ES2807622T3 - Proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos - Google Patents

Proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: a) **(Ver fórmula)** b) **(Ver fórmula)** c) **(Ver fórmula)** en donde R1 es un alquilo C1-C3; d) **(Ver fórmula)** en donde R1 es un alquilo C1-C3 y e) **(Ver fórmula)** en donde R1 es un alquilo C3.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos
Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes de patente provisional de EE.UU. n.° de serie 62/021.876 presentadas el 8 de julio de 2014.
Campo
La presente descripción se refiere a un proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos. Más particularmente, la presente descripción se refiere a un proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos a partir de furfural.
Antecedentes
La patente de EE.UU. n.° 6.521.622 B1 y las solicitudes de EE.UU. n.° de serie 61/747.723 y 14/142.183 describen, entre otros, ciertos compuestos de amida aromática heterocíclica de fórmula general y su uso como fungicidas.
Figure imgf000002_0001
Estas descripciones describen también la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos como intermedios clave en la preparación de estos compuestos de amida aromática heterocíclica. Sería útil tener una ruta de proceso eficaz y mensurable para los ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos a partir de materias prima económicas.
Compendio
La presente descripción se refiere a procesos para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínico de fórmula H
Figure imgf000002_0002
en donde R1 es un alquilo C1-C3 ;
a partir del compuesto de fórmula A
Figure imgf000002_0003
Un aspecto de la presente descripción son los nuevos intermedios producidos en los presentes procesos, a saber, compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
a)
Figure imgf000002_0004
b)
Figure imgf000003_0001
c)
Figure imgf000003_0002
en donde R1 es un alquilo C1-C3 ;
d)
Figure imgf000003_0003
en donde R1 es un alquilo C1-C3 y
e)
Figure imgf000003_0004
en donde R1 es un alquilo C3.
Descripción detallada
Los términos "aislar", "que aísla" o "aislamiento", como se emplean en esta memoria, se refieren a eliminar parcial o completamente el producto deseado de los otros componentes de una mezcla de un proceso químico terminado usando métodos habituales tales como, pero que no se limitan a, filtración, extracción, destilación, cristalización, centrifugación, trituración, separación de fases líquido-líquido u otros métodos conocidos por los expertos habituales en la técnica. El producto aislado puede tener una pureza que varía de < 50 % a > 50 % y se puede purificar hasta un grado de pureza mayor usando métodos de purificación habituales. El producto aislado también se puede usar en una etapa de proceso posterior con o sin purificación.
En los procesos descritos en la presente memoria, los ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos se preparan a partir de furfural en una serie de etapas químicas que implican cianoaminación, formación de sal amonio, bromación/reordenamiento, sustitución de bromo por un grupo alcóxido, hidrólisis de nitrilo y reducción de halógeno. Algunas de las etapas individuales se pueden llevar a cabo en diferentes secuencias de orden.
Se han preparado y usado sales de cloruro de ciano(furan-2-il)metanaminio de fórmula 1a como intermedios en la preparación de 3-hidroxipicolinonitrilos y 3-hidroxipicolinoamidas de fórmula lb como se describe en Acta Chem. Scand. 19 (1965) págs. 1147-1152,
Figure imgf000004_0001
en donde R2 es H o metilo, R3 es H o 2-propilo, y R4 es CN o C(O)NH2.
A. Preparación del compuesto de fórmula A
En el proceso descrito en el presente documento, las etapas químicas a, b y c se llevan a cabo como se representa en el esquema I para preparar dibromohidroxipicolinonitrilo A.
Esquema I
Figure imgf000004_0002
La sal de haluro del ciano(furan-2-il)metanamino de fórmula D se prepara haciendo reaccionar primero furfural (Fórmula B) con al menos un equivalente de cada uno de una fuente de amoniaco y
Figure imgf000004_0003
una fuente de cianuro (Etapa a) en una reacción conocida en la técnica como la síntesis de Strecker de a-aminonitrilos que se describe en Organic Syntheses, Coll. Vol. I, página 21 y Coll. Vol. III, páginas 84 y 88 para proporcionar el amino(furan-2-il)acetonitrilo de fórmula C. Las fuentes de amoniaco adecuadas incluyen: sales de amonio tales como, pero que no se limitan a, acetato amónico, bromuro de amonio, cloruro de amonio, formiato de amonio, sulfato de amonio y cianuro de amonio; amoniaco disuelto en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, amoniaco en metanol, amoniaco en etanol y amoniaco en dioxano; amoniaco en agua (es decir, hidróxido de amonio); y amoniaco líquido, anhidro o gaseoso. Las fuentes de cianuro adecuadas incluyen: sales de cianuro tales como, pero que no se limitan a, cianuro de sodio, cianuro de potasio y cianuro de amonio y cianuro de hidrógeno, el cual se puede añadir en una forma de adición continua con amoniaco al furfural. La reacción se puede realizar en un disolvente prótico o en un medio de reacción tal como agua o un alcohol o mezclas de agua y alcohol tales como, por ejemplo, agua-metanol o agua-etanol o mezclas de agua con un disolvente orgánico polar, soluble en agua, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, DMSO, dioxano y acetonitrilo o mezclas de los mismos. Como alternativa, esta reacción (Etapa a) se puede realizar en un sistema disolvente de 2 fases que consiste en agua y al menos un disolvente inmiscible en agua seleccionado entre, pero que no se limita a, éter dietílico, éter metil t-butílico (MTBE), acetato de etilo, cloruro de metileno, 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF), tolueno y xileno. Dicha reacción se ha descrito en la solicitud WO 2000049008, página 55. Habitualmente la presente reacción se realiza con agitación suficiente para mantener una mezcla de los reactivos esencialmente uniforme. Normalmente, una reacción típica puede requerir de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 horas hasta que se completa. Dicha reacción puede realizarse a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C o preferiblemente a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C. Después de la reacción se complete, el amino(furan-2-il)acetonitrilo de fórmula C se puede recuperar empleando técnicas estándar de aislamiento y purificación o se puede convertir directamente en el compuesto de fórmula D sin aislamiento discreto del producto de fórmula C. Puede ser preferible convertir directamente el producto de fórmula C en la sal de fórmula D en vez de almacenarlo durante periodos extensos.
En la etapa b de la secuencia de reacciones para preparar el compuesto de fórmula D, se añade al menos un equivalente de un ácido mineral al producto intermedio de amino(furan-2-il)acetonitrilo de fórmula C disuelto en un disolvente inmiscible en agua tal como, por ejemplo, éter dietílico, MTBE, acetato de etilo, 2-MeTHF, tolueno, xileno o mezclas de los mismos, para proporcionar la sal de ciano(furan-2-il)metanaminio de fórmula D deseada. Los ácidos minerales adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, ácido bromhídrico (HBr), ácido nítrico (HNO3), ácido sulfúrico (H2SO4) y ácido fosfórico (H3PO4). La presente reacción se puede realizar a temperaturas de desde aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C. Después de que se complete la reacción, el producto deseado se recupera empleando técnicas habituales de aislamiento y purificación.
