JP2020073575A - ４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造方法の提供。【解決手段】４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルは、シアノ−アミノ化、アミン塩形成および臭素化−転位から選択される一連の化学的ステップで、フルフラールから製造し得る。４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸は、臭素の置換、ニトリルの加水分解およびハロゲンの還元から選択される一連の化学的ステップで、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルから、好都合に製造し得る。【選択図】なし
Description
本出願は、２０１４年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／０２１，８７６号
、２０１４年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／０２１，８７７号、および２
０１４年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／０２１，８８１号の利益を主張し
、それぞれが参照によって本明細書に個々に組み込まれるように、そのそれぞれはその全
体が参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
、２０１４年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／０２１，８７７号、および２
０１４年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／０２１，８８１号の利益を主張し
、それぞれが参照によって本明細書に個々に組み込まれるように、そのそれぞれはその全
体が参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
分野
本開示は、４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造方法に関する。より詳細
には、本開示は、フルフラールからの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造
方法に関する。
本開示は、４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造方法に関する。より詳細
には、本開示は、フルフラールからの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造
方法に関する。
背景
米国特許第６，５２１，６２２号明細書、ならびに米国特許出願公開第６１／７４７，
７２３号明細書および第１４／１４２，１８３号明細書には、とりわけ、特定の一般式の
複素環式芳香族アミド化合物および殺真菌剤としてのそれらの使用が記載されており、こ
れらの開示は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
米国特許第６，５２１，６２２号明細書、ならびに米国特許出願公開第６１／７４７，
７２３号明細書および第１４／１４２，１８３号明細書には、とりわけ、特定の一般式の
複素環式芳香族アミド化合物および殺真菌剤としてのそれらの使用が記載されており、こ
れらの開示は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
これらの開示には、これら複素環式芳香族アミド化合物の製造における重要な中間体と
しての４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造も記載されている。安価な原料
から４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸への効率的でスケーラブルなプロセス経
路を持つことは有用であろう。
しての４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造も記載されている。安価な原料
から４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸への効率的でスケーラブルなプロセス経
路を持つことは有用であろう。
概要
本開示は、式Ａ
本開示は、式Ａ
酸の製造方法に関する。
本開示の一態様は、本方法において生成する新規中間体、すなわち、
ａ）
ａ）
ｂ）
ｃ）
ｄ）
ｅ）
からなる群から選択される化合物である。
詳細な説明
本明細書で使用される用語「単離する」、「単離すること」または「単離」は、限定す
るものではないが、ろ過、抽出、蒸留、結晶化、遠心分離、粉砕、液−液相分離または他
の当業者に公知の方法等の標準的な方法を使用して、終了した化学的プロセスの混合物の
他の成分から、所望の生成物を部分的または完全に取り出すことを意味する。単離した生
成物は、≦５０％〜≧５０％の範囲の純度を有していてよく、標準的な精製方法を使用し
て、より高純度に精製してよい。単離した生成物は、精製して、または精製することなく
、次のプロセスのステップで使用してもよい。
本明細書で使用される用語「単離する」、「単離すること」または「単離」は、限定す
るものではないが、ろ過、抽出、蒸留、結晶化、遠心分離、粉砕、液−液相分離または他
の当業者に公知の方法等の標準的な方法を使用して、終了した化学的プロセスの混合物の
他の成分から、所望の生成物を部分的または完全に取り出すことを意味する。単離した生
成物は、≦５０％〜≧５０％の範囲の純度を有していてよく、標準的な精製方法を使用し
て、より高純度に精製してよい。単離した生成物は、精製して、または精製することなく
、次のプロセスのステップで使用してもよい。
本明細書に記載の方法において、４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸は、シア
ノ−アミノ化、アンモニウム塩の形成、臭素化／転位、アルコキシド基による臭素の置換
、ニトリルの加水分解およびハロゲンの還元を含む一連の化学的ステップでフルフラール
から製造される。個々のステップの幾つかは、異なる順序で行ってよい。
ノ−アミノ化、アンモニウム塩の形成、臭素化／転位、アルコキシド基による臭素の置換
、ニトリルの加水分解およびハロゲンの還元を含む一連の化学的ステップでフルフラール
から製造される。個々のステップの幾つかは、異なる順序で行ってよい。
Acta Chem. Scand. 19 (1965) pg. 1147-1152に記載のようにして、式１ａのシアノ（
フラン−２−イル）メタンアミニウムクロリド塩を製造し、式１ｂの３−ヒドロキシピコ
リノニトリルおよび３−ヒドロキシピコリノアミドの製造における中間体として使用した
。
フラン−２−イル）メタンアミニウムクロリド塩を製造し、式１ｂの３−ヒドロキシピコ
リノニトリルおよび３−ヒドロキシピコリノアミドの製造における中間体として使用した
。
またはＣ（Ｏ）ＮＨ２である］
Ａ．式Ａの化合物の製造
本明細書に記載の方法において、化学的ステップａ、ｂおよびｃを、スキームＩに表す
ようにして行い、ジブロモヒドロキシピコリノニトリルＡを製造する。
本明細書に記載の方法において、化学的ステップａ、ｂおよびｃを、スキームＩに表す
ようにして行い、ジブロモヒドロキシピコリノニトリルＡを製造する。
式Ｄのシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムのハロゲン化物塩は、Organic Sy
ntheses, Coll. Vol. I, page 21およびColl. Vol. III, pages 84 and 88に記載のα−
アミノニトリルのストレッカー合成のような当技術分野において公知の反応で、フルフラ
ール（式Ｂ）を、少なくともそれぞれ１当量のアンモニア源およびシアニド源と最初に反
応させて（ステップａ）、式Ｃのアミノ（フラン−２−イル）アセトニトリルを得ること
によって製造される。
ntheses, Coll. Vol. I, page 21およびColl. Vol. III, pages 84 and 88に記載のα−
アミノニトリルのストレッカー合成のような当技術分野において公知の反応で、フルフラ
ール（式Ｂ）を、少なくともそれぞれ１当量のアンモニア源およびシアニド源と最初に反
応させて（ステップａ）、式Ｃのアミノ（フラン−２−イル）アセトニトリルを得ること
によって製造される。
、塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸アンモニウムおよびシアン化アンモニウム
等のアンモニウム塩；たとえば、メタノール中のアンモニア、エタノール中のアンモニア
およびジオキサン中のアンモニア等の有機溶媒に溶解したアンモニア；水中のアンモニア
（すなわち、水酸化アンモニウム）；ならびに液体の無水アンモニアまたはガス状アンモ
ニアが挙げられる。適切なシアニド源としては、限定されないが、シアン化ナトリウム、
シアン化カリウムおよびシアン化アンモニウム等のシアニド塩；およびシアン化水素が挙
げられ、これらはフルフラールにアンモニアと共に連続添加法で添加してよい。反応は、
水、もしくはアルコール、または水とアルコールの混合物、たとえば、水−メタノール、
または水−エタノール、または水と、たとえば、テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ、ジオキ
サンおよびアセトニトリルもしくはこれらの混合物等の極性の水溶性有機溶媒との混合物
等のプロトン性溶媒または反応媒体中で行ってよい。あるいは、当該反応（ステップａ）
は、水および限定されないが、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ
）、酢酸エチル、塩化メチレン、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、ト
ルエンおよびキシレンから選択される少なくとも１種の水と混和しない溶媒からなる２相
溶媒系中で行ってよい。このような反応は、国際公開第２０００／０４９００８号パンフ
レットの５５頁に記載されている。本反応は、典型的には、実質的に均一な反応物の混合
物を維持するために、十分な撹拌を伴って行われる。典型的な反応は、終了まで進行させ
るために、通常、約１〜約５０時間を必要としてよい。このような反応は、約０℃〜約５
０℃の温度、好ましくは約０℃〜約３０℃の温度で行ってよい。反応が終了した後、式Ｃ
のアミノ（フラン−２−イル）アセトニトリルを、標準的な単離および精製手法を使用す
ることによって回収してよく、または、式Ｃの生成物を慎重に単離することなく、式Ｄの
化合物に直接変換してよい。長期間保管するよりも、式Ｃの生成物を式Ｄの塩に直接変換
することが好適であり得る。
式Ｄの化合物を製造するための一連の反応のステップｂにおいて、少なくとも１当量の
鉱酸を、たとえば、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、２−ＭｅＴＨＦ、トルエ
ン、キシレン、またはこれらの混合物等の水と混和しない溶媒に溶解した式Ｃの生成物で
ある中間体のアミノ（フラン−２−イル）アセトニトリルに添加して、所望の式Ｄのシア
ノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム塩を得る。適切な鉱酸としては、限定されない
が、臭化水素酸（ＨＢｒ）、硝酸（ＨＮＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、およびリン酸（Ｈ
３ＰＯ４）が挙げられ得る。本反応は、約０℃〜約２５℃の温度で行ってよい。反応が終
了した後、標準的な単離および精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する
。
鉱酸を、たとえば、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、２−ＭｅＴＨＦ、トルエ
ン、キシレン、またはこれらの混合物等の水と混和しない溶媒に溶解した式Ｃの生成物で
ある中間体のアミノ（フラン−２−イル）アセトニトリルに添加して、所望の式Ｄのシア
ノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム塩を得る。適切な鉱酸としては、限定されない
が、臭化水素酸（ＨＢｒ）、硝酸（ＨＮＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、およびリン酸（Ｈ
３ＰＯ４）が挙げられ得る。本反応は、約０℃〜約２５℃の温度で行ってよい。反応が終
了した後、標準的な単離および精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する
。
臭素化／転位反応（スキームＩ、ステップｃ）において、式Ｄのシアノ（フラン−２−
イル）メタンアミニウム塩を臭素化剤と反応させて、式Ａの臭素化／転位生成物を得る。
臭化物塩としての式Ｄの出発物質は、たとえば、臭素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメ
チルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の適切な臭素化剤で処理してよい。約３
〜約６モル当量の臭素化剤を使用してよい。反応は、好ましくは、約３〜５モル当量の臭
素および式Ｄの化合物の臭化物塩（Ｘ＝Ｂｒ）を使用して行われる。反応が終了まで進行
することを確実にするために、５％、１０％または１５％モル過剰等の過剰の臭素化剤を
使用することがしばしば好都合である。反応は、好ましくは、プロトン性溶媒または水、
または水とたとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは
アセトニトリル等の水溶性有機溶媒の混合物等の反応媒体中で行われる。
イル）メタンアミニウム塩を臭素化剤と反応させて、式Ａの臭素化／転位生成物を得る。
臭化物塩としての式Ｄの出発物質は、たとえば、臭素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメ
チルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の適切な臭素化剤で処理してよい。約３
〜約６モル当量の臭素化剤を使用してよい。反応は、好ましくは、約３〜５モル当量の臭
素および式Ｄの化合物の臭化物塩（Ｘ＝Ｂｒ）を使用して行われる。反応が終了まで進行
することを確実にするために、５％、１０％または１５％モル過剰等の過剰の臭素化剤を
使用することがしばしば好都合である。反応は、好ましくは、プロトン性溶媒または水、
または水とたとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは
アセトニトリル等の水溶性有機溶媒の混合物等の反応媒体中で行われる。
の添加が終了したら、反応混合物を室温で１０〜４８時間撹拌しておいてよい。任意に、
反応時間は、たとえば、２〜４モル当量の酢酸ナトリウム等の塩基を反応に添加すること
によって短縮してよい。任意に、臭素化剤の添加終了後、式Ａの生成物への変換を終了さ
せるために、反応を３０〜６０℃に加熱してよい。反応が終了した後、標準的な単離およ
び精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する。
本開示の一実施形態は、「ワンポット」の方法でのフルフラールからの式Ａの化合物の
製造に関する。このような方法において、全ての反応ステップは、反応物および試薬を連
続的に容器に添加することによって単一の容器中で行ってよく、次いで、化学的ステップ
ａおよびｃの終了後、単離操作を行って式Ａの生成物を単離する。本明細書に記載の化学
的反応物および試薬を使用して、シアニド源、アンモニウム源およびフルフラールを溶媒
と共に反応容器中で一緒に混合し、適切な温度で適切な時間、十分に撹拌して、式Ｃの生
成物であるアミノ（フラン−２−イル）アセトニトリルを得る。
製造に関する。このような方法において、全ての反応ステップは、反応物および試薬を連
続的に容器に添加することによって単一の容器中で行ってよく、次いで、化学的ステップ
ａおよびｃの終了後、単離操作を行って式Ａの生成物を単離する。本明細書に記載の化学
的反応物および試薬を使用して、シアニド源、アンモニウム源およびフルフラールを溶媒
と共に反応容器中で一緒に混合し、適切な温度で適切な時間、十分に撹拌して、式Ｃの生
