KR20150013690A - 살진균제로서 매크로사이클 피콜린아미드 - Google Patents

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KR20150013690A
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제임스 엠 렝가
벤자민 엠 누겐트
팡정 리
더블유 존 오웬
쳉린 야오
닉 엑스 왕
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다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
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Abstract

본 개시내용은 하기 화학식 I의 매크로시클릭 피콜린아미드 및 그의 살진균제로서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

살진균제로서 매크로사이클 피콜린아미드{MACROCYCLE PICOLINAMIDES AS FUNGICIDES}
관련 출원의 상호 참조
본원은 2012년 5월 7일자로 출원된 미국 가출원 제61/643623호를 우선권 주장하며, 이 출원은 명백하게 본원에 참고로 포함된다.
살진균제는 농업 관련 진균에 의하여 야기되는 손상에 대하여 식물을 보호 및/또는 처리하는 작용을 하는 천연 또는 합성 기원의 화합물이다. 일반적으로, 모든 상황에서 단일의 살진균제가 유용하지는 않다. 그래서, 성능이 더 우수할 수 있으며, 사용이 더 용이하며 그리고 비용이 저렴한 살진균제를 생성하고자 하는 연구가 지속되고 있다.
본 개시내용은 매크로시클릭 피콜린아미드 및 그의 살진균제로서의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 자낭균류(ascomycetes), 담자균류(basidiomycetes), 불완전균류(deuteromycetes) 및 난균류(oomycetes)에 대한 보호를 제공할 수 있다.
본 개시내용의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 화학식에서,
R1은 H, -C(O)R3 또는 -CH2OC(O)R3이며;
R2는 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오 또는 헤테로아릴티오이며, 각각 0, 1 또는 복수개의 R5, -CH2R4, -CH2OC(O)R4, -C(O)OR4, -CH2OS(O)2R4 또는 -CH2OR4로 치환되며;
R3이 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환된 알킬 또는 알콕시이고;
R4는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이며, 각각 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환되며;
R5는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로시클릴이며, 각각 0, 1 또는 복수개의 R6으로 치환되며;
R6은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로시클릴임).
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 상기 기재된 화합물 및 식물학적 허용되는 담체 물질을 포함하는, 진균 공격의 방제 또는 예방을 위한 살진균성 조성물을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태에는 상기 기재된 화합물 중 하나 이상의 살진균성 유효량을 진균, 식물 및 식물에 인접한 영역 중 하나 이상에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에서의 진균 공격의 방제 또는 예방 방법을 포함할 수 있다.
당업자는 하기 용어가 그의 정의내에서 포괄적인 "R"-기를 포함할 수 있으며, 예를 들면 "용어 알콕시는 -OR 치환기를 지칭한다"는 것을 이해할 것이다. 또한, 하기 용어에 대한 정의내에서, 이들 "R" 기는 예시의 목적을 위하여 포함되며, 화학식 I에 대한 치환을 한정하거나 또는 치환에 의하여 한정되는 것으로 간주하여서는 안되는 것으로 이해한다.
용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 분지쇄, 비분지쇄 또는 시클릭 포화 탄소쇄를 지칭한다..
용어 "알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 이소프로페닐, 이소부테닐, 시클로헥세닐 등을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 분지쇄, 비분지쇄 또는 시클릭 탄소쇄를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 프로피닐, 부티닐 등을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 분지쇄 또는 비분지쇄 탄소쇄를 지칭한다.
용어 "아릴"은 0개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족, 모노- 또는 비-시클릭을 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 또는 비-방향족 고리, 모노- 또는 비-시클릭을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -OR 치환기를 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 -C(O)-OR 치환기를 지칭한다.
용어 "알킬카르보닐"은 -C(O)-R 치환기를 지칭한다.
용어 "알킬술포닐"은 -SO2-R 치환기를 지칭한다.
용어 "할로알킬술포닐"은 R이 Cl, F, I 또는 Br 또는 그의 임의의 조합으로 완전 또는 부분 치환된 -SO2-R 치환기를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는 -S-R 치환기를 지칭한다.
용어 "할로알킬티오"는 Cl, F, I 또는 Br 또는 그의 임의의 조합으로 치환된 알킬티오를 지칭한다.
용어 "알킬아미노카르보닐"은 -C(O)-N(H)-R 치환기를 지칭한다.
용어 "디알킬아미노카르보닐"은 -C(O)-NR2 치환기를 지칭한다.
용어 "알킬시클로알킬아미노"는 알킬 기로 치환된 시클로알킬아미노 치환기를 지칭한다
용어 "트리알킬실릴"은 -Si(R)3을 지칭한다.
용어 "시아노"는 -C≡N 치환기를 지칭한다.
용어 "히드록실"은 -OH 치환기를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2 치환기를 지칭한다.
용어 "알킬아미노"는 -N(H)-R 치환기를 지칭한다.
용어 "디알킬아미노"는 -N(R)2 치환기를 지칭한다.
용어 "알콕시알콕시"는 -O(CH2)nO(CH2)n (여기서 n은 1-3의 정수임)을 지칭한다 .
용어 "알콕시알킬"은 알킬에서의 알콕시 치환을 지칭한다.
용어 "아릴알콕시"는 -O(CH2)nAr (여기서 n은 리스트 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수임)을 지칭한다.
용어 "아릴알킬"은 -(CH2)nAr (여기서 n은 리스트 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수임)을 지칭한다.
용어 "할로알콕시알킬"은 할로겐 원자로 부분 치환될 수 있는 알킬에서의 알콕시 치환을 지칭한다.