En la reacción de bromación/reordenamiento (Esquema I, Etapa c), la sal de ciano(furan-2-il)metanaminio de fórmula D se hace reaccionar con un agente de bromación para proporcionar el producto bromado/reordenado de fórmula A. El material de partida de fórmula D en forma de sal de bromuro, por ejemplo, se puede tratar con un agente de bromación adecuado tal como bromo, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o N-bromosuccinimida. Se pueden usar de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 equivalentes molares del agente de bromación. Preferiblemente, la reacción se realiza usando aproximadamente 3-5 equivalentes molares de bromo y la sal de bromo del compuesto de fórmula D (X = Br). A menudo es conveniente usar un exceso de agente de bromación tal como un 5 %, 10 % o 15 % de exceso molar, para asegurar que la reacción se completa. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico o un medio de reacción tal como agua o mezclas de agua y un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, metanol,
Figure imgf000005_0001
etanol, tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo. La temperatura a la que se realiza la reacción está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 60 °C y preferiblemente entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C. Hasta completar la adición del agente de bromación, la mezcla de reacción se puede dejar en agitación a temperatura ambiente durante 10-48 horas. Opcionalmente, el tiempo de reacción se puede rebajar añadiendo una base, tal como, por ejemplo, 2-4 equivalentes molares de acetato sódico, a la reacción. Opcionalmente, después de completarse la adición del agente de bromación, la reacción se puede calentar a 30-60 °C para completar la conversión al producto de fórmula A. Después de que la reacción se complete, se recupera el producto deseado empleando técnicas habituales de aislamiento y purificación.
Una realización de la presente descripción implica la preparación del compuesto de fórmula A en un proceso de “un solo recipiente” a partir de furfural. En dicho proceso todas las etapas de reacción se pueden realizar en un único recipiente en el que los reactantes y los reactivos se añaden de manera secuencial al recipiente y después, después de completar las etapas químicas a y c, se realiza una operación de aislamiento para aislar el producto de fórmula A. Usando los reactantes y los reactivos químicos descritos en el presente documento, una fuente de cianuro, una fuente de amonio y furfural se combinan juntos en un recipiente de reacción con un disolvente y se agitan suficientemente, a temperatura adecuada y
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durante un tiempo adecuado para producir el producto de amino(furan-2-il)acetonitrilo de fórmula C. La mezcla de reacción resultante que contiene el producto de fórmula C se trata después con un agente de bromación, tal como bromo, opcionalmente usando una base y utilizando condiciones de reacción adecuadas (tiempo, temperatura y/o disolvente) como se describe en la presente memoria para proporcionar el producto de Fórmula A. El producto de Fórmula A se recupera después de la mezcla de reacción y se purifica según sea necesario empleando técnicas habituales de aislamiento y purificación.
Otra realización de la presente descripción implica la preparación del compuesto de fórmula A mediante un proceso denominado en la presente memoria como el proceso bifásico. "Proceso bifásico", como se emplea en esta memoria, se refiere a un proceso que emplea un sistema disolvente de 2 fases. Como tal, un sistema disolvente de 2 fases para la síntesis de Strecker del a-aminoacetonitrilo de fórmula C se usó empleando las condiciones, reactantes y reactivos químicos descritos en la presente memoria. El uso del sistema disolvente de 2 fases, que incluye agua y un disolvente orgánico inmiscible en agua, permite la separación fácil de las sales solubles en agua presentes después de la reacción de Strecker (es decir, sales de cianuro y acetato). El producto de a-aminoacetonitrilo que permanece en el disolvente orgánico se extrae después en una solución acuosa de ácido bromhídrico (HBr) mediante la formación de la sal de HBr soluble en agua correspondiente (compuesto de fórmula D; X = Br). El tratamiento de la solución acuosa resultante de la sal de HBr del a-aminoacetonitrilo con bromo proporciona el producto de fórmula A. El producto de Fórmula A se reconvierte después a partir de la mezcla de reacción final y se purifica según sea necesario empleando técnicas habituales de aislamiento y purificación. El proceso bifásico se puede realizar a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C o preferiblemente de entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 35 °C.
Otra realización de la presente descripción implica la preparación del compuesto de fórmula A en un proceso que comprende dos etapas químicas (es decir, el proceso de dos etapas) a partir de la sal de ciano(furan-2-il)metanaminio de fórmula D, en donde X es como se describe en la presente memoria. En dicho proceso, el compuesto de fórmula D se hace reaccionar primero con de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes molares de un agente de bromación para proporcionar el producto de 3-hidroxipicolinonitrilo de fórmula J. El producto de fórmula J se reconvierte después empleando técnicas habituales de aislamiento y purificación y después se trata con de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes molares del agente de bromación para proporcionar producto de fórmula A.
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El proceso de dos etapas puede realizar usando bromo y la sal de bromuro del compuesto de fórmula D (X = Br). A menudo es conveniente usar un exceso de agente de bromación tal como un 5 %, 10 % o 15 % de exceso molar, para asegurar que las reacciones individuales se completan. Puede haber pequeñas cantidades de los productos intermedios monobromados (es decir, 4-bromo- y/o 6-bromo-3-hidroxipicolinonitrilo) presentes en el producto aislado de fórmula A. Las reacciones para el proceso de 2 etapas se pueden realizar en un disolvente prótico o un medio de reacción tal como agua o mezclas de agua y un disolvente orgánico, soluble en agua tal como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo. La temperatura a la que las reacciones se pueden realizar está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 75 °C. Hasta completar la adición del agente de bromación, la mezcla de reacción se puede dejar en agitación a temperatura ambiente durante 0-48 horas. Opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula J al compuesto de fórmula A con un agente de bromación se puede realizar con una base añadida tal como, por ejemplo, 2-4 equivalentes molares de acetato sódico. Después de completarse las reacciones, el producto deseado se recupera empleando técnicas habituales de aislamiento y purificación.
B. Preparación del compuesto de fórmula H
Las etapas químicas d, e y f se pueden realizar como se representa en el esquema II en dos secuencias diferentes para preparar el ácido 4-alcoxi-3-hidroxipicolínico de fórmula H. En la reacción de sustitución para reemplazar el grupo 4-bromo del compuesto de fórmula A con un grupo alcoxi (Etapa d), el uso de un alcóxido de metal alcalino de fórmula MOR1 (M es un metal alcalino; R1 es un alquilo C1-C3) produce el 4-alcoxi-6-bromo-3-hidroxipicolinonitrilo de fórmula F. Al menos 2 equivalentes y preferiblemente 2-5 equivalentes, del alcóxido de metal alcalino se usan en esta reacción. Los alcóxidos de metal alcalino habituales útiles en esta reacción incluyen sodio
Esquema II
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o potasio, metóxido, etóxido, 1-propóxido o 2-propóxido. La reacción se puede realizar en un disolvente prótico o un medio de reacción tal como metanol (para metóxido), etanol (para
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etóxido), 1-propanol (para 1-propóxido) o 2-propanol (para 2-propóxido) o mezclas de metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol con un codisolvente aprótico, polar, tal como DMSO, DMF, sulfolano o NMP. La reacción también se puede llevar a cabo con un alcóxido de metal alcalino en uno o más de los disolventes apróticos, polares, en ausencia de un codisolvente alcohólico. La temperatura a la que la reacción se realiza está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 150 °C, preferiblemente entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 100 °C. La reacción de sustitución generalmente requiere de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas para completarse y se puede realizar a presión en un recipiente cerrado herméticamente para evitar la pérdida de los disolventes volátiles. Después de que la reacción se complete, el producto deseado se recupera empleando técnicas habituales de aislamiento y purificación.
