本開示の化合物は、化合物として又は化合物を含む製剤として、多様な既知の技術のいずれかにより施用することができる。例えば、化合物は、植物の商業的な価値を損なうことなく、多様な真菌の防除のために植物の根又は葉に施用することができる。材料は、一般に使用される製剤型、例えば液剤、粉剤、水和剤、フロアブル剤(flowable concentrates)又は乳剤のいずれかの形態により施用することができる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、1つ以上の式Iの化合物を植物学的に許容される担体と共に含む製剤の形態で施用される。濃縮製剤は、施用のために水若しくは他の液体に分散することができるか、又は製剤は、粉剤状若しくは粒剤であり、これを更に処理することなく施用することができる。製剤は、農薬技術において慣用の手順に従って調製することができる。
本開示は、1つ以上の化合物が殺真菌剤として送達及び使用されるように製剤化されるための全てのビヒクルを考慮する。典型的には、製剤は、水性懸濁剤又は乳濁剤として施用される。そのような懸濁剤又は乳濁剤は、通常は水和剤として知られている固体である、水溶性、水懸濁性若しくは乳化性製剤から、又は通常は乳剤、水性懸濁剤若しくはサスペンション剤(suspension concentrates)として知られている液体から製造することができる。容易に理解されるように、これらの化合物の抗真菌性薬剤としての活性を有意に妨げることなく所望の有用性を生じる限り、これらの化合物を加えることができる任意の材料を使用することができる。
圧縮して水和粒剤を形成することができる水和剤は、1つ以上の式Iの化合物、不活性担体及び界面活性剤の密接な混合物を含む。水和剤における化合物の濃度は、水和剤の総重量に基づいて約10重量パーセントから約90重量パーセント、より好ましくは約25重量パーセントから約75重量パーセントでありうる。水和剤の製剤の調製において、化合物を、プロフィライト(prophyllite)、タルク、白亜、石膏、フラー土、ベントナイト、アタパルジャイト、デンプン、カゼイン、グルテン、モンモリロナイト粘土、珪藻土、精製ケイ酸塩などの任意の微細固体と共に配合することができる。そのような操作では、微細担体及び界面活性剤を、典型的には化合物とブレンドし、摩砕する。
式Iの化合物の乳剤は、乳剤の総重量に基づいて約1重量パーセントから約50重量パーセントなどの都合の良い濃度の化合物を、適切な液体中に含むことができる。化合物を、水混和性溶媒又は水不混和性有機溶媒と乳化剤の混合物のいずれかの不活性担体に溶解することができる。乳剤を水及び油で希釈して、水中油乳濁剤の形態の散布混合物を形成することができる。有用な有機溶媒には、ヘビー芳香族ナフサなどの石油の芳香族、特に高沸点ナフタレン及びオレフィン部分が含まれる。他の有機溶媒、例えば、ロジン誘導体を含むテルペン溶媒、シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトン及び2−エトキシエタノールなどのアルコール錯体を使用することもできる。
本明細書において有利に用いることができる乳化剤は、当業者により容易に決定することができ、多様な非イオン性、アニオン性、カチオン性及び両性乳化剤又は2つ以上の乳化剤のブレンドが含まれうる。乳剤の調製に有用な非イオン性乳化剤の例には、ポリアルキレングリコールエーテル、アルキル及びアリールフェノール、脂肪族アルコール、脂肪族アミン又は脂肪酸とエチレンオキシドとの縮合物、エトキシル化アルキルフェノールなどのプロピレンオキシド、並びにポリオール又はポリオキシアルキレンで可溶化されたカルボン酸エステルが含まれる。カチオン性乳化剤には、第四級アンモニウム化合物及び脂肪アミン塩が含まれる。アニオン性乳化剤には、アルキルアリールスルホン酸の油溶性塩(例えば、カルシウム)、油溶性塩又は硫酸化ポリグリコールエーテル、及びリン酸化ポリグリコールエーテルの適切な塩が含まれる。
本開示の化合物の乳剤の調製に用いることができる代表的な有機液体は、キシレン、プロピルベンゼン画分などの芳香族液体;又は混合ナフタレン画分、鉱油、フタル酸ジオクチルのような置換芳香族有機液体;灯油;ジエチレングリコールのn−ブチルエーテル、エチルエーテル又はメチルエーテル、トリエチレングリコールのメチルエーテルなどの多様な脂肪酸のジアルキルアミド、特に脂肪グリコール及びグリコール誘導体のジメチルアミド、鉱油、芳香族溶媒、パラフィン油などの石油画分又は炭化水素;ダイズ油、ナタネ油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ種子油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、アマニン油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、キリ油などの植物油;上記の植物油のエステルなどである。2つ以上の有機液体の混合物を乳剤の調製に用いることもできる。有機液体には、キシレン及びプロピルベンゼン画分が含まれ、いくつかの場合においてキシレンが最も好ましい。表面活性分散剤は、典型的には、液体製剤に用いられ、分散剤と1つ以上の化合物とを組み合わせた重量に基づいて、0.1〜20重量パーセントの量で用いられる。製剤は、他の適合性のある添加剤、例えば植物成長調節剤及び農業に使用される他の生物学的に活性な化合物を含有することもできる。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の総重量に基づいて約1〜約50重量パーセントの範囲の濃度で水性ビヒクルに分散した1つ以上の式Iの水不溶性化合物の懸濁剤を含む。懸濁剤は、1つ以上の化合物を微粉砕し、粉砕材料を、水及び上記に考察されたものと同じ種類から選択された界面活性剤から構成されるビヒクルで激しく混合することにより調製される。無機塩及び合成又は天然ゴムなどの他の成分を加えて、水性ビヒクルの密度及び粘度を増加させることもできる。
式Iの化合物は粒剤の製剤として施用することもでき、これは土壌への施用に特に有用である。粒剤の製剤は、通常、粒剤の製剤の総重量に基づいて約0.5〜約10重量パーセントの化合物を、アタパルジャイト、ベントナイト、ケイ藻土、粘土又は同様の安価な物質などの粗く分割された不活性材料から完全に又は大部分が構成される不活性担体に分散して含有する。そのような製剤は、通常、化合物を適切な溶媒に溶解し、約0.5〜約3mmの範囲の適切な粒径に予め形成された粒状担体に適用することにより調製される。適切な溶媒は、化合物が実質的又は完全に可溶性である溶媒である。そのような製剤は、担体、化合物及び溶媒の軟塊又はペーストを作製し、砕き、乾燥して、所望の顆粒状粒子を得ることによっても調製することができる。
式Iの化合物を含有する粉剤は、粉末形態の1つ以上の化合物を、例えば、カオリン粘土、粉砕火山岩などの適切な粉状農業用担体と密接に混合して調製することができる。粉剤は、適切には粉剤の総重量に基づいて約1〜約10重量パーセントの化合物を含有することができる。
製剤は、追加的に補助界面活性剤を含有して、標的作物又は生物への化合物の付着、湿潤及び浸透を増強することができる。これらの補助界面活性剤を、任意選択で、製剤の成分として又はタンクミックスとして用いることができる。補助界面活性剤の量は、水の散布量に基づいて、典型的には0.01〜1.0容量パーセント、好ましくは0.05〜0.5容量パーセントに変わる。適切な補助界面活性剤には、エトキシル化ノニルフェノール、エトキシル化合成又は天然アルコール、エステル又はスルホコハク酸の塩、エトキシル化有機シリコーン、エトキシル化脂肪アミン、界面活性剤と鉱油又は植物油のブレンド、作物油濃縮剤(crop oil concentrate)(鉱油(85%)+乳化剤(15%));ノニルフェノールエトキシレート;ベンジルココアルキルジメチル第四級アンモニウム塩;石油炭化水素とアルキルエステルと有機酸とアニオン性界面活性剤とのブレンド;C9〜C11アルキルポリグリコシド;リン酸化アルコールエトキシレート;天然第一級アルコール(C12〜C16)エトキシレート;ジ−sec−ブチルフェノールEO−POブロックコポリマー;ポリシロキサン−メチルキャップ;ノニルフェノールエトキシレート+硝酸尿素アンモニウム(urea ammonium nitrate);乳化メチル化種子油;トリデシルアルコール(合成)エトキシレート(8EO);タローアミンエトキシレート(15EO);PEG(400)ジオレエート−99が含まれるが、これらに限定されない。製剤には、米国特許出願第11/495,228号に開示されているものなどの水中油乳濁剤も含まれることがあり、この開示は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
製剤は、任意選択で、他の殺有害生物化合物を含有する組み合わせを含むことができる。そのような追加的な殺有害生物化合物は、施用のために選択された媒体中の本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない殺真菌剤、殺虫剤、除草剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤(arthropodicide)、殺菌剤又はこれらの組み合わせでありうる。したがって、そのような実施形態において、他の殺有害生物化合物は、同じ又は異なる殺有害生物用途において補足毒物として用いられる。組み合わせにおける式Iの化合物と殺有害生物化合物は、一般に、1:100〜100:1の重量比で存在することができる。
本開示の化合物を、他の殺真菌剤と組み合わせて殺真菌混合物及びその相乗的混合物を形成することもできる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない病気を防除するため、多くの場合に1つ以上の他の殺真菌剤と共に施用される。他の殺真菌剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺真菌剤と製剤化すること、他の殺真菌剤とタンクミックスすること又は他の殺真菌剤に続けて施用することができる。そのような他の殺真菌剤には、2−(チオシアナトメチルチオ)−ベンゾチアゾール、2−フェニルフェノール、8−ヒドロキシキノリンスルフェート、アメトクトラジン、アミスルブロム、アンチマイシン、アンペロミセスキスカリス(Ampelomyces quisqualis)、アザコナゾール、アゾキシストロビン、バチルススブチリス(Bacillus subtilis)、バチルススブチリス(Bacillus subtilis)株QST713、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアルバリカルブイソプロピル、 ベンジルアミノベンゼンスルホン酸(BABS)塩、重炭酸塩、ビフェニル、ビスメルチアゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラストサイジン−S、ホウ砂、ボルドー液、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブプリメート、多硫化カルシウム、カプタホール、カプタン、カルベンダジム、カルボキシン、カプロパミド、カルボン、クラザフェノン(chlazafenone)、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート、コニオチリウムミニタンス(Coniothyrium minitans)、水酸化銅、オクタン酸銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、硫酸銅(三塩基)、酸化第一銅、シアゾファミド、シフルフェンアミド(cyflufenamid)、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、ダゾメット、デバカルブ(debacarb)、二アンモニウムエチレンビス(ジチオカルバメート)、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾクアットイオン、ジフルメトリム、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾール−M、ジノブトン、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジチアノン、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、ドジン、ドジン遊離塩基、エジフェンホス、エネストロビン、エネストロブリン、エポキシコナゾール、エタボキサム、エトキシキン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンピラザミン、フェンチン、酢酸フェンチン、水酸化フェンチン、フェルバム、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルモルフ、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアホール、フルキサピロキサド、ホルペット、ホルムアルデヒド、ホセチル、ホセチルアルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、グアザチンアセテート、GY−81、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、イマザリルスルフェート、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノクタジントリアセテート、イミノクタジントリス(アルべシレート)、ヨードカルブ、イプコナゾール、イプフェンピラゾロン(ipfenpyrazolone)、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ、イソプロチオラン、イソピラザム、イソチアニル、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシムメチル、ラミナリン、マンカッパー(mancopper)、マンコゼブ、マンジプロパミド、 マンネブ、メフェノキサム、メパニピリム、メプロニル、メプチルジノカプ(meptyl-dinocap)、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化水銀、メタラキシル、メタラキシル−M、メタム、メタムアンモニウム、メタムカリウム、メタムナトリウム、メトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチル、メチルイソチオシアネート、メチラム、メトミノストロビン、メトラフェノン、ミルジオマイシン、ミクロブタニル、ナバム、ニトロタールイソプロピル、ヌアリモル、オクチリノン、オフラセ、オレイン酸(脂肪酸)、オリサストロビン、オキサジキシル、オキシン銅、オキスポコナゾールフマル酸塩、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンタクロロフェノール、ペンタクロロフェノールラウレート、ペンチオピラド、酢酸フェニル水銀、ホスホン酸、フタリド、ピコキシストロビン、ポリオキシンB、ポリオキシン、ポリオキソリム、重炭酸カリウム、カリウムヒドロキシキノリン硫酸塩、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、ピラオキシストロビン(pyraoxystrobin)、ピラゾホス、ピリベンカルブ、ピリブチカルブ、ピリフェノキス、ピリメタニル、ピリオフェノン、ピロキロン、キノクラミン、キノキシフェン、キントゼン、レイノウトリアサカリネンシス(Reynoutria