成物であるアミノ（フラン−２−イル）アセトニトリルを得る。
条件（時間、温度および／または溶媒）を用いて、任意に塩基を使用して、臭素等の臭素
化剤で処理し、式Ａの生成物を得る。式Ａの生成物を、次いで反応混合物から回収し、必
要に応じて、標準的な単離および精製手法を使用することによって精製する。
本開示の別の実施形態は、２相性の方法として本明細書に示す方法による式Ａの化合物
の製造に関する。本明細書で使用される「２相性の方法」は、２相溶媒系を使用する方法
を示す。このように、本明細書に記載の、条件、化学的反応物および試薬を使用して、式
Ｃのα−アミノアセトニトリルのストリッカー合成のために２相溶媒系を使用した。水お
よび水に混和しない有機溶媒を含有する２相溶媒系の使用は、ストリッカー反応後に存在
する水溶性の塩（すなわち、シアニドおよび酢酸塩）の分離を容易にする。有機溶媒中に
残るα−アミノアセトニトリル生成物を、次いで、対応する水溶性のＨＢｒ塩（式Ｄの化
合物、Ｘ＝Ｂｒ）の形成によって、臭化水素酸（ＨＢｒ）の水溶液に抽出する。得られた
α−アミノアセトニトリルのＨＢｒ塩の水溶液の臭素での処理は式Ａの生成物をもたらす
。式Ａの生成物を、次いで最終の反応混合物から回収し、必要に応じて、標準的な単離お
よび精製手法を使用することによって精製する。２相性の方法は、約０℃〜約５０℃、好
ましくは約１５℃〜約３５℃の温度で行ってよい。
の製造に関する。本明細書で使用される「２相性の方法」は、２相溶媒系を使用する方法
を示す。このように、本明細書に記載の、条件、化学的反応物および試薬を使用して、式
Ｃのα−アミノアセトニトリルのストリッカー合成のために２相溶媒系を使用した。水お
よび水に混和しない有機溶媒を含有する２相溶媒系の使用は、ストリッカー反応後に存在
する水溶性の塩（すなわち、シアニドおよび酢酸塩）の分離を容易にする。有機溶媒中に
残るα−アミノアセトニトリル生成物を、次いで、対応する水溶性のＨＢｒ塩（式Ｄの化
合物、Ｘ＝Ｂｒ）の形成によって、臭化水素酸（ＨＢｒ）の水溶液に抽出する。得られた
α−アミノアセトニトリルのＨＢｒ塩の水溶液の臭素での処理は式Ａの生成物をもたらす
。式Ａの生成物を、次いで最終の反応混合物から回収し、必要に応じて、標準的な単離お
よび精製手法を使用することによって精製する。２相性の方法は、約０℃〜約５０℃、好
ましくは約１５℃〜約３５℃の温度で行ってよい。
本開示の別の実施形態は、２つの化学的ステップを含む方法（すなわち、２ステップの
方法）での、式Ｄのシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム塩（式中、Ｘは本明細
書に記載の通りである）からの式Ａの化合物の製造に関する。このような方法において、
式Ｄの化合物は、最初に約１〜約２モル当量の臭素化剤と反応して、式Ｊの生成物である
３−ヒドロキシピコリノニトリルを得る。式Ｊの生成物を、次いで標準的な単離および精
製手法を使用することによって回収し、次いで約２〜約３モル当量の臭素化剤で処理して
、式Ａの生成物を与える。
方法）での、式Ｄのシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム塩（式中、Ｘは本明細
書に記載の通りである）からの式Ａの化合物の製造に関する。このような方法において、
式Ｄの化合物は、最初に約１〜約２モル当量の臭素化剤と反応して、式Ｊの生成物である
３−ヒドロキシピコリノニトリルを得る。式Ｊの生成物を、次いで標準的な単離および精
製手法を使用することによって回収し、次いで約２〜約３モル当量の臭素化剤で処理して
、式Ａの生成物を与える。
てよい。個々の反応が終了まで進行することを確実にするために、５％、１０％または１
５％モル過剰等の過剰の臭素化剤を使用することがしばしば好都合である。単離された式
Ａの生成物中に、少量の、中間体であるモノ臭素化された生成物（すなわち、４−ブロモ
−および／または６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル）が存在していてよい。
２ステップの方法のための反応は、プロトン性溶媒または水、または水とたとえば、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル等の水溶性
有機溶媒の混合物等の反応媒体中で行ってよい。反応を行い得る温度は、約０℃〜約７５
℃である。臭素化剤の添加が終了したら、反応混合物を室温で０〜４８時間撹拌しておい
てよい。任意に、臭素化剤を用いる式Ａの生成物への式Ｊの化合物の変換は、たとえば、
２〜４モル当量の酢酸ナトリウム等の塩基を添加して行ってよい。反応が終了した後、標
準的な単離および精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する。
Ｂ．式Ｈの化合物の製造
式Ｈの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を製造するために、化学的ステップ
ｄ、ｅおよびｆは、スキームＩＩに表すように２つの異なる順序で行ってよい。式Ａの化
合物の４−ブロモ基をアルコキシ基に置き換えるための置換反応において（ステップｄ）
、式ＭＯＲ１（Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルである）のアルカリ
金属アルコキシドを使用して、式Ｆの４−アルコキシ−６−ブロモ−３−ヒドロキシピコ
リノニトリルを製造する。少なくとも２当量、好ましくは２〜５当量のアルカリ金属アル
コキシドを当該反応で使用する。当該反応で有用な典型的なアルカリ金属アルコキシドと
しては、ナトリウムまたはカリウムの、メトキシド、エトキシド、１−プロポキシドまた
は２−プロポキシドが挙げられる。
式Ｈの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を製造するために、化学的ステップ
ｄ、ｅおよびｆは、スキームＩＩに表すように２つの異なる順序で行ってよい。式Ａの化
合物の４−ブロモ基をアルコキシ基に置き換えるための置換反応において（ステップｄ）
、式ＭＯＲ１（Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルである）のアルカリ
金属アルコキシドを使用して、式Ｆの４−アルコキシ−６−ブロモ−３−ヒドロキシピコ
リノニトリルを製造する。少なくとも２当量、好ましくは２〜５当量のアルカリ金属アル
コキシドを当該反応で使用する。当該反応で有用な典型的なアルカリ金属アルコキシドと
しては、ナトリウムまたはカリウムの、メトキシド、エトキシド、１−プロポキシドまた
は２−プロポキシドが挙げられる。
ール（エトキシドに対して）、１−プロパノール（１−プロポキシドに対して）もしくは
２−プロパノール（２−プロポキシドに対して）、または、メタノール、エタノール、１
−プロパノールもしくは２−プロパノールと、極性の非プロトン性の共溶媒（ＤＭＳＯ、
ＤＭＦ、スルホラン、またはＮＭＰ等）との混合物等）中で行ってよい。
アルカリ金属アルコキシドを用いて行ってもよい。反応を行う温度は、約２０℃〜約１５
０℃、好ましくは約４０℃〜約１００℃である。置換反応は、一般に、終了まで進行する
ためには、約１〜約４８時間必要であり、揮発性溶媒の損失を防ぐために密封した容器で
、圧力下で行ってよい。反応が終了した後、標準的な単離および精製手法を使用すること
によって所望の生成物を回収する。
一部の実施形態において、式Ａの化合物からの式Ｆの化合物の製造は、少なくとも１種
のプロトン性溶媒および極性の非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物（全溶媒混合物におけ
るプロトン性溶媒と極性の非プロトン性溶媒との容積パーセント（ｖｏｌ％）の比率は約
１００：０〜約０：１００の範囲である）を使用して行ってよい。一部の実施形態におい
て、全溶媒混合物におけるプロトン性溶媒と極性の非プロトン性溶媒の容積パーセント（
ｖｏｌ％）の比率は、８０〜１００ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と０〜２０ｖｏｌ％の極性
の非プロトン性溶媒、６０〜８０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と２０〜４０ｖｏｌ％の極性
の非プロトン性溶媒、４０〜６０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と４０〜６０ｖｏｌ％の極性
の非プロトン性溶媒、２０〜４０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と６０〜８０ｖｏｌ％の極性
の非プロトン性溶媒、または０〜２０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と８０〜１００ｖｏｌ％
の極性の非プロトン性溶媒である。プロトン性溶媒と極性の非プロトン性溶媒との好まし
い容積パーセント（ｖｏｌ％）の比率は、約０．０１〜１０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と
約９０〜９９．９９ｖｏｌ％の極性の非プロトン性溶媒である。一部の実施形態において
、式Ａの化合物から式Ｆの化合物（Ｒ１＝ＣＨ３）を製造するために使用される溶媒混合
物は、メタノールおよびＤＭＳＯ、メタノールおよびＤＭＦ、メタノールおよびスルホラ
ン、またはメタノールおよびＮＭＰである。
のプロトン性溶媒および極性の非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物（全溶媒混合物におけ
るプロトン性溶媒と極性の非プロトン性溶媒との容積パーセント（ｖｏｌ％）の比率は約
１００：０〜約０：１００の範囲である）を使用して行ってよい。一部の実施形態におい
て、全溶媒混合物におけるプロトン性溶媒と極性の非プロトン性溶媒の容積パーセント（
ｖｏｌ％）の比率は、８０〜１００ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と０〜２０ｖｏｌ％の極性
の非プロトン性溶媒、６０〜８０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と２０〜４０ｖｏｌ％の極性
の非プロトン性溶媒、４０〜６０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と４０〜６０ｖｏｌ％の極性
の非プロトン性溶媒、２０〜４０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と６０〜８０ｖｏｌ％の極性
の非プロトン性溶媒、または０〜２０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と８０〜１００ｖｏｌ％
の極性の非プロトン性溶媒である。プロトン性溶媒と極性の非プロトン性溶媒との好まし
い容積パーセント（ｖｏｌ％）の比率は、約０．０１〜１０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と
約９０〜９９．９９ｖｏｌ％の極性の非プロトン性溶媒である。一部の実施形態において
、式Ａの化合物から式Ｆの化合物（Ｒ１＝ＣＨ３）を製造するために使用される溶媒混合
物は、メタノールおよびＤＭＳＯ、メタノールおよびＤＭＦ、メタノールおよびスルホラ
ン、またはメタノールおよびＮＭＰである。
それぞれ式ＧおよびＨの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を製造するための
、式ＦおよびＩの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリルのニトリル基の加水
分解反応において（スキームＩＩのステップｅ）、出発のピコリノニトリルを、典型的に
は、強い水性の鉱酸の反応媒体に懸濁させ、よく混合しながら、高温で所定時間加熱する
。加水分解反応に有用な強い鉱酸としては、硫酸、リン酸、塩酸、および臭化水素酸が挙
げられる。好ましい強い鉱酸の反応媒体としては、重量基準で、約２５％、約３０％、約
３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約
７５％または約８０％の水中の硫酸等の硫酸の水性混合物が挙げられる。最も好ましくは
、約２５％〜約７０％の水中の硫酸を使用してよい。加水分解反応を行い得る温度は、通
常約７５℃〜約１５０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃である。加水分解反応は、一
般に、終了に達するためには、約８〜約４８時間、好ましくは約８〜約３６時間必要であ
る。反応が終了した後、冷却し、反応混合物を冷水にゆっくりと注ぎ、標準的な単離およ
び精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する。
、式ＦおよびＩの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリルのニトリル基の加水
分解反応において（スキームＩＩのステップｅ）、出発のピコリノニトリルを、典型的に
は、強い水性の鉱酸の反応媒体に懸濁させ、よく混合しながら、高温で所定時間加熱する
。加水分解反応に有用な強い鉱酸としては、硫酸、リン酸、塩酸、および臭化水素酸が挙
げられる。好ましい強い鉱酸の反応媒体としては、重量基準で、約２５％、約３０％、約
３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約
７５％または約８０％の水中の硫酸等の硫酸の水性混合物が挙げられる。最も好ましくは
、約２５％〜約７０％の水中の硫酸を使用してよい。加水分解反応を行い得る温度は、通
常約７５℃〜約１５０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃である。加水分解反応は、一
般に、終了に達するためには、約８〜約４８時間、好ましくは約８〜約３６時間必要であ
る。反応が終了した後、冷却し、反応混合物を冷水にゆっくりと注ぎ、標準的な単離およ
び精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する。
一部の実施形態において、それぞれ式ＧおよびＨの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピ
コリン酸を製造するための、式ＦおよびＩの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリノニ
トリルのニトリル基の加水分解反応は（スキームＩＩのステップｅ）、出発のピコリノニ
トリルを、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物等の強塩基を含有する水性の反応
媒体に懸濁させ、よく混合しながら、高温で所定時間加熱する。ピコリノニトリルの加水
分解に使用するための強塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げら
れる。ピコリノニトリルの加水分解に使用する強塩基の濃度は、約１０〜約４０重量パー
セント（ｗｔ％）、約１５〜約４０ｗｔ％、約２０〜約４０ｗｔ％、約３０〜約４０ｗｔ
％、または約１５〜約２５ｗｔ％の範囲であってよい。加水分解反応のための強塩基と出
発物質のニトリルとのモル当量比率は、約３：１〜約１０：１、好ましくは約４：１〜約
７：１の範囲であってよい。強塩基の加水分解反応を行い得る温度は、通常約７５℃〜約
１５０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃である。強塩基の加水分解反応は、一般に、
終了に達するためには、約８〜約４８時間、好ましくは約８〜約３６時間必要である。加
水分解反応が終了した後、反応混合物を酸性化し、標準的な単離および精製手法を使用す
ることによって所望の生成物を単離してよい。
コリン酸を製造するための、式ＦおよびＩの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリノニ
トリルのニトリル基の加水分解反応は（スキームＩＩのステップｅ）、出発のピコリノニ
トリルを、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物等の強塩基を含有する水性の反応
媒体に懸濁させ、よく混合しながら、高温で所定時間加熱する。ピコリノニトリルの加水
分解に使用するための強塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げら