En algunas realizaciones la preparación del compuesto de fórmula F a partir del compuesto de fórmula A se puede realizar empleando mezclas de disolvente que incluyen al menos uno de un disolvente prótico y un disolvente aprótico polar en las que la relación del porcentaje en volumen (% en vol.) del disolvente prótico con el disolvente aprótico polar en la mezcla total de disolvente varía de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 0:100. En algunas realizaciones la relación del porcentaje en volumen (% en vol.) del disolvente prótico con el disolvente aprótico polar en la mezcla total de disolvente es 80-100 % en vol. de disolvente prótico a 0-20 % en vol. de disolvente aprótico polar, 60-80 % en vol. de disolvente prótico a 20-40 % en vol. de disolvente aprótico polar, 40-60 % en vol. de disolvente prótico a 40-60 % en vol. de disolvente aprótico polar, 20-40 % en vol. de disolvente prótico a 60-80 % en vol. de disolvente aprótico polar o 0-20 % en vol. de disolvente prótico a 80-100 % en vol. de disolvente aprótico polar. Los intervalos del porcentaje en volumen (% en vol.) preferidos del disolvente prótico al disolvente aprótico polar son de aproximadamente 0,01-10 % en volumen de disolvente prótico a aproximadamente 90-99,99 % en volumen de disolvente aprótico polar. En algunas realizaciones las mezclas de disolvente usadas para preparar el compuesto de fórmula F (R1 = CH3) a partir del compuesto de fórmula A son metanol y DMSO, metanol y DMF, metanol y sulfolano o metanol y NMP.
En la reacción de hidrólisis del grupo nitrilo de los 4-alcoxi-3-hidroxipicolinonitrilos de fórmula F e I para producir los ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínico de fórmulas G y H, respectivamente (Etapas e en el esquema II), los picolinonitrilos de partida habitualmente están suspendidos en un medio de reacción de ácido mineral acuoso fuerte y se calientan durante un periodo de tiempo a temperatura elevada mezclando bien. Los ácidos minerales fuertes útiles en la reacción de hidrólisis incluyen ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico. Los medios de reacción de ácido mineral fuertes preferidos incluyen mezclas acuosas de ácido sulfúrico tales como aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 % o aproximadamente 80 % de ácido sulfúrico en agua basándose en el peso. Lo más preferiblemente, se puede usar de aproximadamente 25 % a aproximadamente 70 % de ácido sulfúrico en agua. La temperatura a la que se puede realizar la reacción de hidrólisis normalmente está entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 150 °C y preferiblemente entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 120 °C. La reacción de hidrólisis normalmente requiere de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 36 horas, para completarse. Después de que la reacción se complete, el producto deseado
Figure imgf000008_0001
se recupera enfriando y vertiendo lentamente la mezcla de reacción en agua fría y empleando técnicas habituales de aislamiento y purificación.
En algunas realizaciones, la reacción de hidrólisis del grupo nitrilo de los 4-alcoxi-3-hidroxipicolinonitrilos de fórmulas F e I para producir los ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos de fórmulas G y H, respectivamente (Etapas e en el esquema II), los picolinonitrilos de partida se suspenden en un medio de reacción acuoso que contiene una base fuerte, tal como un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo y se calientan durante un periodo de tiempo a temperatura elevada, mezclando bien. Las bases fuertes para su uso en la hidrólisis de los picolinonitrilos incluyen hidróxido sódico e hidróxido potásico. La concentración de la base fuerte usada en la hidrólisis de los picolinonitrilos puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 por ciento en peso (% en peso), de aproximadamente 15 a aproximadamente 40 % en peso, de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 % en peso, de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 % en peso, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 % en peso. La relación equivalente molar de la base fuerte al material de partida de nitrilo para la reacción de hidrólisis puede variar de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 10:1, preferiblemente de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 7:1. La temperatura a la que se puede realizar la reacción de hidrólisis de la base fuerte normalmente está entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 150 °C y preferiblemente entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 120 °C. La reacción de hidrólisis de la base fuerte normalmente requiere de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 36 horas, para completarse. Después de que la reacción de hidrólisis se complete, el producto deseado se puede aislar acidificando la mezcla de reacción y empleando técnicas habituales de aislamiento y purificación.
La eliminación del grupo bromo de la posición 6 del compuesto de fórmula F o el compuesto de fórmula G, para producir los productos reducidos de fórmulas I y H, respectivamente (Etapas f en el esquema II), se puede conseguir mediante: (1) reducción catalítica usando una fuente de hidrógeno y un catalizador de metal de transición o (2) reducción con un metal tal como cinc y una base tal como hidróxido de potasio o hidróxido de sodio.
En la reducción catalítica con hidrógeno, las fuentes de hidrógeno adecuadas incluyen gas hidrógeno o reactivos de transferencia de hidrógeno tales como formiato de amonio, potasio o sodio. Los metales de transición adecuados incluyen, pero no se limitan a, paladio sobre carbono (Pd/C) y níquel Raney (Ra/Ni). Estos catalizadores se pueden usar a niveles de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 10 % basándose en el peso del metal al sustrato de bromopiridina. Los disolventes a modo de ejemplo para su uso en la presente reacción incluyen metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo y ácido acético. Normalmente en la reducción catalítica con hidrógeno se usa una base soluble tal como, por ejemplo, trietilamina.
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Normalmente se usan de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 equivalentes molares de la base soluble. Cuando se usa gas hidrógeno como la fuente de hidrógeno, la reacción de reducción se puede realizar a presión atmosférica de gas hidrógeno o a presiones elevadas de gas hidrógeno tales como 68,95, 137,9, 206,84, 275,79, 344,74, 413,69, 482,63, 551,58, 620,53, 689,48 kPa (10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 libras por pulgada cuadrada (psi)) o más por encima de la presión atmosférica o presiones crecientes de gas hidrógeno entre estos valores. Es preferible usar la química de reducción catalítica para la reducción del ácido 6-bromopicolínico de fórmula G para producir el ácido picolínico de fórmula H. Después de que se complete la reacción de reducción catalítica, el producto deseado se recupera empleando técnicas habituales de aislamiento y purificación.
En la reducción de los compuestos de fórmulas F y G usando un metal tal como cinc, el sustrato de bromopiridina (F, G) se disuelve en un medio disolvente acuoso básico y después se trata con cinc metálico. Se pueden usar de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 equivalentes molares de cinc metálico (es decir, polvo de Zn, Zn pulverizado o un área de superficie elevada de Zn sólido), preferiblemente 1-3 equivalentes molares. La reducción se realiza normalmente en un medio disolvente acuoso de agua que contiene un hidróxido de metal tal como hidróxido de potasio o sodio, donde la concentración del hidróxido de metal en agua puede variar de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 30 % en peso. La reacción se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 60 °C, preferiblemente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 55 °C, durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 36 horas. Es preferible usar la química de reducción de metal (es decir, Zn/hidróxido de metal) para la reducción del 6-bromopicolinonitrilo de fórmula F para producir el picolinonitrilo de fórmula I. Después de que la reacción de reducción del metal se complete, el producto deseado se recupera usando un tratamiento con un ácido mineral u orgánico y empleando después técnicas habituales de aislamiento y purificación.