용어 "히드록시알킬"은 히드록실 기로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "할로알콕시"는 X가 Cl, F, Br 또는 I 또는 그의 임의의 조합인 -OR-X 치환기를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 Cl, F, I 또는 Br 또는 그의 임의의 조합으로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "할로알케닐"은 Cl, F, I 또는 Br 또는 그의 임의의 조합으로 치환된 알케닐을 지칭한다.
용어 "할로알키닐"은 Cl, F, I 또는 Br 또는 그의 임의의 조합으로 치환된 알키닐을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I로 정의되는 1종 이상의 할로겐 원자를 지칭한다.
용어 "히드록시카르보닐"은 -C(O)-OH 치환기를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2 치환기를 지칭한다.
본 개시내용 전반에 걸쳐서, 화학식 I 화합물에 대한 언급은 또한 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 해석된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I은 그의 염 또는 수화물을 포함하는 것으로 또한 해석된다. 예시의 염으로는 염산염, 브롬화수소산염 및 요오드화수소산염을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
당업자는 다른 의미로 명시하지 않는다면 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되고 그리고 생성물이 여전히 살진균 활성을 나타낸다면 추가의 치환이 허용 가능한 것으로 이해한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 토양, 식물, 식물의 일부, 잎 및/또는 뿌리로의 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 적용을 포함하는, 식물병원성 생물체에 의한 공격에 대한 식물의 보호 또는 식물병원성 생물체에 의하여 감염된 식물의 치료를 위한 화학식 I 화합물의 용도이다.
추가로, 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 식물학적 허용되는 담체 물질을 포함하는, 식물병원성 생물체에 의한 공격에 대하여 식물을 보호하거나 및/또는 식물병원성 생물체에 의하여 감염된 식물을 치료하는 데에 유용한 조성물이다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 다양한 공지의 기술에 의하여 화합물 또는 화합물을 포함하는 제제로서 적용될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 식물의 상업적 가치를 손상시키지 않으면서 다양한 진균의 방제를 위하여 식물의 뿌리 또는 잎에 적용될 수 있다. 재료는 일반적으로 사용되는 임의의 제제 유형의 형태, 예를 들면 용액, 더스트, 습윤성 분말, 유동성 농축물 또는 유화성 농축물로서 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 식물학적 허용되는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 중 하나 이상을 포함하는 제제의 형태로 적용된다. 농축된 제제는 적용을 위하여 물 또는 기타 액체 중에 분산될 수 있거나 또는 제제는 차후에 추가 처리 없이 적용될 수 있는 더스트형 또는 과립형일 수 있다. 제제는 농업 화학 업계에서 통상적인 절차에 의하여 생성될 수 있다.
본 개시내용은 화합물 중 하나 이상이 살진균제로서의 전달 및 사용을 위하여 제제화될 수 있는 모든 비히클을 고려한다. 통상적으로, 제제는 수성 현탁액 또는 에멀젼으로서 적용된다. 그러한 현탁액 또는 에멀젼은 일반적으로 습윤성 분말로 공지되어 있는 고체; 또는 일반적으로 유화성 농축물, 수성 현탁액 또는 현탁 농축물로 공지되어 있는 액체인 수-가용성, 수-현탁성 또는 유화성 제제로부터 생성될 수 있다. 용이하게 이해되는 바와 같이, 항진균제로서 이들 화합물의 활성에 대한 상당한 방해 없이 원하는 효능을 산출한다면, 이들 화합물이 첨가될 수 있는 임의의 재료도 사용할 수 있다.
압축되어 수분산성 과립을 형성할 수 있는 습윤성 분말은 화학식 I의 화합물 중 하나 이상, 불활성 담체 및 계면활성제의 친밀한 혼합물을 포함한다. 습윤성 분말에서의 화합물의 농도는 습윤성 분말의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 90 중량%, 더욱 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 75 중량%일 수 있다. 습윤성 분말 제제의 제조에서, 화합물은 임의의 미세 분할된 고체, 예컨대 프로필라이트, 활석, 백악, 석고, 풀러토, 벤토나이트, 아타풀자이트, 전분, 카제인, 글루텐, 몬트모릴로나이트 점토, 규조토, 정제 실리케이트 등과 함께 배합될 수 있다. 그러한 작업시, 미세 분할된 담체 및 계면활성제는 통상적으로 화합물(들)과 함께 블렌딩 및 분쇄된다.
화학식 I의 화합물의 유화성 농축물은 농축물의 총 중량을 기준으로 적절한 액체 중에 간편한 농도, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 화합물을 포함할 수 있다. 화합물은 수-혼화성 용매, 또는 수-혼화성 유기 용매와 유화제의 혼합물인 불활성 담체 중에 용해될 수 있다. 농축물은 물 및 오일로 희석하여 수중유 에멀젼 형태의 분무 혼합물을 형성할 수 있다. 유용한 유기 용매로는 방향족 화합물, 특히 석유의 고-비점 나프탈렌계 및 올레핀계 분획, 예컨대 중질 방향족 나프타를 들 수 있다. 또한, 기타 유기 용매, 예를 들면 로진 유도체를 비롯한 테르펜계 용매, 지방족 케톤, 예컨대 시클로헥사논 및 복합 알콜, 예컨대 2-에톡시에탄올을 사용할 수 있다.
