KR101159034B1 - 혈관신생 억제제로서의 6환 아미노-아미드 유도체 - Google Patents

혈관신생 억제제로서의 6환 아미노-아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 6환 아미노-아미드 유도체들, 그의 제조방법들, 활성 성분으로서 유도체들을 함유하는 약학적 조성물들, 혈관신생 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 질환 상태들의 치료 방법들, 유도체들의 약제로서의 용도, 그리고 인간과 같은 온혈 동물에 있어서, 항혈관신생의 생성에서의 용도 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 위한 약제 제조에서의 용도에 관한 것이다.
아미노, 아미드, 혈관신생혈관신생

Description

혈관신생 억제제로서의 6환 아미노-아미드 유도체{Six-membered amino-amide derivatives as angiogenesis inhibitors}
본 발명은 6환 아미노-아미드 유도체들, 그의 제조방법들, 활성 성분으로서 유도체들을 함유하는 약학적 조성물들, 혈관신생 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 질환 상태들의 치료 방법들, 유도체들의 약제로서의 용도, 그리고 인간과 같은 온혈 동물에 있어서, 항혈관신생의 생성에서의 용도 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 위한 약제 제조에서의 용도에 관한 것이다.
정상적인 혈관신생은 배아 발달, 상처 치료 및 여성의 생식 기능의 몇몇 구성요소들을 포함하는 다양한 과정들에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 않는 또는 병리학적 혈관신생은 당뇨병성 망막병증, 건선, 암, 류마티즘성 관절염, 아테롬(atheroma)을 포함하는 질환 상태와 관련되어 있었다. 종양 혈관신생, 새로운 혈관들의 형성 및 그들의 투과성은 (종양-유도된) 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor: VEGF)에 의하여 주로 조절되고, 상기 혈관 내피 성장 인자는 적어도 다른 두 개의 수용체들, VEGF-R1(fms-like tyrosine kinase, Flt-1)과 VEGF-R2(kinase domain region, KDR/fetal liver kinase-1, Flk-1)를 경유하여 작용한다. VEGF KDR 수용체는 혈관 내피 세포들에 대해서는 매우 특별하다(재고를 위하여, Farrara 등 Endocr, Rev. 1992, 13, 18; Neufield 등 FASEB J. 1999, 13, 9를 참고함).
VEFG, 그리고 보다 구체적으로 VEFG-A는, 아미노산 잔류물들의 수에 따라서 명명되는 (선택적인 스플라이싱(splicing)을 통하여) 세 가지 이성체들(isoforms)로 인간들에 존재한다: VEGF121, VEGF165 및 VEGF 189. 이러한 이성체들은 헤파린(heparin) 결합 및 확산능의 관점에서 뚜렷한 기능적 성질들을 갖는다. 관련 인자, 태반 성장 인자(PIGF)는, 단지 VEGF-R1/Flt-1을 결합한다.
VEGF 발현은 다양한 사이토카인들(cytokines)(예를 들어, 인터루킨-1(interleukin-1), 인터루킨-6이 있음) 및 성장 인자들(예를 들어, 표피 성장 인자, 및 변형 성장 인자-α 및 β) 뿐만 아니라 저산소증(Shweiki 등, Nature 1992, 359, 843)에 의하여 유도된다.
막이 결합된 VEGF 수용체들은 활성화된 내피 세포의 표면 상에서 발생하고, 세포간 신호 전달을 위하여 필요한 세포간 티로신-키나아제 도메인(intercellular tyrosine-kinase domain)을 갖는다. VEGF 이합체는 결합시에 두 개의 수용체 분자들을 이합시켜서, 상기 수용체들의 세포간 부분의 자가 인산화 활성(autophosphorylation) 및 SH2-함유 단백질들의 후속 결합을 초래한다. 포스포리파아제 C((phospholipase C), 포스파티딜이노시톨-3 키나아제(phosphatidylinositol-3 kinase) 및 Ras GTPase-활성 단백질(GAP)의 후속 인산화(활성화)가 나타났다.
수많은 인간의 종양들, 특히 신경교종과 악성종양들은 높은 수준의 VEGF와 그의 수용체들을 발현한다. 이는 종양 세포들에 의하여 배출된 VEGF가 측분비 방법(paracrine manner)으로 혈액 모세관들의 성장 및 종양 내피의 증식을 자극하고, 개선된 혈액 공급을 통하여 종양 성장을 가속화한다. 증가된 VEGF 발현으로 신경교종을 갖는 환자들에서 대뇌 부종이 발생하는 것을 설명할 수 있었다. 생체 내에서 종양 혈관신생 인자로서 VEGF 역할의 직접적인 증거는 VEGF 발현 또는 VEGF 활성이 억제된다는 연구들에서 보여진다. 이는 항-VEGF 항체들, 신호 전달을 억제하는 우성-음성 VEGFR-2 변종들, 그리고 역배열(antisense)-VEGF RNA 기술들로 달성되었다. 모든 접근법들은, 억제된 종양 혈관신생의 결과로써 생체 내 신경교종 세포계 또는 다른 종양 세포계의 성장에서의 감소를 초래했다.
3개의 주된 메카니즘들은 종양들에 대항하는 혈관신생 억제제들의 활성에서 중요한 부분을 차지한다: 1) 세포 사멸과 증식 사이에서 달성되는 밸런스(balance)때문에 순(net) 종양 성장이 없다는 결과로써, 혈관, 특히 모세관들이 혈관 휴지(resting) 종양들로 성장하는 것을 억제함; 2) 종양으로 그리고 종양으로부터 혈류의 부재(absence)로 인한 종양 세포들의 이동을 방지함; 및 3) 내피 세포 증식을 억제하여, 정상적으로 혈관을 정렬하는 내피 세포들에 의하여 주변 조직에 가해지는 측분비(paracrine) 성장 자극 효과를 피함.
본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나아제의 효과인 혈관신생 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 질환 상태(예를 들어, 암, 당뇨병, 건선, 류머티즘성 관절염, 카포시 육종(Kaposi's), 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥 재발협착증, 자가면역질환, 급성 염증, 과도한 흉터 형성 및 유착, 림프부종, 자궁내막증, 기능성 자궁출혈 및 망막 혈관 증식을 갖는 안구 질환) 뿐만 아니라 다른 혈관신생 및 그의 관련 질환들의 치료에서의 특성치를 대단히 억제하는 화합물들의 발견에 근거한다.
본 출원의 화합물들의 구조와 유사한 안트라닐산 및 니코틴산 유도체들의 예는 하기의 특허 출원에서 게시된다: WO 02066470, WO 02068406, WO 0027819, WO 0027820, WO 0155114, WO 0185671, WO 0185691 및 WO 0185715.
본 발명은 화학식 (I)의 신규한 6환 아미노-아미드 유도체들, 또는 그의 N-산화물 또는 가능한 호변이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112005063636654-pct00001
여기서,
X는 O 또는 S이고;
Y는 -N(R4)-이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N이고;
A는 직접 결합, 저급 알킬레닐(lower alkylenyl) 및 저급 알켄레닐(lower alkenlenyl)으로부터 선택되고;
B는 직접 결합, 저급 알킬레닐, 저급 알켄레닐, -O-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)S(O)N(R4)-, -N(R4)S(O)2N(R4)-로부터 선택되고;
R1은 시클로알킬(cycloalkyl), 시클로알케닐(cycloalkenyl), 아릴(aryl) 및 헤테로시클릴(heterocyclyl)로부터 선택되고;
Cy는 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 할로겐-저급 알킬(halogen-lower alkyl), 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐(lower alkynyl), C0-C6 시아노(cyano), C0-C6 하이드록시(hydroxy), C0-C6 알콕시, C0-C6 알콕시알콕실(alkoxyalkoxyl), C0-C6 아미노, C0-C6 알콕시아미노, C0-C6 카르복시(carboxy), C0-C6 카르복시알킬(carboxyalkyl), C0-C6 카르보닐아미노(carbonylamino), C0-C6 카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐알킬(oxycarbonylalkyl), C0-C6 옥시카르보닐아미노(oxycarbonylamino), C0-C6 아미노카르보닐알킬(aminocarbonyalkyl), C0-C6 아미노카르보닐옥시알킬(aminocarbonyloxyalkyl), C0-C6 아미노카르보닐아미노(aminocarbonylamino), C0-C6 아미노설포닐알킬(aminosulfonylalkyl), C0-C6 시클로알킬, C0-C6 시클로알케닐, C0-C6 아릴, C0-C6 옥시아릴(oxyaryl), C0-C6 알콕시아릴(alkoxyaryl), C0-C6 아미노아릴(aminoaryl), C0-C6 아미노알킬아릴(aminoalkylaryl), C0-C6 헤테로시클릴(heterocyclyl), C0-C6 옥시헤테로시클릴(oxyheterocyclyl), C0-C6 알콕시헤테로시클릴(alkoxyheterocyclyl), C0-C6 아미노헤테로시클릴(aminoheterocyclyl), 그리고 C0-C6 아미노알킬헤테로시클릴(aminoalkylheterocyclyl)로부터 선택되며; 여기서 임의의 상기 C1-C6 그룹들과 아미노 그룹들은 선택적으로 비치환되거나, 저급 알킬로 단일치환되거나, 가능하게는 이치환(disubstituted)될 수 있고;
R1과 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 융합 스피로 고리(fused spiro ring) G로서 함께 결합되고, 여기서 고리 G는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 포화 또는 부분포화될 수 있고, 비치환, 단일 또는 다중 치환될 수 있고;
V는 C, N 또는 SO2이고;
W와 W'는 독립적으로 서로 다른 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이거나; 또는 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6의 정수이고;
R3는 헤테로시클릴 또는 아릴이고;
R4는 H 또는 저급 알킬이고;
R5는 H, 할로겐 또는 저급 알킬.
삭제
삭제
이하, 본 발명에 대하여 상세히 살펴보기로 한다.