En una realización, la eliminación reductora del grupo bromo y la hidrólisis del grupo nitrilo del compuesto de fórmula F para producir el compuesto de fórmula H se puede realizar en un proceso de un solo recipiente usando cinc metálico (es decir, polvo de Zn, Zn en polvo o un área de superficie elevada de Zn sólido) e hidróxido potásico a temperatura elevada. La temperatura a la que el proceso de un solo recipiente se puede realizar normalmente está entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 125 °C y preferiblemente entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 100 °C. Después de que la reacción se complete, el producto deseado se puede aislar acidificando la mezcla de reacción y empleando técnicas habituales de aislamiento y purificación.
Figure imgf000009_0001
Los productos obtenidos por cualquiera de estos procesos se pueden recuperar por medios convencionales, tales como evaporación, filtración o extracción y se pueden purificar por procedimientos habituales, tales como mediante recristalización o cromatografía.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la descripción.
Ejemplos
Ejemplo 1a. Bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio
Figure imgf000009_0002
A una suspensión con agitación magnética de cianuro de potasio (29,3 g, 450 mmol) y acetato amónico (116 g, 1500 mmol) en metanol (200 ml) se le añadió furan-2-carbaldehído (28,8 g, 300 mmol) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 40-50 horas. Después de que se completara la reacción según indicó el análisis por HPLC, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (300 ml) y NaHCO3 al 5 % (300 ml). La capa acuosa se extrajo con más CH2Cl2 (4 x 150 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío con EtOAc. La solución residual resultante se disolvió en más EtOAc (600 ml) y se enfrió a 5 °C. Se cargó lentamente una solución de HBr al 33 % (66,1 g, 270 mmol) en ácido acético a la solución en EtOAc para precipitar un sólido. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El sólido recogido se secó al aire a temperatura ambiente para dar bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio (47 g) con un rendimiento del 77 %: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 59,39 (s, 3H), 7,94 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 6,80 (dt, J = 3,4, 0,7 Hz, 1H), 6,63 (dd, J=3,4, 1,9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (101 MHz, DMSO-ds) 5145,60, 142,13, 114,28, 112,43, 111,53, 37,54; sal de HBr H r M S - E S I (m/z) calculado para [C6H6N2O]+, 122,048 encontrado, 123,055 [M+H]+; p.f. descompuesto >120 °C.
Ejemplo 1b. Bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio
Figure imgf000010_0001
A una suspensión con agitación magnética de cloruro de amonio (25,03 g, 468 mmol) en MTBE (250 ml) se le añadió furan-2-carbaldehído (28,8 g, 300 mmol) y una solución de cianuro sódico (17,20 g, 351 mmol) en agua (80 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que la reacción se completara, la capa acuosa se eliminó. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 ( 2x100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado resultante se enfrió a 5 °C y se cargó lentamente una solución de HBr al 33 % (57,4 g, 234 mmol) en ácido acético en la solución para precipitar un sólido. El sólido se filtró y se lavó con MTBE. El sólido recogido se secó al aire a temperatura ambiente para dar bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio (29 g) con un rendimiento del 54 %. Esta muestra exhibió propiedades espectrales similares a las de la muestra preparada en el ejemplo 1a.
Ejemplo 1c. 4.6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000010_0002
A una solución con agitación mecánica de bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio (143 g, 704 mmol) en agua (1408 ml) a 5 °C se le añadió lentamente Br2 (225 g, 1409 mmol) desde un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura a < 15 °C. Después de unos 10-15 minutos adicionales (después de que se completara la adición de bromo), se añadieron acetato sódico (144 g, 1761 mmol) y metanol (281 ml) a la mezcla de reacción, seguido de la adición gota a gota de una segunda porción de Br2 (109 ml, 338 g, 2113 mmol) mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción según indicó el análisis por HPLC, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10 °C y se cargó lentamente con una solución acuosa de NaHSO3 al 20 % (704 ml) mientras se mantenía la temperatura a < 20 °C. La suspensión resultante se agitó durante 0,5 h y después se filtró. La torta de filtro se lavó con agua, se secó al aire durante varias horas y después en un horno de vacío a 50 °C durante una noche para dar 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (137 g) en forma de un sólido de color amarillo claro en con un rendimiento del 70 %: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,28 (s, 1H); RMN 13C (101 MHz, DMSO-d6) 5155,55, 135,72, 129,81,125,96, 121,61,114,58; HRMS-ESI (m/z) calculado para [C6H2Br2N2O]+, 275,8534; encontrado, 275,851; p.f. 183-185 °C.
Ejemplo 1d. 4.6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (proceso en 1 solo recipiente)
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A una suspensión con agitación magnética de cianuro de potasio (7,16 g, 110 mmol) y acetato amónico (10,02 g, 130 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió furan-2-carbaldehído (9,61 g, 100 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción según indicó el análisis por HPLC, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se enfrió a 5 °C. Se cargó bromo (80 g, 500 mmol) lentamente a la reacción mientras se mantenía la temperatura a < 20 °C. La mezcla de reacción se calentó y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción según indicó el análisis por HPLC, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10 °C y se cargó una solución acuosa al 10 % de NaHSO3 (100 ml) lentamente mientras se mantenía la temperatura a < 20 °C. La suspensión resultante se agitó durante 0,5 h y después se filtró. La torta de filtro se lavó con agua, se secó al aire durante varias horas y después en un horno de vacío a 50 °C durante una noche para dar 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (8 g) en forma de un sólido de color pardo con un rendimiento del 28 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,67 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 4,4, 1,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H); RMN 13C (101 MHz, DMSO) 5157,69, 142,01, 128,86, 124,41, 120,31, 115,99.
Ejemplo 1e. 4.6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (proceso de dos etapas)
Figure imgf000011_0001
A una solución con agitación mecánica de bromuro de ciano(furan-2-il)metanaminio (10,15 g, 50 mmol) en agua (100 ml) a 5 °C se le añadió lentamente Br2 (15,98 g, 100 mmol) desde un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura a < 15 °C. Después de otros 30 minutos la mezcla de reacción se cargó lentamente con una solución acuosa de NaHSO3 al 20 % (50 ml) mientras se mantenía la temperatura a < 20 °C. La suspensión resultante se agitó durante 0,5 h y después se filtró. La torta de filtro se lavó con agua, se secó al aire durante varias horas y después en un horno de vacío a 50 °C durante una noche para dar 3-hidroxipicolinonitrilo (2,4 g) en forma de un sólido de color pardo con un rendimiento del 40 %: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,67 (s, 1H), 8,19 (dd, J =4,4, 1,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,6, 1,4 Hz, 1H); RMN 13C (101 MHz, DMSO) 5 157,69, 142,01, 128,86, 124,41, 120,31, 115,99; p.f. 203 °C.