れる。ピコリノニトリルの加水分解に使用する強塩基の濃度は、約１０〜約４０重量パー
セント（ｗｔ％）、約１５〜約４０ｗｔ％、約２０〜約４０ｗｔ％、約３０〜約４０ｗｔ
％、または約１５〜約２５ｗｔ％の範囲であってよい。加水分解反応のための強塩基と出
発物質のニトリルとのモル当量比率は、約３：１〜約１０：１、好ましくは約４：１〜約
７：１の範囲であってよい。強塩基の加水分解反応を行い得る温度は、通常約７５℃〜約
１５０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃である。強塩基の加水分解反応は、一般に、
終了に達するためには、約８〜約４８時間、好ましくは約８〜約３６時間必要である。加
水分解反応が終了した後、反応混合物を酸性化し、標準的な単離および精製手法を使用す
ることによって所望の生成物を単離してよい。
それぞれ式ＩおよびＨの還元生成物を製造するための、式Ｆの化合物または式Ｇの化合
物の６位からのブロモ基の除去は（スキームＩＩのステップｆ）、（１）水素源および遷
移金属触媒を使用する触媒的還元、または（２）亜鉛等の金属および水酸化カリウムまた
は水酸化ナトリウム等の塩基を用いる還元によって達成してよい。
物の６位からのブロモ基の除去は（スキームＩＩのステップｆ）、（１）水素源および遷
移金属触媒を使用する触媒的還元、または（２）亜鉛等の金属および水酸化カリウムまた
は水酸化ナトリウム等の塩基を用いる還元によって達成してよい。
水素を用いる触媒的還元において、適切な水素源としては、水素ガスまたはギ酸アンモ
ニウム、ギ酸カリウムまたはギ酸ナトリウム等の水素移動試薬が挙げられる。適切な遷移
金属触媒としては、限定されないが、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）およびラネーニッケル
（Ｒａ／Ｎｉ）が挙げられる。これらの触媒は、基質であるブロモピリジンに対する金属
の重量基準で、約０．０１％〜約１０％の水準で使用してよい。当該反応で使用するため
の溶媒の例示としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルおよび
酢酸が挙げられる。たとえば、トリエチルアミン等の可溶性の塩基を、通常、水素を用い
る触媒的還元において使用する。
ニウム、ギ酸カリウムまたはギ酸ナトリウム等の水素移動試薬が挙げられる。適切な遷移
金属触媒としては、限定されないが、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）およびラネーニッケル
（Ｒａ／Ｎｉ）が挙げられる。これらの触媒は、基質であるブロモピリジンに対する金属
の重量基準で、約０．０１％〜約１０％の水準で使用してよい。当該反応で使用するため
の溶媒の例示としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルおよび
酢酸が挙げられる。たとえば、トリエチルアミン等の可溶性の塩基を、通常、水素を用い
る触媒的還元において使用する。
場合、還元反応は、大気圧の水素ガス下、もしくは大気圧を上回る平方インチあたり（ｐ
ｓｉ）１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ポンド以上等の
圧力を高めた水素ガス下、またはこれらの値の間で圧力を徐々に増加させた水素ガス下で
行ってよい。式Ｈのピコリン酸を製造するための式Ｇの６−ブロモピコリン酸の還元に対
して、触媒的還元化学を使用することが好ましい。触媒的還元反応の終了後、標準的な単
離および精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する。
亜鉛等の金属を使用する式ＦおよびＧの化合物の還元において、基質であるブロモピリ
ジン（Ｆ、Ｇ）を、水性塩基性溶媒の媒体に溶解し、次いで亜鉛金属で処理する。約１〜
約４モル当量の亜鉛金属（すなわち、Ｚｎ末、Ｚｎ粉末、または高表面積のＺｎ固体）、
好ましくは１〜３モル当量を使用してよい。還元は、通常、水酸化カリウムまたは水酸化
ナトリウム等の金属水酸化物を含有する水の水性溶媒の媒体中で行われ、水中の金属水酸
化物の濃度は、約１０重量％〜約３０重量％の範囲であってよい。反応は、約１０℃〜約
６０℃、好ましくは約２０℃〜約５５℃の温度で、約５〜約３６時間の間、行ってよい。
式Ｉのピコリノニトリルを製造するための式Ｆの６−ブロモピコリノニトリルの還元に対
して、金属還元化学（すなわち、Ｚｎ／金属水酸化物）を使用することが好ましい。金属
還元反応の終了後、鉱酸または有機酸の後処理を使用し、次いで標準的な単離および精製
手法を使用することによって所望の生成物を回収する。
ジン（Ｆ、Ｇ）を、水性塩基性溶媒の媒体に溶解し、次いで亜鉛金属で処理する。約１〜
約４モル当量の亜鉛金属（すなわち、Ｚｎ末、Ｚｎ粉末、または高表面積のＺｎ固体）、
好ましくは１〜３モル当量を使用してよい。還元は、通常、水酸化カリウムまたは水酸化
ナトリウム等の金属水酸化物を含有する水の水性溶媒の媒体中で行われ、水中の金属水酸
化物の濃度は、約１０重量％〜約３０重量％の範囲であってよい。反応は、約１０℃〜約
６０℃、好ましくは約２０℃〜約５５℃の温度で、約５〜約３６時間の間、行ってよい。
式Ｉのピコリノニトリルを製造するための式Ｆの６−ブロモピコリノニトリルの還元に対
して、金属還元化学（すなわち、Ｚｎ／金属水酸化物）を使用することが好ましい。金属
還元反応の終了後、鉱酸または有機酸の後処理を使用し、次いで標準的な単離および精製
手法を使用することによって所望の生成物を回収する。
一実施形態において、式Ｈの化合物を製造するための式Ｆの化合物のブロモ基の還元的
除去およびニトリル基の加水分解は、高温で亜鉛金属（すなわち、Ｚｎ末、Ｚｎ粉末、ま
たは高表面積のＺｎ固体）および水酸化カリウムを使用するワンポットの方法で行うこと
ができる。ワンポットの方法を行い得る温度は、通常、約７５℃〜約１２５℃、好ましく
は約８０℃〜約１００℃である。反応が終了した後、反応混合物を酸性化し、標準的な単
離および精製手法を使用することによって所望の生成物を単離してよい。
除去およびニトリル基の加水分解は、高温で亜鉛金属（すなわち、Ｚｎ末、Ｚｎ粉末、ま
たは高表面積のＺｎ固体）および水酸化カリウムを使用するワンポットの方法で行うこと
ができる。ワンポットの方法を行い得る温度は、通常、約７５℃〜約１２５℃、好ましく
は約８０℃〜約１００℃である。反応が終了した後、反応混合物を酸性化し、標準的な単
離および精製手法を使用することによって所望の生成物を単離してよい。
これらの任意の方法によって得られた生成物は、留去、ろ過または抽出等の従来の手段
によって回収することができ、再結晶またはクロマトグラフィー等の標準的な手順によっ
て精製することができる。
によって回収することができ、再結晶またはクロマトグラフィー等の標準的な手順によっ
て精製することができる。
本開示を説明するために以下の実施例を示す。
実施例１ａ．シアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムブロミド
磁気的に撹拌したシアン化カリウム（２９．３ｇ、４５０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモ
ニウム（１１６ｇ、１５００ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の懸濁液に、フラ
ン−２−カルバルデヒド（２８．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。反応混
合物を０〜５℃で４０〜５０時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終了した後
、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）および５％のＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で
希釈した。水層を追加のＣＨ２Ｃｌ２（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、
ＥｔＯＡｃと共に真空下で濃縮した。得られた残溶液を追加のＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）
に溶解し、５℃に冷却した。３３％のＨＢｒ（６６．１ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液
をＥｔＯＡｃ溶液にゆっくりと加えて、固体を沈殿させた。固体を、ろ過し、ＥｔＯＡｃ
で洗浄した。集めた固体を、空気中、室温で乾燥して、シアノ（フラン−２−イル）メタ
ンアミニウムブロミド（４７ｇ）を７７％の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
9.39 (s, 3H), 7.94 (dd, J= 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.80 (dt, J= 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.6
3 (dd, J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 1.8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)
δ 145.60, 142.13, 114.28, 112.43, 111.53, 37.54;ＨＢｒ塩 ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ
／ｚ） ［Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｏ］＋に対する計算値１２２．０４８、実測値１２３．０５５［
Ｍ＋Ｈ］＋；融点＞１２０℃分解。
ニウム（１１６ｇ、１５００ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の懸濁液に、フラ
ン−２−カルバルデヒド（２８．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。反応混
合物を０〜５℃で４０〜５０時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終了した後
、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）および５％のＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で
希釈した。水層を追加のＣＨ２Ｃｌ２（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、
ＥｔＯＡｃと共に真空下で濃縮した。得られた残溶液を追加のＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）
に溶解し、５℃に冷却した。３３％のＨＢｒ（６６．１ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液
をＥｔＯＡｃ溶液にゆっくりと加えて、固体を沈殿させた。固体を、ろ過し、ＥｔＯＡｃ
で洗浄した。集めた固体を、空気中、室温で乾燥して、シアノ（フラン−２−イル）メタ
ンアミニウムブロミド（４７ｇ）を７７％の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
9.39 (s, 3H), 7.94 (dd, J= 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.80 (dt, J= 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.6
3 (dd, J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 1.8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)
δ 145.60, 142.13, 114.28, 112.43, 111.53, 37.54;ＨＢｒ塩 ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ
／ｚ） ［Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｏ］＋に対する計算値１２２．０４８、実測値１２３．０５５［
Ｍ＋Ｈ］＋；融点＞１２０℃分解。
実施例１ｂ．シアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムブロミド
磁気的に撹拌した塩化アンモニウム（２５．０３ｇ、４６８ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２
５０ｍＬ）中の懸濁液に、フラン−２−カルバルデヒド（２８．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）
およびシアン化ナトリウム（１７．２０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）溶液を室
温で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が終了した後、水層を除去し
た。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥し、ろ過した。得られたろ液を５℃に冷却し、３３％のＨＢｒ（５７．４ｇ、２
３４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液を溶液にゆっくりと加え、固体を沈殿させた。固体を、ろ過し
、ＭＴＢＥで洗浄した。集めた固体を空気中、室温で乾燥して、シアノ（フラン−２−イ
ル）メタンアミニウムブロミド（２９ｇ）を５４％の収率で得た。当該試料は実施例１ａ
で製造した試料と同様のスペクトル特性を示した。
５０ｍＬ）中の懸濁液に、フラン−２−カルバルデヒド（２８．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）
およびシアン化ナトリウム（１７．２０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）溶液を室
温で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が終了した後、水層を除去し
た。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥し、ろ過した。得られたろ液を５℃に冷却し、３３％のＨＢｒ（５７．４ｇ、２
３４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液を溶液にゆっくりと加え、固体を沈殿させた。固体を、ろ過し
、ＭＴＢＥで洗浄した。集めた固体を空気中、室温で乾燥して、シアノ（フラン−２−イ
ル）メタンアミニウムブロミド（２９ｇ）を５４％の収率で得た。当該試料は実施例１ａ
で製造した試料と同様のスペクトル特性を示した。
実施例１ｃ．４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル
５℃で機械的に撹拌したシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムブロミド（１４
３ｇ、７０４ｍｍｏｌ）の水（１４０８ｍＬ）溶液に、温度を＜１５℃に維持しながら、
滴下漏斗からＢｒ２（２２５ｇ、１４０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。さらに１０
〜１５分後（臭素の添加が終了した後）、酢酸ナトリウム（１４４ｇ、１７６１ｍｍｏｌ
）およびメタノール（２８１ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて、温度を＜２０℃に維
持しながら、第２の部分のＢｒ２（１０９ｍＬ、３３８ｇ、２１１３ｍｍｏｌ）を滴下添
加した。反応混合物を、次いで室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終
了した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、温度を＜２０℃に保ちながら、２０％のＮ
