CN117510400A - 一种6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种6‑溴‑2‑氯‑3‑硝基吡啶的合成方法，涉及有机合成技术领域。本发明通过2‑氨基‑3‑硝基‑6‑氯吡啶和溴化氢酸醋酸溶液反应得到2‑氨基‑3‑硝基‑6‑溴吡啶，将其重氮化得到6‑溴‑2‑羟基‑3‑硝基吡啶，再将6‑溴‑2‑羟基‑3‑硝基吡啶和氯化试剂反应得到6‑溴‑2‑氯‑3‑硝基吡啶。本发明提供6‑溴‑2‑氯‑3‑硝基吡啶的合成方法原料易得且价格低廉，反应条件温和，工艺简单，具有较高的经济效益且适合规模化生产，能够解决6‑溴‑2‑氯‑3‑硝基吡啶价格居高不下的现状，对6‑溴‑2‑氯‑3‑硝基吡啶的下游产品的推广能起到积极作用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法。
背景技术
6-溴-2-氯-3-硝基吡啶作为精细化工原料，在医药中间体等有着广泛的应用。专利WO2022042691A1中报道，6-溴-2-氯-3-硝基吡啶是合成GLP-1激动剂的关键中间体，又如专利CN109369641A报道，6-溴-2-氯-3-硝基吡啶是合成有机电致发光器件的重要中间体。
但是迄今为止关于6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法未见公开报道，导致其价格较高，目前6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的价格居高不下，对其下游产品的推广以及应用增加了成本负担。
因此，目前亟需开发一种价格低廉，反应条件温和，工艺简单，具有较高的经济效益且适合规模化生产的6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法，解决其价格居高不下的现状，对其下游产品的推广能起到积极作用。
发明内容
针对上述不足，本发明提供了一种6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法，本发明通过2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和溴化氢酸醋酸溶液反应得到2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶，将其重氮化得到6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶，再将6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶和氯化试剂反应得到6-溴-2-氯-3-硝基吡啶。本发明提供6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法原料易得且价格低廉，反应条件温和，工艺简单，具有较高的经济效益且适合规模化生产，能够解决6-溴-2-氯-3-硝基吡啶价格居高不下的现状，对6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的下游产品的推广能起到积极作用。
本发明的技术方案包括：
一方面，本发明提供了一种6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法，所述合成方法技术路线如下：
所述的合成方法中包括：
(1)2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和氢溴酸醋酸溶液反应得到2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶；
(2)2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶重氮化得到6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶；
(3)6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶和氯化试剂反应得到6-溴-2-氯-3-硝基吡啶。
具体地，所述步骤(1)为：
2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶加入氢溴酸醋酸溶液中，升温至T1保温反应完全，减压蒸去溶液，残余物倒入冰水中，调pH，温度控制在T2，形成沉淀，过滤，水洗，烘干，得到2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶；
或2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶加入氢溴酸醋酸溶液中，升温至T1保温反应完全，减压蒸去溶液，倒入冰水中，调pH，温度控制在T2，过滤，水洗，烘干，用重结晶，得到2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶；
进一步具体地，步骤(1)所述的氢溴酸醋酸溶液为30％的氢溴酸醋酸溶液。
进一步具体地，步骤(1)所述的T1的温度为30℃-150℃。
优选地，步骤(1)所述的T1的温度为90℃-120℃。
进一步优选地，步骤(1)所述的T1的温度为90℃-100℃、100℃-110℃、110℃-120℃。
进一步具体地，步骤(1)所述的T2的温度为0℃-30℃。
优选地，步骤(1)所述的T2的温度为5℃-15℃。
进一步优选地，步骤(1)所述的T2的温度为5℃-10℃、10℃-15℃。
进一步具体地，步骤(1)所述的反应完全，为HPLC检测反应完全。
进一步具体地，步骤(1)所述的调pH所用pH调节剂包括乙二胺、乙醇胺、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠饱和水溶液。
优选地，步骤(1)所述的调pH所用pH调节剂为氨水。
进一步具体地，步骤(1)所述的pH为7-9。
优选地，步骤(1)所述的pH为8。
进一步具体地，步骤(1)所述的烘干为真空烘干，温度为50-60℃。
优选地，步骤(1)所述的真空烘干温度为55℃。
具体地，所述步骤(2)为：反应瓶中加入浓硫酸，降温到5℃，加入步骤(1)得到的2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶，控制温度不高于15℃，待温度降至0℃，加入亚硝酸钠水溶液，控制温度在T3范围内，滴完常温搅拌过夜，反应完全，反应液倒入冰水中，控制温度不高于30℃，搅拌下析出固体，过滤，