A una solución con agitación mecánica de 3-hidroxipicolinonitrilo (12,01 g, 100 mmol) y acetato sódico (16,4 g, 200 mmol) en agua (150 ml) y metanol (50 ml) a 5 °C se le añadió lentamente Br2 (47,9 g, 300 mmol) desde un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura a < 20 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción según indicó el análisis por HPLC, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10 °C y se cargó lentamente con una solución acuosa al 20 % de NaHSCO3 (100 ml) mientras se mantenía la temperatura a < 20 °C. La suspensión resultante se agitó durante 0,5 h y después se filtró. La torta de filtro se lavó con agua, se secó al aire durante varias horas y después en un horno de vacío a 50 °C durante una noche para dar 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (27 g) en forma de un sólido de color amarillo claro con un rendimiento del 97 %. La muestra exhibió propiedades espectrales similares a otras muestras de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo preparadas en la presente memoria.
Ejemplo 1f. 4.6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (proceso bifásico)
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A una suspensión con agitación magnética de cianuro potásico (103 g, 1575 mmol) y acetato amónico (347 g, 4500 mmol) en acetato de etilo (1500 ml) y agua (375 ml) se le añadió furan-2-carbaldehído (144 g, 1500 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción según indicó el análisis por RMN 1H, la mezcla de reacción se diluyó con Na2CO3 al 20 % (750 ml). Después de la fase de separación, la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl acuoso (375 ml). La capa orgánica que contenía 2-amino-2-(furan-2-il)acetonitrilo se extrajo con 1953 ml de solución acuosa al 3,7 % de ácido bromhídrico (HBr). La capa orgánica se extrajo con más agua (2 x 200 ml). Las capas acuosas combinadas se enfriaron a 5 °C y se cargó bromo (959 g, 6000 mmol) lentamente mediante el uso de una bomba peristáltica y un tubo de Teflón a la solución de HBr mientras se mantenía la temperatura a < 20 °C. La mezcla de reacción se calentó después y se agitó durante una noche a 25 °C. Después de que la reacción se completara, según indicó el análisis por r M n 1H, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10 °C y después se cargó una solución acuosa al 40 % de NaHSO3 (400 ml) lentamente mientras se mantenía la temperatura a <20 °C. La suspensión resultante se agitó durante 0,5 h y después se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (2 x 200 ml) y se secó a temperatura ambiente al aire para dar 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (251 g) en forma de un sólido de color castaño con un rendimiento del 60 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,28 (s, 1H); RMN 13C (101 MHz, DMSO-ds) 5 155,57, 135,72, 129,77, 125,97, 121,60, 114,59. H R m S - E S I (m/z) calculado para [C6H2Br2N2O]+, 275,8534; encontrado, 275,8510. Se encontró que el sólido de color castaño contenía aproximadamente 94,5 % de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo y menos de aproximadamente 6 % de un producto intermedio monobromado que fue cedida tentativamente como 4-bromo-3-hidroxipicolinonitrilo o 6-bromo-3-hidroxipicolinonitrilo según determinó el análisis por MS.
Ejemplo 1g. 4.6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (proceso bifásico)
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Un reactor de vidrio con camisa, de 30 l, se cargó con acetato amónico (3371 g, 43,73 mol), acetato de etilo (13.144 g), cianuro potásico (1.000 g, 15,38 mol) y después agua (1819 g). Se conectó la agitación a 150 rpm y después se alimentó furfural (1.398 g, 14,56 mol) en el reactor mediante una bomba a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente, momento en el que reacción se había completado al > 97 % según determinó el análisis por RMN 1H. Se añadió una solución de carbonato sódico al 16 % en agua (7300 g) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h. Después de reposar, la fase acuosa se eliminó y después la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (5677 g, 23 %). Después de eliminar la salmuera, la solución orgánica se transfirió mediante una bomba a un reactor de vidrio con camisa, de 50 l, que contenía agua DI (8896 g). Se diluyó HBr acuoso al 48 % (2466 g, 14,6 mol) con agua DI (5668 gramos) y la solución de HBr resultante se bombeó después en el reactor de 50 l, con la agitación a 150 rpm, a temperatura ambiente. Después de dejar la mezcla en agitación durante 1 hora, las fases se dejaron separar durante 45 minutos. La fase acuosa se drenó en dos bombonas de 18,93 l (5 galones). La fase orgánica se lavó después 2 veces con aproximadamente 2.000 gramos de agua DI. Los lavados con agua DI se pusieron en las bombonas. La fase orgánica se descartó y después el reactor de 50 l se lavó con 500 ml de acetato de etilo y 500 ml de agua DI. La fase acuosa (24.536 gramos) de las dos bombonas se transfirió de vuelta al reactor de 50 l y después la sal de HBr residual de las bombonas se lavó en el reactor con un total de 1945 gramos de agua DI. La fase acuosa del reactor se enfrió después a aproximadamente 0 °C y se dejó mezclar durante una noche. Después se añadió bromo (9311 gramos, 56,1 mol) a la reacción durante 45 minutos (temperatura inicial de aproximadamente 0 °C), lo que provocó un aumento de la temperatura a 25 °C. Durante la adición del bromo, precipitó un material de la solución y después se volvió a disolver. Aproximadamente 1 h después de que se completara a alimentación del bromo, los sólidos comenzaron a volver a formarse en la solución. La reacción se calentó después a 35 °C durante aproximadamente 24 h. Después, la reacción se enfrió a < 10 °C y después se añadió bisulfito sódico acuoso al 40 % (3757 g) para inactivar el exceso de bromo. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con agua DI (5 l) hasta que el líquido de lavado fue incoloro. La torta húmeda resultante se dejó secar en bandejas de vidrio para que no se observó más pérdida de peso, lo que dio como resultado 2590 gramos de un polvo de color castaño de flujo libre. El ensayo de RMN 1H indicó que el sólido era 4,6-dibromo-3-hidroxi-picolinonitrilo en un 97,8 % en peso. El rendimiento basándose en el ensayo fue 62,6 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,28 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 0,03H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 0,03H); RMN 13C (101 MHz, DMSO) 5 155,47, 135,68, 129,86, 125,88, 125,88, 121,63, 114,50. HRMS (m/z) modo de ion positivo [M+1] calc. para [C aH aB ^O ]* 276,8607; encontrado 276,8609.
