CN112441971A - 阿帕替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了阿帕替尼的制备方法，包括，2‑[(吡啶‑4‑甲基)氨基]烟酸与1‑(4‑氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，得到阿帕替尼。本发明克服了现有技术的偏见，独辟蹊径，筛选到一条全新的制备路线，而且，发明人发现，本路线采用酰氯法时，总摩尔收率反而可高达94%，产物纯度可高达96%，后处理亦非常简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿帕替尼的制备方法。
背景技术
酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。相比血液肿瘤，实体瘤的有效靶向药更为紧缺，VEGFR抑制剂是一个重要开发方向，临床实践很多，涉及的实体瘤有肾细胞癌、肝癌、胃癌、肺癌、肠癌、黑色素瘤、甲状腺癌、乳腺癌和卵巢癌等。
阿帕替尼是国产VEGFR抑制剂，市场巨大，目前合成方法较多。阿帕替尼有4个环，目前方法多是1个环1个环地往上接，尤其是制得中间体1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈后。阿帕替尼的制备多会涉及酰胺键的形成。目前，合成酰胺的方法非常多，最传统的酰卤法常被认为反应步骤多、收率低、反应控制复杂等，已不流行，目前非常流行的是缩合剂法，通常认为该方法收率高、反应条件简单。
发明内容
本发明克服了现有技术的偏见，独辟蹊径，筛选到一条全新的制备路线，而且，发明人发现，本路线采用酰氯法时，总摩尔收率反而可高达94%，产物纯度可高达96%，后处理亦非常简单。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种阿帕替尼的制备方法，包括，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，即以制备酰胺产物为目的的反应，得到阿帕替尼。
该方法可在一锅中进行，任选地，所述成酰胺反应包括，在与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈反应前，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸先与酰氯试剂，如碳酸三氯甲基酯或亚硫酰氯进行酰氯化反应。酰氯化反应后，可过滤后或蒸除亚硫酰氯后直接用于后面反应。
酰氯试剂可稍微过量，具体情形示例，所述2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1:0.4-0.6，如为1：0.5；或，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与亚硫酰氯的摩尔比为1: 1.1-1.5，如为1:1.2。
任选地，所述酰氯化反应在有机胺，如二甲基乙酰胺或咪唑，存在下进行。
任选地，所述有机胺与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸的摩尔比为0.01-0.03: 1，如为0.02:1。
任选地，所述酰氯化反应在固体反应物熔融的温度（100-160℃）下进行，如温度为130℃。反应时间可为1h。
任选地，所述2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的摩尔比为1.05-1.15:1,如为1.1：1。
任选地，所述1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈在碱存在下进行所述成酰胺反应，反应时间可为2h；任选地，所述碱可为二甲基乙酰胺、咪唑或碱金属碳酸盐，比如每毫摩尔1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈配用3-6mL二甲基乙酰胺（可不再使用其他有机溶剂）。
任选地，所述成酰胺反应的后处理包括：在含甲醇和水的体系中析晶（如使用甲醇和水的混合液，甲醇和水的体积比可为4:1），得到阿帕替尼。析晶可通过降至低温实现，如在0℃下析晶，时间可为1h。析晶时可辅以搅拌。析晶前，可先用乙酸乙酯和水萃取浓缩反应物混合液。
本发明的有益效果为：
本发明克服了现有技术的偏见，独辟蹊径，筛选到了全新的制备路线，而且，发明人发现，本路线采用酰氯法时，总摩尔收率反而可高达94%，产物纯度可高达96%，后处理亦非常简单，这些效果远超现有技术，是预料不到的。
具体实施方式
实施例1：
将55mmol 2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸、1.1mmol二甲基乙酰胺与22mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使固体反应物熔融成液体，开启搅拌，在130℃保温进行成酰氯反应1h，然后将反应液冷却并过滤备用。
向烧瓶中加入50mmol 1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈、150mL二甲基乙酰胺，在搅拌下，缓慢将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下保持搅拌反应1h，浓缩至50mL然后加200ml乙酸乙酯水溶液萃取（乙酸乙酯和水体积比为1:1），萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的甲醇水溶液（甲醇和水的体积比为4:1）中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体17.9g，经鉴定为阿帕替尼，纯度为91%。
MS：398 .3(M+H) ；
1H NMR(CDCl3)δ：8.53(s,3H),8.26(d,1H),7.95(s,1H),7.82(d,1H),7.57(d, 2H),7.47(d, 2H),6.68-6.60(m,1H),4.77(d,2H),2.49(s,2H),2.13-1.92(m,8H)
实施例2：