본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나아제를 억제할 수 있는 신규한 화합물들, 그리고 그의 필요시에, 포유동물에서 과도하거나 부적절한 혈관신생에 의하여 야기되는 신생물성(neoplastic), 증식성 또는 만성, 염증 또는 혈관신생 질환들의 치료에 있어서 혈관신생의 억제를 위한 이들 화합물들의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물들, 또는 그의 N-산화물 또는 가능한 호변이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서,
X는 O 또는 S이고, 바람직하게는 O이며;
Y는 -N(R4)-이고, 바람직하게는 -NH-이며;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N이고; 바람직하게는 Z1, Z2, Z3는 C이며, Z4는 R5에 의하여 독립적으로 3회까지 선택적으로 치환되는 페닐 또는 피리딜(pyridyl) 고리로서의 C 또는 N이며;
A는 직접 결합, 저급 알킬레닐 및 저급 알켄레닐이고; 바람직하게는 직접 결합 또는 저급 알킬레닐로부터 선택되며;
B는 직접 결합, 저급 알킬레닐, 저급 알켄레닐, -O-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)S(O)N(R4)-, -N(R4)S(O)2N(R4)-로부터 선택되고; 바람직하게는 직접 결합 또는 저급 알킬레닐로부터 선택되며;
R1은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 R2에 의하여 선택적으로 치환되는 페닐이며;
Cy는 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릴로부터 선택되고; 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4환 내지 7환 락탐(lactam) 및 락톤(lactone)으로부터 선택되며;
R2는 할로겐-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, C0-C6 시아노, C0-C6 하이드록시, C0-C6 알콕시, C0-C6 알콕시알콕실, C0-C6 아미노, C0-C6 알콕시아미노, C0-C6 카르복시, C0-C6 카르복시알킬, C0-C6 카르보닐아미노, C0-C6 카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐아미노, C0-C6 아미노카르보닐알킬, C0-C6 아미노카르보닐옥시알킬, C0-C6 아미노카르보닐아미노, C0-C6 아미노설포닐알킬, C0-C6 시클로알킬, C0-C6 시클로알케닐, C0-C6 아릴, C0-C6 옥시아릴, C0-C6 알콕시아릴, C0-C6 아미노아릴, C0-C6 아미노알킬아릴, C0-C6 헤테로시클릴, C0-C6 옥시헤테로시클릴, C0-C6 알콕시헤테로시클릴, C0-C6 아미노헤테로시클릴, 그리고 C0-C6 아미노알킬헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 임의의 상기 C1-C6 그룹들과 아미노 그룹들은 선택적으로 비치환되거나, 저급 알킬로 단일치환되거나, 가능하게는 이치환될 수 있고; 바람직하게는 R2는 시아노, 메틸렌옥소메틸(methyleneoxomethyl), 메틸렌하이드록시(methylenehydroxy), 메틸렌아미노(methyleneamino), 메틸렌 N, N-디메틸아미노(methylene N, N-dimethylamino), 메틸렌아제티딘(methyleneazetidine), 메틸렌피롤리딘(methylenepyrrolidine), 메틸렌피페리딘(methylenepiperidine), 메틸렌모포린(methylenemorpholine), 메틸렌피페라진(methylenepiperazine), N-메틸-메틸렌피페라진, 카르보닐-N,N-디메틸아미노(carbonyl-N,N-디메틸아미노) 및 카르보닐N-메틸-피페라진으로부터 선택되며;
R1과 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 융합 스피로 고리 G로서 함께 결합되고, 여기서 고리 G는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 포화 또는 부분포화될 수 있고, 비치환, 단일 또는 다중 치환될 수 있고; 바람직하게는 고리 G는 5환 내지 7환 포화 또는 부분포화 헤테로시클릴 고리로부터 선택되고 이는 비치환되거나, 할로겐 또는 R2 에 의하여 독립적으로 단일 또는 다중 치환될 수 있으며;
V는 C, N 또는 SO2이고; 바람직하게는 C이며;
W와 W'는 독립적으로 서로 다른 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이거나; 또는 탄소원자와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클릴 고리로서 부착되고; 바람직하게는 W와 W'는 독립적으로 수소 또는 플루오로(fluoro)이며; n은 0 내지 6의 정수이고; 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이며;
R3는 헤테로시클릴 또는 아릴이고; 바람직하게는 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 퀴나조리닐(quinazolinyl), 인다졸(indazole), 인돌리논(indolinone) 및 페닐로부터 선택되며;
R4는 H 또는 저급 알킬이고; 바람직하게는 H이며;
R5는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고; 바람직하게는 H 또는 플루오로.
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본원에서 사용된 용어 "저급 알킬레닐"은, 달리 지적되지 않으면, 1 내지 6 포화 -CH2-기(radical)들을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알켄레닐"은, 달리 지적되지 않으면, 위에서 정의된 바와 같이, -CH2-CH=CH-와 같은 탄소-탄소 이중 결합의 하나 이상을 갖는 저급 알킬레닐 그룹들을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"은, 달리 지적되지 않으면, 플루오로 및 클로로와 같이, 플루오로, 클로로, 브로모(bromo) 또는 요오드(iodo)를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐-저급 알킬"은, 달리 지적되지 않으면, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)과 같이, 1 내지 6 할로겐 치환 알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은, 달리 지적되지 않으면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 직쇄 또는 분지쇄 부분들을 갖는 1 내지 6 포화된 1가 탄화수소기들을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알케닐"은, 달리 지적되지 않으면, 위에서 정의된 바와 같이, -CH2-CH=CH2-와 같은 탄소-탄소 이중 결합의 하나 이상을 갖는 저급 알킬 그룹들을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알키닐"은, 달리 지적되지 않으면, 위에서 정의된 바와 같이, -CH2-아세틸렌과 같은 탄소-탄소 삼중 결합의 하나 이상을 갖는 저급 알킬 그룹들을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는, 달리 지적되지 않으면, 메톡시 및 에톡시와 같이, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이 -O-저급 알킬 그룹들을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알콕시"는, 달리 지적되지 않으면, -OCH2CH2OCH3와 같이, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이, -O-저급 알킬-O-저급 알킬 그룹들을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "C0-C6"은, 달리 지적되지 않으면, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이, 제로(zero) 탄소와 저급 알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노"는, 달리 지적되지 않으면, 메틸아민과 디메틸아민과 같이, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이, -NH2 그룹, -NH-저급 알킬 그룹 또는 -N(저급 알킬)2 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시아미노"는, 달리 지적되지 않으면, -OCH2CH2NHCH3와 같이, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이, -O-저급 알킬-NH2 그룹, -O-저급 알킬-NH-저급 알킬 그룹, 또는 -O-저급 알킬-N(저급 알킬)2 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "카르복시알킬"은, 달리 지적되지 않으면, -C(O)OCH3와 같이, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이, 에스테르 그룹으로서의 -C(O)O-저급 알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "카르보닐알킬"은, 달리 지적되지 않으면, -C(O)CH3와 같이, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이, 케톤 그룹으로서의 -C(O)-저급 알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "옥시카르보닐알킬"은, 달리 지적되지 않으면, -OC(O)CH3와 같이, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이, 에스테르 그룹으로서의 -OC(O)-저급 알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "카르복시"는, 달리 지적되지 않으면, -C(O)OH를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "카르보닐아미노"는, 달리 지적되지 않으면, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이, 아미드 그룹으로서의 C(O)NH2 그룹, -C(O)NH-저급 알킬 그룹, 또는 -C(O)N(저급 알킬)2를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "옥시카르보닐아미노"는, 달리 지적되지 않으면, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이, 카바메이트(carbamate) 그룹으로서의 -OC(O)NH2, -OC(O)NH-저급 알킬 또는 -OC(O)N(저급 알킬)2를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노카르보닐알킬"은, 달리 지적되지 않으면, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이, 아미드 그룹으로서의 -NHC(O)- 또는 -N(저급 알킬)-C(O)-저급 알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노카르보닐옥시알킬"은, 달리 지적되지 않으면, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이, 카바메이트 그룹으로서의 -NHC(O)O-저급 알킬 또는 -N(저급 알킬)-C(O)O-저급 알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노카르보닐아미노"는, 달리 지적되지 않으면, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이, 요소(urea)로서의 -NHC(O)NH2, -N(저급 알킬)C(O)NH2, -NHC(O)NH(저급 알킬), -NHC(O)N(저급 알킬)2, -N(저급 알킬)C(O)NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)C(O)N(저급 알킬)2를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노설포닐알킬"은, 달리 지적되지 않으면, 저급 알킬이 위에서 정의된 바와 같이, NHS(O)2-저급 알킬 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은, 달리 지적되지 않으면, 페닐 또는 나프틸과 같이, 하나의 수소를 제거하여 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼(radical)을 