ａＨＳＯ３水溶液（７０４ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌
し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オ
ーブン中で終夜乾燥して、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（１３７
ｇ）を淡黄色固体として７０％の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s,
1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.55, 135.72, 129.81, 125.96, 121.61, 114.5
8;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｃ６Ｈ２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ］＋に対する計算値２７５．８
５３４、実測値２７５．８５１；融点１８３〜１８５℃。
３ｇ、７０４ｍｍｏｌ）の水（１４０８ｍＬ）溶液に、温度を＜１５℃に維持しながら、
滴下漏斗からＢｒ２（２２５ｇ、１４０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。さらに１０
〜１５分後（臭素の添加が終了した後）、酢酸ナトリウム（１４４ｇ、１７６１ｍｍｏｌ
）およびメタノール（２８１ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて、温度を＜２０℃に維
持しながら、第２の部分のＢｒ２（１０９ｍＬ、３３８ｇ、２１１３ｍｍｏｌ）を滴下添
加した。反応混合物を、次いで室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終
了した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、温度を＜２０℃に保ちながら、２０％のＮ
ａＨＳＯ３水溶液（７０４ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌
し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オ
ーブン中で終夜乾燥して、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（１３７
ｇ）を淡黄色固体として７０％の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s,
1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.55, 135.72, 129.81, 125.96, 121.61, 114.5
8;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｃ６Ｈ２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ］＋に対する計算値２７５．８
５３４、実測値２７５．８５１；融点１８３〜１８５℃。
実施例１ｄ．４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（１ポットの方法）
磁気的に撹拌したシアン化カリウム（７．１６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモ
ニウム（１０．０２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の懸濁液に、フラ
ン−２−カルバルデヒド（９．６１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物
を室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終了した後、反応混合物を水（
１００ｍＬ）で希釈し、５℃に冷却した。臭素（８０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を、温度を＜
２０℃に維持しながら、ゆっくりと反応に加えた。反応混合物を温め、室温で終夜撹拌し
た。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終了した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、温
度を＜２０℃に維持しながら、１０％のＮａＨＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと
加えた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し
、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で終夜乾燥して、４，６−ジブロモ−
３−ヒドロキシピコリノニトリル（８ｇ）を茶色固体として２８％の収率で得た。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J
= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 15
7.69, 142.01, 128.86, 124.41, 120.31, 115.99.
ニウム（１０．０２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の懸濁液に、フラ
ン−２−カルバルデヒド（９．６１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物
を室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終了した後、反応混合物を水（
１００ｍＬ）で希釈し、５℃に冷却した。臭素（８０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を、温度を＜
２０℃に維持しながら、ゆっくりと反応に加えた。反応混合物を温め、室温で終夜撹拌し
た。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終了した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、温
度を＜２０℃に維持しながら、１０％のＮａＨＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと
加えた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し
、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で終夜乾燥して、４，６−ジブロモ−
３−ヒドロキシピコリノニトリル（８ｇ）を茶色固体として２８％の収率で得た。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J
= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 15
7.69, 142.01, 128.86, 124.41, 120.31, 115.99.
実施例１ｅ．４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（２ステップの方法）
５℃で機械的に撹拌したシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムブロミド（１０
．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に、温度を＜１５℃に維持しながら、
滴下漏斗からＢｒ２（１５．９８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。さらに３
０分後、温度を＜２０℃に保ちながら、反応混合物に２０％のＮａＨＳＯ３水溶液（５０
ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過
ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で終夜乾燥して、
３−ヒドロキシピコリノニトリル（２．４ｇ）を茶色固体として４０％の収率で得た。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d
d, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO)
δ 157.69, 142.01, 128.86, 124.41, 120.31, 115.99;融点２０３℃。
．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に、温度を＜１５℃に維持しながら、
滴下漏斗からＢｒ２（１５．９８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。さらに３
０分後、温度を＜２０℃に保ちながら、反応混合物に２０％のＮａＨＳＯ３水溶液（５０
ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過
ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で終夜乾燥して、
３−ヒドロキシピコリノニトリル（２．４ｇ）を茶色固体として４０％の収率で得た。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d
d, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO)
δ 157.69, 142.01, 128.86, 124.41, 120.31, 115.99;融点２０３℃。
５℃で機械的に撹拌した３−ヒドロキシピコリノニトリル（１２．０１ｇ、１００ｍｍ
ｏｌ）および酢酸ナトリウム（１６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）および
メタノール（５０ｍＬ）溶液に、温度を＜２０℃に維持しながら、滴下漏斗からＢｒ２（
４７．９ｇ、３００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を、次いで室温で終夜
撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終了した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却
し、温度を＜２０℃に保ちながら、２０％のＮａＨＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）をゆっく
りと加えた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水で洗
浄し、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で終夜乾燥して、４，６−ジブロ
モ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（２７ｇ）を淡黄色固体として９７％の収率で得た
。試料は本明細書で製造した４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルの他の
試料と同様のスペクトル特性を示した。
ｏｌ）および酢酸ナトリウム（１６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）および
メタノール（５０ｍＬ）溶液に、温度を＜２０℃に維持しながら、滴下漏斗からＢｒ２（
４７．９ｇ、３００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を、次いで室温で終夜
撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終了した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却
し、温度を＜２０℃に保ちながら、２０％のＮａＨＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）をゆっく
りと加えた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水で洗
浄し、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で終夜乾燥して、４，６−ジブロ
モ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（２７ｇ）を淡黄色固体として９７％の収率で得た
。試料は本明細書で製造した４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルの他の
試料と同様のスペクトル特性を示した。
実施例１ｆ．４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（２相性の方法）
磁気的に撹拌したシアン化カリウム（１０３ｇ、１５７５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモ
ニウム（３４７ｇ、４５００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５００ｍＬ）および水（３７５
ｍＬ）中の懸濁液に、フラン−２−カルバルデヒド（１４４ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を室
温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｈ ＮＭＲ分析が示すように反応が
終了した後、反応混合物を２０％のＮａ２ＣＯ３（７５０ｍＬ）で希釈した。相分離後、
有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３７５ｍＬ）で洗浄した。２−アミノ−２−（フラン−２
−イル）アセトニトリルを含有する有機層を１９５３ｍＬの３．７％の臭化水素酸（ＨＢ
ｒ）水溶液で抽出した。有機層を追加の水（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層
を５℃に冷却し、温度を＜２０℃に維持しながら、臭素（９５９ｇ、６０００ｍｍｏｌ）
を、蠕動ポンプおよびテフロンチューブの使用によって、ＨＢｒ溶液にゆっくりと加えた
。反応混合物を、次いで温め、２５℃で終夜撹拌した。１Ｈ ＮＭＲ分析が示すように反
応が終了した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、次いで、温度を＜２０℃に維持しな
がら、４０％のＮａＨＳＯ３水溶液（４００ｍＬ）にゆっくりと加えた。得られた懸濁液
を０．５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、空
気中、周囲温度で乾燥して、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（２５
１ｇ）を褐色固体として６０％の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s,
1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.57, 135.72, 129.77, 125.97, 121.60, 114.5
9.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｃ６Ｈ２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ］＋に対する計算値２７５．８
５３４、実測値２７５．８５１０。褐色固体は、約９４．５％の４，６−ジブロモ−３−
ヒドロキシピコリノニトリルおよび約６％未満のモノ臭素化された中間体生成物（ＭＳ分
析が示すように、暫定的に４−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルまたは６−ブロ
モ−３−ヒドロキシピコリノニトリルのいずれかとする）を含有することが分かった。
ニウム（３４７ｇ、４５００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５００ｍＬ）および水（３７５