본원에서 이롭게 사용될 수 있는 유화제는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 각종 비이온계, 음이온계, 양이온계 및 양쪽성 유화제 또는 2종 이상 유화제의 블렌드를 들 수 있다. 유화성 농축물을 생성하는데 유용한 비이온계 유화제의 예로는 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 및 알킬 및 아릴 페놀, 지방족 알콜, 지방족 아민 또는 지방산과 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리올 또는 폴리옥시알킬렌으로 가용화된 에톡실화 알킬 페놀 및 카르복실산 에스테르를 들 수 있다. 양이온계 유화제로는 4차 암모늄 화합물 및 지방 아민염을 들 수 있다. 음이온계 유화제로는 알킬아릴 술폰산의 유용성 염 (예컨대 칼슘), 술페이트화 폴리글리콜 에테르의 유용성 염 및 포스페이트화 폴리글리콜 에테르의 적절한 염을 들 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 유화성 농축물을 생성하는데 사용될 수 있는 대표적인 유기 액체는 방향족 액체, 예컨대 크실렌, 프로필 벤젠 분획; 또는 혼합 나프탈렌 분획, 미네랄 오일, 치환된 방향족 유기 액체, 예컨대 디옥틸 프탈레이트; 케로센; 다양한 지방산들의 디알킬 아미드, 특히 지방 글리콜 및 글리콜 유도체, 예컨대 디에틸렌 글리콜의 n-부틸 에테르, 에틸 에테르 또는 메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜의 메틸 에테르, 석유 분획 또는 탄화수소, 예컨대 미네랄 오일, 방향족 용매, 파라핀계 오일 등의 디메틸 아미드; 식물성 오일, 예컨대 대두 오일, 평지씨 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 해바라기씨 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실 오일, 아마씨 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 유동 오일 등; 상기 식물성 오일들의 에스테르; 등이다. 2종 이상의 유기 액체의 혼합물도 또한 유화성 농축물의 제조에 사용될 수 있다. 유기 액체로는 크실렌 및 프로필 벤젠 분획을 들 수 있으며, 일부 경우에는 크실렌이 가장 바람직하다. 계면-활성 분산제는 통상적으로 액체 제제 중에서 화합물 중 하나 이상과 분산제의 중량합을 기준으로 하여 0.1 내지 20 중량%의 양으로 사용된다. 제제는 또한 기타 상용성 첨가제, 예를 들면 식물 성장 조절제 및 농업에서 사용되는 기타 생물학적 활성 화합물을 함유할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 50 중량% 범위내의 농도로 수성 비히클 중에 분산된 화학식 I의 하나 이상의 수-불용성 화합물의 현탁액을 포함한다. 현탁액은 1종 이상의 화합물을 미세 분쇄하고, 물 및 상기 논의된 것과 동일한 유형으로부터 선택된 계면활성제로 이루어진 비히클에 분쇄된 물질을 강력 혼합하여 생성된다. 무기 염 및 합성 또는 천연 고무 등과 같은 기타 성분도 또한 수성 비히클의 밀도 및 점도를 증가시키기 위하여 첨가될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 토양 적용에 특히 유용한 과립형 제제로서 적용될 수도 있다. 과립형 제제는 일반적으로 조분할된 불활성 물질, 예컨대 아타풀자이트, 벤토나이트, 규조토, 점토 또는 유사한 저렴한 물질로 완전하게 또는 대부분 이루어지는 불활성 담체에 분산된 화합물(들)을 과립형 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 10 중량% 함유한다. 그러한 제제는 일반적으로 적절한 용매에 화합물을 용해시킨 후, 약 0.5 내지 약 3 ㎜ 범위내의 적절한 입자 크기로 사전성형된 과립형 담체에 적용하여 생성된다. 적절한 용매는 화합물이 실질적으로 또는 완전하게 가용성인 용매이다. 또한, 그와 같은 제제는 담체 및 화합물 및 용매의 도우 또는 페이스트를 생성하고, 분쇄 및 건조시켜 소정의 과립형 입자를 얻어서 생성될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 더스트는 분말화된 형태의 1종 이상의 화합물을 예를 들면 카올린 점토, 분쇄된 화산암 등과 같은 적절한 더스트 농업용 담체와 완전 혼합하여 생성될 수 있다. 더스트는 적절하게는 더스트 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 10 중량%의 화합물을 함유할 수 있다.
제제는 표적 작물 및 생물체에 대한 화합물의 침착, 습윤화 및 침투를 강화하기 위한 보조 계면활성제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 보조 계면활성제는 제제의 성분으로서 또는 탱크 혼합물(tank mix)로서 임의로 사용될 수 있다. 보조 계면활성제의 양은 물의 분무 부피를 기준으로 통상적으로 0.01 내지 1.0 부피%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 부피%에서 변경될 것이다. 적절한 보조 계면활성제로는 에톡실화 노닐 페놀, 에톡실화 합성 또는 천연 알콜, 에스테르 또는 술포숙신산의 염, 에톡실화 유기실리콘, 에톡실화 지방 아민, 및 계면활성제와 미네랄 또는 식물성 오일, 작물 오일 농축물과의 블렌드 (미네랄 오일 (85%) + 유화제 (15%)); 노닐페놀 에톡실레이트; 벤질코코알킬디메틸 4차 암모늄염; 석유 탄화수소, 알킬 에스테르, 유기 산 및 음이온계 계면활성제의 블렌드; C9-C11 알킬폴리글리코시드; 포스페이트화 알콜 에톡실레이트; 천연 1차 알콜 (C12-C16) 에톡실레이트; 디-sec-부틸페놀 EO-PO 블록 공중합체; 폴리실록산-메틸 캡; 노닐페놀 에톡실레이트 + 우레아 암모늄 니트레이트; 유화된 메틸화 종자 오일; 트리데실 알콜 (합성) 에톡실레이트 (8EO); 수지(tallow) 아민 에톡실레이트 (15EO); PEG(400) 디올레에이트-99를 들 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 또한, 제제에는 그 개시내용이 명백하게 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 출원 제11/495,228호에 개시되어 있는 것과 같은 수중유 에멀젼을 포함할 수도 있다.