포함하고, 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, C0-C6 시아노, C0-C6 하이드록시, C0-C6 알콕시, C0-C6 알콕시알콕실, C0-C6 아미노, C0-C6 알콕시아미노, C0-C6 카르복시, C0-C6 카르복시알킬, C0-C6 카르보닐아미노, C0-C6 카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐알킬, C0-C6 옥시카르보닐아미노, C0-C6 아미노카르보닐알킬, C0-C6 아미노카르보닐옥시알킬, C0-C6 아미노카르보닐아미노, C0-C6 아미노설포닐알킬, C0-C6 시클로알킬, C0-C6 시클로알케닐, C0-C6 아릴, C0-C6 옥시아릴, C0-C6 알콕시아릴, C0-C6 아미노아릴, C0-C6 아미노알킬아릴, C0-C6 헤테로시클릴, C0-C6 옥시헤테로시클릴, C0-C6 알콕시헤테로시클릴, C0-C6 아미노헤테로시클릴, C0-C6 아미노알킬헤테로시클릴, C0-C6 페닐, C0-C6 페녹시, C0-C6 페닐티오(phenylthio), C0-C6 페닐 저급 알킬티오, C0-C6 설피닐(sulfinyl), C0-C6 페닐C0-C6 설피닐, C0-C6 설포닐, C0-C6 페닐C0-C6 설포닐, 및 C0-C6 헤테로시클릴로부터 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환체들에 의하여 치환되고, 여기서 임의의 상기 C1-C6 그룹들과 아미노 그룹들은 선택적으로 치환되며; 임의의 상기 C1-C6 그룹들 및 아미노 그룹들은 선택적으로 비치환되거나, 저급 알킬에 의해 단일-치환 또는 이치환될 수 있고; 아릴은 테트라하이드로나프틸과 같이, 포화되거나 부분적으로 포화된 고리와 같은 지방족 고리와 융합된 하나의 방향족 고리를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "옥시아릴"은, 달리 지적되지 않으면, 아릴이 위에서 정의된 바와 같이, -O-아릴 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시아릴"은, 달리 지적되지 않으면, 저급 알킬과 아릴이 위에서 정의된 바와 같이, -O-저급 알킬-아릴 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노아릴"은, 달리 지적되지 않으면, 아미노와 아릴이 위에서 정의된 바와 같이, 아미노-아릴 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노알킬아릴"은, 달리 지적되지 않으면, 아미노, 저급 알킬 및 아릴이 위에서 정의된 바와 같이 아미노-저급 알킬-아릴 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은, 달리 지적되지 않으면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 세 개 내지 여덟 개의 고리 탄소 원자들을 갖는 고리모양의 라디칼들을 포함한다. 시클로알킬 그룹들은 치환체들(여기서, 치환체들은 아릴에 대한, 바람직하게는 할로겐 및 저급 알킬에 대한 치환체들로 위에서 정의된 그룹으로부터 선택됨)에 의해 선택적으로 한 번 이상 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은, 달리 지적되지 않으면, 위에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 시클로알킬 그룹들을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릴"은, 달리 지적되지 않으면, 비-방향족, 단일 및 융합된 고리들을 포함하고, 상기 융합된 고리들은 각각의 고리에서 4개에 이르는 이종원자들을 적절하게 포함하고, 각각의 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 고리는 비치환되거나, 예를 들어 세 개에 이르는 치환체들에 의하여 독립적으로 치환될 수 있다. 각각의 이종고리모양의 고리는 4개 내지 7개, 바람직하게는 5개 또는 6개의 고리 원자들을 적절하게 갖는다. 융합된 이종고리모양의 고리 시스템은 카르보고리모양의(carbocyclic) 고리들을 포함할 수 있고, 포화 또는 부분포화될 수 있는 하나의 이종고리모양의 고리만을 포함할 수 있다. 헤테로시클릴은 4개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 이종원자들을 포함하는 단일, 이중 및 삼중고리모양의 이종방향족 고리 시스템들을 포함하고, 각각의 이종원자는 O, N 및 S로부터 선택된다. 각각의 고리는 4개 내지 7개, 바람직하게는 5개 또는 6개의 링 원자들을 가질 수 있다. 이중 또는 삼중고리모양의 고리 시스템은 카르보고리모양의 고리를 포함할 수 있다. 카르보고리모양의 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아릴 고리를 포함한다. 이종고리모양의 그룹들의 예들은 피롤리딘, 피롤리돈, 피페리딘, 피페리디논, 피페라진, 모포린(morpholine), 이미다졸리딘(imidazolidine), 피라졸리딘(pyrazolidine), 히단토인(hydantoin), 옥세탄(oxetane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 테트라하이드로피란(tetrahydropyran), 피롤(pyrrole), 인돌(indole), 피라졸(pyrazole), 인다졸(indazole), 트리졸(trizole), 벤조트리졸(benzotrizole), 이미다졸(imidazole), 벤조이미다졸(benzoimidazole), 티오펜(thiophene), 벤조티오펜(benzothiophene), 티오졸(thiozole), 벤조티오졸(benzothiozole), 퓨란(furan), 벤조퓨란(benzofuran), 옥사졸(oxazole), 벤조옥사졸(benzoxazole), 이소옥사졸(isoxazole), 테트라졸(tetrazole), 피리딘(pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 트리진(trizine), 퀴놀린(quinoline), 이소퀴놀린(isoquinoline), 퀴나졸린(quinazoline), 인돌린(indoline), 인돌리논(indolinone), 벤조테트라하이드로퓨란(benzotetrahydrofuran), 테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline), 테트라하이드로이소퀴놀린(tetrahydroisoquinoline) 및 메틸렌디옥시페닐(methylenedioxyphenyl)을 포함한다. 이종고리모양의 고리들은 선택적으로 치환될 수 있고, 치환체들은 아릴에 대한 치환체들로서 위에서 정의된 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "옥시헤테로시클릴"은, 달리 지적되지 않으면, 헤테로시클릴이 위에서 정의된 바와 같이, -0-헤테로시클릴 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시헤테로시클릴"은, 달리 지적되지 않으면, 저급 알킬과 헤테로시클릴이 위에서 정의된 바와 같이, -O-저급 알킬-헤테로시클릴 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노헤테로시클릴"은, 달리 지적되지 않으면, 아미노와 헤테로시클릴이 위에서 정의된 바와 같이, 아미노-헤테로시클릴 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노알킬헤테로시클릴"은, 달리 지적되지 않으면, 아미노, 저급 알킬 및 헤테로시클릴이 위에서 정의된 바와 같이, 아미노-저급 알킬-헤테로시클릴 그룹을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제들과 조합하여 투여될 수 있고, 가능한 조합 요법은 고정된 조합들의 형태 또는 본 발명의 화합물의 투여의 형태를 취하고, 하나 이상의 다른 치료제들은 시차를 두어 서로 독립적으로 투여되거나, 고정된 조합들 및 하나 이상의 다른 치료제들의 조합된 투여의 형태를 취한다. 아울러, 화학식 (I)의 화합물은 화학요법, 방사선요법, 외과적 개입(surgical intervention) 또는 이들의 조합과 연동하여 특히 종양 치료를 위해 투여될 수 있다. 장기간의 치료는, 위에서 설명된 바와 같이, 다른 치료 전략의 맥락에서 보조 요법인 경우에 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료들은 예를 들어, 위험에 처한 환자들에서, 종양 회귀(tumor regression) 이후에 환자들의 상태를 유지하는 요법이거나 화학방지(chemopreventive) 요법이다.
본 발명에 따르는 화합물은 인간들의 관리용 뿐만 아니라 다른 온혈 동물들(예를 들어, 상업적으로 유용한 동물들)의 치료용이다. 그러한 화합물은 다른 화합물들과의 비교를 허용하기 위하여 상기에서 기술된 시험 시스템에서 참고 기준으로서 또한 사용될 수 있다.
염들은 화학식 (I)의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들이다. 약학적으로 허용가능한 적당한 염들은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게 명백할 것이고, 문헌[J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에서 기술된 염들(예를 들어, 무기산(이의 예로는, 염산, 브롬수소산, 황산, 질산 또는 인산이 있음) 그리고 유기산(이의 예로는, 숙신산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 구연산(citic acid), 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산이 있음)으로 형성된 산 첨가 염들이 있음)을 포함한다. 다른 염들은, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물들의 정제 또는 분리에 사용될 수 있으며, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물들은 결정 형태이거나 비결정 형태일 수 있고, 결정 형태인 경우, 선택적으로 수화물로 되거나 용매화될 수 있다. 본 발명은 그의 범주 내에서 가변적인 양의 물을 함유하는 화합물들 뿐만 아니라 화학양론적인 수화물들을 포함한다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물들의 입체 이성질체 및 기하 이성질체들(이는 거울상 이성질체들과 그의 혼합물들, 예를 들어, 라세미체(racemates)를 포함함)을 포함하는 모든 이성질체 형태들로 확장할 수 있다. 다른 이성질체 형태들은 종래의 방법들에 의하여 하나가 다른 하나로부터 분리되거나 분해될 수 있고, 또는 임의의 주어진 이성질체는 종래의 합성 방법들에 의해, 또는 입체 특이성 또는 비대칭 합성에 의하여 수득될 수 있다.
당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들은 화학식 (I)에 의하여 둘러싸여진 화합물들의 무독성의 약학적으로 허용가능한 프로드럭(prodrugs)을 제조하는 데에 사용될 수 있는 다양한 합성 방법들을 인식할 것이다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들은, 본 발명의 화합물들의 용매 화합물들을 제조하는 데에 사용될 수 있는 다양한 무독성의 약학적으로 허용가능한 용매들(예를 들어, 물, 에탄올, 광유, 식물성 유지, 및 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)가 있음)을 인식할 것이다.
일반식 (I)의 화합물들은 투여량 단위(dosage unit) 제형들로 흡입 또는 분사 또는 직장투여에 의하여 구강, 국소적, 비경구적으로 투여될 수 있으며, 상기 제형은 종래의 무독성의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 부형제를 함유한다. 알약, 캡슐, 엘릭시르(elixir), 시럽, 마름모꼴 정제(lozenge), 트로키(troche) 등의 형태에서의 구강 투여가 특히 선호된다. 본원에서 사용된 "비경구적(parenteral)"이란 용어는 피하 주사, 피내 주사, 혈관내 주사(예, 정맥 주사), 근육 주사, 척추 주사, 척수강내 주사, 또는 기타 주사 또는 주입 기술들을 포함한다. 아울러, 일반식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 제형을 제공한다. 일반식 (I)의 하나 이상의 화합물들은 하나 이상의 무독성의 약학적으로 허용가능한 담체들, 희석제들, 보조제 및/또는 필요하면 다른 활성 성분들과 연관되어 존재할 수 있다. 일반식 (I)의 화합물들을 함유하는 약학적 조성물들은 구강용으로 적당한 형태(예를 들어, 정제(tablet), 트로키, 마름모꼴 정제, 수성 또는 지성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르)로 존재할 수 있다.