sachalinensis)抽出物、セダキサン、シルチオファム、シメコナゾール、ナトリウム2−フェニルフェノキシド、重炭酸ナトリウム、ナトリウムペンタクロロフェノキシド、スピロキサミン、硫黄、SYP−Z048、タール油、テブコナゾール、テブフロキン、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネートメチル、チラム、チアジニル、トルクロホスメチル、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリホリン、トリチコナゾール、バリダマイシン、バリフェナレート、バリフェナール(valiphenal)、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、カンジダオレオフィラ(Candida oleophila)、フザリウムオキシスポラム(Fusarium oxysporum)、グリオクラジウム(Gliocladium)種、フレビオプシスギガンテア(Phlebiopsis gigantea)、ストレプトミセスグリセオビリジス(Streptomyces griseoviridis)、トリコデルマ(Trichoderma)種、(RS)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−2−(メトキシメチル)−スクシンイミド、1,2−ジクロロプロパン、1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトラフルオロアセトン水和物、1−クロロ−2,4−ジニトロナフタレン、1−クロロ−2−ニトロプロパン、2−(2−ヘプタデシル−2−イミダゾリン−1−イル)エタノール、2,3−ジヒドロ−5−フェニル−1,4−ジチ−イン1,1,4,4−テトラオキシド、2−メトキシエチル水銀アセテート、2−メトキシエチル水銀クロリド、2−メトキシエチル水銀シリケート、3−(4−クロロフェニル)−5−メチルローダニン、4−(2−ニトロプロパ−1−エニル)フェニルチオシアナテム、アンプロピルホス、アニラジン、アジチラム、バリウムポリスルフィド、Bayer 32394、ベノダニル、ベンキノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル、ベンザマクリルイソブチル、ベンザモルフ、ビナパクリル、硫酸ビス(メチル水銀)、酸化ビス(トリブチルスズ)、ブチオベート、カドミウムカルシウム銅亜鉛クロメートスルフェート(cadmium calcium copper zinc chromate sulfate)、カルバモルフ、CECA、クロベンチアゾン、クロラニホルメタン、クロルフェナゾール、クロルキノックス、クリンバゾール、銅ビス(3−フェニルサリチレート)、カッパージンククロメート(copper zinc chromate)、クフラネブ、ヒドラジニウム硫酸銅(cupric hydrazinium sulfate)、クプロバム(cuprobam)、シクラフラミド、シペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン(decafentin)、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルホン、ジノテルボン、ジピリチオン、ジタリンホス、ドジシン(dodicin)、ドラゾキソロン、EBP、ESBP、エタコナゾール、エテム(etem)、エチリム(ethirim)、フェンアミノスルフ(fenaminosulf)、フェナパニル、フェニトロパン、フルオロトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、フルコナゾール−シス、フルメシクロックス、フロファナート、グリオジン、グリセオフルビン、ハラクリナート、Hercules 3944、ヘキシルチオホス、ICIA0858、イソパンホス(isopamphos)、イソバルジオン(isovaledione)、メベニル、メカルビンジド、メタゾキソロン、メトフロキサム、メチル水銀ジシアンジアミド、メトスルホバックス、ミルネブ、ムコクロル酸無水物、ミクロゾリン、N−3,5−ジクロロフェニル−スクシンイミド、N−3−ニトロフェニルイタコンイミド、ナタマイシン、N−エチルメルクリオ−4−トルエンスルホンアニリド、ニッケルビス(ジメチルジチオカルバメート)、OCH、フェニル水銀ジメチルジチオカルバメート、硝酸フェニル水銀、ホスジフェン、プロチオカルブ、プロチオカルブ塩酸塩、ピラカルボリド、ピリジニトリル、ピロキシクロル、ピロキシフル、キナセトール、キナセトール硫酸塩、キナザミド、キンコナゾール、ラベンザゾール、サリチルアニリド、SSF−109、スルトロペン、テコラム、チアジフルオル(thiadifluor)、チシオフェン、チオクロルフェンフィム、チオファネート、チオキノックス、チオキシミド、トリアミホス、トリアリモール、トリアズブチル、トリクラミド、ウルバシド(urbacid)、ザリラミド及びこれらの任意の組み合わせが含まれうる。
加えて、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択された媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤又はこれらの組み合わせを含む他の殺有害生物剤と組み合わせて、殺有害生物混合物及びその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない有害生物を防除するため、1つ以上の他の殺有害生物剤と共に施用することができる。他の殺有害生物剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺有害生物剤と製剤化すること、他の殺有害生物剤とタンクミックスすること又は他の殺有害生物剤に続けて施用することができる。典型的な殺有害生物剤には、1,2−ジクロロプロパン、アバメクチン、アセフェート、アセタミプリド、アセチオン、アセトプロール、アクリナトリン、アクリロニトリル、アラニカルブ、アルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アレスリン、アロサミジン、アリキシカルブ、アルファ−シペルメトリン、アルファ−エクジソン、アルファ−エンドスルファン、アミジチオン、アミノカルブ、アミトン、アミトンオキサレート、アミトラズ、アナバシン、アチダチオン、アザジラクチン、アザメチホス、アジンホスエチル、アジンホスメチル、アトゾエート、ヘキサフルオロケイ酸バリウム、バルトリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、ベータ−シフルトリン、ベータ−シペルメトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオエタノメトリン(bioethanomethrin)、ビオペルメトリン、ビストリフルロン、ホウ砂、ホウ酸、ブロンフェンビンホス、ブロモシクレン、ブロモ−DDT、ブロモホス、ブロモホスエチル、ブフェンカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオホス、ブトカルボキシム、ブトネート(butonate)、ブトキシカルボキシム、カズサホス、ヒ酸カルシウム 、多硫化カルシウム、カンフェクロル、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、二硫化炭素、四塩化炭素、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カルタップ、カルタップ塩酸塩、クロラントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルデン、クロルデコン、クロルジメホルム、クロルジメホルム塩酸塩、クロレトキシホス、クロルフェナピル、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロホルム、クロロピクリン、クロルホキシム、クロルプラゾホス、クロルピリホス、クロルピリホスメチル、クロルチオホス、クロマフェノジド、シネリンI、シネリンII、シネリン類、シスメトリン、クロエトカルブ、クロサンテル、クロチアニジン、酢酸亜ヒ酸銅、ヒ酸銅、ナフテン酸銅、オレイン酸銅、クーマホス、クミトエート、クロタミトン、クロトキシホス、クロホメート、クリライト、シアノフェンホス、シアノホス、シアントエート、シアントラニリプロール、シクレトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シロマジン、シチオエート(cythioate)、DDT、デカルボフラン、デルタメトリン、デメフィオン、デメフィオン−O、デメフィオン−S、デメトン、デメトンメチル、デメトン−O、デメトン−O−メチル、デメトン−S、デメトン−S−メチル、デメトン−S−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリホス、珪藻土、ダイアジノン、ジカプトン、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジクレシル、ジクロトホス、ジシクラニル、ディルドリン、ジフルベンズロン、ジロル(dilor)、ジメフルトリン、ジメホックス、ジメタン、ジメトエート、ジメトリン、ジメチルビンホス、ジメチラン、ジネックス、ジネックス−ジクレキシン(diclexine)、ジノプロプ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジオキサチオン、ジスルホトン、ジチクロホス、d−リモネン、DNOC、DNOC−アンモニウム、DNOC−カリウム、DNOC−ナトリウム、ドラメクチン、エクジステロン、エマメクチン、エマメクチン安息香酸塩、EMPC、エンペントリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、EPN、エポフェノナン、エプリノメクチン、エスデパレトリン(esdepallethrine)、エスフェンバレレート、エタホス、エチオフェンカルブ、エチオン、エチプロール、エトエートメチル、エトプロホス、ギ酸エチル、エチル−DDD、二臭化エチレン、二塩化エチレン、酸化エチレン、エトフェンプロックス、エトリムホス、EXD、ファムフール、フェナミホス、フェナザフロル、フェンクロルホス、フェネタカルブ、フェンフルトリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサクリム、フェノキシカルブ、フェンピリトリン(fenpirithrin)、フェンプロパトリン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオンエチル、フェンバレレート、フィプロニル、フロニカミド、フルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシトリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルフェンプロックス(flufenprox)、フルバリネート、ホノホス、ホルメタネート、ホルメタネート塩酸塩、ホルモチオン、ホルムパラネート、ホルムパラネート塩酸塩、ホスメチラン、ホスピレート、ホスチエタン、フラチオカルブ、フレトリン、ガンマ−シハロトリン、ガンマ−HCH、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、HCH、HEOD、ヘプタクロル、ヘプテノホス、ヘテロホス、ヘキサフルムロン、HHDN、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、ヒキンカルブ、イミダクロプリド、イミプロトリン、インドキサカルブ、ヨードメタン、IPSP、イサゾホス、イソベンザン、イソカルボホス、イソドリン、イソフェンホス、イソフェンホスメチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオエート、イソキサチオン、イベルメクチン、ジャスモリンI、ジャスモリンII、ジョドフェンホス(jodfenphos)、幼若ホルモンI、幼若ホルモンII、幼若ホルモンIII、ケレバン、キノプレン、ラムダ−シハロトリン、ヒ酸鉛、レピメクチン、レプトホス、リンデン、リリンホス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マロノベン、マジドックス、メカルバム、メカルホン、メナゾン、メホスホラン、塩化第一水銀、メスルフェンホス、メタフルミゾン、メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチオカルブ、メトクロトホス、メトミル、メトプレン、メトキシクロル、メトキシフェノジド、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルクロロホルム、塩化メチレン、メトフルトリン、メトルカルブ、メトキサジアゾン、メビンホス、メキサカルベート、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミパホックス、マイレックス、モロスルタップ(molosultap)、モノクロトホス、モノメヒポ(monomehypo)、モノスルタップ、モルホチオン、モキシデクチン、ナフタロホス、ナレッド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジド、ニテンピラム、ニチアジン、ニトリラカルブ、ノバルロン、ノビフルムロン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトンメチル、オキシデプロホス、オキシジスルホトン、パラ−ジクロロベンゼン、パラチオン、パラチオンメチル、ペンフルロン、ペンタクロロフェノール、ペルメトリン、フェンカプトン、フェノトリン、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ホスニクロル(phosnichlor)、ホスファミドン、ホスフィン、ホキシム、ホキシムメチル、ピリメタホス、ピリミカルブ、ピリミホスエチル、ピリミホスメチル、亜ヒ酸カリウム、チオシアン酸カリウム、pp’−DDT、プラレトリン、プレコセンI、プレコセンII、プレコセンIII、プリミドホス、プロフェノホス、プロフルラリン、プロマシル、プロメカルブ、プロパホス、プロペタンホス、プロポクスル、プロチダチオン、プロチオホス、プロトエート、プロトリフェンブト、ピラクロホス、ピラフルプロール、ピラゾホス、ピレスメトリン、ピレトリンI、ピレトリンII、ピレトリン類、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミテート、ピリプロール、ピリプロキシフェン、ニガキ、キナルホス、キナルホスメチル、キノチオン、ラフォキサニド、レスメトリン、ロテノン、リアニア、サバジラ、シュラダン、セラメクチン、シラフルオフェン、シリカゲル、亜ヒ酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、六フッ化ケイ酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、ソファミド、スピネトラム、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロンナトリウム、スルフルラミド、スルホテップ、スルホキサフロル、フッ化スルフリル、スルプロホス、タウ−フルバリネート、タジムカルブ、TDE、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス、テフルベンズロン、テフルトリン、テメホス、TEPP、テラレトリン、テルブホス、テトラクロロエタン、テトラクロルビンホス、テトラメトリン、テトラメチルフルトリン、シータ−シペルメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チクロホス、チオカルボキシム、チオシクラム、チオシクラムシュウ酸塩、チオジカルブ、チオファノックス、チオメトン、チオスルタップ、チオスルタップ二ナトリウム、チオスルタップ一ナトリウム、ツリンギエンシン、トルフェンピラド、トラロメトリン、トランスフルトリン、トランスペルメトリン、トリアラテン、トリアザメート、トリアゾホス、トリクロルホン、トリクロロメタホス−3、トリクロロナト(trichloronat)、トリフェノホス、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレン、バミドチオン、バニリプロール、XMC、キシリルカルブ、ゼータ−シペルメトリン、ゾラプロホス及びこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