제제에는 임의로 기타 살충성 화합물을 함유하는 조합이 포함될 수 있다. 그러한 추가의 살충성 화합물은 적용을 위하여 선택된 매체 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본원의 화합물의 활성에 길항성이 아닌 살진균제, 살곤충제, 제초제, 살선충제, 살비제, 살절지동물제, 살균제 또는 그의 조합일 수 있다. 따라서, 그러한 실시양태에서, 기타 살충성 화합물은 동일하거나 또는 상이한 살충성 용도를 위한 보충 독물로서 사용된다. 조합 중 화학식 I의 화합물과 살충성 화합물은 일반적으로 1:100 내지 100:1의 중량비로 존재할 수 있다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 기타 살진균제와 조합하여 살진균성 혼합물 및 그의 상승작용성 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균성 화합물은 종종 광범위한 바람직하지 않은 병의 방제를 위하여 1종 이상의 기타 살진균제와 함께 적용된다. 기타 살진균제(들)와 함께 사용시, 본원의 청구 화합물은 기타 살진균제(들)와 함께 제제화되거나, 기타 살진균제(들)와 탱크 혼합되거나 또는 기타 살진균제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 그러한 기타 살진균제로는 2-(티오시아나토메틸티오)-벤조티아졸, 2-페닐페놀, 8-히드록시퀴놀린 술페이트, 아메톡트라딘, 아미술브롬, 안티마이신, 암펠로마이세스 퀴즈콸리스(Ampelomyces quisqualis), 아자코나졸, 아족시스트로빈, 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 서브틸리스 균주 QST713, 벤아락실, 베노밀, 벤티아발리카르브-이소프로필, 벤질아미노벤젠-술포네이트 (BABS) 염, 중탄산염, 비페닐, 비스머티아졸, 비터르탄올, 빅사펜, 블라스티시딘-S, 보락스, 보르도(Bordeaux) 혼합물, 보스칼리드, 브로무코나졸, 부피리메이트, 칼슘 폴리술피드, 캅타폴, 캅탄, 카르벤다짐, 카르복신, 카르프로파미드, 카르본, 클라자페논, 클로로넵, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 코니오티륨 미니탄(Coniothyrium minitans), 수산화구리, 옥탄산구리, 옥시염화구리, 황산구리, 황산구리 (삼염기성), 산화제1구리, 시아조파미드, 시플루펜아미드, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, 다조메트, 데바카르브, 디암모늄 에틸렌비스-(디티오카르바메이트), 디클로플루아니드, 디클로로펜, 디클로시메트, 디클로메진, 디클로란, 디에토펜카르브, 디페노코나졸, 디펜조콰트 이온, 디플루메토림, 디메토모르프, 디목시스트로빈, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 디노부톤, 디노캡, 디페닐아민, 디티아논, 도데모르프, 도데모르프 아세테이트, 도딘, 도딘 유리 염기, 에디펜포스, 에네스트로빈, 에네스트로부린, 에폭시코나졸, 에타복삼, 에톡시퀸, 에트리디아졸, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜푸람, 펜헥사미드, 페녹사닐, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜피라자민, 펜틴, 펜틴 아세테이트, 펜틴 히드록시드, 퍼밤, 퍼림존, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루모르프, 플루오피콜리드, 플루오피람, 플루오로이미드, 플루옥사스트로빈, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루술파미드, 플루티아닐, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 플룩사피록사드, 폴펫, 포름알데히드, 포세틸, 포세틸-알루미늄, 푸베리다졸, 푸랄락실, 푸라메트피르, 구아자틴, 구아자틴 아세테이트, GY-81, 헥사클로로벤젠, 헥사코나졸, 히멕사졸, 이마잘릴, 이마잘릴 술페이트, 이미벤코나졸, 이미녹타딘, 이미녹타딘 트리아세테이트, 이미녹타딘 트리스(알베실레이트), 요오도카르브, 입코나졸, 이펜피라졸론, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카르브, 이소프로티올란, 이소피라잠, 이소티아닐, 카수가마이신, 카수가마이신 염산염 수화물, 크레소심-메틸, 라미나린, 만코퍼, 만코젭, 만디프로파미드, 마넵, 메페녹삼, 메파니피림, 메프로닐, 멥틸-디노캡, 염화제2수은, 산화수은, 염화제1수은, 메탈락실, 메탈락실-M, 메탐, 메탐-암모늄, 메탐-포타슘, 메탐-소듐, 메트코나졸, 메타술포카르브, 메틸 요오다이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메티람, 