水洗，烘干，得到6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶。
进一步具体地，步骤(2)所述的加入浓硫酸的质量浓度为95％。
进一步具体地，步骤(2)所述的T3的温度为-10℃-40℃。
优选地，步骤(2)所述的T3的温度为0℃-15℃。
进一步优选地，步骤(2)所述的T3的温度为0℃-5℃、5℃-10℃、10℃-15℃。
进一步具体地，步骤(2)所述的2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶和亚硝烟钠的摩尔比为1：1-5。
优选地，步骤(2)所述的2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶和亚硝烟钠的摩尔比为1：1-3。
进一步优选地，步骤(2)所述的2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶和亚硝烟钠的摩尔比为1：1、1：2、1：3。
具体地，所述步骤(3)为反应瓶中加入溶剂，搅拌下加入步骤(2)得到的6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下加入氯化试剂，控制温度T4范围内，保温反应完全，将反应液倒入冰水中，搅拌，调节pH，萃取合并有机相，水洗，干燥，脱色，过滤，淋洗，浓缩有机相至小体积，有固体析出，加入石油醚，冷却至0-5℃搅拌，过滤，烘干，得到6-溴-2-氯-3-硝基吡啶。
进一步具体地，步骤(3)所述的T4的温度为-10℃-40℃。
优选地，步骤(3)所述的T4的温度为0℃-5℃。
进一步具体地，步骤(3)所述的溶剂包括乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯。
优选地，步骤(3)所述的溶剂为乙腈、甲苯。
进一步具体地，步骤(3)所述的氯化试剂包括三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜、双(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸三氯甲酯。
优选地，步骤(3)所述的氯化试剂为三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷。
进一步具体地，步骤(3)所述的调pH所用pH调节剂包括乙二胺、乙醇胺、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠饱和水溶液。
优选地，步骤(3)所述的调pH所用pH调节剂为碳酸氢钠饱和水溶液。
进一步具体地，步骤(3)所述的pH为6-9。
优选地，步骤(3)所述的pH为7-8。
进一步具体地，步骤(3)所述的反应完全，为TLC检测反应完全。
进一步具体地，步骤(2)中所述的萃取所用溶剂为乙酸乙酯。
进一步具体地，步骤(3)所述的干燥为加入无水硫酸钠干燥。
进一步具体地，步骤(3)所述的脱色为加入活性炭脱色。
进一步具体地，步骤(3)所述的淋洗为乙酸乙酯淋洗。
另一方面，本发明提供了上述合成方法的应用，所述应用包括在制备6-溴-2-氯-3-硝基吡啶或其类似物，及药学上可以接受的载体和/或赋形剂中的应用。
具体地，所述类似物为6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体和/或其立体异构体。
本发明所取得的技术效果：
(1)本发明提供了一种6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法，该合成方法原料易得且价格低廉，反应条件温和，工艺简单，具有较高的经济效益且适合规模化生产。
(2)本发明提供了一种6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法能够解决6-溴-2-氯-3-硝基吡啶价格居高不下的现状，对6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的下游产品的推广能起到积极作用。
附图说明
图1为2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶的核磁共振图。
图2为6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的核磁共振图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明进行说明，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明，以使本发明技术方案更易于理解掌握。下属实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明均可从商业途径获得。
实施例1
1、2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶的合成
2L高压釜中，加入1L质量浓度为30％的氢溴酸醋酸溶液和2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(100g，0.58mol)，升温至120℃，反应12小时。HPLC检测反应完全，减压蒸去醋酸溶液，残余物倒入1kg冰水中，用浓氨水调pH至8，温度控制在5-15℃，形成沉淀，过滤，用冷水洗；55℃真空烘干，得到黄色固体2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶123g，收率98％，核磁共振图见图1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ:6.88(1H,m,J＝7.2Hz),8.24(1H,d,J＝8.4Hz),8.25(2H,br s)
2、6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶的合成
10L反应釜中，加入5L质量浓度为95％的硫酸，降温到约5℃，慢慢加入2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶(1000g，4.59mol)，控制温度不高于15℃，待温度降至0℃，然后慢慢滴加入亚硝酸钠(540g，7.83mol溶于1.2L水中)；控制温度在0-15℃，滴完，常温搅拌过夜。次日，TLC显示反应完全。反应液倒入12kg冰水中，控制温度不高于30℃，搅拌下析出固体，过滤，用冷水洗，烘干；得到黄绿色固体6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶854g，收率Y＝85％。