加えて、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択された媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない除草剤と組み合わせて、殺有害生物混合物及びその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない植物を防除するため、1つ以上の他の除草剤と共に施用することができる。除草剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を除草剤と製剤化すること、除草剤とタンクミックスすること又は除草剤に続けて施用することができる。典型的な除草剤には、4−CPA、4−CPB、4−CPP、2,4−D、3,4−DA、2,4−DB、3,4−DB、2,4−DEB、2,4−DEP、3,4−DP、2,3,6−TBA、2,4,5−T、2,4,5−TB、アセトクロル、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロル、アリドクロル、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アミブジン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラクロル、アミノピラリド、アミプロホスメチル、アミトロール、アンモニウムスルファメート、アニロホス、アニスロン、アシュラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジムスルフロン、アジプロトリン、バルバン、BCPC、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドクス、ベンズフェンジゾン、ベンジプラム、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾフルオル、ベンゾイルプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロン、ビフェノックス、ビラナホス、ビスピリバック、ホウ砂、ブロマシル、ブロモボニル、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブロモピラゾン、ブタクロル、ブタフェナシル、ブタミホス、ブテナクロル、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキシジム、ブツロン、ブチレート、カコジル酸、カフェンストロール、塩素酸カルシウム、カルシウムシアナミド、カンベンジクロル、カルバスラム、カルベタミド、カルボキサゾールクロルプロカルブ、カルフェントラゾン、CDEA、CEPC、クロメトキシフェン、クロランベン、クロラノクリル、クロラジホップ、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナク、クロルフェンプロップ、クロルフルラゾール、クロルフルレノール、クロリダゾン、クロリムロン、クロルニトロフェン、クロロポン、クロロトルロン、クロロクスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタール、クロルチアミド、シニドンエチル、シンメチリン、シノスルフロン、シスアニリド、クレトジム、クリオジネート、クロジナホップ、クロホップ(clofop)、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム、クロピラリド、クロランスラム、CMA、硫酸銅、CPMF、CPPC、クレダジン、クレゾール、クミルウロン、シアナトリン、シアナジン、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロホップ、シペルクアット、シプラジン、シプラゾール、シプロミド、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デラクロル、デスメジファム、デスメトリン、ジアレート、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロラール尿素、ジクロルメート、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−P、ジクロホップ、ジクロスラム、ジエタムクアット、ジエタチル、ジフェノペンテン、ジフェノクスロン、ジフェンゾクアット、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロル、ジメタメトリン、ジメテンアミド、ジメテンアミド−P、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトラミン、ジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェンアミド、ジプロペトリン、ジクアット、ジスル、ジチオピル、ジウロン、DMPA、DNOC、DSMA、EBEP、エグリナジン、エンドタール、エプロナズ、EPTC、エルボン、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメトスルフロン、エチジムロン、エチオレート、エトフメセート、エトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エトニプロミド、エトベンザニド、EXD、フェナスラム、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−P、フェノキサスルホン、フェンテラコール、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン、硫酸第一鉄、フランプロップ、フランプロップ−M、フラザスルフロン、フロラスラム、フルアジホップ、フルアジホップ−P、フルアゾレート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェニカン、フルフェンピル、フルメツラム、フルメジン、フルミクロラック、フルミオキサジン、フルミプロピン、フルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルオロミジン、フルオロニトロフェン、フルオチウロン、フルポキサム、フルプロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン、フルチアセット、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン、フリルオキシフェン、グルホシネート、グルホシネート−P、グリフォセート、ハロサフェン、ハロスルフロン、ハロキシジン、ハロキシホップ、ハロキシホップ−P、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート、ヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム、ヨードボニル、ヨードメタン、ヨードスルフロン、アイオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート、イソプロパリン、イソプロツロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサフルトール、イソキサピリホップ、カルブチレート、ケトスピラドックス、ラクトフェン、レナシル、リヌロン、MAA、MAMA、MCPA、MCPA−チオエチル、MCPB、メコプロップ、メコプロップ−P、メジノテルブ、メフェナセット、メフルイジド、メソプラジン、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミホップ、メタミトロン、メタザクロル、メタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロトリン、臭化メチル、メチルイソチオシアネート、メチルジムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトラクロル、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン、モリネート、モナリド、モニソウロン、モノクロロ酢酸、モノリヌロン、モヌロン、モルファムクアット、MSMA、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、OCH、オルベンカルブ、オルト−ジクロロベンゼン、オルトスルファムロン、オリザリン、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、パラフルロン、パラクアット、ペブレート、ペラルゴン酸、ペンジメタリン、ペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロル、ペントキサゾン、ペルフルイドン、ペトキサミド、フェニソファム、フェンメジファム、フェンメジファムエチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン化カリウム、プレチラクロル、プリミスルフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロフルラリン、プロホキシジム、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパクロル、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロル、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン、プロスルホカルブ、プロスルフロン、プロキサン、プリナクロル、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロル、ピリダホール、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバック、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピロキサスルホン、ピロキシスラム、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キノナミド、キザロホップ、キザロホップ−P、ロデタニル、リムスルフロン、サフルフェナシル、S−メトラクロル、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シズロン、シマジン、シメトン、シメトリン、SMA、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファレート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェップ、TCA、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン、テンボトリオン、テプラロキシジム、テルバシル、テルブカルブ、テルブクロル、テルブメトン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラフルロン、テニルクロル、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾンメチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チオカルバジル、チオクロリム、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリアファモン、トリ−アレート、トリアスルフロン、トリアジフラム、トリベヌロン、トリカンバ、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフロキシスルフロン、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリホップ、トリホプシム、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、トリプロピンダン、トリタック(tritac)トリトスルフロン、ベルノレート及びキシラクロルが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の別の実施形態は、真菌の攻撃を防除又は予防する方法である。この方法は、殺真菌有効量の1つ以上の式Iの化合物を、土壌、植物、根、葉又は真菌が存在する場所若しくは発生が予防される場所へ施用する(例えば、穀物又はブドウの木へ施用する)ことを含む。化合物は、低い植物毒性を示しながら、殺真菌レベルで多様な植物を処理することに適している。化合物は、保護剤及び/又は根絶剤様式の両方において有用でありうる。