Ejemplo 1h. 3-hidroxipicolinonitrilo (proceso bifásico)
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A un reactor de paredes rectas de 6 l se le añadió 346 gramos de acetato amónico (4500 mmol), 1500 ml de acetato de etilo (EtOAc), 300 ml de agua DI y 102,5 gramos de cianuro potásico (KCN, 1574 mmol). La jarra del KCN y el embudo de adición se aclararon después con aproximadamente 75 ml de agua para lavar cualquier resto de KCN en el reactor. El recipiente de reacción se cerró, se enfrió a 15 °C y se ajustó la agitación a 260 rpm. Después se añadió furfural (144 g, 1500 mmol) al reactor mediante una jeringa durante 5 minutos. La temperatura en el reactor aumentó de aproximadamente 15 °C a 22 °C. La reacción se dejó en agitación durante una noche (22 °C). Se retiró la agitación para permitir que las fases se separaran. La fase orgánica se muestreó después para análisis por RMN 1H. Se mostró que la reacción se había convertido al > 99 % en el producto deseado. Con agitación (250 rpm), se añadieron 750 ml de carbonato sódico acuoso al 20 % al reactor y se dejó en agitación durante 10 minutos. La fase acuosa que contenía la solución de carbonato sódico se eliminó y después la fase orgánica restante se lavó con 400 ml de salmuera saturada. Se añadieron 170 ml de HBr acuoso al 48 % (1 equiv., 1345 mmol) diluido en aproximadamente 1300 ml de agua DI al reactor que contenía la fase orgánica. El reactor que contenía e1HBr acuoso-fase orgánica se mezcló (250 rpm) durante 15 minutos. Después de reposar, la capa acuosa se drenó en un recipiente receptor de 5 l. La capa orgánica se lavó después con 250 ml más de agua DI que también se drenó en el recipiente de 5 l. Después el reactor se vació y se aclaró con 300 ml de EtOAc. La capa acuosa del recipiente de 5 se vació transfiriéndola de vuelta al reactor de pared recta de 5 l. El recipiente receptor de 5 L se lavó con 200 ml de agua que también se añadió al reactor. Los contenidos del reactor se agitaron después, se enfriaron a 0 °C y después se añadió bromo (240 g, 1500 mmol) mediante un tubo de Teflón a través de una bomba peristáltica durante 30 minutos, lo que condujo a que la temperatura alcanzara los 19 °C y a la formación de un precipitado. La reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. Después se añadió bisulfito sódico acuoso al 40 % (250 ml) lentamente a la reacción para mantener una temperatura de < 40 °C. Después de que el bromo se inactivara, los sólidos se recogieron en una frita y se lavaron con agua y se secaron para producir 3-hidroxipicolinonitrilo con un rendimiento del 47 % (85 g) en forma de un sólido cristalino de color rojo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,67 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H) RMN 13C (101 MHz, DMSO) 5157,66, 141,92, 128,72, 124,35, 120,34, 115,97. HRMS (m/z) modo de ion positivo [M+1] calc. para [C6H5N2O]+ 121,0397; encontrado 121,0400
Ejemplo 2a. 6-bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000013_0001
A una solución con agitación magnética de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (152 g, 547 mmol) en DMSO (820 ml) se le añadió una solución de NaOMe al 30 % en MeOH (492 g, 2,73 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50-55 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió después a 15-20 °C, se inactivó mediante la adición lenta de HCl 1,5 N (1500 ml) para ajustar el pH a aproximadamente 2-3 y después se extrajo con CH2Cl2 (2 x 1000 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0,1 N (1000 ml) y se concentraron hasta un volumen aproximadamente de 500 ml, se cargaron con 100 ml de acetonitrilo (ACN) y finalmente se concentraron a sequedad. El producto en bruto obtenido se lavó con HCl 0,1 N (1000 ml) y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua, se secó al aire durante varias horas y después en un horno de vacío a 50 °C durante una noche para dar 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (83 g) con un rendimiento del 66 % en forma de un sólido de color pardo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,64 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,97 (s, 3H); RMN 13C (101 MHz, DMSO-ds) 5 156,54, 149,35, 131,02, 118,54, 114,91, 114,57, 57,20; HRMS-ESI (m/z) calculado para [C/H5BrN2O2]+, 227,9533; encontrado, 227,9534; p.f. 168 °C. El filtrado acuoso se extrajo con CH2Cl2 (dos veces). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron con ACN como se describe en la presente memoria. El sólido en bruto se disolvió en ACN (50 ml) y se añadió lentamente en HCl 0,1 N (400 ml) a temperatura ambiente. El sólido precipitado se agitó durante 1 h y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se secó para dar más 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (13 g) con un rendimiento del 10 %.
Ejemplo 2b. 6-bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000013_0002
Se disolvió 4,6-dibromo-hidroxipicolinonitrilo (500 gramos, 1806 mmol) en una mezcla de 500 ml de DMSO anhidro y 20 ml de MeOH anhidro a temperatura ambiente en una atmósfera inerte. Se cargaron metóxido sódico (250 gramos, 4606 mmol) y 500 ml de DMSO anhidro a un matraz de reacción de 4 bocas, de 5 l, que había sido purgado con nitrógeno. El matraz de reacción se equipó con un condensador (con vía de N2), pozo caliente, agitador mecánico y un septo (con una vía de alimentación de 1/8"). Después la solución del 4,6-dibromo-hidroxipicolinonitrilo en DMSO-MeOH se alimentó al matraz de reacción a una velocidad de 15-20 g por minuto mediante una bomba peristáltica a través de una tubería de Teflón de 1/8". Cuando la temperatura de reacción alcanzó 55 °C, se colocó un baño de agua fría alrededor del matraz. La reacción se mantuvo entre 50 y 55 °C durante la alimentación. La reacción se mantuvo después a aproximadamente 54 °C durante 1,5 h después de que se completara la adición. Después de determinar que la reacción se había completado mediante análisis por RMN 1H, la mezcla de reacción se enfrió a < 30 °C con un baño de hielo. A 30 °C, se añadieron 2 l de agua a la mezcla de reacción, lo que provocó que la solución se calentara a > 40 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 30 °C y después se añadió ácido sulfúrico 10 N mediante un embudo de adición hasta que el pH fue aproximadamente 2,5, lo que dio como resultado la precipitación de un sólido de color blanco. A pH 2,5, la reacción se dejó en agitación durante 30-60 minutos, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se enfrió a 15 °C. El sólido se filtró y después se lavó con agua hasta que el filtrado fue incoloro. El sólido se secó en un horno de vacío a 50 °C hasta que el peso permaneció constante. El sólido era un polvo de color ligeramente castaño (344 g, 83 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 11,64 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,97 (s, 3H); RMN 13C (101 MHz, DMSO-da) 5 156,54, 149,35, 131,02, 118,54, 114,91, 114,57, 57,20.