메토미노스트로빈, 메트라페논, 밀디오마이신, 미클로부타닐, 나밤, 니트로탈-이소프로필, 누아리몰, 옥틸리논, 오푸라세, 올레산 (지방산), 오리사트로빈, 옥사딕실, 옥신-쿠퍼, 옥스포코나졸 푸마레이트, 옥시카르복신, 페푸라조에이트, 펜코나졸, 펜시쿠론, 펜플루펜, 펜타클로로페놀, 펜타클로로페닐 라우레이트, 펜티오피라드, 페닐머큐리 아세테이트, 포스폰산, 프탈리드, 피콕시스트로빈, 폴리옥신 B, 폴리옥신스, 폴리옥소림, 중탄산칼륨, 포타슘 히드록시퀴놀린 술페이트, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로시미돈, 프로파모카르브, 프로파모카르브 염산염, 프로피코나졸, 프로피넵, 프로퀸아지드, 프로티오코나졸, 피라클로스트로빈, 피라메토스트로빈, 피라옥시스트로빈, 피라조포스, 피리벤카르브, 피리부티카르브, 피리페녹스, 피리메타닐, 피리오페논, 피로퀼론, 퀴노클라민, 퀴녹시펜, 퀸토젠, 레이노우트리아 사카리넨시스(Reynoutria sachalinensis) 추출물, 세닥산, 실티오팜, 시메코나졸, 소듐 2-페닐페녹시드, 중탄산나트륨, 소듐 펜타클로로페녹시드, 스피록스아민, 술퍼, SYP-Z048, 타르 오일, 테부코나졸, 테부플로퀸, 텍나젠, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 톨클로포스-메틸, 톨릴플루아니드, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아족사이드, 트리시클라졸, 트리데모르프, 트리플록시스트로빈, 트리플루미졸, 트리포린, 트리티코나졸, 발리다마이신, 발리페날레이트, 발리페날, 빈클로졸린, 지넵, 지람, 족사미드, 칸디다 올레오필라(Candida oleophila), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum), 글리오클라디움 에스피피. (Gliocladium spp.), 플레비옵시스 기간테아(Phlebiopsis gigantea), 스트렙토마이세스 그리세오비리디스(Streptomyces griseoviridis), 트리코더마 에스피피.(Trichoderma spp.), (RS)-N-(3,5-디클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-숙신이미드, 1,2-디클로로프로판, 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라플루오로아세톤 수화물, 1-클로로-2,4-디니트로나프탈렌, 1-클로로-2-니트로프로판, 2-(2-헵타데실-2-이미다졸린-1-일)에탄올, 2,3-디히드로-5-페닐-1,4-디티-인 1,1,4,4-테트라옥사이드, 2-메톡시에틸머큐리 아세테이트, 2-메톡시에틸머큐리 클로라이드, 2-메톡시에틸머큐리 실리케이트, 3-(4-클로로페닐)-5-메틸로다닌, 4-(2-니트로프로프-1-에닐)페닐 티오시아나템, 암프로필포스, 아닐라진, 아지티람, 바륨 폴리술피드, 바이엘 (Bayer) 32394, 베노단일, 벤퀴녹스, 벤탈루론, 벤즈아마크릴; 벤즈아마크릴-이소부틸, 벤즈아몰프, 비나파크릴, 비스(메틸머큐리) 술페이트, 비스(트리부틸틴) 옥사이드, 부티오베이트, 카드뮴 칼슘 구리 아연 크로메이트 술페이트, 카르바모르프, CECA, 클로벤티아존, 클로라니포르메탄, 클로르펜아졸, 클로르퀴녹스, 클림바졸, 구리 비스(3-페닐살리실레이트), 구리아연 크로메이트, 큐프라넵, 큐프릭 히드라지늄 술페이트, 큐프로밤, 시클라푸라미드, 시펜다졸, 시프로푸람, 데카펜틴, 디클론, 디클로졸린, 디클로부트라졸, 디메티리몰, 디녹톤, 디노술폰, 디노테르본, 디피리티온, 디탈림포스, 도디신, 드라족솔론, EBP, ESBP, 에타코나졸, 에템, 에티림, 페나미노술프, 페나파닐, 페니트로판, 플루오트리마졸, 푸르카르바닐, 푸르코나졸, 푸르코나졸-시스, 푸르메시클록스, 푸로파네이트, 글리오딘, 그리세오풀빈, 할라크리네이트, 허큘레스(Hercules) 3944, 헥실티오포스, ICIA0858, 이소팜포스, 이소발레디온, 메베닐, 메카르빈지드, 메타족솔론, 메트푸록삼, 메틸머큐리 디시안디아미드, 메트술포박스, 밀넵, 무코클로릭 무수물, 미클로졸린, N-3,5-디클로로페닐-숙신이미드, N-3-니트로페닐이타콘이미드, 나타마이신, N-에틸머큐리오-4-톨루엔술폰아닐리드, 니켈 비스(디메틸디티오카르바메이트), OCH, 페닐머큐리 디메틸디티오카르바메이트, 페닐머큐리 니트레이트, 포스디펜, 프로티오카르브; 프로티오카르브 염산염, 피라카르볼리드, 피리디니트릴, 피록시클로르, 피록시푸르, 퀸아세톨; 퀸아세톨 술페이트, 퀸아자미드, 퀸코나졸, 라벤자졸, 살리실라닐리드, SSF-109, 술트로펜, 테코람, 티아디플루오르, 티시오펜, 티오클로르펜핌, 티오파네이트, 티오퀴녹스, 티옥시미드, 트리아미포스, 트리아리몰, 트리아즈부틸, 트리클라미드, 우르바시드, 자릴라미드 및 이의 임의의 조합을 들 수 있다.