3、6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成
1L三口瓶，机搅，油浴，冷凝。将6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶(50g，0.23mol)，乙腈(600mL)，加入三口瓶，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下慢慢滴加入五氯化磷(50g，0.24mol)，控制温度不高于5℃，加毕，0-5℃保温反应，反应1.5小时后取样，TLC检测反应完全，将反应液倒入1.5kg冰水中破坏，搅拌半小时，碳酸氢钠饱和水溶液调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取三次(350mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗两次(500mL*2)，无水硫酸钠(100g)干燥，活性炭(3g)脱色，过滤，乙酸乙酯(100mL)淋洗，浓缩有机相至小体积，有固体析出，加入1L石油醚，有更多固体析出，冷却至0-5℃搅拌半小时，过滤，烘干，得到黄色固体6-溴-2-氯-3-硝基吡啶51g，收率Y＝94％，核磁共振图见图2。
1H-NMR(400MHz,CDCl3-d1)；δ:7.64(1H,dd,J＝4.4Hz),8.11(1H,d,J＝8.4Hz)
实施例2
1、2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶的合成
1L三口瓶中，加入质量浓度为30％的氢溴酸醋酸溶液(100mL)，室温下慢慢加入2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶(10g)，将反应混合物加热至100℃。24小时后，加入质量浓度为30％溴化氢乙酸溶液(100mL)。48小时后，将反应混合物冷却并浓缩。残余物倒入0.5kg冰水中，用浓氨水调pH至8，温度控制在5-15℃，形成沉淀，过滤，用冷水洗；55℃真空烘干，并用异丙醚重结晶，得到黄色固体2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶9g，收率72％。
2、6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶的合成
10L反应釜中加入5L浓硫酸，降温到约5℃，慢慢加入2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶(1000g，4.59mol)，控制温度不高于15℃，待温度降至0℃，然后慢慢滴加入亚硝酸钠(700g，10.14mol溶于1.2L水中)；控制温度在0-15℃，滴完，常温搅拌过夜。次日，TLC显示反应完全。反应液倒入12kg冰水中，控制温度不高于30℃，搅拌下析出固体，过滤，用冷水洗，烘干；得到黄绿色固体6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶834g，收率Y＝83％。
3、6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成
1L三口瓶，机搅,油浴，冷凝。将6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶(50g，0.23mol)，乙腈(600ml)，加入三口瓶，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下慢慢滴加入三氯化磷(33g，0.24mol)，控制温度不高于5℃，加毕，0-5℃保温反应，反应1.5小时后取样，TLC检测反应完全，将反应液倒入1.2kg冰水中破坏，搅拌半小时，碳酸氢钠饱和水溶液调节pH至7-8，乙酸乙酯(350mL*3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐(500mL*2)水洗两次，无水硫酸钠(100g)干燥，活性炭(3g)脱色，过滤，乙酸乙酯(100mL)淋洗，浓缩有机相至小体积，有固体析出，加入1L石油醚，有更多固体析出，冷却至0-5℃搅拌半小时，过滤，烘干，得到黄色固体6-溴-2-氯-3-硝基吡啶49g，收率Y＝90％。
实施例3
1、2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶的合成
1L三口瓶中，加入质量浓度为30％的氢溴酸醋酸溶液(100mL)，室温下慢慢加入2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶(10g)，将反应混合物加热至90℃。24小时后，加入质量浓度为30％溴化氢乙酸溶液(100mL)。48小时后，将反应混合物冷却并浓缩。残余物倒入0.5kg冰水中，用浓氨水调pH至8，温度控制在5-15℃，形成沉淀，过滤，用冷水洗；55℃真空烘干，并用异丙醚重结晶，得到黄色固体2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶8g，收率64％。
2、6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶的合成
10L反应釜中加入5L浓硫酸，降温到约5℃，慢慢加入2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶(1000g，4.59mol)，控制温度不高于15℃，待温度降至0℃，然后慢慢滴加入亚硝酸钠(348g，5.04mol溶于1.2L水中)；控制温度在0-15℃，滴完，常温搅拌过夜。次日，TLC显示反应完全。反应液倒入12kg冰水中，控制温度不高于30℃，搅拌下析出固体，过滤，用冷水洗，烘干；得到黄绿色固体6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶804g，收率Y＝80％。
3、6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成