구강적 용도를 목적으로 하는 조성물들은 약학적 조성물의 제조를 위해 당해 기술분야에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물들은 약학적으로 우수하고 입에 맞는 제조품을 제공하기 위하여 감미제, 향료, 착색제 및 보존제로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 작용제들을 포함할 수 있다. 정제들(tablets)은 그들의 제조를 위하여 적합한 무독성의 약학적으로 허용가능한 첨가제(excipient)와 혼화되는 활성 성분을 함유한다. 이러한 첨가제들은, 불활성 희석제들(예를 들어, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토오스(lactose), 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트가 있음); 과립화 및 분해제(예를 들어, 옥수수 녹말 또는 알긴산이 있음); 결합제(예를 들어, 녹말, 젤라틴(gelatin) 또는 아카시아가 있음), 그리고 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 스테아르산(stearic acid) 또는 활석이 있음)일 수 있다. 정제들(tablets)은 코팅되지 않을 수 있으며, 또는 이들은 위장관 내에서의 분해와 흡수를 지연하는 공지된 기술들로 코팅되어 장기간에 걸쳐서 지연작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴모노스테아레이트(glycerylmonosterate) 또는 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate)와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
구강적 용도를 목적으로 하는 제형들도 활성 성분이 불활성 고체 희석제(예를 들어, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 고령토)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐들로서 존재할 수 있으며, 또는 활성 성분이 물 또는 유지 매질(예를 들어, 낙화생 기름, 액체 파라핀 또는 올리브유)와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐들로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액들은 그들의 제조를 위하여 적합한 첨가제들과 혼화되는 활성 물질을 함유한다. 그러한 첨가제들은 현탁제들(예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 하이드로프로필메틸셀룰로오스(hydropropylmethylcellulose), 소듐 알기네이트(sodium alginate), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 트라가칸트검(gum tragacanth) 및 아카시아검(gum acacia)이 있음); 분산 또는 습윤제들은 천연산 포스파티드(phosphatide), 예를 들어, 레시틴(lecithin), 또는 지방산을 갖는 알킬렌 산화물의 응축 생성물들(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(polyoxyethylene stearate)), 또는 긴 사슬 지방족 알콜을 갖는 에틸렌 산화물의 응축 생성물들(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 지방산과 헥시톨(hexitol)로부터 유도된 부분 에스테르를 갖는 에틸렌 산화물의 응축 생성물들(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitol monooleate)), 또는 지방산과 헥시톨 무수물들로부터 유도된 부분 에스테르를 갖는 에틸렌 산화물의 응축 생성물(예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트)일 수 있다. 수성 현탁액들은 또한 하나 이상의 보존제들(예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트(n-propyl p-hydroxybenzoate)), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향료 그리고 하나 이상의 감미제들(예를 들어, 수크로오스(sucrose) 또는 사카린)을 함유할 수 있다.
유지 현탁액들은 활성 성분들을 식물성 유지(예를 들어, 아라치스유(arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛 유) 또는 광유(예를 들어, 액체 파라핀)에 부유시켜서 제형화될 수 있다. 유지 현탁액들은 농축제(thickening agent)(예를 들어, 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸(cetyl) 알코올)를 함유할 수 있다. 위에서 언급된 것들과 같은 감미제들 및 향료들이 첨가되어 입에 맞는 구강 제조품을 제공할 수 있다. 이러한 조성물들은 아스코브산(ascorbic acid)과 같은 항산화제의 첨가에 의하여 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는 데에 적합한 분산가능한 분말들과 과립들은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제들과 혼화되는 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제들과 현탁제들은 위에서 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가적인 첨가제들, 예를 들어, 감미제, 향료 및 착색제들이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물들은 오일-인-물(oil-in-water) 에멀션의 형태로 있을 수 있다. 유지상(oily phase)은 식물성 유지(예를 들어, 올리브유 또는 아라치스유), 또는 광유(예를 들어, 액체 파라핀) 또는 이들의 혼합물들일 수 있다. 적합한 에멀션화제들은 천연산 검(예를 들어, 아카시아검 또는 트라가칸스검), 천연산 포스파타이드(phosphatides)(예를 들어, 콩, 레시틴), 그리고 지방산들과 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물(예를 들어, 소르비탄 모노레이트(sorbitan monoleate)), 및 에틸렌 산화물을 갖는 상기 부분 에스테르의 응축 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노레이트)일 수 있다. 에멀션들은 또한 감미제 및 향료를 함유할 수 있다.
시럽과 엘릭시르제들은 감미제(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스)로 제형화될 수 있다. 그러한 제형들은 또한 완화제(demulcent), 보존제, 향료 및 착색제를 함유할 수 있다.
상기 화합물들은 약제의 직장 또는 질 투여를 위하여 좌약의 형태로 또한 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제를 적합한 염증을 일으키지 않는 첨가제와 혼합함으로써 제조될 수 있는데, 상기 첨가제는 통상 온도(ordinary temperature)에서는 고체이지만 직장 또는 질 온도에서는 액체로 되어서, 직장 또는 질 내에서 용융되어 약제를 배출할 것이다. 그러한 물질들은 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜들을 포함한다.
상기 약학적 조성물들은 살균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 위에서 언급되었던 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제들을 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 살균의 주사가능한 제조품은 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매에 있는 살균의 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올(1,3-butandiol)내의 용액으로서 존재할 수 있다. 허용가능한 부형제들과 사용될 수 있는 용매들 중에서는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 액이다. 아울러, 살균의 고정된 유지들이 종래에 용매 또는 현탁 매개체로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 임의의 순한 고정유가 합성 단량- 또는 디글리세라이드(diglycerides)들을 포함하여 사용될 수 있다. 아울러, 올레산과 같은 지방산들은 주사제들의 제조에 사용된다.
본 발명의 화합물들은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게 공지된 방법들을 이용하여 경피성으로 투여될 수 있다(예를 들어, 문헌[Chien; "transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987]. Lipp 등 WO 94/04157 3Mar94을 참고함).
일반식 (I)의 화합물들은 살균 매개체에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용된 부형제 및 농도에 의존하는 약제는, 부형제 내에서 부유되거나 용해될 수 있다. 유리하게도, 국부 마취제, 보존제 그리고 완충제와 같은 보조제들은 부형제 내에 용해될 수 있다.
인간 이외의 동물들에게 투여을 위하여, 상기 조성물은 동물의 식량이나 음료에 첨가될 수 있다. 동물이 식단에 따라 상기 조성물의 적정량을 섭취하도록 동물의 식량과 음료 조성물을 제형화하는 것이 편리할 것이다.
화학식 (I)의 화합물들에 대해 본원에서 게시된 모든 처방계획(regimen)들에 대하여, 구강을 통한 1일 복용량은 총 몸무게의 0.01 내지 200 mg/Kg이 바람직할 것이다. 정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사, 그리고 비경구 주사를 포함하는 주사 투여을 위한 1일 복용량 및 주입 기술의 사용은 총 몸무게의 0.01 내지 200 mg/Kg이 바람직할 것이다. 직장을 통한 1일 복용량은 총 몸무게의 0.01 내지 200mg/Kg이 바람직할 것이다. 질을 통한 1일 복용량은 총 몸무게의 0.01 내지 200mg/Kg이 바람직할 것이다. 국소(topical)를 통한 1일 복용량은 0.01 내지 200 mg의 범위에서 매일 1배 내지 4배 사이의 범위로 투여되는 것이 바람직할 것이다. 경피성 농도는 0.01 내지 200 mg/Kg의 1일 복용량을 유지하도록 요구되는 것이 바람직할 것이다. 흡입을 통한 1일 복용량은 총 몸무게의 0.01 내지 200 mg/Kg이 바람직할 것이다.
그러나, 임의의 특수한 환자를 위한 특정한 투여량은 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 몸무게, 일반적 건강, 성별, 식단(diet), 투여시간, 투여 경로, 및 배설율을 포함하는 다양한 인자들, 복합약, 그리고 치료를 받은 특정 질환의 심각성에 의존할 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물들은 소정의 약리학적 성질들을 가질 것이다. 그러한 성질들은 경구 생체이용율, 낮은 독성도, 낮은 혈청 단백질 결합 및 바람직한 생체외 그리고 생체내 반감기들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
이러한 바람직한 약리학적 성질들을 예측하기 위해 평가들이 사용될 수 있다. 생체이용율을 예측하는 데에 사용되는 평가들은 Caco-2 세포 단층들을 포함하는 인간의 장내 세포 단층들을 통한 수송을 포함한다. 배양된 헤파토식테스(hepatocyctes)에 대한 독성은 화합물 독성을 예측하기 위하여 사용될 수 있다. 인간에 있어서 화합물의 혈액 뇌장벽(blood brain barrier)의 침투는 정맥주사로 화합물을 투여받은 실험용 동물들의 브레인 레벨(brain level)로부터 예측될 수 있다.
혈청 단백질 결합은 알부민 결합 평가들로부터 예측될 수 있다. 그러한 평가들은 Oravcova, 등 (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27)의 재고에서 설명된다.
화합물의 반감기는 화합물의 복용 횟수에 반비례한다. 화합물들의 생체외 반감기는 Kuhnz 및 Gieschen의 문헌[Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127]에 의하여 설명되는 미소체 반감기의 평가로부터 예측될 수 있다.
생체외 수용체 티로신 키나아제 억제 평가는 하기의 참조문헌들을 결합하여 수행될 수 있다:
Edwards M, International Biotechnology Lab 5 (3), 19-25, 1987
Oncogene, 1990, 5 : 519-524
The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King 및 R. D. Possee, Chapman 및 Hall, 1992
Sambrook 등, 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press
O'Reilly 등, 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman 및 Co, New York
HUVEC 증식 평가
A와 B 평가들 모두에서 사용된 HUVEC 세포들이 VEC 테크놀러지사로부터 구매되었다.