추가적으로, 본 개시내용의 화합물은 적용을 위해 선택된 매질에서 본 개시내용의 화합물들과 상용성이며 본 화합물의 활성에 길항성이 아닌, 살곤충제, 살선충제, 살비제, 살절지동물제, 살균제 또는 이들의 조합을 포함하는, 기타 살충제와 혼합되어 살충성 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균적 화합물은 하나 이상의 기타 살충제와 함께 적용되어 더 광범위한 각종 원하지 않는 해충들을 방제할 수 있다. 기타 살충제와 함께 사용시, 본원의 화합물은 기타 살충제(들)와 함께 제제화될 수 있고, 기타 살충제(들)와 탱크 혼합될 수 있거나 또는 기타 살충제(들)와 순차적으로 적용될 수 있다. 통상의 살곤충제로는 1,2-디클로로프로판, 아바멕틴, 아세페이트, 아세타미프리드, 아세티온, 아세토프롤, 아크리나트린, 아크릴로니트릴, 알라니카르브, 알디카르브, 알독시카르브, 알드린, 알레트린, 알로사미딘, 알릭시카르브, 알파-시퍼메트린, 알파-엑디손, 알파-엔도술판, 아미디티온, 아미노카르브, 아미톤, 아미톤 옥살레이트, 아미트라즈, 아나바신, 아티다티온, 아자디락틴, 아자메티포스, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 아조토에이트, 바륨 헥사플루오로실리케이트, 바르트린, 벤디오카르브, 벤푸라카르브, 벤술탑, 베타-시플루트린, 베타-시퍼메트린, 비펜트린, 비오알레트린, 비오에타노메트린, 비오퍼메트린, 비스트리플루론, 보락스, 붕산, 브롬펜빈포스, 브로모시클렌, 브로모-DDT, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 부펜카르브, 부프로페진, 부타카르브, 부타티오포스, 부토카르복심, 부토네이트, 부톡시카르복심, 카두사포스, 비산칼슘, 칼슘 폴리술피드, 캄페클로르, 카르바놀레이트, 카르바릴, 카르보푸란, 이황화탄소, 사염화탄소, 카르보페노티온, 카르보술판, 카르탑, 카르탑 염산염, 클로란트라닐리프롤, 클로르비시클렌, 클로르단, 클로르데콘, 클로르디메포름, 클로르디메포름 염산염, 클로르에톡시포스, 클로르페나피르, 클로르펜빈포스, 클로르플루아주론, 클로르메포스, 클로로포름, 클로로피크린, 클로르폭심, 클로르프라조포스, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 클로르티오포스, 크로마페노지드, 시네린 I, 시네린 II, 시네린스, 시스메트린, 클로에토카르브, 클로산텔, 클로티아니딘, 쿠퍼 아세토아르세나이트, 비산구리, 구리 나프테네이트, 구리 올레에이트, 쿠마포스, 쿠미토에이트, 크로타미톤, 크로톡시포스, 크루포메이트, 크리올라이트, 시아노펜포스, 시아노포스, 시안토에이트, 시안트라닐리프롤, 시클레트린, 시클로프로트린, 시플루트린, 시할로트린, 시퍼메트린, 시페노트린, 시로마진, 시티오에이트, DDT, 데카르보퓨란, 델타메트린, 데메피온, 데메피온-O, 데메피온-S, 데메톤, 데메톤-메틸, 데메톤-O, 데메톤-O-메틸, 데메톤-S, 데메톤-S-메틸, 데메톤-S-메틸술폰, 디아펜티우론, 디알리포스, 규조토, 디아지논, 디캅톤, 디클로펜티온, 디클로르보스, 디크레실, 디크로토포스, 디시클라닐, 디엘드린, 디플루벤주론, 딜로르, 디메플루트린, 디메폭스, 디메탄, 디메토에이트, 디메트린, 디메틸빈포스, 디메틸란, 디넥스, 디넥스-디클렉신, 디노프로프, 디노삼, 디노테퓨란, 디오페놀란, 디옥사벤조포스, 디옥사카르브, 디옥사티온, 디술포톤, 디티크로포스, d-리모넨, DNOC, DNOC-암모늄, DNOC-포타슘, DNOC-소듐, 도라멕틴, 엑디스테론, 에마멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, EMPC, 엠펜트린, 엔도술판, 엔도티온, 엔드린, EPN, 에포페노난, 에프리노멕틴, 에스데팔레트린, 에스펜발레레이트, 에타포스, 에티오펜카르브, 에티온, 에티프롤, 에토에이트-메틸, 에토프로포스, 에틸 포르메이트, 에틸-DDD, 에틸렌 디브로마이드, 에틸렌 디클로라이드, 에틸렌 옥시드, 에토펜프록스, 에트림포스, EXD, 팜푸르, 페나미포스, 페나자플로르, 펜클로르포스, 페네타카르브, 펜플루트린, 페니트로티온, 페노부카르브, 페녹사크림, 페녹시카르브, 펜피리트린, 펜프로파트린, 펜술포티온, 펜티온, 펜티온-에틸, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루코푸론, 플루시클록수론, 플루시트리네이트, 플루페네림, 플루페녹수론, 플루펜프록스, 플루발리네이트, 포노포스, 포르메타네이트, 포르메타네이트 염산염, 포르모티온, 포름파라네이트, 포름파라네이트 염산염, 포스메틸란, 포스피레이트, 포스티에탄, 푸라티오카르브, 푸레트린, 감마-시할로트린, 감마-HCH, 할펜프록스, 할로페노지드, HCH, HEOD, 헵타클로르, 헵테노포스, 헤테로포스, 헥사플루무론, HHDN, 히드라메틸논, 시안화수소, 