Ejemplo 2c. 6-bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000014_0001
Se cargaron 25,1 kg de dimetilsulfóxido (DMSO) en un reactor de acero revestido de vidrio (GLS) y se calentaron en el punto de control de ajuste de temperatura de la chaqueta de 100 °C con una purga de nitrógeno a 4 litros/min a presión atmosférica durante 18 horas. La temperatura de la chaqueta se redujo a 35 °C y el DMSO se dejó enfriar. Se cargó 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (8,0 kg, 28,8 mol) en el reactor con el respiradero abierto y una purga de 1 litro/min de nitrógeno. El reactor se ajustó para controlar la presión a 3,33 kPa (25 mm de Hg) (presión real controlada a una presión nominal de 4,67-8 kPa (35-60 mm de Hg)), con agitación a 90 rpm y se sometió a un control maestro de temperatura, que utilizó la mezcla de reacción real, de 30 °C. El intercambiador de calor superior, usado para condensar metanol, se hizo funcionar a de -5 a -10 °C. Se bombeó una mezcla de metóxido sódico al 25 % en peso en metanol (16,51 Kg, 76,4 mol) en el reactor durante aproximadamente 30-45 minutos. El metanol se extrajo continuamente de la mezcla de reacción y se condensó. Después de que se hubiera añadido el metóxido, la temperatura de reacción se elevó a 53 °C durante 1,5 horas. Aproximadamente 5,5 horas después de alcanzar los 52­ 53 °C, la reacción se muestreó y se determinó que se había completado por RMN 1H. La mezcla de reacción se enfrió con una temperatura de control de la camisa de 35 °C y el metanol se lavó abundantemente a través de líneas de muestra del proceso y la bomba de adición de alimentación de metóxido sódico. Se añadieron 25 kg de agua desionizada (DI) a la mezcla de reacción y todos los contenidos se transfirieron a un reactor de acero inoxidable (SS). Se cargaron 25 kg más de agua DI en el reactor GLS y los contenidos se transfirieron al reactor SS. Se añadieron 26,6 kg de una mezcla acuosa al 20 % de ácido sulfúrico al producto de reacción acuoso básico (pH 13), 6-bromo-2-ciano-4-metoxipiridin-3-olato de sodio, para dar como resultado un pH < 2. El 6-bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo neutralizado se aisló usando una centrífuga. La torta húmeda se lavó usando 18,92 l (5 galones) de agua DI que se cargó en el reactor SS para aclarar los sólidos residuales de la centrífuga. Los sólidos se secaron por centrifugación en atmósfera de nitrógeno en la centrífuga y la torta húmeda se volvió a secar en una purga de nitrógeno seco hasta que no se observó más pérdida de peso. Se obtuvieron 5,011 kg de 6-bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo seco en forma de un sólido de color blanquecino (76% de rendimiento). El ensayo por RMN 1H del material indicó que el producto era > 99,5 % puro.
Ejemplo 2d. 6-bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000014_0002
A una suspensión de metóxido sódico (15,2 g, 282 mmol) en 35 ml de dimetilsulfóxido anhidro (DMSO) se le añadió una solución de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (30 g, 108 mmol) en DMSO anhidro (30 ml). La solución se añadió durante 30 minutos y la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 55 °C durante la adición. La solución de reacción se calentó durante 1,5 horas más después de haber completado la alimentación. La mezcla de reacción resultante se enfrió a <30 °C y después se añadieron 120 ml de agua DI. La mezcla de reacción se dejó enfriar a aproximadamente 25 °C. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente 2 con ácido sulfúrico al 40 %, lo que dio como resultado la precipitación de un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con 75 ml de ácido sulfúrico pH 1,5 seguido de 25 ml de agua DI. Después se dejó secar el sólido para producir 20,7 g (83,7 % de rendimiento) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,60 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 3.98 (s, 3H). RMN 13C (101 MHz, DMSO) 5 156,52, 149,35, 130,99, 118,55, 114,89, 114,52, 57,18.
Ejemplo 2e. 6-bromo-4-metoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000014_0003
A una solución de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (1,11 g, 4,0 mmol) en metanol (7,5 ml) en un tubo de microondas de 40 ml se le añadió una solución del 25 % en peso de NaOMe en MeOH (2,59 g, 12 mmol). La solución se calentó a 110 °C con irradiación con microondas durante 12 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar después a 15-20 °C, se inactivó mediante la adición lenta de HCl 2 M para ajustar el pH a aproximadamente 4-5. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/CH2Cl2 para dar 0,53 g (58 % de rendimiento) de un sólido (p.f. = 177-180 °C). RMN 1H (400 MHz, metanol-a4) 57,33 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H). RMN 13C (101 MHz, metanol-d4) 5 157,96, 150,91,132,58, 119,91, 115,50, 115,09, 57,66.
Ejemplo 2f. 6-bromo-4-etoxi-3-hidroxipicolinonitrilo
Figure imgf000015_0001
A una solución con agitación magnética de 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinonitrilo (5,40 g, 19,4 mmol) en DMSO (30 ml) se le añadió una solución de NaOEt al 21 % en EtOH (31,5 g, 97 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió después a 15-20 °C y se vertió en una mezcla de 25 ml de HCl concentrado y 80 g de hielo. Se formó un precipitado de color castaño. La mezcla se extrajo en EtOAc (4 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 x 100 ml) y después salmuera. Los extractos se secaron (MgSO4) y se evaporaron por rotación hasta un sólido de color castaño. El sólido se trituró con 1:1 de hexanoéter (3 x 20 ml) y después se secó al aire para producir un sólido de color castaño claro (4,39 g, 93 % de rendimiento, p.f. = 175-177 °C). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,42 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,25 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H). RMN 13C (101 MHz, DMSO) 5 155,81, 149,32, 131,15, 118,63, 114,94, 114,87, 65,74, 13,94. HRMS-ESI (m/z) calculado para [CsH7BrN2O2]+, 241,9691; encontrado, 241,9690.
Ejemplo 2g. Ácido 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000015_0002
A una muestra sólida con agitación magnética de 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (88 g, 384 mmol) se le añadió H2SO4 al 66 % (384 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó y se agitó durante una noche a 90-95 °C. Después de que la HPLC indicase que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a 30-40 °C y se transfirió lentamente a un matraz cargado con agua (3072 g) para precipitar el producto. La suspensión resultante se agitó durante 0,5 h. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al aire durante una noche para dar ácido 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolínico (95 g) en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 100 %: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,48 (s, 1H), 3,97 (s, 3H); RMN 13C (101 MHz, DMSO-ds) 5 170,12, 156,58, 149,09, 130,19, 129,86, 114,46, 56,79; HRMS-ESI (m/z) [M+h ]+ calc. para C/HaBrNO4, 246,948; encontrado, 246,948; p.f. 167-170 °C.
Ejemplo 2h. Ácido 6-bromo-4-etoxi-3-hidroxipicolínico
Figure imgf000015_0003
Se añadió 6-bromo-4-etoxi-3-hidroxipicolinonitrilo (906 mg, 3,73 mmol) a H2SO4 al 66 % (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó magnéticamente y se calentó a 90 °C durante 17 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 12 g de hielo. Se añadió una solución de NaOH al 50 % hasta que precipitó un sólido de color castaño. El sólido se extrajo en EtOAc (3 x 25 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó con rotación hasta 923 mg de un sólido cristalino de color blanco (94 % de rendimiento, p.f. = 152-155 °C). RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,5 (a, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,19 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H). HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calc. para CeH8BrNO4, 260,9637; encontrado, 260,964.
Ejemplo 2i. Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000016_0001
Lote 1: A ácido 3-hidroxi-6-bromo-4-metoxipicolínico (47,5 g) EtOH (576 ml) en una botella de agitación Parr (2 l) se le añadió trietilamina (40,7 g, 402 mmol). Después, en atmósfera de nitrógeno, se añadió Pd al 5 %/C (20 g, 9,6 mmol; 5 mol%) a la botella. La suspensión de reacción se puso en un agitador Parr y la botella se colocó en atmósfera de hidrógeno gaseoso (275,79-310,64 kPa (40 45 psi)) y se agitó. Después de que la reacción se completara, según indicó el análisis por HPLC, el hidrógeno gaseoso se eliminó al vacío y se sustituyó con nitrógeno gaseoso. La suspensión de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de celite se lavó con etanol recién preparado.