将55mmol 2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸、100mL二甲基乙酰胺于烧瓶中混合，然后缓慢滴加亚硫酰氯66mol，开启搅拌，在60℃保温进行成酰氯反应1h，冷却至室温，减压浓缩，然后再加入100 m L二甲基乙酰胺再次蒸馏，重复数次直至亚硫酰氯除尽，所得溶液直接用于下一步反应。
向烧瓶中加入50mmol 1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈、100mL二甲基乙酰胺，在搅拌下，缓慢将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下保持搅拌反应1h，然后浓缩至50mL，加200ml乙酸乙酯水溶液萃取（乙酸乙酯和水体积比为1:1），萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的甲醇水溶液（甲醇和水的体积比为4:1）中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体15.6g，经鉴定为阿帕替尼，纯度为89%。
实施例3：
将55mmol 2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸、1.1mmol二甲基乙酰胺与27.5mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使固体反应物熔融成液体，开启搅拌，在130℃保温进行成酰氯反应1h，然后将反应液冷却并过滤备用。
向烧瓶中加入50mmol 1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈、150mL二甲基乙酰胺，在搅拌下，缓慢将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下保持搅拌反应1h，然后浓缩至50mL，加200ml乙酸乙酯水溶液萃取（乙酸乙酯和水体积比为1:1），萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的甲醇水溶液（甲醇和水的体积比为4:1）中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体19.5g，经鉴定为阿帕替尼，纯度高达96%。
实施例4：
将55mmol 2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸、1.1mmol二甲基乙酰胺与33mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使固体反应物熔融成液体，开启搅拌，在130℃保温进行成酰氯反应1h，然后将反应液冷却并过滤备用。
向烧瓶中加入50mmol 1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈、150mL二甲基乙酰胺，在搅拌下，缓慢将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下保持搅拌反应1h，然后浓缩至50mL，加200ml乙酸乙酯水溶液萃取（乙酸乙酯和水体积比为1:1），萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的甲醇水溶液（甲醇和水的体积比为4:1）中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体18.7g，经鉴定为阿帕替尼，纯度为90%。
Claims (10)
1.阿帕替尼的制备方法，包括，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，得到阿帕替尼。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述成酰胺反应包括，在与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈反应前，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸先与酰氯试剂，如碳酸三氯甲基酯或亚硫酰氯，进行酰氯化反应。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1:0.4-0.6，如为1：0.5；并列任选地，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与亚硫酰氯摩尔比为1:1.1-1.5，如为1:1.2。
4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征是，所述酰氯化反应在有机胺，如二甲基乙酰胺或咪唑，存在下进行。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述有机胺与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸的摩尔比为0.01-0.03:1，如为0.02:1。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述酰氯化反应的温度为100-160℃，如为130℃。
7.如任一在先权利要求所述的制备方法，其特征是，所述2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的摩尔比为1.05-1.15:1,如为1.1：1。
8.如任一在先权利要求所述的制备方法，其特征是，1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈在有机碱或无机碱存在下进行所述成酰胺反应。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是，所述有机碱为二甲基乙酰胺或咪唑，所述无机碱可为碱金属碳酸盐。
10.如任一在先权利要求所述的制备方法，其特征是，所述成酰胺反应的后处理包括：在含甲醇和水的体系中析晶，得到阿帕替尼；所述甲醇和水的体积比可为4:1。
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