A: 10% FCS의 존재에서 표준 증식 평가
1) VEGF(100ng/ml)로 보충된 10% FCS를 함유하는 DMEM의 존재에서 웰(well) 당 105개의 세포들을 평판에 배양한다; 2) 세포들이 밤새도록 달라붙도록 한다; 3) 매개체를 바꾸고 100 nM의 각각의 화합물을 포함시킨다; 4) 제어 웰들은 DMSO (부형제(vehicle))를 포함한다; 5) 평가를 세번 수행한다; 6) 매일 매개체를 바꾼다; 7) 평가가 4일 동안 진행되도록 한다; 8) 평가가 끝날 때 세포들의 수를 계산한다.
B: 보라빛 결정을 수거하여 양론화된 증식 평가들에 대한 투여량 곡선
1) VEGF(100ng/ml)로 보충된 10% FCS를 함유하는 DMEM의 존재에서 젤라틴이 코팅된 웰들(wells) 위에 104개의 세포들을 배양한다; 2) 세포들이 4시간 동안 달라붙도록 한다; 3) lOO ng/ml VEGF로 보충된 0.5% 혈청으로 매개체를 바꾼다. 약 16 시간 동안 새로운 매개체의 평형화를 한다; 4) 시험 관들(1nM-100nM) 내에 희석액들을 준비하여, 3개를 동일하게 처리할 것이다. 제어 웰들은 DMSO (부형제(vehicle))를 포함한다; 5) 매일 화합물(매개체)를 바꾸면서 세포들을 3일 동안 배양한다; 6) 실험 절차가 끝날 때, 혈청이 없는 DMEM으로 웰들을 3회 세정한다; 7) 3.7% 포름알데히드에서 5분 동안 배양물들을 고착시키고 PBS로 세정한다; 8) (사전 정화된) 물에서 30분 동안 0.05% 보라빛 결정으로 세포를 착색한다; 9) 증류수로 세포들을 3회 세정한다; 10) 웰들을 배수하여 건조시킨다; 11) 결합된 염료를 0.5 ml 메탄올로 가용화한다; 12) OD540에서 배양 접시들을 해석한다.
본 발명의 모든 화합물들은 1OnM 내지 lOOnM 그리고 100nM를 초과하여 IC50 범위를 보여주었다.
동물 모델 평가
화합물들을 부유물들로서 트윈(Tween) 80 및 0.5% CMC와 혼합하였다. 쿤밍 수컷 생쥐(Kunming male mice: 19-21g)를 사용하였다. 생쥐 HAC 간암의 아스시트 유체(ascitic fluid)를 0.9% NaCl 용액(1:4)으로 희석하였고, 각각의 생쥐에게 피하적으로 0.2 ml를 주사하였다. 전체 동물들(n = 20)을 임의적으로 실험군 및 대조군으로 균등하게 분리하였다. 실험군에는 7일 동안 종양의 주사 후 이틀째부터 하루에 한 번 25 ml/Kg의 양으로 약제들을 경구투여하였다. 각각의 동물의 체중을 매일 모니터하였다. 10일 후 동물들은 사멸하였고, 각각의 종양을 추출하여 2개의 그룹들에 대하여 무게를 측정하고, 항종양 활성에 대한 백분율 차이를 계산하였다.
화합물들을 부유물들로서 트윈 80 및 0.5% CMC와 혼합하였다. 누드(nude) 암컷 생쥐(17-19g)를 사용하였다. 인간의 LOVO 대장암의 아스시트 유체(ascitic fluid)를 0.9% NaCl 용액(1:4)으로 희석하였고, 각각의 생쥐에게 피하적으로 0.2 ml를 주사하였다. 전체 동물들(n = 12)을 임의적으로 실험군 및 대조군으로 균등하게 분리하였다. 실험군에는 18일 동안 종양의 주사 후 이틀째부터 하루에 한 번 25 ml/Kg의 양으로 약제들을 구강투여하였다. 21일 후 동물들은 사멸하였고, 각각의 종양을 추출하여 2개의 그룹들에 대하여 무게를 측정하고, 항종양 활성에 대한 백분율 차이를 계산하였다.
인간 A431과 인간 결장 LS174t에 한정되지는 않지만, 이들과 같은 다른 종양 세포계, 생체내 동물 모델들을 상기의 절차들에 따라 유사하게 수행하였다.
본 발명의 일반적인 제조 요약
본 발명 제조의 대표적인 예시들이 구조도 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7에서 주어진다.
구조도 1
Figure 112005063636654-pct00002
시작 물질을 알드리히(Aldrich)사로부터 구매할 수 있고, KNO3에 의해 질화시키고, 정규의 수소화를 하여 아닐린을 수득하고, 이는 하나의 등가 EDCI [1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드] 및 HOBt (1-하이드록시벤조-트리아졸)을 갖는 6환 방향족 아미노산과 결합되어 아미노-아미드를 생성할 수 있다. 이러한 아미노-아미드를 최종 생성물을 공급하기 위해 NaBH3CN의 존재하에 알데히드와의 환원성 아미노화를 위하여 사용할 수 있다.
구조도 2
Figure 112005063636654-pct00003
구조도 1에서 설명된 것과 유사한 절차들에 의하여 수득된 할로-아미드는 다양한 아민들 [R3(VWW')nNH2]과 반응하여 최종 생성물을 제공할 수 있다.
구조도 3
Figure 112005063636654-pct00004
시작 물질을 KNO3로 질화하여 EDCI, HOBt의 존재에서 다양한 아민들과 결합시킬 수 있다. 니트로 화합물을 수소화하여 아닐린으로 할 수 있고, 그 후 LAH에 의하여 환원되어 아민이 되거나, 그 역으로 먼저 LAH 환원이 되고 아미노 그룹의 선택적 보호를 갖는 수소화 뒤에 온다. 이러한 아닐린들은 구조도 1, 2에서 설명된 것과 유사하게 최종 생성물들로 변환될 수 있다.
구조도 4
Figure 112005063636654-pct00005
시작 물질을 산성 조건하의 MeOH에서 에스테르화하고 수소화하여 용융된 락탐 고리를 수득할 수 있다. 아닐린의 아미노 그룹들은 프탈이미드(phthalimide)로서 보호될 수 있고 자유 락탐 N-H는 아세틸로 보호될 수 있다. 이중으로 보호된 화합물을 디할로겐알칸(dihalogenalkane)으로 환식하여 스피로 부분(spiro moiety)를 형성하고 히드라진(hydrazine)으로 보호 그룹들의 추가적인 제거로 스피로 아닐린 중간물을 수득한다. 이러한 아닐린은 구조도 1, 2에서의 설명과 유사하게 최종 생성물로 전환될 수 있다.
구조도 5
Figure 112005063636654-pct00006
시작 물질의 환원성 아미노화, 그 후에 아세틸 또는 CBZ와 함께 아미노 그룹의 보호 , 그리고 수성 NaOH와의 추가적인 가수분해는 산을 제공할 수 있다. 이러한 중간물은 구조도 3, 4로부터 제조된 아닐린들과 결합하여 보호된 아미노-아미드 첨가생성물을 생성할 수 있다. 표준 절차들에 의한 보호 그룹을 제거하여 최종 생성물을 수득한다.
구조도 6
Figure 112005063636654-pct00007
니트로-산 화합물을 NaBH4/BH3.Et20에 의하여 알코올로 환원시킬 수 있는데, 이러한 알코올은 토실레이트(tosylate)로서 TsCl에 의하여 활성화되어 다양한 아민들과 반응할 수 있고, 그 후 수소화시켜 아미노-아닐린 중간물을 수득한다.
알코올을 NaH의 존재하에 MeI로 메틸화시켜 메틸 에테르를 수득할 수 있으며, 그 후 수소화시켜 메톡시-아닐린 중간물을 수득한다.
상기 두 개의 중간물들을 구조도 1, 2, 5에서 설명된 것과 유사하게 추가적인 반응들을 사용하여 최종 생성물들을 제공할 수 있다.
구조도 7
Figure 112005063636654-pct00008
시작 물질을 프탈이미드(phthalimide)로서 보호할 수 있고 디브로모알칸으로 시콜라이즈(cycolize)하고, 그 후 히드라진으로 보호 그룹을 제거한다. 시콜라이즈된 화합물을 염기 조건에서 가수분해하고, 그 후 차이 그룹(difference group) 및 탈보호(deprotection)를 기능화시키기 위해 구조도 3, 6에서 설명된 절차와 유사한 절차들을 수행하여 최종 생성물들의 합성을 위한 다양한 아닐린을 제공한다.
하기 예들의 화학식 (Ⅱ)를 , 이에 제한되지 않지만, 구조도 1 내지 구조도 7에서 설명된 방법들에 따라 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112005063636654-pct00009
R2는 하기로부터 선택된다:
Figure 112005063636654-pct00010
R2 : (계속)
Figure 112005063636654-pct00011
몇몇 경우들에 있어서, 일부 상기의 변형들을 달성하기 위하여, 특정 반응성 기능들의 보호가 필요할 수 있다. 일반적으로, 그러한 보호 그룹들에 대한 필요성은 유기 합성의 기술분야 뿐만 아니라 그러한 그룹들을 부착하고 제거하는데 필요한 조건들에 통상의 지식을 가진 자들에게 명백할 것이다. 당해 기술분야에 통상의 지식을 가진 자들은 특정 예들에 있어서 일부 상기의 변형들을 달성하기 위하여 다른 용매들 또는 반응물들을 이용하는 것이 필요하다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
특허를 포함한 모든 논문들과 참조문헌들의 본 출원에서의 게시물들을 전체로 본원에서 참조 문헌으로 인용한다.
본 발명은 하기의 예에 의해서 추가로 설명되는데, 하기의 예는 그 예에서 설명되는 특정 절차들에 대하여 본 발명의 범위 또는 사상을 제한하지는 않는다.