히드로프렌, 히퀸카르브, 이미다클로프리드, 이미프로트린, 인독사카르브, 요오도메탄, IPSP, 이사조포스, 이소벤잔, 이소카르보포스, 이소드린, 이소펜포스, 이소펜포스-메틸, 이소프로카르브, 이소프로티올란, 이소티오에이트, 이속사티온, 이베르멕틴, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 조드펜포스, 유충 호르몬 I, 유충 호르몬 II, 유충 호르몬 III, 켈레반, 키노프렌, 람다-시할로트린, 비산납, 레피멕틴, 렙토포스, 린단, 리림포스, 루페누론, 리티다티온, 말라티온, 말로노벤, 마지독스, 메카르밤, 메카르폰, 메나존, 메포스폴란, 염화제1수은, 메술펜포스, 메타플루미존, 메타크리포스, 메타미도포스, 메티다티온, 메티오카르브, 메토크로토포스, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메톡시페노지드, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 메토플루트린, 메톨카르브, 메톡사디아존, 메빈포스, 멕사카르베이트, 밀베멕틴, 밀베마이신 옥심, 미파폭스, 미렉스, 몰로술탑, 모노크로토포스, 모노메히포, 모노술탑, 모르포티온, 목시덱틴, 나프탈로포스, 날레드, 나프탈렌, 니코틴, 니플루리디드, 니텐피람, 니티아진, 니트릴라카르브, 노발루론, 노비플루무론, 오메토에이트, 옥사밀, 옥시데메톤-메틸, 옥시데프로포스, 옥시디술포톤, 파라-디클로로벤젠, 파라티온, 파라티온-메틸, 펜플루론, 펜타클로로페놀, 퍼메트린, 펜캅톤, 페노트린, 펜토에이트, 포레이트, 포살론, 포스폴란, 포스메트, 포스니클로르, 포스파미돈, 포스핀, 폭심, 폭심-메틸, 피리메타포스, 피리미카르브, 피리미포스-에틸, 피리미포스-메틸, 아비산칼륨, 티오시안산칼륨, pp'-DDT, 프랄레트린, 프레코센 I, 프레코센 II, 프레코센 III, 프리미도포스, 프로페노포스, 프로플루랄린, 프로마실, 프로메카르브, 프로파포스, 프로페탐포스, 프로폭수르, 프로티다티온, 프로티오포스, 프로토에이트, 프로트리펜부트, 피라클로포스, 피라플루프롤, 피라조포스, 피레스메트린, 피레트린 I, 피레트린 II, 피레트린스, 피리다벤, 피리달릴, 피리다펜티온, 피리플루퀴나존, 피리미디펜, 피리미테이트, 피리프롤, 피리프록시펜, 쿠아씨아, 퀴날포스, 퀴날포스-메틸, 퀴노티온, 라폭사니드, 레스메트린, 로테논, 리아니아, 사바딜라, 스크라단, 셀라멕틴, 실라플루오펜, 실리카 겔, 아비산나트륨, 불소화나트륨, 헥사플루오로규산나트륨, 티오시안산나트륨, 소파미드, 스피네토람, 스피노사드, 스피로메시펜, 스피로테트라마트, 술코푸론, 술코푸론-소듐, 술플루라미드, 술포텝, 술폭사플로르, 술푸릴 플루오라이드, 술프로포스, 타우-플루발리네이트, 타짐카르브, TDE, 테부페노지드, 테부펜피라드, 테부피림포스, 테플루벤주론, 테플루트린, 테메포스, TEPP, 테랄레트린, 테르부포스, 테트라클로로에탄, 테트라클로르빈포스, 테트라메트린, 테트라메틸플루트린, 세타-시퍼메트린, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티크로포스, 티오카르복심, 티오시클람, 티오시클람 옥살레이트, 티오디카르브, 티오파녹스, 티오메톤, 티오술탑, 티오술탑-디소듐, 티오술탑-모노소듐, 튜린지엔신, 톨펜피라드, 트랄로메트린, 트랜스플루트린, 트랜스퍼메트린, 트리아라텐, 트리아자메이트, 트리아조포스, 트리클로르폰, 트리클로르메타포스-3, 트리클로로나트, 트리페노포스, 트리플루무론, 트리메타카르브, 트리프렌, 바미도티온, 바닐리프롤, XMC, 크실릴카르브, 제타-시퍼메트린, 졸라프로포스 및 이의 임의의 조합을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 적용을 위하여 선택된 매체 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본 발명 화합물의 활성에 길항성이 아닌 제초제와 조합되어 살충성 혼합물 및 그의 상승작용성 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균성 화합물은 광범위한 바람직하지 않은 식물의 방제를 위하여 1종 이상의 제초제와 함께 적용될 수 있다. 제초제와 함께 사용되는 경우, 본원의 화합물은 제초제(들)와 함께 제제화되거나, 제초제(들)와 탱크 혼합되거나 또는 제초제(들)와 순차적으로 적용될 수 있다. 