Lote 2 : A ácido 3-hidroxi-6-bromo-4-metoxipicolínico (47,5 g) EtOH (576 ml) en una botella de agitación Parr (2 l) se le añadió trietilamina (40,7 g, 402 mmol). Después, en atmósfera de nitrógeno se añadió Pd al 5 %/C (10 g, 4,8 mmol; 2,5 % en moles). La 2a reacción se completó como se describe para el 1er lote. Los filtrados etanólicos de los 2 lotes se combinaron y se concentraron para dar un sólido. El sólido se diluyó con HCl 0,2 N (400 ml) para ajustar el pH a aproximadamente 1-2 y la suspensión resultante se agitó durante 10-15 minutos a temperatura ambiente. El sólido se recogió después por filtración, se lavó con agua y se secó al aire durante varias horas y después en un horno de vacío a 50 °C para dar ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (55 g) en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 85 %: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H); RMN 13C (101 MHz, DMSO-ds) 5 164,16, 162,03, 152,52, 132,32, 126,57, 109,13, 57,35; HRMS-ESI (m/z) calc. para C7H7NO4, 169,0379; encontrado, 169,0375; p.f. 219 °C.
Ejemplo 2j. Ácido 3-hidroxi-4-etoxipicolínico
Figure imgf000016_0002
A ácido 6-bromo-4-etoxi-3-hidroxipicolínico (739 mg) y EtOH (20 ml) en una botella de agitación Parr (0,5 l) se le añadió trietilamina (599 mg, 5,92 mmol). Se añadió Pd al 5 %/C (300 mg, 0,141 mmol; 5 % en moles) a la botella. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno gaseoso (310,64 kPa (45 psi)) durante 22 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de celite se lavó con etanol. El filtrado se evaporó por rotación hasta un sólido de color blanco (1,047 g) que se suspendió después en 15 ml de HCl 0,1 M y se filtró. El sólido se lavó con 5 ml de HCl 0,1 M y después 5 ml de agua. El sólido se secó al aire para dar 402 mg (78 % de rendimiento, p.f. = 216­ 219 °C) de un polvo de color blanquecino. La RMN 1H mostró la presencia de EtaNHCl al 7 % además de las resonancias del producto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 14,4 (a, 1H), 8,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,32 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H). RMN 13C {1H} (DMSO-ds. 126 MHz) 5 164,33, 161,13, 152,37, 132,44, 126,92, 109,53, 66,02, 14,05. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calc. para C8H8BrO4, 183,0532; encontrado, 183,0536.
Ejemplo 2k. 3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo
Figure imgf000016_0003
Una suspensión de 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (7,5 g, 32,7 mmol), polvo de Zn (4,28 g, 65,5 mmol) y KOH acuoso al 20 % (100 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completara, según indicó el análisis por HPLC, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado acuoso se enfrió a 5 °C y se ajustó a un pH de aproximadamente 3-4 con HCl 3 N (~ 125 ml). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire y después en un horno de vacío a 50 °C para dar 3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (4 g) en forma de un sólido de color pardo con un rendimiento del 81 %: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,12 (s, 1H), 8 , 08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H); RMN 13C (101 MHz, DMSO-d6) 5 154,69, 148,59, 143,51, 119,84, 116,07, 110,54, 56,36; HRMS-ESI (m/z) calc. para C7 H6N2O2, 150,043; encontrado, 150,0429; p.f. 224 °C.
Ejemplo 2l. Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000017_0001
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 1 l, se cargó con 125 gramos de KOH (1952 mmol, 88 % de ensayo para KOH) y después 400 gramos de agua. El matraz se equipó con un agitador mecánico, pozo caliente y un condensador (con entrada de N2). La solución se mezcló hasta que se disolvió el KOH. Después se añadió 3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (50 g, 334 mmol) a la solución, lo que no dio como resultado una exotermia. La reacción se calentó a 90 °C. Después de que se considerara que la reacción se había completado por análisis de RMN (12 h), la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó reposar durante una noche. Se añadió HCl 12 N hasta que el pH fue 2-3, lo que provocó que el producto precipitara de la solución. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con 10 ml de MeOH y después 10 ml de MTBE. El producto se dejó secar durante una noche y después se puso en el horno de vacío durante 4 horas a 60 °C. Se obtuvieron 49,2 gramos de ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico en forma de un sólido de color blanquecino (87,2 % de rendimiento); RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H); RMN 13C (101 MHz, DMSO-ds) 5 164,16, 162,03, 152,52, 132,32, 126,57, 109,13, 57,35; HRMS-ESI (m/z) calc. para C7H7NO4, 169,0379; encontrado, 169,0375.
Ejemplo 2m. Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000017_0002
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 1 l, con un agitador mecánico, se cargó con 6-bromo-3-hidroxi-4-metoxipicolinonitrilo (45,8 g, 200 mmol) y cinc en polvo (14,38 g, 220 mmol) en agua (200 ml). Lentamente se cargó KOH al 45 % (125 g, 1000 mmol) a ta. La reacción se calentó a 90 °C. Después de que se considerara que la reacción se había completado según análisis por HPLC (20 h), la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se enfrió con un baño de hielo y después se añadió HCl 12 N (aproximadamente 90 ml) hasta que el pH fue 0,9. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con HCl 0,1 N y agua. El producto se dejó secar durante una noche y después se puso en el horno de vacío durante una noche a 50 °C. Se obtuvo ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico en forma de un sólido de color blanquecino (26,9 g, 80 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 58,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H); RMN 13C (101 MHz, DMSO-ds) 5 164,16, 162,03, 152,52, 132,32, 126,57, 109,13, 57,35; HRMS-ESI (m/z) calc. para C7H7NO4, 169,0379; encontrado, 169,0375.
Ejemplo 2n. Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico
Figure imgf000017_0003
A un sólido con agitación magnética de ácido 3-hidroxi-6-bromo-4-metoxipicolínico (3,9 g, 26 mmol) se le añadió H2SO4 acuoso al 40 % (125 ml) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó y se agitó durante una noche a 90 °C. Después de que el análisis por HPLC indicase que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a 5 °C y se cargó NaOH acuoso al 25 % (~250 ml) lentamente a la mezcla de reacción para ajustar el pH a aproximadamente 1-2. La suspensión resultante se agitó durante 10-15 minutos a temperatura ambiente y el producto sólido se recogió por filtración. La torta de filtro se lavó con agua y se secó al aire durante varias horas y después en un horno de vacío a 50 °C para dar ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (3,1 g) en forma de un sólido de color pardo con un rendimiento del 70 %: p.f. 227 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H); RMN 13C (101 MHz, DMSO<fe) 5 164,16, 162,03, 152,52, 132,32, 126,57, 109,13, 57,35.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
a)
Figure imgf000018_0001
b)
Figure imgf000018_0002
c)
Figure imgf000018_0003
en donde R1 es un alquilo C1-C3 ;
d)
Figure imgf000018_0006
e)
Figure imgf000018_0004
en donde R1 es un alquilo C3.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
Figure imgf000018_0005
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
Figure imgf000019_0001
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
Figure imgf000019_0002
en donde R1 es un alquilo C1-C3.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R1 es metilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
Figure imgf000019_0003
en donde R1 es un alquilo C1-C3.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R1 es metilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
Figure imgf000019_0004
en donde R1 es alquilo C3.
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