化合物は、殺真菌病原体に対して広範囲な活性を有する。例示的な病原体には、コムギ葉枯病(セプトリアトリチチ(Septoria tritici)、別名ミコスファエレラグラミニコラ(Mycosphaerella graminicola))、コムギ褐色さび病(wheat brown rust)(プッシニアトリチシナ(Puccinia triticina))、コムギ紋さび病(wheat stripe rust)(プッシニアストリイホルミス(Puccinia striiformis))、及び黒シガトカ病(マイコスファエレラフジエンシス(Mycosphaerella fujiensis))が含まれうるが、これらに限定されない。施用される活性材料の正確な量は、施用される特定の活性材料のみならず、望まれる特定の作用、防除される真菌の種及びその成長段階、並びに化合物を接触させる植物又は他の産物の部分によっても左右される。したがって、全ての化合物及びそれを含有する製剤は、同様の濃度において又は同じ真菌の種に対して等しく有効ではないことがある。
化合物は、病気抑制的でありかつ植物学的に許容される量での植物への使用に有効である。用語「病気抑制的でありかつ植物学的に許容される量」は、防除が望ましい植物の病気を死滅又は抑制するが、植物に対して有意な毒性がない化合物の量を指す。この量は、一般に約0.1〜約1000ppm(百万分率)であり、1〜500ppmが好ましい。必要とされる化合物の正確な濃度は、防除される真菌病、用いられる製剤の種類、施用方法、特定の植物の種、気候条件などによって変わる。適切な施用率は、典型的には約0.10〜約4ポンド/エーカー(1平方メートルあたり約0.01〜0.45グラム、g/m2)の範囲である。
本明細書において提示される任意の範囲又は所望の値は、探求される効果を失うことなく拡大又は変更することができ、このことは、本明細書の教示を理解する当業者には明白である。
式Iの化合物は、周知の化学的手順を使用して作製することができる。本開示に特定的に記述されてはいない中間体は、市販されている又は化学文献に開示されている経路により作製することができる又は標準的な手順を利用して市販の出発材料から容易に合成することができる。
スキーム1、工程aに示されているように、式IIIの化合物は、保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル(Boc)による式IIの保護によってtert−ブチルカルバメートを得て、続く、N,N−ジエチルエチレンジアミンにより達成されるものなどのアルカリ条件下でのピコリネートヘッドの開裂によって、調製することができる。次に式IVaの化合物は、酸化条件下において、例えば、アセトニトリル(CH3CN)、酢酸エチル(EtOAc)及び水(H2O)などの溶媒系中の過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)及び三塩化ルテニウム(RuCl3)により、調製することができる。Xがハロゲン、例えばヨード及びブロモである式Vの化合物は、工程cのように、式IVaの化合物を2−メルカプトピリジン−N−オキシドにより処理すること及び照射することにより、又は得られたエステルをハロゲン供給源、例えばヨードホルム及びブロモトリクロロメタンの存在下で加熱することにより式Vの化合物を提供することによって、調製することができる。R2がHである式VIaの化合物は、工程dのように、XがブロモであるVを、水素化トリブチルスズ(Bu3SnH)などの水素化物及びアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)などの開始剤によるラジカル条件下で還元することによって、調製することができる。R2が置換フェニルである式VIaの化合物は、工程eのように、Xがハロである式Vの化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの溶媒中の亜鉛末、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)などの触媒及びトリ(オルト−トリル)ホスフィン(P(o−トリル)3)などのリガンドの存在下で置換ハロゲン化アリールにより処理することによって、調製することができる。
スキーム6において、式XIXの化合物は、1平行インチあたり(psi)500ポンドなどの高圧下において60℃などの高温により、5%ロジウム担持炭(Rh/C)などの触媒の存在下で水素ガス(H2)により処理することによって、式IIIbの化合物から調製することができる。
実施例1、工程1:(3S,6S,7R,8R)−8−ベンジル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
CH3CN(49ミリリットル(mL))中の(3S,6S,7R,8R)−8−ベンジル−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(UK−2A;10.0グラム(g)、19.4ミリモル(mmol))及びDMAP(237ミリグラム(mg)、1.9mmol)の懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(8.70g、39.8mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。得られた明澄な溶液に、N,N−ジエチルエチレンジアミンをゆっくりと加え、撹拌を室温(約22℃)で90分間続けた。CH3CNを真空下で除去し、得られた残渣をエチルエーテル(Et2O;200mL)に溶解し、1N(規定)HCl水溶液(100mL)で洗浄した。相を分離し、水相を更にEt2O(25mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、0.5N HCl水溶液及び重炭酸ナトリウム(NaHCO3)飽和水溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過し、濃縮して、白色のガラス状固体を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO2);0→3%EtOAc/CH2Cl2)による粗抽出物の精製によって、標題化合物(2.41g、27%)を白色の固体として得た。融点143〜145℃; IR(純粋)1768、1740、1693、1515cm−1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.10 (m, 5H), 5.19 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 11.9, 7.6 Hz, 1H), 4.91 (td, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.0, Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.0, Hz, 3H); 13C NMR (400MHz, CDCl3): 175.6, 171.7, 170.8, 154.7, 137.9, 128.7, 128.5, 126.6, 80.5, 75.0, 74.4, 65.9, 51.9, 51.4, 34.5, 34.1, 28.2, 18.9, 17.8;ESIMS m/z 462.5([M−H]−)。
実施例1、工程2:2−((3S,7R,8R,9S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(イソブチリルオキシ)−9−メチル−2,6−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イル)酢酸の調製:
CH3CN(72mL)、EtOAc(72mL)及びH2O(575mL)中の(3S,6S,7R,8R)−8−ベンジル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(10g、21.6mmol)の溶液に、NaIO4(134g、626mmol)及びRuCl3三水和物(282mg、1.08mmol)を加えた。反応を室温(約22℃)で一晩撹拌した。得られた白色の懸濁液を水(700mL)で希釈し、CH2Cl2(5×)及びEtOAc(2×)で抽出した。活性炭(12g)を、合わせた有機抽出物(約2L)に加え、混合物を1時間激しく混合した。混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(7.71g、83%)を灰色の固体として得た。融点164〜167℃; IR(純粋)3375、3293(幅広)、1773,1743、1731、1686、1157cm−1;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.30 (m, 2H), 5.04 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.78, 175.61, 171.53, 171.03, 154.88, 80.85, 74.44, 74.05, 65.56, 51.16, 45.40, 34.03, 33.44, 28.24, 18.94, 18.83, 17.77;ESIMS m/z 430.4([M−H]−)。
実施例1、工程3:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(ヨードメチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
THF(100mL)中の2−((3S,7R,8R,9S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(イソブチリルオキシ)−9−メチル−2,6−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イル)酢酸(9.90g、23mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン(2.5mL、23mmol)、続いてクロロギ酸イソブチル(3.0mL、23mmol)を0℃で加えた。10分間撹拌した後、THF(50mL)中の2−メルカプトピリジンN−オキシド(3.5g、27.5mmol)及びトリエチルアミン(TEA;3.8mL、27.5mmol)の溶液をゆっくりと加え、反応溶液を暗黒(アルミ箔で包んだフラスコ)中、0℃で1.5時間撹拌した。沈殿したN−メチルモルホリン−HCl塩を真空濾過により除去し、濾液を真空下において周囲温度(約22℃)で除去した。油状残渣をCH2Cl2(250mL)に溶解し、ヨードホルム(11.8g、30mmol)で処理した。溶液をUV反応器に移し、水冷しながら450Wの水銀灯で照射した。1時間後、橙色の溶液を反応器から取り出し、Celite(登録商標)に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/DCM)により部分的に精製した。更なるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/DCM)、続くEtOAc/ヘキサンからの再結晶化によって、標題化合物(5.99g、51%)をオフホワイトの固体として得た。融点168〜171℃;IR(純粋)3386、2977、1771、1760、1742、1689、1510cm−1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.00 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.86 (m, 2H), 3.68 (brs, 1H), 3.31 (dd, J = 11.5, 9.3 Hz, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ESIMS m/z 536.3([M+Na]+)。
実施例1、工程4:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(4−フルオロベンジル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
撹拌バーを含有するオーブン乾燥フラスコ中の新たに粉砕した亜鉛末(139mg、2.13mmol)の懸濁液に、DMF(200μL;末をちょうど覆う量)及びヨウ素(54mg、0.21mmol)を加え、混合物を1分間撹拌した。混合物に、DMF(1mL)中の(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(ヨードメチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(273mg、0.53mmol)の溶液を40℃でゆっくりと加えた。15分後、反応混合物を周囲温度(約22℃)に冷却し、DMF(900μL)中のPd2(dba)3(12mg、0.01mmol)、(o−tol)3P(16mg、0.05mmol)及び1−フルオロ−4−ヨードベンゼン(80μL、0.69mmol)の溶液を反応に加え、反応を40℃に温め戻し、撹拌を1.5時間続けた。混合物を冷却し、EtOAc(2mL)で希釈し、0.45マイクロメートル(μm)のフリットフィルターディスク(fritted filter disc)で濾過した。溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(3×)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0→20%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物(96mg、38%)を白色のガラス状固体として得た。融点58〜66℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.22 - 5.14 (m, 3H), 4.93 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H);ESIMS m/z 503.3([M+Na]+)。
実施例1、工程5:(3S,6S,7R,8R)−8−(4−フルオロベンジル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物1)の調製:
方法A:CH2Cl2(2mL)中の(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(4−フルオロベンジル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(90mg、0.19mmol)の溶液に、TFA(1mL)を加え、反応を1.5時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をCH2Cl2(75mL)に溶解し、溶液をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をCH2Cl2(1.8mL)に溶解し、溶液を、3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリン酸(41mg、0.24mmol)、N−メチルモルホリン(123μL、1.12mmol)、HATU(107mg、0.28mmol)及び触媒量のDMAPで連続して処理した。反応を周囲温度(約22℃)で3時間撹拌し、次にフラッシュクロマトグラフィー(0→20%EtOAc/CH2Cl2、続いて80%EtOAc/CH2Cl2)による精製のために12gのSiO2カラムに直接装填して、標題化合物(66mg、66%)を白色の固体として得た。
