JPH11514656A

JPH11514656A - ５ｈｔ▲下１ｂ▼活性を有するアザスピロ誘導体

Info

Publication number: JPH11514656A
Application number: JP9517793A
Authority: JP
Inventors: ギャスター，ララミー・メアリー; ワイマン，ポール・エイドリアン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1995-11-08
Filing date: 1996-10-23
Publication date: 1999-12-14
Also published as: GB9522845D0; WO1997017350A1; US6066644A; EP0877747A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の化合物［式中、Ｂは酸素、ＣＲ¹⁷Ｒ¹⁸またはＮＲ¹⁹であり、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＢは基Ｓ（Ｏ）_bであり、ｂは１、２または３であり；Ｒ⁶は基−（ＣＨ₂）_p−Ｒ¹⁵であり、Ｒ¹⁵はＯＲ¹⁶またはＳＲ¹⁶であり、Ｒ¹⁶は水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ¹⁵はＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はＲ¹に関する定義に同じである］は５ＨＴ_1Bアンタゴニスト活性を有することが見いだされた。

Description

【発明の詳細な説明】５ＨＴ_1B活性を有するアザスピロ誘導体本発明は、新規ピペリジン誘導体、それらの製造方法、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。ＥＰＡ０５３３２６６／７／８には、５ＨＴ_1D受容体アンタゴニスト活性を有するといわれる一連のベンゾアニリド誘導体が開示されている。これらの化合物は、種々のＣＮＳ疾患の治療に有用であるといわれている。５ＨＴ_1D _β受容体は、現在、５ＨＴ_1B受容体に分類されている（P.R.Hartig et al Trends in Pharm acological Science,1996,17,103-105）。構造的に異なるクラスの化合物が、今回開示され、それらは５ＨＴ_1Bアンタゴニスト活性を示すことがわかった。それゆえ、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ₁ _-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＮＲ⁹ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ 、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_aＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_a ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_aＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂（ＣＨ₂）_aＯＲ¹⁰、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ＝ＣＮＲ⁹ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ（ＣＨ₂）_aＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹ 、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹であり、ここにＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり、ａは１ないし４であるか；あるいはＲ¹は、酸素、窒素または硫黄から選択される１個ないし４個の異種原子を含む、置換されていてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環であり；Ｒ²およびＲ₃は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ₁ _-6 アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹ ¹ であり、ここにＲ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になって基−Ａ−を形成し、ここにＡは（ＣＲ¹³Ｒ¹⁴）_qであり、ｑは２、３または４であり、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＡは（ＣＲ¹³Ｒ¹⁴）_r−Ｄであり、ｒは０、１、２または３であり、Ｄは酸素、硫黄またはＣＲ¹³＝ＣＲ¹⁴であり；Ｒ⁶は基−（ＣＨ₂）_p−Ｒ¹⁵であり、Ｒ¹⁵はＯＲ¹⁶またはＳＲ¹⁶であり、Ｒ¹⁶ は水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ¹⁵はＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、Ｒ¹⁰ およびＲ¹¹はＲ¹に関して定義たものと同じであり；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｂは酸素、ＣＲ¹⁷Ｒ¹⁸またはＮＲ¹⁹であり、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＢは基Ｓ（Ｏ）_bであり、ｂは１、２または３であり；ｍは１、２または３であり；ｎは１、２または３である］で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキシドを提供する。Ｃ_1-6アルキル基は、単独であってもあるいは他の基の一部であってもよく、直鎖状または分枝状であってよい。適当には、Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＮＲ⁹ＣＯＮＲ¹ ⁰ Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_aＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、（ＣＨ₂ ）_aＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_aＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂（ＣＨ₂）_aＯＲ¹⁰、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ＝ＣＮＲ⁹ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ（ＣＨ₂）_aＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹であり、ここにＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり、ａは１ないし４であるか；あるいはＲ¹は、酸素、窒素または硫黄から選択される１個ないし４個の異種原子を含む、置換されていてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環である。