시작 물질들을 상업적 소스로부터 구입하며 다양한 중간물들을 상업적 소스들로부터 구입할 수 있고, 상업적으로 구입가능한 유기 화합물들로부터 제조하거나 잘 공지된 합성 방법들을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 중간물들을 제조하기 위한 예시적인 방법들을 하기에서 예들로 설명한다.
하기의 약어들이 사용되었고 다른 것들은 모두 표준 화학식 표시이다.
EtOH : 에탄올 RT: 실온
TEA: 트리에틸아민 DIEA : 디이소프로필에틸아민
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(hydroxybenzotriazole hydrate)
THF : 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) EtOAc: 에틸 아세테이트
DMSO: 디메틸설폭사이드 DMF: N,N-디메틸포름아미드
eq: 등가, g: 그램, ml : 밀리리터
MeI: 요오드화 메틸(methyl iodide) TLC: 박막 크로마토그래피
예 1
N-[4-(시아노시클로부틸)-페닐)]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드(carboxamide)
A: 1-(4-아미노페닐)시클로부탄카르보니트릴
1-페닐시클로부탄카르보니트릴 (5g), 아세트산 (15ml), H2SO4 (10ml) 그리고 KNO3 (1.1 eq)의 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 위에 부어서 모든 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 침전물을 정제하였고 EtOH로부터 재결정화하여 1-(4-니트로페닐)-시클로부탄카르보니트릴을 제공하였다. 상기 생성물(2g)을 EtOH (100ml)에서 Pd-C(10%, 800mg)와 혼합하였고 H2 분위기에서 1시간 동안 수소화하였다. 상기 반응물을 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하고 증발시켜서 1-(4-아미노페닐)-시클로부탄카르보니트릴, 질량: (M + 1) 172를 수득하였는데, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다.
B: N-[4-(시아노시클로부틸)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
디클로로메탄(80ml)에서 안트라닐산(1.4g), 1-(4-아미노페닐)시클로부탄-카르보니트릴(1 eq) 그리고 TEA(1.2 eq)의 혼합물을 EDCI(1.25 eq) 및 HOBt(1 eq)와 실온에서 밤새도록 교반하였다. 상기 반응을 포화 NaHC03, H20로 세정하였으며, 이후 식염수로 세정하였고, Na2S04로 건조하고 증발시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-아미노페닐)-N-[4-(시아노시클로부틸)페닐]-카르복스아미드를 수득하였다.
C: N-[4-(시아노시클로부틸)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
상기 화합물(400mg)을 메탄올에서 4-피리딜포름알데히드(1.2 eq) 및 NaBH3CN(2 eq)과 혼합하고 밤새도록 교반하였다. 상기 용매를 증발시켰고, EtOAc(80ml)와 H2O(80ml)를 첨가하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하였고, H2O로 세정하고 그 후 식염수로 세정하였고, Na2S04로 건조하고 증발시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 타이틀(title)의 화합물 C를 수득하였다. 질량: (M + 1), 383.
예 2
N-[4-(시아노시클로프로필)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
타이틀의 화합물을, 1-페닐시클로프로필카르보니트릴로부터 시작하여, 예1과 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M + 1), 369.
예 3
N-[4-(시아노시클로펜틸)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
타이틀의 화합물을, 1-페닐시클로펜틸카르보니트릴로부터 시작하여, 예1과 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M+ 1), 397.
예 4
N-[4-(시아노시클로헥실)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
타이틀의 화합물을, 1-페닐시클로헥실카르보니트릴로부터 시작하여, 예1과 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M + 1), 411.
예 5
N-[4-(시아노시클로부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
디클로로메탄 (20 ml)에서 2-클로로니코티노일(chloronicotinoyl) 클로라이드(50mg)와 1-(4-아미노페닐)시클로부탄-카르보니트릴(l eq) 그리고 K2CO3(80mg)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
상기 반응을 여과하였고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 펜탄올(10ml)에서 4-피리딜메틸아민(120mg)과 혼합하여 120 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 실리카-겔(1g) 하에서 증발시켰고 컬럼 크로마토래피로 정제하여 타이틀 화합물을 수득하였다. 질량: (M + 1), 384.
예 6
N-[4-(시아노시클로프로필)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
타이틀의 화합물을, 1-페닐시클로프로필카르보니트릴로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M+ 1),370.
예 7
N-[4-(시아노시클로펜틸)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
타이틀의 화합물을, 1-페닐시클로펜틸카르보니트릴로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M + 1),398.
예 8
N-[4-(시아노시클로헥실)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
타이틀의 화합물을, 1-페닐시클로헥실카르보니트릴로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M+ 1), 412.
예 9
N-{4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}-카르복스아미드
방법 1 :
A:[(4-니트로페닐)시클로부틸]메탄-1-올
1-페닐시클로부탄카르복실산(lOg)과 아세트산(20ml) 그리고 H2SO4(20 ml) 그리고 KN03(1.1 eq)의 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가열하여 밤새도록 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 위에 부어서 모든 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 침전물을 여과하였고 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. 상기 생성물(5g)을 THF로 용해하였고 0 ℃에서 교반하였고, NaBH4(3 eq)를 상기 반응에 천천히 첨가하였고 그 후 BF3.Et2O(3 eq)를 천천히 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였고 거품이 중단될 때까지 1 N NaOH로 천천히 냉각하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고 H20로 먼저 세정하고, 이후 식염수로 세정하여, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [(4-니트로페닐)시클로부틸]메탄-1-올을 오일로 수득하였다.
B: 4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐아민
[(4-니트로페닐)시클로부틸]메탄-1-올(500mg), NaH(광유내에서 60%, 1.2 eq) 그리고 MeI(1.2 eq)의 혼합물을 THF에서 실온에서 밤새도록 교반하였고, 그 후 물로 냉각하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고 H20로 먼저 세정하고, 이후 식염수로 세정하여, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOH(50ml)에서 Pd-C(10%, 100mg)과 혼합하였고 H2 분위기에서 30분 동안 수소화시켰다. 상기 반응을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 증발시켜서 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용되는 4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐아민을 수득하였다.
타이틀의 화합물을, 4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐-아민으로부터 시작하여, 예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M+ 1), 402.
방법 2:
A: 에틸2-[N-(4-피리딜-메틸)아세틸아미노]벤조에이트
에틸 2-아미노벤조에이트(4g), 4-피리딜포름알데히드(1.2 eq) 그리고 NaBH3CN(2 eq)의 혼합물을 메탄올에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰고, EtOAc(100 ml)와 H20(100 ml)를 첨가하였다. 상기 용액을 EtOAc로 3회 추출하였고 H20로 먼저 세정하고, 이후 식염수로 세정하였으며, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 에틸2-[(4-피리딜메틸)-아미노]벤조에이트를 수득하였다. 상기 화합물(400mg)을 디클로로메탄에서 아세틸 클로라이드(1.2 eq) 및 DIEA(1.2 eq)와 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 H20로 먼저 세정하고, 이후 식염수로 세정하였고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜서 추가적인 정제없이 다음 단계를 위한 에틸 2-[N-(4-피리딜-메틸)아세틸아미노]벤조에이트를 수득하였다.
B: N-[2-(N-{4-[(메톡시메틸)시클로프로필]페닐}카바모일)페닐]-N-(4-피리딜메틸)아세트아미드
에틸 2-[N-(4-피리딜-메틸)아세틸아미노]벤조에이트(300mg), 5 N NaOH(2ml)의 혼합물을 EtOH(20ml)에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 5 N HCl로 중화하였고 증발시켜 건조하였다. 상기 잔류물을 메탄올로 세정하였고 여과하였다. 상기 여과물을 증발시켰고 잔류물을 4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐아민(1 eq), EDCI(1.25 eq), HOBt(1 eq) 그리고 DIEA(1.25 eq)와 DMF(10ml)에서 혼합하여 밤새도록 교반하였다. 상기 용액을 디클로로메탄(80ml)과 혼합하였고 물로 3회 세정한 후 식염수로 세정하였고, Na2S04로 건조하고 증발시켰고, 추가적으로 제조용 TLC로 정제하여 N-[2-(N-{4-[(메톡시메틸)-시클로프로필]페닐}카바모일)페닐]-N-(4-피리딜메틸)-아세트아미드를 수득하였다.
C: N-{4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}-카르복스아미드
N-[2-(N-{4-[(메톡시메틸)-시클로프로필]페닐}카바모일)-페닐]-N-(4-피리딜메틸)아세트아미드(100mg)과 20% HCl(5ml)의 혼합물을 EtOH(15ml)에서 80℃로 밤새도록 교반하였다. 상기 용액을 NaHC03로 염기화하여 실리카 겔로 증발시켰고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 타이틀의 화합물을 수득하였다. 질량: (M + 1), 402.
예 10
N-{4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
상기 타이틀의 화합물을, 4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐아민으로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M + 1), 403.
예 11
N-{4-[(하이드록시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
[(4-니트로페닐)시클로부틸]메탄-1-올(500mg)의 혼합물을 EtOH(100ml)에서 Pd-C(10%, 80mg)와 혼합하였고 H2 분위기에서 1시간 동안 수소화하였다. 상기 반응을 셀라이트를 통하여 여과하였고 증발시켜 [(4-아미노페닐)시클로부틸]메탄-1-올을 수득하였다.
상기 타이틀의 화합물을, [(4-아미노페닐)시클로부틸]메탄-l-올로부터 시작하여, 예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 질량:(M+ 1),388.
예 12
N-{4-[(하이드록시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
상기 타이틀의 화합물을, [(4-아미노페닐)시클로부틸]메탄-1-올로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M+ 1),389.
예 13
N-{4-[(메톡시메틸)시클로펜틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
상기 타이틀의 화합물을, 4-[(메톡시메틸)시클로펜틸]페닐아민으로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 제조하였다. 질량:(M+ 1), 417.
예 14
N-{4-[(메톡시메틸)시클로헥실]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드
상기 타이틀의 화합물을, 4-[(메톡시메틸)시클로헥실]페닐아민으로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M+ 1),431.