方法B:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(4−フルオロベンジル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(83mg、0.17mmol)を、ジオキサン(2mL)中の4N HClで処理し、反応を周囲温度(約22℃)で一晩撹拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(1.8mL)に溶解した。この溶液に、3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリン酸(38mg、0.22mmol)、N−メチルモルホリン(114μL、1.03mmol)、HATU(98mg、0.26mmol)及び触媒量のDMAPを連続して加えた。反応を周囲温度で約3時間撹拌し、得られた明澄な溶液を、フラッシュクロマトグラフィー(0→20%EtOAc/CH2Cl2、続いて80%EtOAc/CH2Cl2)による精製のためにSiO2カラムに直接装填して、標題化合物(18mg、20%)を白色の固体として得た。融点208〜210℃; IR(純粋)=3359、1746、1652、1531cm−1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.77 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 33.3, 24.1 Hz, 2H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (brs, 1H), 3.09 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.54 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.61, 171.63, 169.72, 168.98, 162.94, 160.50, 155.44, 148.84, 140.74, 133.47, 130.35, 130.27, 129.92, 115.58, 115.37, 109.73, 74.94, 74.72, 65.28, 56.14, 52.15, 49.94, 34.13, 33.78, 18.99, 17.85;ESIMS m/z 532.9([M+H]+)。
化合物2〜10、11(工程4を省略)及び12〜18を、実施例1に記載されたとおりに作製した。
実施例2:2−((3S,7R,8R,9S)−8−(イソブチリルオキシ)−3−(3−(イソブチリルオキシメトキシ)−4−メトキシピコリンアミド)−9−メチル−2,6−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イル)エチルベンゾエート(化合物19)の調製:
アセトン(0.6mL)中の2−((3S,7R,8R,9S)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−8−(イソブチリルオキシ)−9−メチル−2,6−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イル)エチルベンゾエート(50mg、0.087mmol)、Na2CO3(15mg、0.14mmol)及びNaI(3.09mg、0.021mmol)の混合物に、イソ酪酸クロロメチル(15.4mg、0.114mmol)を室温(約22℃)でゆっくりと加えた。得られた反応混合物を50℃に温め、50℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(35mg、76%)をオフホワイトの固体として得た。融点48〜50℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 - 7.87 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.85 - 5.62 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 2H), 4.94 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 3.65 (s, 1H), 2.76 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H),2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.21 (dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ESIMS m/z 673([M+H]+)。
化合物20〜34を、実施例2に記載されたとおりに作製した。
実施例3、工程1:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
THF(15mL)中の2−((3S,7R,8R,9S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(イソブチリルオキシ)−9−メチル−2,6−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イル)酢酸(2.0g、4.64mmol)の溶液に、ボラン(THF中1.0M、5.56mL、5.56mmol)を0℃で加えた。15分後、氷浴を取り外し、反応を室温(約22℃)に温めた。更に15時間後、反応をEtOAc(10mL)でクエンチさせ、0.5N HCl(10mL)及び及びNaHCO3飽和水溶液(10mL)で連続して洗浄した。相を分離し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物(1.38g、72%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.40 - 5.19 (m, 2H), 5.07 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 2H), 3.74 - 3.52 (m, 3H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ESIMS m/z 440.3([M+Na]+)。
実施例3、工程2:2−((3S,7R,8R,9S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(イソブチリルオキシ)−9−メチル−2,6−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イル)エチルベンゾエートの調製:
ピリジン(0.5mL)及びCH2Cl2(1mL)中の(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(200mg、0.479mmol)の溶液に、塩化ベンゾイル(195mg、0.958mmol)を室温(約22℃)で加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(268mg、74%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.40 (m, J = 10.6, 3H), 5.39 - 5.15 (m, 2H), 5.10 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.73 (m, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.57 - 3.35 (m, 1H), 2.73 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.18 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 6H);ESIMS m/z 544([M+Na]+)。
実施例3、工程3:2−((3S,7R,8R,9S)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−8−(イソブチリルオキシ)−9−メチル−2,6−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イル)エチルベンゾエート(化合物35)の調製:
化合物35を、実施例1、工程5、方法Aに記載されたものと同じ方法で調製して、標題化合物(140mg、48%)を白色の固体として得た。融点172〜174℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.78 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 - 7.87 (m, 3H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 6.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.27 - 5.08 (m, 2H), 4.96 (dq, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.20 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.63 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.22 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 6H);ESIMS m/z 573([M+H]+)。
化合物36〜43を、実施例3に記載されたとおりに作製した。
実施例4、工程1:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(2−メトキシエチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
丸底フラスコに、(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(200mg、0.48mmol)、Proton Sponge(商標)(700mg、4.05mmol)、CH2Cl2(10mL)中Na2SO4を0℃で投入した。得られた懸濁液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(Me3OBF4、320mg、2.16mmol)を加え、懸濁液を室温(約22℃)に温め、5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濾液を水及び1M NaHSO4で連続して洗浄した。有機物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの勾配)による粗生成物の精製によって、標題化合物(140mg、71%)を明澄な油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.41 - 5.16 (m, J = 0.9 Hz, 2H), 5.06 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.73 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 2H), 3.26 (s, J = 0.9 Hz, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 6H);
ESIMS m/z 454([M+Na]+)。
実施例4、工程2:(3S,6S,7R,8R)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−8−(2−メトキシエチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物44)の調製:
化合物44を、実施例1、工程5、方法Aに記載されたものと同じ方法で調製して、標題化合物(78mg、48%)を白色の固体として得た。融点128〜130℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.81 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 5.2, 0.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.62 - 5.37 (m, 1H), 5.30 - 5.16 (m, J = 14.9, 8.1 Hz, 2H), 5.09 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 5.02 - 4.89 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.62 (ddd, J = 11.8, 8.1, 5.9 Hz, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.84 - 1.57 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ESIMS m/z 439([M+H]+)。
化合物45を、実施例4に記載されたとおりに作製した。
実施例5、工程1:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6,8−ジメチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
ベンゼン(3mL)中の(3S,6S,7R,8R)−8−(ブロモメチル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(238mg、0.51mmol)の溶液に、Bu3SnH(178mg、0.61mmol)及びAIBN(2mg)を室温(約22℃)で加えた。反応溶液を加熱還流し、1時間撹拌し、溶液を室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(185mg、94%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.40 - 5.12 (m, 2H), 5.00 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.93 - 4.71 (m, 2H), 3.69 - 3.47 (m, 1H), 2.69 - 2.50 (m, 2H), 1.45 (s, J = 4.7 Hz, 9H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.21 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H);ESIMS m/z 410([M+Na]+)。