ｍＬ）中の懸濁液に、フラン−２−カルバルデヒド（１４４ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を室
温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｈ ＮＭＲ分析が示すように反応が
終了した後、反応混合物を２０％のＮａ２ＣＯ３（７５０ｍＬ）で希釈した。相分離後、
有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３７５ｍＬ）で洗浄した。２−アミノ−２−（フラン−２
−イル）アセトニトリルを含有する有機層を１９５３ｍＬの３．７％の臭化水素酸（ＨＢ
ｒ）水溶液で抽出した。有機層を追加の水（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層
を５℃に冷却し、温度を＜２０℃に維持しながら、臭素（９５９ｇ、６０００ｍｍｏｌ）
を、蠕動ポンプおよびテフロンチューブの使用によって、ＨＢｒ溶液にゆっくりと加えた
。反応混合物を、次いで温め、２５℃で終夜撹拌した。１Ｈ ＮＭＲ分析が示すように反
応が終了した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、次いで、温度を＜２０℃に維持しな
がら、４０％のＮａＨＳＯ３水溶液（４００ｍＬ）にゆっくりと加えた。得られた懸濁液
を０．５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、空
気中、周囲温度で乾燥して、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（２５
１ｇ）を褐色固体として６０％の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s,
1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.57, 135.72, 129.77, 125.97, 121.60, 114.5
9.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｃ６Ｈ２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ］＋に対する計算値２７５．８
５３４、実測値２７５．８５１０。褐色固体は、約９４．５％の４，６−ジブロモ−３−
ヒドロキシピコリノニトリルおよび約６％未満のモノ臭素化された中間体生成物（ＭＳ分
析が示すように、暫定的に４−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルまたは６−ブロ
モ−３−ヒドロキシピコリノニトリルのいずれかとする）を含有することが分かった。
実施例１ｇ．４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（２相性の方法）
３０Ｌのジャケット付ガラス反応器に酢酸アンモニウム（３３７１ｇ、４３．７３ｍｏ
ｌ）、酢酸エチル（１３，１４４ｇ）、シアン化カリウム（１，０００ｇ、１５．３８ｍ
ｏｌ）、次いで水（１８１９ｇ）を加えた。撹拌を１５０ｒｐｍで開始し、次いで、フル
フラール（１，３９８ｇ、１４．５６ｍｏｌ）を室温でポンプによって反応器に供給した
。反応を室温で終夜撹拌し、この時点で、１Ｈ ＮＭＲ分析が示すように、反応は＞９７
％終了した。１６％の炭酸ナトリウムの水溶液（７３００ｇ）を反応混合物に添加した。
反応混合物を１時間撹拌した。沈降後、水相を除去し、次いで有機相を飽和ブライン（５
６７７ｇ、２３％）で洗浄した。ブラインを除去した後、有機溶液を、ＤＩ水（８８９６
ｇ）を含有する５０Ｌジャケット付ガラス反応器にポンプによって移送した。４８％のＨ
Ｂｒ水溶液（２４６６ｇ、１４．６ｍｏｌ）をＤＩ水（５６６８グラム）で希釈し、得ら
れたＨＢｒ溶液を、次いで１５０ｒｐｍで撹拌している５０Ｌ反応器に室温でポンピング
した。混合物を１時間撹拌した後、相を４５分間分離させた。水相を２個の５ガロンのカ
ーボイに排出した。有機相を、次いで約２，０００グラムのＤＩ水で２回洗浄した。洗浄
したＤＩ水をカーボイに入れた。有機相を廃棄し、次いで５０Ｌ反応器を５００ｍＬの酢
酸エチルおよび５００ｍＬのＤＩ水で洗浄した。２個のカーボイ中の水相（２４，５３６
グラム）を５０Ｌ反応器に移送して戻し、次いでカーボイ中に残ったＨＢｒ塩を、全部で
１９４５グラムのＤＩ水を用いて、反応器内に洗いこんだ。反応器中の水相を、次いで約
０℃に冷却し、終夜混合した。臭素（９３１１グラム、５６．１ｍｏｌ）を、次いで４５
分かけて反応に添加し（初期温度は約０℃）、これは２５℃までの温度上昇という結果に
なった。臭素の添加の間、物質が溶液から沈殿し、次いで再溶解した。臭素の供給終了後
約１時間で、溶液中で固体が再度生成し始めた。反応を、次いで３５℃で約２４時間加熱
した。反応を、次いで＜１０℃に冷却し、次いで４０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液（
３７５７ｇ）を添加して、過剰の臭素をクエンチした。固体をろ過によって集め、洗浄液
が無色になるまでＤＩ水（５Ｌ）で洗浄した。得られた湿ケーキを、さらなる重量減少が
観察されなくなるまで、ガラストレイ中で乾燥させ、結果として、２５９０グラムの流動
性の褐色粉末を得た。１Ｈ ＮＭＲアッセイは、固体が９７．８ｗｔ％の４，６−ジブロ
モ−３−ヒドロキシ−ピコリノニトリルであることを示した。アッセイに基づく収率は６
２．６％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz,
0.03H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 0.03H);13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155.47, 135.68, 129
.86, 125.88, 125.88, 121.63, 114.50.ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）陽イオンモード［Ｍ＋１］
［Ｃ６Ｈ３Ｂｒ２Ｎ２Ｏ］＋に対する計算値２７６．８６０７、実測値２７６．８６０９
。
ｌ）、酢酸エチル（１３，１４４ｇ）、シアン化カリウム（１，０００ｇ、１５．３８ｍ
ｏｌ）、次いで水（１８１９ｇ）を加えた。撹拌を１５０ｒｐｍで開始し、次いで、フル
フラール（１，３９８ｇ、１４．５６ｍｏｌ）を室温でポンプによって反応器に供給した
。反応を室温で終夜撹拌し、この時点で、１Ｈ ＮＭＲ分析が示すように、反応は＞９７
％終了した。１６％の炭酸ナトリウムの水溶液（７３００ｇ）を反応混合物に添加した。
反応混合物を１時間撹拌した。沈降後、水相を除去し、次いで有機相を飽和ブライン（５
６７７ｇ、２３％）で洗浄した。ブラインを除去した後、有機溶液を、ＤＩ水（８８９６
ｇ）を含有する５０Ｌジャケット付ガラス反応器にポンプによって移送した。４８％のＨ
Ｂｒ水溶液（２４６６ｇ、１４．６ｍｏｌ）をＤＩ水（５６６８グラム）で希釈し、得ら
れたＨＢｒ溶液を、次いで１５０ｒｐｍで撹拌している５０Ｌ反応器に室温でポンピング
した。混合物を１時間撹拌した後、相を４５分間分離させた。水相を２個の５ガロンのカ
ーボイに排出した。有機相を、次いで約２，０００グラムのＤＩ水で２回洗浄した。洗浄
したＤＩ水をカーボイに入れた。有機相を廃棄し、次いで５０Ｌ反応器を５００ｍＬの酢
酸エチルおよび５００ｍＬのＤＩ水で洗浄した。２個のカーボイ中の水相（２４，５３６
グラム）を５０Ｌ反応器に移送して戻し、次いでカーボイ中に残ったＨＢｒ塩を、全部で
１９４５グラムのＤＩ水を用いて、反応器内に洗いこんだ。反応器中の水相を、次いで約
０℃に冷却し、終夜混合した。臭素（９３１１グラム、５６．１ｍｏｌ）を、次いで４５
分かけて反応に添加し（初期温度は約０℃）、これは２５℃までの温度上昇という結果に
なった。臭素の添加の間、物質が溶液から沈殿し、次いで再溶解した。臭素の供給終了後
約１時間で、溶液中で固体が再度生成し始めた。反応を、次いで３５℃で約２４時間加熱
した。反応を、次いで＜１０℃に冷却し、次いで４０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液（
３７５７ｇ）を添加して、過剰の臭素をクエンチした。固体をろ過によって集め、洗浄液
が無色になるまでＤＩ水（５Ｌ）で洗浄した。得られた湿ケーキを、さらなる重量減少が
観察されなくなるまで、ガラストレイ中で乾燥させ、結果として、２５９０グラムの流動
性の褐色粉末を得た。１Ｈ ＮＭＲアッセイは、固体が９７．８ｗｔ％の４，６−ジブロ
モ−３−ヒドロキシ−ピコリノニトリルであることを示した。アッセイに基づく収率は６
２．６％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz,
0.03H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 0.03H);13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155.47, 135.68, 129
.86, 125.88, 125.88, 121.63, 114.50.ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）陽イオンモード［Ｍ＋１］
［Ｃ６Ｈ３Ｂｒ２Ｎ２Ｏ］＋に対する計算値２７６．８６０７、実測値２７６．８６０９
。
実施例１ｈ．３−ヒドロキシピコリノニトリル（２相性の方法）
不活性化した６Ｌの直壁ジャケット付反応器に、３４６グラムの酢酸アンモニウム（４
５００ｍｍｏｌ）、１５００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、３００ｍＬのＤＩ水、お
よび１０２．５グラムのシアン化カリウム（ＫＣＮ、１５７４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｋ
ＣＮのジャーおよび添加漏斗を、次いで約７５ｍＬの水ですすぎ、任意の残ったＫＣＮを
反応器に洗いこんだ。反応容器を閉じ、１５℃に冷却し、次いで撹拌を２６０ｒｐｍにセ
ットした。フルフラール（１４４ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を、次いでシリンジによって５
分かけて反応器に添加した。反応器内の温度は約１５℃から２２℃に上昇した。反応を終
夜撹拌した（２２℃）。撹拌を止めて、相を分離させた。有機相を、次いで１Ｈ ＮＭＲ
分析用にサンプリングした。反応は、所望の生成物に＞９９％変換されたことを示した。
撹拌しながら（２５０ｒｐｍ）、７５０ｍＬの２０％の炭酸ナトリウム水溶液を反応器に
添加し、１０分間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液を含有する水層を除去し、次いで残った
有機相を４００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。約１３００ｍＬのＤＩ水で希釈した、１
７０ｍＬの４８％のＨＢｒ水溶液（１当量、１３４５ｍｍｏｌ）を、有機相を含有する反
応器に添加した。ＨＢｒ水溶液−有機相を含有する反応器を１５分間混合した（２５０ｒ
ｐｍ）。沈降後、水層を５Ｌの受け容器に排出した。有機層を、次いで追加の２５０ｍＬ
のＤＩ水で洗浄し、これも５Ｌの容器に排出した。反応器を、次いで空にして、３００ｍ
ＬのＥｔＯＡｃですすいだ。５Ｌの容器中の水層を、次いで５Ｌの直壁反応器に真空移送
して戻した。５Ｌの受け容器を２００ｍＬの水で洗浄し、これも反応器に添加した。反応
器の内容物を、次いで撹拌し、０℃に冷却し、次いで蠕動ポンプを通じたテフロンライン
によって臭素（２４０ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加し、これは１９℃への
温度上昇と、沈殿の形成とに導いた。反応を室温で終夜撹拌した。４０％の亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液（２５０ｍＬ）を、次いで反応にゆっくりと添加し、温度を＜４０℃に維
持した。臭素をクエンチした後、固体をフリット上で集め、水で洗浄し、乾燥して、３−
ヒドロキシピコリノニトリルを４７％の収率（８５ｇ）で、赤色の結晶性固体として得た
。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.5
7 (dd, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO
) δ 157.66, 141.92, 128.72, 124.35, 120.34, 115.97.ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）陽イオンモ
ード［Ｍ＋１］ ［Ｃ６Ｈ５Ｎ２Ｏ］＋に対する計算値１２１．０３９７、実測値１２１
．０４００
５００ｍｍｏｌ）、１５００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、３００ｍＬのＤＩ水、お
よび１０２．５グラムのシアン化カリウム（ＫＣＮ、１５７４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｋ
ＣＮのジャーおよび添加漏斗を、次いで約７５ｍＬの水ですすぎ、任意の残ったＫＣＮを
反応器に洗いこんだ。反応容器を閉じ、１５℃に冷却し、次いで撹拌を２６０ｒｐｍにセ
ットした。フルフラール（１４４ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を、次いでシリンジによって５
分かけて反応器に添加した。反応器内の温度は約１５℃から２２℃に上昇した。反応を終
夜撹拌した（２２℃）。撹拌を止めて、相を分離させた。有機相を、次いで１Ｈ ＮＭＲ
分析用にサンプリングした。反応は、所望の生成物に＞９９％変換されたことを示した。
撹拌しながら（２５０ｒｐｍ）、７５０ｍＬの２０％の炭酸ナトリウム水溶液を反応器に
添加し、１０分間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液を含有する水層を除去し、次いで残った
有機相を４００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。約１３００ｍＬのＤＩ水で希釈した、１
７０ｍＬの４８％のＨＢｒ水溶液（１当量、１３４５ｍｍｏｌ）を、有機相を含有する反
応器に添加した。ＨＢｒ水溶液−有機相を含有する反応器を１５分間混合した（２５０ｒ
ｐｍ）。沈降後、水層を５Ｌの受け容器に排出した。有機層を、次いで追加の２５０ｍＬ
のＤＩ水で洗浄し、これも５Ｌの容器に排出した。反応器を、次いで空にして、３００ｍ
ＬのＥｔＯＡｃですすいだ。５Ｌの容器中の水層を、次いで５Ｌの直壁反応器に真空移送
して戻した。５Ｌの受け容器を２００ｍＬの水で洗浄し、これも反応器に添加した。反応
器の内容物を、次いで撹拌し、０℃に冷却し、次いで蠕動ポンプを通じたテフロンライン
によって臭素（２４０ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加し、これは１９℃への
温度上昇と、沈殿の形成とに導いた。反応を室温で終夜撹拌した。４０％の亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液（２５０ｍＬ）を、次いで反応にゆっくりと添加し、温度を＜４０℃に維
持した。臭素をクエンチした後、固体をフリット上で集め、水で洗浄し、乾燥して、３−
ヒドロキシピコリノニトリルを４７％の収率（８５ｇ）で、赤色の結晶性固体として得た
。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.5
7 (dd, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO
) δ 157.66, 141.92, 128.72, 124.35, 120.34, 115.97.ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）陽イオンモ
ード［Ｍ＋１］ ［Ｃ６Ｈ５Ｎ２Ｏ］＋に対する計算値１２１．０３９７、実測値１２１
．０４００
実施例２ａ．６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル
磁気的に撹拌した４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（１５２ｇ、５
４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８２０ｍＬ）溶液に、３０％のＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（４９
２ｇ、２．７３ｍｏｌ）溶液を室温で添加した。反応混合物を５０〜５５℃に温め、終夜
撹拌した。反応混合物を、次いで１５〜２０℃に冷却し、１．５ＮのＨＣｌ（１５００ｍ
Ｌ）をゆっくりと添加してｐＨを約２〜３に調整することによってクエンチし、次いでＣ
Ｈ２Ｃｌ２（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．１ＮのＨＣｌ（１０
００ｍＬ）で洗浄し、容積約５００ｍｌまで濃縮し、１００ｍＬのアセトニトリル（ＡＣ
Ｎ）を加え、最終的に濃縮して乾固させた。得られた粗生成物を０．１ＮのＨＣｌ（１０
００ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５０
℃の真空オーブン中で終夜乾燥して、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリ
ノニトリル（８３ｇ）を６６％の収率で茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.97 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 15
6.54, 149.35, 131.02, 118.54, 114.91, 114.57, 57.20;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）
［Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２］＋に対する計算値２２７．９５３３、実測値２２７．９５３４
；融点１６８℃。水性のろ液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。有機層を合わせ、本明
細書に記載のようにＡＣＮと共に濃縮した。粗固体をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、室温
で０．１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）にゆっくりと添加した。沈殿した固体を１時間撹拌し
、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、乾燥して、さらに６−ブロモ−３−ヒドロキシ−
４−メトキシピコリノニトリル（１３ｇ）を１０％の収率で得た。
４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８２０ｍＬ）溶液に、３０％のＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（４９
２ｇ、２．７３ｍｏｌ）溶液を室温で添加した。反応混合物を５０〜５５℃に温め、終夜
撹拌した。反応混合物を、次いで１５〜２０℃に冷却し、１．５ＮのＨＣｌ（１５００ｍ
Ｌ）をゆっくりと添加してｐＨを約２〜３に調整することによってクエンチし、次いでＣ
Ｈ２Ｃｌ２（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．１ＮのＨＣｌ（１０
００ｍＬ）で洗浄し、容積約５００ｍｌまで濃縮し、１００ｍＬのアセトニトリル（ＡＣ
Ｎ）を加え、最終的に濃縮して乾固させた。得られた粗生成物を０．１ＮのＨＣｌ（１０
００ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５０
℃の真空オーブン中で終夜乾燥して、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリ
ノニトリル（８３ｇ）を６６％の収率で茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.97 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 15
6.54, 149.35, 131.02, 118.54, 114.91, 114.57, 57.20;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）
［Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２］＋に対する計算値２２７．９５３３、実測値２２７．９５３４
；融点１６８℃。水性のろ液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。有機層を合わせ、本明
細書に記載のようにＡＣＮと共に濃縮した。粗固体をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、室温
で０．１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）にゆっくりと添加した。沈殿した固体を１時間撹拌し
、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、乾燥して、さらに６−ブロモ−３−ヒドロキシ−
４−メトキシピコリノニトリル（１３ｇ）を１０％の収率で得た。
実施例２ｂ．６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル
４，６−ジブロモ−ヒドロキシピコリノニトリル（５００グラム、１８０６ｍｍｏｌ）
を、不活性雰囲気下、室温で、５００ｍＬの無水ＤＭＳＯおよび２０ｍＬの無水ＭｅＯＨ
の混合物に溶解した。ナトリウムメトキシド（２５０グラム、４６０６ｍｍｏｌ）および
５００ｍＬの無水ＤＭＳＯを、次いで、窒素でパージした５Ｌの４口反応フラスコに加え
た。反応フラスコに、冷却器（ｗ／Ｎ２ライン）、サーマルウェル（thermal well）、機
械式撹拌機およびセプタム（１／８インチの供給ラインを有する）を取り付けた。４，６
−ジブロモ−ヒドロキシピコリノニトリルのＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ溶液を、次いで、蠕動ポ
ンプを用いて１／８インチのテフロンチューブを通じて、１分当たり１５〜２０ｇの速度
で、反応フラスコに供給した。反応温度が５５℃に達したら、冷水浴をフラスコの周囲に
置いた。供給の間、反応を５０〜５５℃に維持した。反応を、次いで、添加終了後１．５
時間、５４℃周辺に維持した。１Ｈ ＮＭＲ分析によって反応が終了したことを判定した
後、反応混合物を氷浴で＜３０℃に冷却した。３０℃で、２Ｌの水を反応混合物に添加し
、それによって溶液が＞４０℃に温まった。反応混合物を３０℃に冷却し、次いで、添加
漏斗を用いて、ｐＨが２．５周辺になるまで、１０Ｎ硫酸を添加し、それによって白色固
体の沈殿が生じた。ｐＨ２．５で、反応を３０〜６０分間撹拌し、この間反応混合物を１
５℃に冷却した。固体をろ過し、次いでろ液が無色になるまで水で洗浄した。重量が一定
になるまで、固体を５０℃の真空オーブン中で乾燥した。固体はわずかに褐色に着色した
粉末であった（３４４ｇ、収率８３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H)
, 7.48 (s, 1H), 3.97 (s 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.54, 149.35, 131.0
2, 118.54, 114.91, 114.57, 57.20.
を、不活性雰囲気下、室温で、５００ｍＬの無水ＤＭＳＯおよび２０ｍＬの無水ＭｅＯＨ
の混合物に溶解した。ナトリウムメトキシド（２５０グラム、４６０６ｍｍｏｌ）および
５００ｍＬの無水ＤＭＳＯを、次いで、窒素でパージした５Ｌの４口反応フラスコに加え
た。反応フラスコに、冷却器（ｗ／Ｎ２ライン）、サーマルウェル（thermal well）、機
械式撹拌機およびセプタム（１／８インチの供給ラインを有する）を取り付けた。４，６
−ジブロモ−ヒドロキシピコリノニトリルのＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ溶液を、次いで、蠕動ポ
ンプを用いて１／８インチのテフロンチューブを通じて、１分当たり１５〜２０ｇの速度
で、反応フラスコに供給した。反応温度が５５℃に達したら、冷水浴をフラスコの周囲に
置いた。供給の間、反応を５０〜５５℃に維持した。反応を、次いで、添加終了後１．５
時間、５４℃周辺に維持した。１Ｈ ＮＭＲ分析によって反応が終了したことを判定した
後、反応混合物を氷浴で＜３０℃に冷却した。３０℃で、２Ｌの水を反応混合物に添加し
、それによって溶液が＞４０℃に温まった。反応混合物を３０℃に冷却し、次いで、添加
漏斗を用いて、ｐＨが２．５周辺になるまで、１０Ｎ硫酸を添加し、それによって白色固
体の沈殿が生じた。ｐＨ２．５で、反応を３０〜６０分間撹拌し、この間反応混合物を１
５℃に冷却した。固体をろ過し、次いでろ液が無色になるまで水で洗浄した。重量が一定
になるまで、固体を５０℃の真空オーブン中で乾燥した。固体はわずかに褐色に着色した
粉末であった（３４４ｇ、収率８３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H)
, 7.48 (s, 1H), 3.97 (s 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.54, 149.35, 131.0
2, 118.54, 114.91, 114.57, 57.20.
実施例２ｃ．６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル
２５．１ｋｇのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をグラスライニング鋼（ＧＬＳ）反
応器に仕込み、１００℃に設定したジャケット温度管理下、４リットル／分の窒素でパー
ジしながら、大気圧中で１８時間加熱した。ジャケット温度を３５℃に下げ、ＤＭＳＯを
放冷した。４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（８．０ｋｇ、２８．８
ｍｏｌ）を、ベントを開けて、１リットル／分の窒素でパージしながら、反応器に仕込ん
だ。反応器を、圧力を２５ｍｍＨｇに制御するよう設定し（実際の圧力は名目圧力３５〜
６０ｍｍＨｇで制御した）、９０ｒｐｍで撹拌し、マスター温度制御下に置き、実際は３
０℃の反応混合物を使用した。メタノールを濃縮するために使用する上部の熱交換器を−
５〜−１０℃で作動させた。メタノール（１６．５１Ｋｇ、７６．４ｍｏｌ）中の２５重
量％のナトリウムメトキシド混合物を、約３０〜４５分かけて反応器にポンピングした。
メタノールを反応混合物から連続的に除去し、凝縮させた。メトキシドを添加した後、反
応温度を１．５時間かけて５３℃に上昇させた。５２〜５３℃に達した後約５．５時間で
、反応をサンプリングし、終了したことを１Ｈ ＮＭＲによって判定した。反応混合物を
、３５℃のジャケット制御温度下で冷却し、試料ラインのプロセスを通じてメタノールを
流し、ナトリウムメトキシドをポンプで追加供給した。２５ｋｇの脱イオン化（ＤＩ）水
を反応混合物に添加し、全内容物をステンレス鋼（ＳＳ）反応器に移送した。追加の２５
ｋｇのＤＩ水をＧＬＳ反応器に仕込み、内容物をＳＳ反応器に移送した。２６．６ｋｇの
２０％硫酸の水性混合物を塩基性（ｐＨ１３）の水性反応生成物であるナトリウム６−ブ
ロモ−２−シアノ−４−メトキシピリジン−３−オレートに添加して、ｐＨを＜２にした
。中和された６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリルを、遠心分離
機を使用して単離した。湿ケーキをＳＳ反応器に仕込んだ５ガロンのＤＩ水を使用して洗
浄し、残った固体を遠心分離機に流した。窒素下、遠心分離機中で固体をスピンドライし
、さらなる重量減少が観察されなくなるまで、乾燥窒素のパージ下、湿ケーキをさらに乾
燥した。５．０１１ｋｇの乾燥６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニト
リルをオフホワイト色固体として得た（収率７６％）。物質の１Ｈ ＮＭＲアッセイは生
成物が＞９９．５％の純度であることを示した。
応器に仕込み、１００℃に設定したジャケット温度管理下、４リットル／分の窒素でパー
ジしながら、大気圧中で１８時間加熱した。ジャケット温度を３５℃に下げ、ＤＭＳＯを
放冷した。４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（８．０ｋｇ、２８．８
ｍｏｌ）を、ベントを開けて、１リットル／分の窒素でパージしながら、反応器に仕込ん
だ。反応器を、圧力を２５ｍｍＨｇに制御するよう設定し（実際の圧力は名目圧力３５〜
６０ｍｍＨｇで制御した）、９０ｒｐｍで撹拌し、マスター温度制御下に置き、実際は３
０℃の反応混合物を使用した。メタノールを濃縮するために使用する上部の熱交換器を−
５〜−１０℃で作動させた。メタノール（１６．５１Ｋｇ、７６．４ｍｏｌ）中の２５重
量％のナトリウムメトキシド混合物を、約３０〜４５分かけて反応器にポンピングした。
メタノールを反応混合物から連続的に除去し、凝縮させた。メトキシドを添加した後、反
応温度を１．５時間かけて５３℃に上昇させた。５２〜５３℃に達した後約５．５時間で
、反応をサンプリングし、終了したことを１Ｈ ＮＭＲによって判定した。反応混合物を
、３５℃のジャケット制御温度下で冷却し、試料ラインのプロセスを通じてメタノールを
流し、ナトリウムメトキシドをポンプで追加供給した。２５ｋｇの脱イオン化（ＤＩ）水
を反応混合物に添加し、全内容物をステンレス鋼（ＳＳ）反応器に移送した。追加の２５
ｋｇのＤＩ水をＧＬＳ反応器に仕込み、内容物をＳＳ反応器に移送した。２６．６ｋｇの
２０％硫酸の水性混合物を塩基性（ｐＨ１３）の水性反応生成物であるナトリウム６−ブ
ロモ−２−シアノ−４−メトキシピリジン−３−オレートに添加して、ｐＨを＜２にした
。中和された６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリルを、遠心分離
機を使用して単離した。湿ケーキをＳＳ反応器に仕込んだ５ガロンのＤＩ水を使用して洗
浄し、残った固体を遠心分離機に流した。窒素下、遠心分離機中で固体をスピンドライし
、さらなる重量減少が観察されなくなるまで、乾燥窒素のパージ下、湿ケーキをさらに乾
燥した。５．０１１ｋｇの乾燥６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニト
リルをオフホワイト色固体として得た（収率７６％）。物質の１Ｈ ＮＭＲアッセイは生
成物が＞９９．５％の純度であることを示した。
実施例２ｄ．６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル
３５ｍＬの無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のナトリウムメトキシド（１５．
２ｇ、２８２ｍｍｏｌ）スラリーに４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル
（３０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を添加した。３０分かけて
溶液を添加し、添加の間、反応混合物を５５℃未満に維持した。供給終了後、反応溶液を
さらに１．５時間加熱した。得られた反応混合物を＜３０℃に冷却し、次いで、１２０ｍ
ＬのＤＩ水を添加した。反応混合物を約２５℃に放冷した。反応混合物のｐＨを、４０％
硫酸を用いて約２に調整し、それによって固体の沈殿が生じた。固体をろ過によって集め
、７５ｍＬのｐＨ１．５の硫酸、続いて２５ｍＬのＤＩ水で洗浄した。固体を、次いで乾
燥して、２０．７ｇ（収率８３．７％）の所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.98 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156
.52, 149.35, 130.99, 118.55, 114.89, 114.52, 57.18.