예 15
N-(7-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-11-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드
A: 6-아미노인돌린-2-one
2,4-디니트로페닐아세트산(10g)과 H2S04(0.1 eq)의 혼합물을 EtOH(300ml)에서 밤새도록 환류하였다. 상기 용매를 증발시켰고, EtOAc(150ml)와 H2O(200ml)를 첨가하였다. 상기 용액을 EtOAc로 3회 추출하였고, H2O로 먼저 세정하고 이후 식염수로 세정하였으며, Na2SO4로 건조하고 증발하여, 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위한 에틸 2-(2,4-디니트로페닐)아세테이트를 수득하였다. 상기 화합물(5g)을 EtOH(200ml)에서 Pd-C(10%, 500mg)와 혼합하였고, H2 분위기에서 밤새도록 수소화하였다. 상기 반응을 셀라이트를 통하여 여과하였고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 세정하고, 여과하여 6-아미노인돌린-2-one을 수득하였다.
B:1-아세틸-6-(1,3-디옥소벤조[c]아조리딘-2-일)-2-옥소인돌린
상기 화합물(2g)과 에틸 1,3-디옥소벤조[c]아조리딘-2-카르복실레이트(1.1 eq)의 혼합물을 THF에서 밤새도록 환류하였다. 상기 반응을 냉각하였고 침전물을 여과하였다. 회색 고체(2g)를 아세트산(40ml)에서 무수초산(acetic anhydride)(2 eq)으로 115℃에서 밤새도록 가열하였다. 상기 용매를 증발하였고 생성물을 50% EtOAc/헥산으로 배수(triturate)하고, 여과하여 1-아세틸-6-(1,3-디옥소벤조[c]-아조리딘-2-일)-2-옥소인돌린을 검은 회색 고체로서 수득하였다.
C: 11-아미노스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-7-one
1-아세틸-6-(1,3-디옥소벤조[c]아조리딘-2-일)-2-옥소인돌린(500mg)과 K2CO3 (1.5 eq) 그리고 디브로모부탄(1.3 eq)의 혼합물을 DMSO(10ml)에서 실온으로 밤새도록 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc(100ml) 및 H20(100ml)와 혼합하였고, EtOAc로 3회 추출하였으며, H20로 먼저 세정하고 이후 식염수로 세정하였고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜서 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용되는 6-아세틸-11-(1,3-디옥소벤조[c]아조리딘-2-일)-7-옥소스피로[시클로핀(cyclopean)-탄-1,3'-인돌린]을 수득하였다. 질량: (M+1), 375.
상기 생성물(200mg)과 H2NNH2.H20(2 eq)의 혼합물을 메탄올에서 실온으로 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켰고 EtOAc(80ml) 및 1 N NaOH(50ml)를 첨가하였다. 상기 용액을 EtOAc로 3회 추출하였고, H20로 먼저 세정하고, 이후 식염수로 세정하였으며, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 11-아미노스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-7-one을 수득하였다. 질량: (M+1), 203
상기 타이틀의 화합물을, 11-아미노스피로 [시클로펜탄-1,3'-인돌린]-7-one으로부터 시작하여, 예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M + 1), 413.
예 16
N-(7-옥소스피로[시클로펜탄-l,3'-인돌린]-ll-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노]-페닐}카르복스아미드
상기 타이틀의 화합물을, 11-아미노스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-7-one으로부터 시작하여, 예 5와 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M+ 1), 414.
예 17
N-(5-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-9-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노]-페닐}카르복스아미드
상기 타이틀의 화합물을, 9-아미노스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-5-one으로부터 시작하여, 예 13 및 예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M+ 1), 385.
예 18
N-(5-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-9-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-카르복스아미드
상기 타이틀의 화합물을, 9-아미노스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-5-one으로부터 시작하여, 예 13 및 예 5와 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M+ 1), 386.
예 19
N-[4-(시아노시클로펜틸)페닐][2-(lH-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드
2-클로로니코티노일(2-chloronicotinoyl) 클로라이드(50mg)와 1-(4-아미노페닐)-시클로펜탄카르보니트릴(1 eq) 그리고 K2CO3(80mg)의 혼합물을 디클로로메탄 (20ml)에서 실온으로 30분 동안 교반하였다. 상기 반응을 여과하였고 여과물을 증발시켰다. 상기 잔류물을 물을 타지 않은 6-아미노인다졸(150mg)과 혼합하여 210℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 냉각하였고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 타이틀의 화합물을 수득하였다. 질량:(M+I), 423.
예 20
N-[4-(시아노시클로부틸)페닐][2-(1H-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드
상기 타이틀의 화합물을, 1-(4-아미노페닐)-시클로부탄카르보니트릴로부터 시작하여, 예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M + 1), 409.
예 21
N-[4-(시아노시클로프로필)페닐][2-(1H-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드
상기 타이틀의 화합물을은, 1-(4-아미노페닐)-시클로프로판카르보니트릴로부터 시작하여, 예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. 질량: (M + 1), 409.

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 6환 아미노-아미드 유도체, 그의 N-산화물 또는 호변이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112011041382251-pct00012
    화학식(I)
    여기서,
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 -N(R4)-이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N이고;
    A는 직접 결합, C1-C6 알킬레닐 및 C2-C6 알켄레닐로부터 선택되고,
    B는 직접 결합, C1-C6 알킬레닐, C2-C6 알켄레닐, -O-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)S(O)N(R4)-, -N(R4)S(O)2N(R4)-로부터 선택되고;
    R1은 C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Cy는 C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2는 할로겐-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, C1-C6 알킬시아노, 하이드록시, C1-C6 알킬하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알콕실, C1-C6알킬C1-C6알콕시 C1-C6알콕실, 아미노, C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, C1-C6알킬C1-C6알콕시아미노, 카르복시, C1-C6 알킬카르복시, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르복시C1-C6알킬, 카르보닐아미노, C1-C6알킬카르보닐아미노, 카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐C1-C6알킬, 옥시카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시카르보닐C1-C6알킬, 옥시카르보닐아미노, C1-C6알킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노카르보닐C1-C6알킬, 아미노카르보닐옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노카르보닐옥시C1-C6알킬, 아미노카르보닐아미노, C1-C6알킬아미노카르보닐아미노, 아미노설포닐C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노설포닐C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, C1-C6알킬C3-C8시클로알케닐, 아릴, C1-C6알킬아릴, 옥시아릴, C1-C6알킬옥시아릴, C1-C6알콕시아릴, C1-C6알킬C1-C6알콕시아릴, 아미노아릴, C1-C6알킬아미노아릴, 아미노C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬아릴, 헤테로시클릴, C1-C6알킬헤테로시클릴, 옥시헤테로시클릴, C1-C6알킬옥시헤테로시클릴, C1-C6알콕시헤테로시클릴, C1-C6알킬C1-C6알콕시헤테로시클릴, 아미노헤테로시클릴, C1-C6알킬아미노헤테로시클릴, 아미노C1-C6알킬-헤테로시클릴 및 C1-C6알킬아미노C1-C6알킬-헤테로시클릴로부터 선택되고, 이때 상기 C1-C6 알킬기 및 아미노기는 치환되지 않거나, C1-C6알킬로 단일 치환 또는 이치환되고,
    R1 및 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 융합 스피로 고리 G로서 함께 결합되고, 여기서 고리 G는 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 및 헤테로사이클릴은 포화되거나 부분적으로 포화되고, 치환되지 않거나, 단일 치환 또는 다중치환되고;
    V는 C, N 또는 SO2이고;
    W 및 W'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이거나; 또는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬, a C3-C8시클로알케닐 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    n은 0 내지 6의 정수이고;
    R3는 헤테로시클릴 또는 아릴이고;
    R4는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R5는 H, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 -NH-이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N이고;
    A는 직접 결합, C1-C6알킬레닐 및 C2-C6알켄레닐로부터 선택되고;
    B는 직접 결합, C1-C6알킬레닐, C2-C6알켄레닐, -O-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)S(O)N(R4)-, -N(R4)S(O)2N(R4)-로부터 선택되고;
    R1은 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Cy는 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2는 할로겐-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, C1-C6 알킬시아노, 하이드록시, C1-C6 알킬하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알콕실, C1-C6알킬C1-C6알콕시 C1-C6알콕실, 아미노, C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, C1-C6알킬C1-C6알콕시아미노, 카르복시, C1-C6 알킬카르복시, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르복시C1-C6알킬, 카르보닐아미노, C1-C6알킬카르보닐아미노, 카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐C1-C6알킬, 옥시카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시카르보닐C1-C6알킬, 옥시카르보닐아미노, C1-C6알킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노카르보닐C1-C6알킬, 아미노카르보닐옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노카르보닐옥시C1-C6알킬, 아미노카르보닐아미노, C1-C6알킬아미노카르보닐아미노, 아미노설포닐C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노설포닐C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, C1-C6알킬C3-C8시클로알케닐, 아릴, C1-C6알킬아릴, 옥시아릴, C1-C6알킬옥시아릴, C1-C6알콕시아릴, C1-C6알킬C1-C6알콕시아릴, 아미노아릴, C1-C6알킬아미노아릴, 아미노C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬아릴, 헤테로시클릴, C1-C6알킬헤테로시클릴, 옥시헤테로시클릴, C1-C6알킬옥시헤테로시클릴, C1-C6알콕시헤테로시클릴, C1-C6알킬C1-C6알콕시헤테로시클릴, 아미노헤테로시클릴, C1-C6알킬아미노헤테로시클릴, 아미노C1-C6알킬-헤테로시클릴 및 C1-C6알킬아미노C1-C6알킬-헤테로시클릴로부터 선택되고, 이때 상기 C1-C6 알킬기 및 아미노기는 치환되지 않거나, C1-C6알킬로 단일 치환 또는 이치환되고,
    R1 및 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 융합 스피로 고리 G로서 함께 결합되고, 여기서 고리 G는 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 및 헤테로사이클릴은 포화되거나 부분적으로 포화되고, 치환되지 않거나, 단일 치환 또는 다중치환되고;
    V는 C, N 또는 SO2이고;
    W 및 W'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이거나; 또는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    n은 0 내지 6의 정수이고;
    R3는 헤테로시클릴 또는 아릴이고;
    R4는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R5는 H, 할로겐 또는 C1-C6알킬;
    인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-산화물 또는 호변이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 -NH-이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N이고;
    A는 직접 결합이고;
    B는 직접 결합이고;