実施例5、工程2:(3S,6S,7R,8R)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6,8−ジメチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物46)の調製:
化合物46を、実施例1、工程5、方法Aに記載されたものと同じ方法で調製して、標題化合物(74mg、37%)を白色の固体として得た。融点198〜200℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.80 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.54 - 5.31 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.94 (td, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 2.65 (ddt, J = 20.9, 13.8, 6.8 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H);ESIMS m/z 439([M+H]+)。
実施例6、工程1:(3S,6S,7R,8R)−8−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
CH2Cl2(2mL)中の2−((3S,7R,8R,9S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(イソブチリルオキシ)−9−メチル−2,6−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イル)酢酸(400mg、0,928mmol)の溶液に、tert−ブチルアルコール(3.44mg、4.64mmol)及びDMAP(91mg、0.744mmol)を室温(約22℃)で加えた。溶液を0℃に冷却し、N,N’−メタンジイリデンジプロパン−2−アミン(172uL、1.11mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌し、次にSiO2カラムに直接装填し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(380mg、84%)を白色の固体として得た。融点170〜172℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.44 - 5.15 (m, 2H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 4.93 - 4.75 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (七重線, J = 7.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.21 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 6H);ESIMS m/z 410([M+Na]+)。
実施例6、工程2:(3S,6S,7R,8R)−8−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物47)の調製:
EtOAc(3mL)中の(3S,6S,7R,8R)−8−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(130mg、0.267mmol)の溶液に、EtOAc中の1MHClを加え、溶液を室温(約22℃)で6時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(1.5mL)に溶解した。この溶液に、3−ヒドロキシ−4−メトキシピロコリン酸(58mg、0.345mmol)、HATU(139mg、0.367mmol)及びN−メチルモルホリン(120mL、1.09mmol)を連続して加えた。反応を周囲温度で12時間撹拌し、次にSiO2カラムに直接装填し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(62mg、43%)を白色の固体として得た。融点192〜194℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.79 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 11.8, 9.9, 3.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.62 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 3H), 1.22 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.50, 172.00, 170.26, 169.90, 169.01, 155.45, 148.86, 140.73, 129.97, 109.74, 81.74, 74.79, 74.07, 65.03, 56.13, 49.80, 45.81, 34.93, 34.02,27.97, 18.96, 18.84, 17.79;ESIMS m/z 539([M+H]+)。
化合物48〜50を、実施例6に記載されたとおりに作製した。
実施例7、工程1:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(2−(ホルミルオキシ)エチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
DMF(3mL)中の(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−8−(2(メチルスルホニルオキシ)エチル)−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(520mg、1.03mmol)の溶液に、室温(約22℃)で、NaI(1g、6.7mmol)を加えた。得られた反応混合物を80℃に加熱し、48時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びEtOAc(25mL)を加えた。相を分離し、水相をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(228mg、50%)を白色の固体(228mg、50%)として得た。融点103〜104℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 5.43 - 5.15 (m, 2H), 5.06 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.77 (m, 2H), 4.19 (dt, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 11.4, 8.9, 4.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.71 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.73 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 1.45 (s, J = 15.6 Hz, 9H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.21 (dd, J = 7.0, 0.5 Hz, 6H);ESIMS m/z 468([M+Na]+)。
実施例7、工程2:(3S,6S,7R,8R)−8−(2−(ホルミルオキシ)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物51)の調製:
化合物51を、実施例1、工程5、方法Aに記載されたものと同じ方法で調製して、白色の固体(106mg、51%)を得た。融点103〜105℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.78 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 - 7.92 (m, 2H), 6.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 4.21 (dt, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.63 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ESIMS m/z 498([M+H]+)。
実施例8、工程1:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4,9−ジオキソ−8−(2−オキソエチル)−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
CH2Cl2中の(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(200mg、0.48mmol)の溶液に、0℃で、Dess−Martin試薬(264mg、0.62mmol)を加えた。得られた反応混合物を0℃で3時間、次に室温(約22℃)で更に1時間撹拌した。混合物を、NaHCO3飽和水溶液(20mL)とEtOAc(25mL)に分配し、相を分離した。水相を追加のEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、中間体アルデヒド(78mg、38%)を無色の油状物として得た。油状物の一部(50mg)を、トルエン(1mL)及びCH2Cl2(0.2mL)の混合物に溶解し、0℃に冷却した。得られた溶液に、Deoxo−Fluor(商標)(115mg、トルエン中50%溶液、0.26mg)を0℃で加えた。反応溶液を、0℃で2時間、次に室温1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(27mg、51%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.80 (tdd, J = 56.1, 4.8, 3.1 Hz, 1H), 5.39 - 5.12 (m, 2H), 5.05 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.89 (ddd, J = 12.5, 9.8, 6.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 2.62 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.21 (dd, J = 7.0, 0.5 Hz, 6H);ESIMS m/z 460([M+Na]+)。
実施例8、工程2:(3S,6S,7R,8R)−8−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物52)の調製:
化合物52を、実施例1、工程5、方法Aに記載されたものと同じ方法で調製して、標題化合物(38mg、48%)を白色の固体として得た。融点195〜196℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.06 - 5.60 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.64 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.33 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.23 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 6H);ESIMS m/z 498([M+H]+)。
実施例9、工程1:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−8−(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
CH2Cl2(15mL)中の(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(660mg、1.58mmol)の溶液に、0℃で、ピリジン(750mg、9.48mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(362mg、3.16mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温(約22℃)に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液(30mL)とEtOAc(40mL)に分配し、相を分離した。水相を追加のEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(660mg、84%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.24 (s, 2H), 5.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.77 (m, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.47 (d, J = 11.9 Hz, 9H),1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H);ESIMS m/z 496([M+H]+)。
実施例9、工程2:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(2−ヨードエチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