２ｇ、２８２ｍｍｏｌ）スラリーに４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル
（３０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を添加した。３０分かけて
溶液を添加し、添加の間、反応混合物を５５℃未満に維持した。供給終了後、反応溶液を
さらに１．５時間加熱した。得られた反応混合物を＜３０℃に冷却し、次いで、１２０ｍ
ＬのＤＩ水を添加した。反応混合物を約２５℃に放冷した。反応混合物のｐＨを、４０％
硫酸を用いて約２に調整し、それによって固体の沈殿が生じた。固体をろ過によって集め
、７５ｍＬのｐＨ１．５の硫酸、続いて２５ｍＬのＤＩ水で洗浄した。固体を、次いで乾
燥して、２０．７ｇ（収率８３．７％）の所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.98 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156
.52, 149.35, 130.99, 118.55, 114.89, 114.52, 57.18.
実施例２ｅ．６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル
４０ｍＬの超音波チューブ中の４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（
１．１１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）溶液に、２５ｗｔ％のＮａＯ
ＭｅのＭｅＯＨ溶液（２．５９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、超音波照射下、
１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、次いで１５〜２０℃に冷却し、２ＭのＨＣ
ｌをゆっくり添加してｐＨを約４〜５に調整することによって、クエンチした。反応混合
物をロータリーエバポレーションによって濃縮した。混合物を、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ
２で溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．５３
ｇ（収率５８％）の固体（融点＝１７７〜１８０℃）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 7.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, メタノール
-d4) δ 157.96, 150.91, 132.58, 119.91, 115.50, 115.09, 57.66.
１．１１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）溶液に、２５ｗｔ％のＮａＯ
ＭｅのＭｅＯＨ溶液（２．５９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、超音波照射下、
１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、次いで１５〜２０℃に冷却し、２ＭのＨＣ
ｌをゆっくり添加してｐＨを約４〜５に調整することによって、クエンチした。反応混合
物をロータリーエバポレーションによって濃縮した。混合物を、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ
２で溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．５３
ｇ（収率５８％）の固体（融点＝１７７〜１８０℃）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 7.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, メタノール
-d4) δ 157.96, 150.91, 132.58, 119.91, 115.50, 115.09, 57.66.
実施例２ｆ．６−ブロモ−４−エトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル
磁気的に撹拌した４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（５．４０ｇ、
１９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、２１％のＮａＯＥｔのＥｔＯＨ（３
１．５ｇ、９７ｍｏｌ）溶液を室温で添加した。反応混合物を５５℃で１８時間加熱した
。反応混合物を、次いで１５〜２０℃に冷却し、２５ｍＬの濃ＨＣｌおよび８０ｇの氷の
混合物に注いだ。褐色の沈殿が生成した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）に抽出し
た。合わせた有機物を水（５×１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。抽出物を乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、褐色固体までロータリーエバポレーションした。固体を１：１のヘキ
サン−エーテル（３×２０ｍＬ）を用いて粉砕し、次いで空気中で乾燥して、淡褐色固体
（４．３９ｇ、収率９３％、融点＝１７５〜１７７℃）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.25 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J= 7.0 Hz,
3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ155.81, 149.32, 131.15, 118.63, 114.94, 114.87,
65.74, 13.94.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２］＋に対する計算
値２４１．９６９１、実測値２４１．９６９０。
１９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、２１％のＮａＯＥｔのＥｔＯＨ（３
１．５ｇ、９７ｍｏｌ）溶液を室温で添加した。反応混合物を５５℃で１８時間加熱した
。反応混合物を、次いで１５〜２０℃に冷却し、２５ｍＬの濃ＨＣｌおよび８０ｇの氷の
混合物に注いだ。褐色の沈殿が生成した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）に抽出し
た。合わせた有機物を水（５×１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。抽出物を乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、褐色固体までロータリーエバポレーションした。固体を１：１のヘキ
サン−エーテル（３×２０ｍＬ）を用いて粉砕し、次いで空気中で乾燥して、淡褐色固体
（４．３９ｇ、収率９３％、融点＝１７５〜１７７℃）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.25 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J= 7.0 Hz,
3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ155.81, 149.32, 131.15, 118.63, 114.94, 114.87,
65.74, 13.94.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２］＋に対する計算
値２４１．９６９１、実測値２４１．９６９０。
実施例２ｇ．６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸
磁気的に撹拌した６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル（８８
ｇ、３８４ｍｍｏｌ）の固体試料に、６６％のＨ２ＳＯ４（３８４ｍＬ）を室温で添加し
た。得られた混合物を温め、９０〜９５℃で終夜撹拌した。反応終了をＨＰＬＣが示した
後、反応混合物を３０〜４０℃に冷却し、水（３０７２ｇ）を加えたフラスコにゆっくり
と移送し、生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌した。得られた沈殿を
ろ過し、水で洗浄し、空気中で終夜乾燥して、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキ
シピコリン酸（９５ｇ）をオフホワイト色固体として、１００％の収率で得た。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 3.97 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 1
70.12, 156.58, 149.09, 130.19, 129.86, 114.46, 56.79;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）
［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ４に対する計算値２４６．９４８、実測値２４６．９４
８；融点１６７〜１７０℃。
ｇ、３８４ｍｍｏｌ）の固体試料に、６６％のＨ２ＳＯ４（３８４ｍＬ）を室温で添加し
た。得られた混合物を温め、９０〜９５℃で終夜撹拌した。反応終了をＨＰＬＣが示した
後、反応混合物を３０〜４０℃に冷却し、水（３０７２ｇ）を加えたフラスコにゆっくり
と移送し、生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌した。得られた沈殿を
ろ過し、水で洗浄し、空気中で終夜乾燥して、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキ
シピコリン酸（９５ｇ）をオフホワイト色固体として、１００％の収率で得た。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 3.97 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 1
70.12, 156.58, 149.09, 130.19, 129.86, 114.46, 56.79;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）
［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ４に対する計算値２４６．９４８、実測値２４６．９４
８；融点１６７〜１７０℃。
実施例２ｈ．６−ブロモ−４−エトキシ−３−ヒドロキシピコリン酸
６−ブロモ−４−エトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（９０６ｍｇ、３．７３
ｍｍｏｌ）を、６６％のＨ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に室温で添加した。得られた混合物を磁
気的に撹拌し、９０℃で１７時間加熱し、周囲温度に冷却し、１２ｇの氷に注いだ。５０
％のＮａＯＨ溶液を、褐色固体が沈殿するまで、添加した。固体をＥｔＯＡｃ（３×２５
ｍＬ）に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、９２３ｍｇの白色の結晶性固体までロータリーエ
バポレーションした（収率９４％、融点＝１５２〜１５５℃）。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.5 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.19 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J= 7.0 Hz,
3H).ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ４に対する計算値
２６０．９６３７、実測値２６０．９６４。
ｍｍｏｌ）を、６６％のＨ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に室温で添加した。得られた混合物を磁
気的に撹拌し、９０℃で１７時間加熱し、周囲温度に冷却し、１２ｇの氷に注いだ。５０
％のＮａＯＨ溶液を、褐色固体が沈殿するまで、添加した。固体をＥｔＯＡｃ（３×２５
ｍＬ）に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、９２３ｍｇの白色の結晶性固体までロータリーエ
バポレーションした（収率９４％、融点＝１５２〜１５５℃）。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.5 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.19 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J= 7.0 Hz,
3H).ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ４に対する計算値
２６０．９６３７、実測値２６０．９６４。
実施例２ｉ．３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸
バッチ１：パールシェーカー（Parr shaker）ボトル（２Ｌ）中の３−ヒドロキシ−６
−ブロモ−４−メトキシピコリン酸（４７．５ｇ）およびＥｔＯＨ（５７６ｍＬ）に、ト
リエチルアミン（４０．７ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素雰囲気下、５
％のＰｄ／Ｃ（２０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）をボトルに添加した。反応スラリ
ーをパールシェーカーに置き、ボトルを水素ガス（４０〜４５ｐｓｉ）下に置き、振とう
した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応の終了後、水素ガスを真空下で除去し、窒素ガスで
置き換えた。反応スラリーを、セライトのパッドを通じてろ過し、セライトパッドを新し
いエタノールで洗浄した。
−ブロモ−４−メトキシピコリン酸（４７．５ｇ）およびＥｔＯＨ（５７６ｍＬ）に、ト
リエチルアミン（４０．７ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素雰囲気下、５
％のＰｄ／Ｃ（２０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）をボトルに添加した。反応スラリ
ーをパールシェーカーに置き、ボトルを水素ガス（４０〜４５ｐｓｉ）下に置き、振とう
した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応の終了後、水素ガスを真空下で除去し、窒素ガスで
置き換えた。反応スラリーを、セライトのパッドを通じてろ過し、セライトパッドを新し
いエタノールで洗浄した。
バッチ２：パールシェーカーボトル（２Ｌ）中の３−ヒドロキシ−６−ブロモ−４−メ
トキシピコリン酸（４７．５ｇ）およびＥｔＯＨ（５７６ｍＬ）に、トリエチルアミン（
４０．７ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素雰囲気下、５％のＰｄ／Ｃ（１
０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）を添加した。第１バッチで記載したように第２
回目の反応を終了した。２バッチのエタノール性のろ液を合わせ、濃縮して固体を得た。
固体を０．２ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）で希釈して、ｐＨを約１〜２に調整し、得られた
懸濁液を室温で１０〜１５分間撹拌した。固体を、次いでろ過によって集め、水で洗浄し
、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で乾燥して、３−ヒドロキシ−４−メ
トキシピコリン酸（５５ｇ）をオフホワイト色固体として８５％の収率で得た。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s,
3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.16, 162.03, 152.52, 132.32, 126.57, 109.1
3, 57.35;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ７Ｈ７ＮＯ４に対する計算値１６９．０３７
９、実測値１６９．０３７５；融点２１９℃。
トキシピコリン酸（４７．５ｇ）およびＥｔＯＨ（５７６ｍＬ）に、トリエチルアミン（
４０．７ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素雰囲気下、５％のＰｄ／Ｃ（１
０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）を添加した。第１バッチで記載したように第２
回目の反応を終了した。２バッチのエタノール性のろ液を合わせ、濃縮して固体を得た。
固体を０．２ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）で希釈して、ｐＨを約１〜２に調整し、得られた
懸濁液を室温で１０〜１５分間撹拌した。固体を、次いでろ過によって集め、水で洗浄し
、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で乾燥して、３−ヒドロキシ−４−メ
トキシピコリン酸（５５ｇ）をオフホワイト色固体として８５％の収率で得た。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s,
3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.16, 162.03, 152.52, 132.32, 126.57, 109.1