    R1은 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Cy는 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2는 할로겐-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, C1-C6 알킬시아노, 하이드록시, C1-C6 알킬하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알콕실, C1-C6알킬C1-C6알콕시 C1-C6알콕실, 아미노, C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, C1-C6알킬C1-C6알콕시아미노, 카르복시, C1-C6 알킬카르복시, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르복시C1-C6알킬, 카르보닐아미노, C1-C6알킬카르보닐아미노, 카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐C1-C6알킬, 옥시카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시카르보닐C1-C6알킬, 옥시카르보닐아미노, C1-C6알킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노카르보닐C1-C6알킬, 아미노카르보닐옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노카르보닐옥시C1-C6알킬, 아미노카르보닐아미노, C1-C6알킬아미노카르보닐아미노, 아미노설포닐C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노설포닐C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, C1-C6알킬C3-C8시클로알케닐, 아릴, C1-C6알킬아릴, 옥시아릴, C1-C6알킬옥시아릴, C1-C6알콕시아릴, C1-C6알킬C1-C6알콕시아릴, 아미노아릴, C1-C6알킬아미노아릴, 아미노C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬아릴, 헤테로시클릴, C1-C6알킬헤테로시클릴, 옥시헤테로시클릴, C1-C6알킬옥시헤테로시클릴, C1-C6알콕시헤테로시클릴, C1-C6알킬C1-C6알콕시헤테로시클릴, 아미노헤테로시클릴, C1-C6알킬아미노헤테로시클릴, 아미노C1-C6알킬-헤테로시클릴 및 C1-C6알킬아미노C1-C6알킬-헤테로시클릴로부터 선택되고, 이때 상기 C1-C6 알킬기 및 아미노기는 치환되지 않거나, C1-C6알킬로 단일 치환 또는 이치환되고,
    R1 및 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 융합 스피로 고리 G로서 함께 결합되고, 여기서 고리 G는 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 및 헤테로사이클릴은 포화되거나 부분적으로 포화되고, 치환되지 않거나, 단일 치환 또는 다중치환되고;
    V는 C, N 또는 SO2이고;
    W와 W'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이거나; 또는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    n은 0 내지 6의 정수이고;
    R3는 헤테로시클릴 또는 아릴이고;
    R4는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R5는 H, 할로겐 또는 C1-C6알킬;
    인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 N-산화물 또는 호변이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 -NH-이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N이고;
    A는 직접 결합이고;
    B는 직접 결합이고;
    R1은 아릴 또는 C3-C8헤테로시클릴이고;
    Cy는 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2는 할로겐-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, C1-C6 알킬시아노, 하이드록시, C1-C6 알킬하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알콕실, C1-C6알킬C1-C6알콕시 C1-C6알콕실, 아미노, C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, C1-C6알킬C1-C6알콕시아미노, 카르복시, C1-C6 알킬카르복시, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르복시C1-C6알킬, 카르보닐아미노, C1-C6알킬카르보닐아미노, 카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐C1-C6알킬, 옥시카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시카르보닐C1-C6알킬, 옥시카르보닐아미노, C1-C6알킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노카르보닐C1-C6알킬, 아미노카르보닐옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노카르보닐옥시C1-C6알킬, 아미노카르보닐아미노, C1-C6알킬아미노카르보닐아미노, 아미노설포닐C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노설포닐C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, C1-C6알킬C3-C8시클로알케닐, 아릴, C1-C6알킬아릴, 옥시아릴, C1-C6알킬옥시아릴, C1-C6알콕시아릴, C1-C6알킬C1-C6알콕시아릴, 아미노아릴, C1-C6알킬아미노아릴, 아미노C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬아릴, 헤테로시클릴, C1-C6알킬헤테로시클릴, 옥시헤테로시클릴, C1-C6알킬옥시헤테로시클릴, C1-C6알콕시헤테로시클릴, C1-C6알킬C1-C6알콕시헤테로시클릴, 아미노헤테로시클릴, C1-C6알킬아미노헤테로시클릴, 아미노C1-C6알킬-헤테로시클릴 및 C1-C6알킬아미노C1-C6알킬-헤테로시클릴로부터 선택되고, 이때 상기 C1-C6 알킬기 및 아미노기는 치환되지 않거나, C1-C6알킬로 단일 치환 또는 이치환되고,
    R1 및 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 융합 스피로 고리 G로서 함께 결합되고, 여기서 고리 G는 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고 상기 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 및 헤테로사이클릴은 포화되거나 부분적으로 포화되고, 치환되지 않거나, 단일 치환 또는 다중치환되고;
    V는 C, N 또는 SO2이고;
    W 및 W'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    n은 0 내지 6의 정수이고;
    R3는 헤테로시클릴 또는 아릴이고;
    R4는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R5는 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬;
    인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-산화물 또는 호변이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 -NH-이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N이고;
    A는 직접 결합이고;
    B는 직접 결합이고;
    R1은 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    Cy는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    R2는 할로겐-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, C1-C6 알킬시아노, 하이드록시, C1-C6 알킬하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알콕실, C1-C6알킬C1-C6알콕시 C1-C6알콕실, 아미노, C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, C1-C6알킬C1-C6알콕시아미노, 카르복시, C1-C6 알킬카르복시, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르복시C1-C6알킬, 카르보닐아미노, C1-C6알킬카르보닐아미노, 카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐C1-C6알킬, 옥시카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시카르보닐C1-C6알킬, 옥시카르보닐아미노, C1-C6알킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노카르보닐C1-C6알킬, 아미노카르보닐옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노카르보닐옥시C1-C6알킬, 아미노카르보닐아미노, C1-C6알킬아미노카르보닐아미노, 아미노설포닐C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노설포닐C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, C1-C6알킬C3-C8시클로알케닐, 아릴, C1-C6알킬아릴, 옥시아릴, C1-C6알킬옥시아릴, C1-C6알콕시아릴, C1-C6알킬C1-C6알콕시아릴, 아미노아릴, C1-C6알킬아미노아릴, 아미노C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬아릴, 헤테로시클릴, C1-C6알킬헤테로시클릴, 옥시헤테로시클릴, C1-C6알킬옥시헤테로시클릴, C1-C6알콕시헤테로시클릴, C1-C6알킬C1-C6알콕시헤테로시클릴, 아미노헤테로시클릴, C1-C6알킬아미노헤테로시클릴, 아미노C1-C6알킬-헤테로시클릴 및 C1-C6알킬아미노C1-C6알킬-헤테로시클릴로부터 선택되고, 이때 상기 C1-C6 알킬기 및 아미노기는 치환되지 않거나, C1-C6알킬로 단일 치환 또는 이치환되고,
    R1 및 R2는 C, N, O 또는 S를 포함하는 융합 스피로 고리 G로서 함께 결합되고, 여기서 고리 G는 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 및 헤테로사이클릴은 포화되거나 부분적으로 포화되고, 치환되지 않거나, 단일 치환 또는 다중치환되고;
    V는 C, N 또는 SO2이고;
    W 및 W'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이거나; 또는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    n은 0 내지 6의 정수이고;
    R3는 헤테로시클릴 또는 아릴이고;
    R4는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R5는 H, 할로겐 또는 C1-C6알킬;
    인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 N-산화물 또는 호변이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X는 O이고;
    Y는 -NH-이고;
    Z1, Z2 및 Z3는 탄소이고, Z4는 탄소 또는 질소이고;
    A는 직접 결합이고;
    B는 직접 결합이고;
    R1은 페닐이고;
    Cy는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    R2는 하기로부터 선택되고:
    Figure 112011041382251-pct00013
    Figure 112011041382251-pct00014
    ;
    V는 C, N 또는 SO2이고;
    W 및 W'는 서로 독립적으로 수소이고;
    n은 0 내지 3의 정수이고;
    R3는 하기로부터 선택되고:
    Figure 112011041382251-pct00015
    ;
    R4는 H이고;
    R5는 H, F, Cl 또는 CH3;
    인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-산화물 또는 호변이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 N-산화물 또는 호변이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-[4-(시아노시클로부틸)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드;
    N-[4-(시아노시클로프로필)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드;
    N-[4-(시아노시클로펜틸)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드;
    N-[4-(시아노시클로헥실)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드;
    N-[4-(시아노시클로부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드;
    N-[4-(시아노시클로프로필)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드;
    N-[4-(시아노시클로펜틸)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드;
    N-[4-(시아노시클로헥실)-페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드;
    N-{4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드;
    N-{4-[(메톡시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드;
    N-{4-[(하이드록시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드;
    N-{4-[(하이드록시메틸)시클로부틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드;
    N-{4-[(메톡시메틸)시클로펜틸]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드;
    N-{4-[(메톡시메틸)시클로헥실]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드;
    N-(7-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-11-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드;
    N-(7-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-11-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노] 페닐}카르복스아미드;
    N-(5-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-9-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노]페닐}카르복스아미드;
    N-(5-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-9-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르복스아미드;
    N-[4-(시아노시클로펜틸)페닐][2-(lH-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드;
    N-[4-(시아노시클로부틸)페닐][2-(lH-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드; 및
    N-[4-(시아노시클로프로필)페닐][2-(lH-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물(hydrate) 또는 용매화물(solvate)을 활성 성분으로 포함하고, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 암, 당뇨 또는 혈관신생을 치료하기 위한 약학적 조성물.
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