Ｒ¹が酸素、窒素または硫黄から選択される１個ないし３個の異種原子を含む５ないし７員のヘテロサイクリック環である場合、適当なヘテロサイクリック環はチエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルである。ヘテロサイクリック環は、炭素原子または存在するならば窒素原子を介して、分子の残の部分に結合することができる。これらの環に対する適当な置換基は上記Ｒ²およびＲ³基を包含する。好ましくは、Ｒ¹は置換されていてもよいオキサジアゾリルである。かかるオキサジアゾリル基に対する好ましい置換基は、メチルまたはエチルのごときＣ_1-6アルキルを包含する。最も好ましくは、Ｒ¹は５−メチル−１ ,３,４−オキサジアゾール−２−イル基である。適当には、Ｒ²およびＲ³は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、ここにＲ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1- ₆ アルキルである。好ましくは、Ｒ²はＣ_1-6アルキル、詳細にはメチルである。好ましくは、Ｒ³は水素である。適当には、Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になって基−Ａ−を形成し、ここにＡは（ＣＲ¹³Ｒ¹⁴）_qであり、ｑは２、３、または４であり、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＡは（ＣＲ¹³Ｒ¹⁴）_r−Ｄであり、ｒは０、１、２または３であり、Ｄは酸素、硫黄またはＣＲ¹³＝ＣＲ¹⁴ である。好ましくは、Ｒ⁴およびＲ⁵は基−Ａ−を形成する。好ましくは、Ａは（ＣＨ₂）₂である。適当には、Ｒ⁶は基−（ＣＨ₂）_p−Ｒ¹⁵であり、ここにＲ¹⁵はＯＲ¹⁶またはＳＲ¹⁶であり、Ｒ¹⁶は水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ¹⁵はＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はＲ¹に関して定義したものと同じである。好ましくは、Ｒ⁶は基−（ＣＨ₂）_p−Ｒ¹⁵であり、ｐは２であり、Ｒ¹⁵はヒドロキシである。適当には、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり、好ましくは、Ｒ⁷およびＲ⁸はともに水素である。適当には、ｍは１、２、または３である。好ましくは、ｍは２であり、スピロピペリジン環を形成する。適当には、Ｂは酸素、ＣＲ¹⁷Ｒ¹⁸またはＮＲ¹⁹であり、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹ は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＢは基Ｓ（Ｏ）_bであり、ｂは１、２または３であるが、好ましくはＢは酸素である。適当には、ｎは１、２または３であり、好ましくはｎは１である。本発明の特に好ましい化合物下記のものを包含する：１'−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル− １,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２, ３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］、１'−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル− １,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２, ３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］、１'−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）− ２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］、１'−（２−メトキシエチル）−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１, ３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３, ６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］またはそれらの医薬上許容される塩。式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は医薬上許容される塩である。これらは塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のごとき酸付加塩を包含する。式（Ｉ）のある種の化合物は立体異性体として存在しうる。本発明は式（Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を包含するそれらの混合物を含むことが理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物も本発明の１態様を形成する。さらなる態様において本発明は、（ａ）式（ＩＩ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）に関して定義したものと同じであり、Ｌは脱離基である］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは式（Ｉ）に関して定義したものと同じ］で示される化合物と反応させること；あるいは（ｂ）式（ＩＶ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは式（Ｉ）に関して定義したものと同じ］で示される化合物を式（Ｖ）：Ｌ'−Ｒ⁶ （Ｖ）［式中、Ｒ⁶は式（Ｉ）に関して定義したものと同じであり、Ｌ'は脱離基である］で示される化合物と反応させること、次いで、（ａ）または（ｂ）を行った後、所望により：・式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること・医薬上許容される塩を形成することをいずれの順序で行ってもよいことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。適当な式（ＩＩ）の活性化カルボン酸誘導体はハロゲン化アシルおよび酸無水物を包含する。対応カルボン酸を、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリルアジドのごときカップリング剤と反応させることにより、式（ＩＩ）の活性化化合物を調製することもできる。好ましくは、基Ｌはハロ、詳細にはクロロである。典型的には、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を、アルカリ金属水酸化物、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下で、周囲温度または昇温して、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタンのごとき不活性有機溶媒中で混合して反応させる。別法として、Ｌはエステル形成基とし、生じた式（ＩＩ）のエステルを、トリメチルアルミニウムのごとき有機アルミニウム試薬の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。