3, 57.35;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ７Ｈ７ＮＯ４に対する計算値１６９．０３７
９、実測値１６９．０３７５；融点２１９℃。
実施例２ｊ．３−ヒドロキシ−４−エトキシピコリン酸
パールシェーカーボトル（０．５Ｌ）中の６−ブロモ−４−エトキシ−３−ヒドロキシ
ピコリン酸（７３９ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（５９９ｍ
ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。５％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ
、５ｍｏｌ％）をボトルに添加した。反応混合物を水素ガス（４５ｐｓｉ）下、２２時間
振とうした。反応混合物を、セライトのパッドを通じてろ過し、セライトパッドをエタノ
ールで洗浄した。白色固体（１．０４７ｇ）までろ液をロータリーエバポレーションし、
これを、次いで１５ｍＬの０．１ＭのＨＣｌ中でスラリー化し、ろ過した。固体を５ｍＬ
の０．１ＭのＨＣｌ、次いで５ｍＬの水で洗浄した。固体を空気中で乾燥して、４０２ｍ
ｇ（収率７８％、融点＝２１６〜２１９℃）のオフホワイト色粉末を得た。１Ｈ ＮＭＲ
は、生成物の共鳴に加えて７％のＥｔ３ＮＨＣｌの存在を示した。1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6) δ 14.4 (br, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.32
(q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H). 13C{1H} NMR (DMSO-d6. 126 MHz) δ 1
64.33, 161.13, 152.37, 132.44, 126.92, 109.53, 66.02, 14.05.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ
／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ９ＢｒＯ４に対する計算値１８３．０５３２、実測値１８
３．０５３６。
ピコリン酸（７３９ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（５９９ｍ
ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。５％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ
、５ｍｏｌ％）をボトルに添加した。反応混合物を水素ガス（４５ｐｓｉ）下、２２時間
振とうした。反応混合物を、セライトのパッドを通じてろ過し、セライトパッドをエタノ
ールで洗浄した。白色固体（１．０４７ｇ）までろ液をロータリーエバポレーションし、
これを、次いで１５ｍＬの０．１ＭのＨＣｌ中でスラリー化し、ろ過した。固体を５ｍＬ
の０．１ＭのＨＣｌ、次いで５ｍＬの水で洗浄した。固体を空気中で乾燥して、４０２ｍ
ｇ（収率７８％、融点＝２１６〜２１９℃）のオフホワイト色粉末を得た。１Ｈ ＮＭＲ
は、生成物の共鳴に加えて７％のＥｔ３ＮＨＣｌの存在を示した。1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6) δ 14.4 (br, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.32
(q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H). 13C{1H} NMR (DMSO-d6. 126 MHz) δ 1
64.33, 161.13, 152.37, 132.44, 126.92, 109.53, 66.02, 14.05.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ
／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ９ＢｒＯ４に対する計算値１８３．０５３２、実測値１８
３．０５３６。
実施例２ｋ．３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル（７．５ｇ、３２．７ｍ
ｍｏｌ）、Ｚｎ末（４．２８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）および２０％のＫＯＨ水溶液（１０
０ｍＬ）の懸濁液を室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応の終了後、反応
混合物を、セライトを通じてろ過した。水性のろ液を５℃に冷却し、３ＮのＨＣｌ（約１
２５ｍＬ）を用いてｐＨを約３〜４に調整した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、空
気中で、次いで５０℃の真空オーブン中で乾燥して、３−ヒドロキシ−４−メトキシピコ
リノニトリル（４ｇ）を茶色固体として８１％の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.12 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3
H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) 5 154.69, 148.59, 143.51, 119.84, 116.07, 110.54,
56.36;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ７Ｈ６Ｎ２Ｏ２に対する計算値１５０．０４３
、実測値１５０．０４２９；融点２２４℃。
ｍｏｌ）、Ｚｎ末（４．２８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）および２０％のＫＯＨ水溶液（１０
０ｍＬ）の懸濁液を室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応の終了後、反応
混合物を、セライトを通じてろ過した。水性のろ液を５℃に冷却し、３ＮのＨＣｌ（約１
２５ｍＬ）を用いてｐＨを約３〜４に調整した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、空
気中で、次いで５０℃の真空オーブン中で乾燥して、３−ヒドロキシ−４−メトキシピコ
リノニトリル（４ｇ）を茶色固体として８１％の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.12 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3
H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) 5 154.69, 148.59, 143.51, 119.84, 116.07, 110.54,
56.36;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ７Ｈ６Ｎ２Ｏ２に対する計算値１５０．０４３
、実測値１５０．０４２９；融点２２４℃。
実施例２ｌ．３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸
１Ｌの三口丸底フラスコに１２５グラムのＫＯＨ（１９５２ｍｍｏｌ、ＫＯＨの含有率
８８％）、次いで４００グラムの水を加えた。フラスコに、機械式撹拌機、サーマルウェ
ル、および冷却器（入口ｗ／Ｎ２）を取り付けた。ＫＯＨが溶解するまで溶液を混合した
。３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル（５０ｇ、３３４ｍｍｏｌ）を、次い
で溶液に添加し、これは発熱を生じなかった。反応を９０℃に加熱した。ＮＭＲ分析によ
って反応が終了したと見なした後（１２時間）、反応溶液を周囲温度まで放冷し、終夜放
置した。ｐＨが２〜３になるまで１２ＮのＨＣｌを添加し、これによって生成物が溶液か
ら沈殿した。固体をろ過によって集め、１０ｍＬのＭｅＯＨ、次いで１０ｍＬのＭＴＢＥ
で洗浄した。生成物を終夜乾燥し、次いで６０℃の真空オーブンに４時間置いた。４９．
２グラムの３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸をオフホワイト色固体として得た（
収率８７．２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.39 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.16, 162.03, 152
.52, 132.32, 126.57, 109.13, 57.35;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ７Ｈ７ＮＯ４に
対する計算値１６９．０３７９、実測値１６９．０３７５。
８８％）、次いで４００グラムの水を加えた。フラスコに、機械式撹拌機、サーマルウェ
ル、および冷却器（入口ｗ／Ｎ２）を取り付けた。ＫＯＨが溶解するまで溶液を混合した
。３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル（５０ｇ、３３４ｍｍｏｌ）を、次い
で溶液に添加し、これは発熱を生じなかった。反応を９０℃に加熱した。ＮＭＲ分析によ
って反応が終了したと見なした後（１２時間）、反応溶液を周囲温度まで放冷し、終夜放
置した。ｐＨが２〜３になるまで１２ＮのＨＣｌを添加し、これによって生成物が溶液か
ら沈殿した。固体をろ過によって集め、１０ｍＬのＭｅＯＨ、次いで１０ｍＬのＭＴＢＥ
で洗浄した。生成物を終夜乾燥し、次いで６０℃の真空オーブンに４時間置いた。４９．
２グラムの３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸をオフホワイト色固体として得た（
収率８７．２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.39 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.16, 162.03, 152
.52, 132.32, 126.57, 109.13, 57.35;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ７Ｈ７ＮＯ４に
対する計算値１６９．０３７９、実測値１６９．０３７５。
実施例２ｍ．３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸
機械式撹拌機を有する１Ｌの三口丸底フラスコに、水（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−
３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル（４５．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）および
亜鉛末（１４．３８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。４５％のＫＯＨ（１２５ｇ、１００
０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。反応を９０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析によっ
て反応が終了したと見なした後（２０時間）、反応溶液を周囲温度まで放冷した。反応混
合物を、セライトを通じてろ過した。ろ液を、氷浴を用いて冷却し、次いで、ｐＨが０．
９になるまで、１２ＮのＨＣｌ（約９０ｍＬ）を添加した。固体をろ過によって集め、０
．１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。生成物を終夜乾燥し、次いで５０℃の真空オーブン
に終夜置いた。３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸をオフホワイト色固体として得
た（２６．９ｇ、収率８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J= 6.4 Hz, 1
H), 7.39 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.16,
162.03, 152.52, 132.32, 126.57, 109.13, 57.35;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ７
Ｈ７ＮＯ４に対する計算値１６９．０３７９、実測値１６９．０３７５。
３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル（４５．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）および
亜鉛末（１４．３８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。４５％のＫＯＨ（１２５ｇ、１００
０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。反応を９０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析によっ
て反応が終了したと見なした後（２０時間）、反応溶液を周囲温度まで放冷した。反応混
合物を、セライトを通じてろ過した。ろ液を、氷浴を用いて冷却し、次いで、ｐＨが０．
９になるまで、１２ＮのＨＣｌ（約９０ｍＬ）を添加した。固体をろ過によって集め、０
．１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。生成物を終夜乾燥し、次いで５０℃の真空オーブン
に終夜置いた。３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸をオフホワイト色固体として得
た（２６．９ｇ、収率８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J= 6.4 Hz, 1
H), 7.39 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.16,
162.03, 152.52, 132.32, 126.57, 109.13, 57.35;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ７
Ｈ７ＮＯ４に対する計算値１６９．０３７９、実測値１６９．０３７５。
実施例２ｎ．３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸
磁気的に撹拌した３−ヒドロキシ−６−ブロモ−４−メトキシピコリン酸（３．９ｇ、
２６ｍｍｏｌ）の固体に４０％のＨ２ＳＯ４水溶液（１２５ｍＬ）を室温で添加した。混
合物を、次いで温め、９０℃で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が反応終了を示した後、反応
混合物を５℃に冷却し、２５％のＮａＯＨ水溶液（約２５０ｍＬ）を反応混合物にゆっく
りと加え、ｐＨを約１〜２に調整した。得られた懸濁液を室温で１０〜１５分間撹拌し、
固体生成物をろ過によって集めた。ろ過ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５
０℃の真空オーブン中で乾燥して、３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸（３．１ｇ
）を茶色固体として７０％の収率で得た。融点２２７℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
8.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); 13C NMR (101 M
Hz, DMSO-d6) δ 164.16, 162.03, 152.52, 132.32, 126.57, 109.13, 57.35.
２６ｍｍｏｌ）の固体に４０％のＨ２ＳＯ４水溶液（１２５ｍＬ）を室温で添加した。混
合物を、次いで温め、９０℃で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が反応終了を示した後、反応
混合物を５℃に冷却し、２５％のＮａＯＨ水溶液（約２５０ｍＬ）を反応混合物にゆっく
りと加え、ｐＨを約１〜２に調整した。得られた懸濁液を室温で１０〜１５分間撹拌し、
固体生成物をろ過によって集めた。ろ過ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５
０℃の真空オーブン中で乾燥して、３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸（３．１ｇ
）を茶色固体として７０％の収率で得た。融点２２７℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
8.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); 13C NMR (101 M
Hz, DMSO-d6) δ 164.16, 162.03, 152.52, 132.32, 126.57, 109.13, 57.35.
Claims (1)
- ａ）
ｂ）
ｃ）
ｄ）
ｅ）
からなる群から選択される化合物。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462021881P | 2014-07-08 | 2014-07-08 | |
| US201462021876P | 2014-07-08 | 2014-07-08 | |
| US201462021877P | 2014-07-08 | 2014-07-08 | |
| US62/021,877 | 2014-07-08 | ||
| US62/021,881 | 2014-07-08 | ||
| US62/021,876 | 2014-07-08 |
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