DMF(3mL)中の(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−8−(2(メチルスルホニルオキシ)エチル)−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(350mg、0.71mmol)の溶液に、室温(約22℃)で、NaI(1.06g、7.06mmol)を加え、得られた反応混合物を60℃に加熱し、6時間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液(20mL)とEtOAc(25mL)に分配し、相を分離した。水相をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(300mg、81%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.43 - 5.15 (m, 2H), 5.07 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 2H), 3.72 - 3.51 (m, 1H), 3.24 (ddd, J = 10.6, 6.6, 4.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.82 (td, J = 10.9, 3.0 Hz, 1H), 2.62 (七重線, J = 7.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.22 (dd, J = 7.0, 3.9 Hz, 6H);ESIMS m/z 550([M+Na]+)。
実施例9、工程3:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−エチル−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート:
ベンゼン(1.5mL)中の(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(2−ヨードメチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(30mg、0.057mmol)の溶液に、Bu3SnH(27mg、0.091mmol)及びAIBN(1mg)を室温(約22℃)で加え、反応溶液を加熱環流した。1時間後、溶液を室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(20mg、88%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.44 - 5.19 (m, 2H), 5.03 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.73 (m, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (ddd, J = 19.2, 12.0, 6.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (s, J = 9.2 Hz, 9H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H);ESIMS m/z 424([M+Na]+)。
実施例9、工程4:(3S,6S,7R,8R)−8−エチル−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物53)の調製:
化合物53を、実施例1、工程5、方法Aに記載されたものと同じ方法で調製して、標題化合物(83mg、41%)を白色の固体として得た。融点193〜195℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.81 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 14.7, 8.1 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.93 (dq, J = 9.7, 6.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.52 (ddd, J = 11.5, 7.4, 2.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.53 - 1.34 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.21 (d, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H);ESIMS m/z 453([M+H]+)。
実施例10、工程1:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(2−(4−(3−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
DMF(3mL)中の(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−8−(2(メチルスルホニルオキシ)エチル)−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(140mg、0.28mmol)の溶液に、室温(約22℃)で、NaN3(37mg、0.57mmol)を加えた。得られた反応混合物を60℃に加熱し、3時間撹拌した。反応を、NaHCO3飽和水溶液(20mL)とEtOAc(25mL)に分配し、相を分離した。水相を追加のEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗残渣をDMF/H2O(1mL/1mL)に溶解し、得られた溶液を1−クロロ−3−エチニルベンゼン(39mg、0.28mmol)、CuSO4(4mg、0.025mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(22mg、0.11mmol)で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を、NaHCO3飽和水溶液(15mL)とEtOAc(20mL)に分配し、相を分離した。水相を追加のEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(105mg、64%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dq, J = 3.2, 1.5 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 10.9, 8.0, 4.9 Hz, 2H), 5.40 - 5.15 (m, 2H), 5.08 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.6, 4.8 Hz, 2H), 4.51 - 4.24 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.66 - 2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (dd, J = 6.7, 1.3 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 6H);ESIMS m/z 579([M+H]+)。
実施例10、工程2:(3S,6S,7R,8R)−8−(2−(4−(3−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物54)の調製:
化合物54を、実施例1、工程5、方法Aに記載されたものと同じ方法で調製して、標題化合物(56mg、51%)を白色の固体として得た。融点222〜224℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ESIMS m/z 630([M+H]+)。
化合物55を、実施例10に記載されたとおりに作製した。
実施例11:(3S,6S,7R,8R)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−8−(2(メチルスルホニルオキシ)エチル)−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物56)の調製:
化合物56を、実施例1、工程5、方法Aに記載されたものと同じ方法で調製して、白色の固体(56mg、51%)を得た。融点153〜155℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.76 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 4.96 (dq, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.63 (七重線, J = 7.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, J = 11.2, 4.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 3H), 1.22 (dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 6H);ESIMS m/z 547([M+H]+)。
実施例12、工程1:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4,9−ジオキソ−8−フェネチル−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
磁気式撹拌バーを含有するオーブン乾燥フラスコに、新たに粉砕した亜鉛末(149mg、2.28mmol)を加え、少量のDMF(100μL)を、末をちょうど覆うように加える。ヨウ素(57mg、0.23mmol)を加え、混合物を2分間撹拌し、次に40℃に温めた。DMF(1mL)中の(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(2−ヨードエチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(200mg、0.38mmol)の溶液を40℃でゆっくりと加えた。15分後、反応混合物を周囲温度(約22℃)に冷却し、DMF(900μL)中のPd((o−tol)3P)2Cl2(7.5mg、0.01mmol)及び1−フルオロ−4−ヨードベンゼン(58uL、0.49mmol)の溶液を反応に加え、反応を40℃に温め戻し、撹拌を2.5時間続けた。混合物を冷却し、EtOAc(2mL)で希釈し、0.45μmのフリットフィルターディスクで濾過した。濾液をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAcの勾配)による精製によって、標題化合物(92mg、51%)を白色のガラス状固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.14 (m, 3H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 5.46 - 5.15 (m, 2H), 5.06 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.72 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 2.76 - 2.48 (m, 3H), 2.40 (dt, J = 13.8, 8.2 Hz, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 1H), 1.73 - 1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ESIMS m/z 500([M+Na]+)。
実施例12、工程2:(3S,6S,7R,8R)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−8−フェネチル−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物57)の調製:
化合物57を、実施例1、工程5、方法Aに記載されたものと同じ方法で調製して、白色の固体(56mg、55%)を得た。融点183〜184℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.80 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 3H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 6.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 2.78 - 2.51 (m, 3H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ESIMS m/z 529([M+H]+)。
化合物58及び59を、実施例12に記載されたとおりに作製した。
実施例13、工程1:(3S,6S,7R,8R)−8−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
2−ベンジルオキシ−1−メチルピリジニウムトリフレート(255mg、0.73mmol)、α,α,α−トリフルオロトルエン(PhCF3、0.75mL)、MgO(30mg、0.74mmol)及び(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(150mg、0.36mmol)の混合物を、83℃で1日(d)加熱した。反応混合物を室温(約22℃)に冷却し、Celite(登録商標)で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(66mg、36%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.21 (m, 5H), 5.28 (m, 2H), 5.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.73 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 3H), 2.77 (td, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.60 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 6H);ESIMS m/z 530([M+Na]+)。
実施例13、工程2:(3S,6S,7R,8R)−8−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物60)の調製:
化合物60を、実施例1、工程5、方法Aに記載されたものと同じ方法で調製して、白色の固体(32mg、46%)を得た。融点139〜140℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.81 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 5H), 6.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.30 (m, 1H), 5.28 - 5.05 (m, 2H), 5.03 - 4.87 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.57 - 3.34 (m, 2H), 2.83 (td, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.61 (七重線, J = 7.0 Hz, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ESIMS m/z 559([M+H]+)。
実施例14、工程1:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
磁気式撹拌バーを有する50mLの高圧反応器に、THF(3mL)中の(3S,6S,7R,8R)−8−ベンジル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(400mg、0.863mmol)を加えて、無色の溶液を得た。溶液に、5%Rh/C(50mg、0.024mmol)を加えた。反応器を密封した後、水素ガスでパージした(4回)。反応器に、およそ600psiのH2を室温(約22℃)で投入し、次に反応を70℃に温め、6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAcの勾配)により精製して、標題化合物(414mg、92%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (dd, J = 39.3, 12.3 Hz, 2H), 5.01 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.72 (m, 2H), 3.58 (s, J = 51.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.51 (m, 2H), 1.78 - 1.52 (m, 6H), 1.45 (s, J = 6.0 Hz, 9H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 6H), 1.19 - 1.04 (m, 4H), 1.02 - 0.68 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.50, 172.74, 154.78, 133.68, 123.39, 80.39, 75.22, 74.50, 67.85, 65.49, 51.47, 47.36, 35.85, 35.40, 34.05, 34.01, 32.09, 28.19, 26.28, 26.00, 25.87, 18.95, 18.82, 17.77;ESIMS m/z 492([M+Na]+)。
実施例14、工程2:(3S,6S,7R,8R)−8−(シクロヘキシルメチル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物61)の調製:
化合物61を、実施例1、工程5、方法Aに記載されたものと同じ方法で調製して、白色の固体(175mg、48%)を得た。融点188〜189℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.81 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.05 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 2.70 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.79-1.59 (m, 6H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.21 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.02 - 0.69 (m, 3H);ESIMS m/z 521([M+H]+)。
化合物62を、実施例14に記載されたとおりに作製した。
実施例15:(3S,6S,7R,8R)−8−ペプチル−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物63)の調製:
(3S,6S,7R,8R)−8−((E)−ヘプタ−2−エニル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(163mg、0.31mmol)をEtOAc(15mL)に溶解し、10%Pd/Cカートリッジを備えたH−Cube(登録商標)Continuous Flow水素添加装置(完全H2、80℃、流速1mL/分)に通過させた。得られた溶液を真空下で濃縮して、標題化合物(162mg、99%)を白色の固体として得た。融点131〜134℃;IR(純粋)3341、1739、1654、1141cm−1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.81 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 5.02 - 4.87 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 - 3.69 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.43 - 1.08 (m, 21H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.59, 172.71, 169.77, 169.00, 155.47, 148.87, 140.74, 129.98, 109.74, 75.20, 74.94, 65.12, 56.16, 50.07, 34.13, 31.70, 29.25, 28.98, 28.40, 27.09, 22.62, 18.98, 18.97, 17.82, 14.08;ESIMS m/z 523.4([M+H]+)。
化合物64を、実施例15に記載されたとおりに作製した。
実施例16、工程1:(3S,6S,7R,8R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4,9−ジオキソ−8−((ピリジン−2−イルチオ)メチル)−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレートの調製:
無水THF(7mL)中の2−((3S,7R,8R,9S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(イソブチリルオキシ)−9−メチル−2,6−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イル)酢酸(500mg、21.2mmol)の溶液に、−15℃で、N−メチルモルホリン(127μL、1.2mmol)及びクロロギ酸イソブチル(152μL、1.2mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌し、次にTHF(2mL)中の2−メルカプトピリジンN−オキシド(177mg、1.4mmol)及びTEA(162μL、1.2mmol)の溶液で処理した。反応を暗黒(アルミ箔で覆った)において−15℃で1時間撹拌した。次に反応を濾過し、濃縮し、得られた鮮黄色の残渣をCH2Cl2(5mL)に溶解し、1時間照射した。粗反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(169mg、29%)を綿毛状の白色固体として得た。融点54〜58℃;IR(純粋)3370、2980、2939、2878、1753、1718cm−1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 5.32 (bs, J = 12.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 2H), 4.87 (dt, J = 16.1, 6.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.59 (bs, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.68 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.33 - 1.25 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.11, 171.91, 171.33, 157.67, 155.07, 149.73, 136.35, 122.89, 120.10, 81.00, 75.34, 74.76, 66.22, 51.66, 51.26, 34.68, 28.74, 28.64 (3), 19.38, 19.23, 18.14;ESIMS m/z 519([M+Na]+)。
実施例16、工程2:(3S,6S,7R,8R)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−8−((ピリジン−2−イルチオ)メチル)−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物65)の調製:
化合物65を、実施例1、工程5、方法Bに記載されたものと同じ方法で調製して、白色の固体(115mg、70%)を得た。融点148〜150℃;IR(純粋)3356、2976、2943、1742、1653cm−1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.81 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.01 (ddd, J = 7.2, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.50 (bs, 1H), 5.29 - 5.13 (m, 2H), 4.97 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.16 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.73 (dt, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.21, 172.00, 170.30, 169.38, 157.47, 155.81, 149.78, 149.19, 141.19, 136.46, 130.27, 122.94, 120.20, 110.13, 75.08, 65.47, 56.59, 51.20, 50.09, 39.06, 34.70, 28.67, 19.45, 19.28, 18.19;ESIMS m/z 548([M+H]+)。
実施例17:(3S,6S,7R,8R)−3−(3−アセトキシ−4−メトキシピコリンアミド)−8−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(化合物66)の調製:
塩化アセチル(9μL、0.125mmol)を、CH2Cl2(1mL)中の(3S,6S,7R,8R)−8−(シクロヘキシルメチル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)−6−メチル−4,9−ジオキソ−1,5−ジオキソナン−7−イルイソブチレート(50mg、0.100mmol)及びピリジン(40μL、0.480mmol)の溶液に加え、反応を周囲温度(約22℃)で一晩撹拌した。溶液を、カラムクロマトグラフィー(0→30%EtOAc/CH2Cl2)による精製のために充填済SiO2カラムに直接装填して、標題化合物(28mg、52%)を白色の固体として得た。融点164〜170℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 1H), 5.03 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (br s, 1H), 2.69 (dd, J = 16.8, 7.0 Hz, 1H), 2.60 (七重線, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.83 - 1.54 (m, 6H), 1.36 - 1.02 (m, 14H), 0.94 - 0.67 (m, 2H);HRMS−ESI(m/z):C28H38N2O10の計算値562.2526、実測値562.2516。
化合物67〜70を、実施例17に記載されたとおりに作製した。
実施例18:殺真菌活性の評価:コムギの葉枯病(ミコスファエレラグラミニコラ(Mycosphaerella graminicola);アナモルフ:セプトリアトリチチ(Septoria tritici);BayerコードSEPTTR):
コムギ植物(品種Yuma)を、温室において50%鉱質土壌/50%無土壌Metroミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、1ポットあたり7〜10個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の前又は後のいずれかにおいてセプトリアトリチチ(Septoria tritici)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で(暗霧チャンバーに1日、続いて点灯霧チャンバーに2〜3日間)保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、20℃に設定した温室に移した。
実施例19:殺真菌活性の評価:コムギ褐色さび病(プッシニアトリチシナ(Puccinia triticina);異名:プッシニアレコンジタ分化型トリチチ(Puccinia recondita f. sp. tritici);BayerコードPUCCRT):
コムギ植物(品種Yuma)を、温室において50%鉱質土壌/50%無土壌Metroミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、1ポットあたり7〜10個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の前又は後のいずれかにおいてプッシニアレコンジタ分化型トリチチ(Puccinia recondita f. sp. tritici)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で一晩保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、24℃に設定した温室に移した。