典型的には、トルエンのごとき不活性溶媒の存在下でかかる反応を行う。ＥＰＡ５３３２６６／７／８に説明されるような標準的手順を用いて式(ＩＩ) の中間体化合物を調製することができる。標準的手順を用いて式（ＩＩＩ）の中間体化合物を調製することができる。式（ＩＩＩ）のある種の中間体化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。適当には、不活性溶媒中、塩基の存在下で式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の反応を行う。好ましくは、Ｌ'はハロ、詳細にはクロロである。好ましくは、塩基として炭酸カリウムを用い、アルコール性溶媒中、昇温して反応を行う。適当な窒素保護を用い、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物について上で説明したのと同様なカップリング手順を用いて式（ＩＶ）の中間体化合物を調製することができる。式（Ｖ）の化合物は市販されているか、あるいは標準的手順を用いて調製することができる。上記手順のいくつかを行っている間、特定の反応性置換基を保護する必要がありうることが、当業者に理解されよう。標準的な保護および脱保護法を用いることができる。例えば、１級アミンをフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。当該分野でよく知られた慣用的手順によりこれらの基を除去することができる。カルボン酸基をエステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基をアセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。標準的条件を用いて脱保護を行う。標準的手順を用いて塩およびＮ−オキシドを調製することができる。例えば、メタ−クロロペルオキシ安息香酸または過酸化水素を用いてＮ−オキシドを調製することができる。５ＨＴ_1Bアンタゴニスト、および詳細には本発明化合物は、鬱病、季節性障害および気分変調を包含する気分障害；汎発性不安症、恐慌、広所恐怖症、対人恐怖症、強迫観念および外傷後のストレス性疾患を包含する不安症；痴呆、健忘症および老化に関連した記憶障害を包含する記憶障害；ならびに神経性拒食症および神経性大食症を包含する摂食行動の障害のごときＣＮＳ障害の治療に有用であると期待される。他のＣＮＳ障害は、パーキンソン病および晩発性運動障害ならびに他の精神医学的疾病を包含する。５ＨＴ_1Bアンタゴニスト、および詳細には本発明化合物は、高プロラクチン血症のごとき内分泌系疾患の治療、血管けいれん（詳細には脳の脈管系における）および高血圧ならびに運動性および分泌の変化が関連している胃腸管における疾病の治療において有用でありうる。５ＨＴ_1Bアンタゴニスト、および詳細には本発明化合物は性的機能不全および低体温症の治療においても有用でありうる。それゆえ、本発明は、治療に用いられる一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明は、上記疾病の治療に用いられる一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。もう１つの態様において、本発明は、上記疾病の治療のための医薬の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、有効量の一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療を要する患者に投与することを特徴とする、上記疾病の治療方法を提供する。詳細には、本発明は、鬱病の治療または予防に用いる一般式（Ｉ）の化合物まはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。有利には、１またそれ以上の他の治療薬、例えば異なる抗鬱剤と組み合わせて本発明化合物を使用してもよい。また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物も提供する。本発明医薬組成物は、適当には周囲温度および大気圧下での混合により製造してもよく、通常には、経口投与、非経口投与または直腸投与に適合したものとされ、錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、復元可能粉末、注射可能または輸液可能な溶液または懸濁液、あるいは坐薬の形態であってもよい。一般的には、経口投与可能な組成物が好ましい。経口投与用錠剤およびカプセルは１回分の剤形であってもよく、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される加湿剤のごとき慣用的賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。経口液体調合物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調合物は懸濁化剤、乳化剤、非水性担体（食用油を包含）、保存料、および所望ならば慣用的な香料または着色料を含有していてもよい。非経口投与には、本発明化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌済み担体を用いて液体の１回分の剤形を調製する。担体および使用濃度にもよるが、化合物を担体に懸濁しても溶解してもよい。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過滅菌し、次いで、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントを担体に溶解する。安定性を向上させるために、バイアルに充填して減圧下で水分を除去した後、組成物を凍結することができる。化合物を担体に溶解するかわりに懸濁し、濾過によっては滅菌を行うことができないこと以外は、実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌済み担体に懸濁する前に、エチレンオキシドにさらすことにより化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または加湿剤を組成物に含有させて、化合物の均一な分散を容易にする。投与方法にもよるが、組成物は０.１ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の活性物質を含有していてもよい。上記疾病の治療に用いる化合物の用量は、疾病の重さ、患者の体重、および他の類似の因子に応じて通常どおり変更されるであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な１回量は０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には、１.０ないし２００ｍｇであってもよく、かかる１回量を１日１回以上、例えば１日２または３回投与してもよい。かかる治療は何週間または何カ月にもわたるものであってもよい。下記実施例は本発明化合物の製造を説明する。