1L三口瓶，机搅,油浴，冷凝。将6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶(50g，0.23mol)，甲苯(600mL)，加入三口瓶，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下慢慢滴加入三氯氧磷(37g，0.24mol)，控制温度不高于5℃，加毕，0-5℃保温反应，反应1.5小时后取样，TLC检测反应完全，将反应液倒入1.2kg冰水中破坏，搅拌半小时，碳酸氢钠饱和水溶液调节pH至7-8，乙酸乙酯(350mL*3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐(500mL*2)水洗两次，无水硫酸钠(100g)干燥，活性炭(3g)脱色，过滤，乙酸乙酯(100mL)淋洗，浓缩有机相至小体积，有固体析出，加入1L石油醚，有更多固体析出，冷却至0-5℃搅拌半小时，过滤，烘干，得到黄色固体6-溴-2-氯-3-硝基吡啶46g，收率Y＝85％。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围。应当指出的是，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附要求为准。
Claims (15)
1.一种6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法中包括：
(1)2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和溴化氢酸醋酸溶液反应得到2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶；
(2)2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶重氮化得到6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶；
(3)6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶和氯化试剂反应得到6-溴-2-氯-3-硝基吡啶。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)为：
2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶加入氢溴酸醋酸溶液中，升温至T1保温反应完全，减压蒸去溶液，倒入冰水中，调pH，温度控制在T2，过滤，水洗，烘干，得到2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶；
或2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶加入氢溴酸醋酸溶液中，升温至T1保温反应完全，减压蒸去溶液，倒入冰水中，调pH，温度控制在T2，过滤，水洗，烘干，重结晶，得到2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的T1的温度为：30℃-150℃；T2的温度为0℃-30℃。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的T1的温度为：90℃-120℃；T2的温度为5℃-15℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)为：反应瓶中加入浓硫酸，降温到5℃，加入步骤(1)得到的2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶，控制温度不高于15℃，待温度降至0℃，加入亚硝酸钠水溶液，控制温度在T3范围内，滴完常温搅拌过夜，反应完全，反应液倒入冰水中，控制温度不高于30℃，搅拌下析出固体，过滤，水洗，烘干，得到6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的T3的温度为-10℃-40℃。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的T3的温度为0℃-15℃。
8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶和亚硝烟钠的摩尔比为1：1-3。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)为反应瓶中加入溶剂，搅拌下加入步骤(2)得到的6-溴-2-羟基-3-硝基吡啶，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下加入氯化试剂，控制温度T4范围内，保温反应完全，将反应液倒入冰水中，搅拌，调节pH，萃取合并有机相，水洗，干燥，脱色，过滤，淋洗，浓缩有机相至小体积，有固体析出，加入石油醚，冷却至0-5℃搅拌，过滤，烘干，得到6-溴-2-氯-3-硝基吡啶。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的T4的温度为-10℃-40℃。
11.根据权利要求10述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的T4的温度为0℃-5℃。
12.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的溶剂包括乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯。
13.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的氯化试剂包括三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜、双(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸三氯甲酯。
14.权利要求1-13任一项所述的合成方法的应用，其特征在于，所述应用包括在制备6-溴-2-氯-3-硝基吡啶或其类似物，及药学上可以接受的载体和/或赋形剂中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述类似物为6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体和/或其立体异构体。
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