実施例１１'−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１, ２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３, ６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］２−ブタノン（３０ｍｌ）中の５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１, ２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）− ２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（ＷＯ９６／１９４７７のＥ３、０.４４ｇ,２.６ｍｍｏｌｅ）の撹拌されている溶液を、炭酸カリウム（０.３６ｇ,２.６ｍｍｏｌｅ）および２− クロロエタノール（０.１８ｍｌ,２.６ｍｏｌｅ）で処理し、還流下で５６時間加熱し、次いで、さらに炭酸カリウム（０.３６ｇ,２.６ｍｍｏｌｅ）および２ −クロロエタノール（０.１８ｍｌ,２.６ｍｏｌｅ）を添加した。さらに３０時間還流を続け、次いで、混合物を減圧濃縮し、残渣を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、減圧濃縮し、０−１０％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して標記化合物をうす黄色油状物質（０.１８％,３８％）として得た。これを塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化した。融点>２３０℃。¹ ＨＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５（ｓ,１Ｈ−小積分値）,８.０２（ｓ,１Ｈ）,７.９７（ｄ,１Ｈ）,７.６３（ｄ,２Ｈ）,７.４３（ｄ,２Ｈ）,７.３５（ｄ,１Ｈ）,６.６８（ｓ,１Ｈ）,４.４０（ｂｒｓ,２Ｈ）,４.１２（ｂｒｔ,２Ｈ）,３.６５（ｂｒｔ,２Ｈ）,３.０８（ｔ,２Ｈ）,２.９５（ｂｒｍ,２Ｈ）,２.６９（ｓ,３Ｈ）,２.６５−２.５０（ｍ,３Ｈ）,２.３６（ｓ,３Ｈ）,２.３０−１.９５（ｍ,４Ｈ）,１.９０−１ .７０（ｍ,２Ｈ）。実施例２１'−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１, ３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３, ６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］エタノール（３０ｍｌ）中の５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３, ４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６, ７,−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（ＷＯ９６／１９４７７のＥ１７、１.５ｇ,２.９ｍｍｏｌｅ）の撹拌されているされている溶液を、炭酸カリウム（１.２ｇ,１１.６ｍｍｏｌｅ）および２−ブロモエタノール（０.４１ｍｌ,５.８ｍｍｏｌｅ）で処理し、還流下で２０時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（１０ｍｌ）で処理し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧濃縮し、残渣を０−６％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して標記化合物を黄色固体として得た（０.９ｇ,５６％）。これを塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化した。融点>２５０℃。¹ ＨＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５（ｓ,１Ｈ−小積分値）,８.００（ｄ,１Ｈ）,７.９２（ｄｄ,１Ｈ）,７.６５（ｄ, ２Ｈ）,７.４２（ｄ,２Ｈ）,７.３８（ｄ,１Ｈ）,６.６８（ｓ,１Ｈ,）,４.４２（ｂｒｓ,２Ｈ）,４.１２（ｂｒｍ,２Ｈ）,３.６５（ｂｒｔ,２Ｈ）,３. ０９（ｔ,２Ｈ）,２.９４（ｂｒｍ,２Ｈ）,２.６６（ｓ,３Ｈ）,２.５８（ｂｒｔ,２Ｈ）,２.３８（ｓ,３Ｈ）,２.２５−１.９５（ｍ,４Ｈ）,１.９０−１ .６５（ｍ,２Ｈ）。実施例３１'−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル −１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２ ,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］エタノール（４０ｍｌ）中の５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３, ４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６, ７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（ＷＯ９６／１９４７７のＥ１７、５００ｍｇ,０.９９ｍｍｏｌｅ）の撹拌されている溶液を、炭酸カリウム（４１９ｍｇ,３.９ｍｍｏｌｅ）および塩化２− ジメチルアミノエチル塩酸（２８７ｍｇ,１.９８ｍｍｏｌｅ）で処理し、還流下で４８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）で乾燥し、減圧濃縮し、０−８％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供して標記化合物を黄色／ベージュ色固体（７５ｍｇ,１３％）として得た。これを塩酸塩に変換し、アセトン／エーテルから結晶化した。融点２４６−２４８℃。¹ ＨＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５（ｂｒｓ,１Ｈ−小積分値）,８.００（ｄ,１Ｈ）,７.９１（ｄｄ,１Ｈ）,７.６３（ｄ,２Ｈ）,７.４２（ｄ,２Ｈ）,７.３８（ｄ,１Ｈ）,６.６８（ｓ,１Ｈ）, ４.４０（ｂｒｓ,２Ｈ）,４.１０（ｂｒｓ,２Ｈ）,３.０８（ｔ,２Ｈ）,３. ０８（ｔ,２Ｈ）,２.９６（ｂｒｍ,２Ｈ）,２.６５（ｓ,３Ｈ）,２.５３（ｂｒｔ,２Ｈ）,２.３８（ｓ,３Ｈ）,２.３１（ｂｒｓ,６Ｈ）,２.１５−１.９５（ｍ,２Ｈ）,１.９０−１.４５（ｍ,６Ｈ）。実施例４１'−（２−メトキシエチル）−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３ ,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６, ７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］実施例２と同様の手順を用いて、還流下での加熱時間を３３時間として、５− （２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２, ３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（ＷＯ９６／１９４７７のＥ１７）および２−ブロモエチルメチルエーテルから標記化合物を得た。塩酸塩の融点２３８−２４０℃。¹ ＨＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５（ｂｒｓ,１Ｈ−小積分値）,７.９８（ｄ,１Ｈ）,７.９１（ｄｄ,１Ｈ）,７.６３（ｄ,２Ｈ）,７.４２（ｄ,２Ｈ）,７.３７（ｄ,１Ｈ）,６.６７（ｓ,１Ｈ）, ４.４０（ｂｒｓ,２Ｈ）,４.１０（ｂｒｍ,２Ｈ）,３.５４（ｂｒｔ,２Ｈ）,３.３７（ｓ,３Ｈ）,３.０７（ｔ,２Ｈ）,２.９８（ｂｒｍ,２Ｈ）,２.６４（ｓ,３Ｈ）,２.６０（ｂｒｔ,２Ｈ）,２.３７（ｓ,３Ｈ）,２.２５− １.６５（ｍ,６Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６２６Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｌ６４３６４３Ｇ 31/445 31/445 (72)発明者ワイマン，ポール・エイドリアンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ₁ _-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＮＲ⁹ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ 、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_aＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_a ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_aＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂（ＣＨ₂）_aＯＲ¹⁰、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ＝ＣＮＲ⁹ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ（ＣＨ₂）_aＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ₁₁ 、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹であり、ここにＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり、ａは１ないし４であるか；あるいはＲ¹は、酸素、窒素または硫黄から選択される１個ないし４個の異種原子を含む、置換されていてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環であり；Ｒ²およびＲ₃は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ₁ _-6 アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹ ¹ であり、ここにＲ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になって基−Ａ−を形成し、ここにＡは（ＣＲ¹³Ｒ¹⁴）_qであり、ｑは２、３または４であり、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＡは（ＣＲ¹³Ｒ¹⁴）_r−Ｄであり、ｒは０、１、２または３であり、Ｄは酸素、硫黄またはＣＲ¹³＝ＣＲ¹⁴であり；Ｒ⁶は基−（ＣＨ₂）_p−Ｒ¹⁵であり、Ｒ¹⁵はＯＲ¹⁶またはＳＲ¹⁶であり、Ｒ¹⁶ は水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ¹⁵はＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、Ｒ¹⁰ およびＲ¹¹はＲ¹に関して定義たものと同じであり；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｂは酸素、ＣＲ¹⁷Ｒ¹⁸またはＮＲ¹⁹であり、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＢは基Ｓ（Ｏ）_bであり、ｂは１、２または３であり；ｍは１、２または３であり；ｎは１、２または３である］で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキシド。２．Ｒ¹がオキサジアゾールである請求項１記載の化合物。３．Ｒ²がＣ_1-6アルキルである請求項１または２記載の化合物。４．ｍが２であり、ｎが１である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。５．Ｒ⁶が基（ＣＨ₂）₂ＯＨである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。６．１'−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）− ２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］、１'−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル− １,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２, ３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］、１'−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）− ２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］、１'−（２−メトキシエチル）−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１, ３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３, ６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］またはそれらの医薬上許容される塩もしくはＮ−オキシドである請求項１記載の化合物。７．（ａ）式（ＩＩ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）に関して定義したものと同じであり、Ｌは脱離基である］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは式（Ｉ）に関して定義したものと同じ］で示される化合物と反応させること；あるいは（ｂ）式（ＩＶ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは式（Ｉ）に関して定義したものと同じ］で示される化合物を式（Ｖ）：Ｌ'−Ｒ⁶ （Ｖ）［式中、Ｒ⁶は式（Ｉ）に関して定義したものと同じであり、Ｌ'は脱離基である］で示される化合物と反応させること、次いで、（ａ）または（ｂ）を行った後、所望により：・式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること・医薬上許容される塩を形成することをいずれの順序で行ってもよいことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法。８．請求項７において定義される式（ＩＩＩ）の化合物。９．治療に用いられる請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。１０．医薬上許容される担体または賦形剤と一緒になった請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。