통상의 제초제로는 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; 아세토클로르, 아시플루오르펜, 아클로니펜, 아크롤레인, 알라클로르, 알리도클로르, 알록시딤, 알릴 알콜, 알로락, 아메트리디온, 아메트린, 아미부진, 아미카르바존, 아미도술푸론, 아미노시클로피라클로르, 아미노피랄리드, 아미프로포스-메틸, 아미트롤, 암모늄 술파메이트, 아닐로포스, 아니수론, 아술람, 아트라톤, 아트라진, 아자페니딘, 아짐술푸론, 아지프로트린, 바르반, BCPC, 베플루부타미드, 베나졸린, 벤카르바존, 벤플루랄린, 벤푸레세이트, 벤술푸론, 벤술리드, 벤타존, 벤자독스, 벤즈펜디존, 벤지프람, 벤조비시클론, 벤조페납, 벤조플루오르, 벤조일프로프, 벤즈티아주론, 비시클로피론, 비페녹스, 빌라나포스, 비스피리박, 보락스, 브로마실, 브로모보닐, 브로모부티드, 브로모페녹심, 브로목시닐, 브롬피라존, 부타클로르, 부타페나실, 부타미포스, 부테나클로르, 부티다졸, 부티우론, 부트랄린, 부트록시딤, 부투론, 부틸레이트, 카코딜산, 카펜스트롤, 염소산칼슘, 칼슘 시안아미드, 캄벤디클로르, 카르바술람, 카르베타미드, 카르복사졸 클로르프로카르브, 카르펜트라존, CDEA, CEPC, 클로메톡시펜, 클로람벤, 클로라노크릴, 클로라지포프, 클로라진, 클로르브로무론, 클로르부팜, 클로레투론, 클로르페낙, 클로르펜프로프, 클로르플루라졸, 클로르플루레놀, 클로리다존, 클로리무론, 클로르니트로펜, 클로로폰, 클로로톨루론, 클로록수론, 클로록시닐, 클로르프로팜, 클로르술푸론, 클로르탈, 클로르티아미드, 시니돈-에틸, 신메틸린, 시노술푸론, 시사닐리드, 클레토딤, 클리오디네이트, 클로디나폽, 클로폽, 클로마존, 클로메프로프, 클로프로프, 클로프록시딤, 클로피랄리드, 클로란술람, CMA, 황산구리, CPMF, CPPC, 크레다진, 크레졸, 큐밀루론, 시아나트린, 시아나진, 시클로에이트, 시클로술파무론, 시클록시딤, 시클루론, 시할로폽, 시퍼쿠아트, 시프라진, 시프라졸, 시프로미드, 다이무론, 달라폰, 다조메트, 델라클로르, 데스메디팜, 데스메트린, 디-알레이트, 디캄바, 디클로베닐, 디클로랄우레아, 디클로르메이트, 디클로르프로프, 디클로르프로프-P, 디클로포프, 디클로술람, 디에탐쿠아트, 디에타틸, 디페노펜텐, 디페녹수론, 디펜조쿠아트, 디플루페니칸, 디플루펜조피르, 디메푸론, 디메피페레이트, 디메타클로르, 디메타메트린, 디메테나미드, 디메테나미드-P, 디멕사노, 디미다존, 디니트라민, 디노페네이트, 디노프로프, 디노삼, 디노세브, 디노테르브, 디페나미드, 디프로페트린, 디쿠아트, 디술, 디티오피르, 디우론, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, 에글리나진, 엔도탈, 에프로나즈, EPTC, 에르본, 에스프로카르브, 에탈플루랄린, 에타메트술푸론, 에티디무론, 에티올레이트, 에토푸메세이트, 에톡시펜, 에톡시술푸론, 에티노펜, 에트니프로미드, 에토벤자니드, EXD, 페나술람, 페노프로프, 페녹사프로프, 페녹사프로프-P, 페녹사술폰, 펜테라콜, 펜티아프로프, 펜트라자미드, 페누론, 황산제1철, 플람프로프, 플람프로프-M, 플라자술푸론, 플로라술람, 플루아지포프, 플루아지포프-P, 플루아졸레이트, 플루카르바존, 플루세토술푸론, 플루클로랄린, 플루페나세트, 플루페니칸, 플루펜피르, 플루메트술람, 플루메진, 플루미클로락, 플루미옥사진, 플루미프로핀, 플루오메투론, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜, 플루오로미딘, 플루오로니트로펜, 플루오티우론, 플루폭삼, 플루프로파실, 플루프로파네이트, 플루피르술푸론, 플루리돈, 플루로클로리돈, 플루록시피르, 플루르타몬, 플루티아세트, 포메사펜, 포람술푸론, 포사민, 푸릴옥시펜, 글루포시네이트, 글루포시네이트-P, 글리포세이트, 할로사펜, 할로술푸론, 할록시딘, 할록시포프, 할록시포프-P, 헥사클로로아세톤, 헥사플루레이트, 헥사지논, 이마자메타벤즈, 이마자목스, 이마자픽, 이마자피르, 이마자퀸, 이마제타피르, 이마조술푸론, 인다노판, 인다지플람, 요오도보닐, 요오도메탄, 요오도술푸론, 이옥시닐, 이파진, 이프펜카르바존, 이프리미담, 이소카르바미드, 이소실, 이소메티오진, 이소노루론, 이소폴리네이트, 이소프로팔린, 이소프로투론, 이소우론, 이속사벤, 이속사클로르톨, 이속사플루톨, 이속사피리포프, 카르부틸레이트, 케토스피라독스, 락토펜, 레나실, 리누론, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-티오에틸, MCPB, 메코프로프, 메코프로프-P, 메디노테르브, 메페나세트, 메플루이디드, 메소프라진, 메소술푸론, 메소트리온, 메탐, 메타미포프, 메타미트론, 메타자클로르, 메타조술푸론, 메트플루라존, 메타벤즈티아주론, 메탈프로팔린, 메타졸, 메티오벤카르브, 메티오졸린, 메티우론, 메토메톤, 메토프로트린, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸딤론, 메토벤주론, 메토브로무론, 메톨라클로르, 메토술람, 메톡수론, 메트리부진, 메트술푸론, 몰리네이트, 모날리드, 모니소우론, 모노클로로아세트산, 모놀리누론, 모누론, 모르팜쿠아트, MSMA, 나프로아닐리드, 나프로파미드, 나프탈람, 네부론, 니코술푸론, 니피라클로펜, 니트랄린, 니트로펜, 니트로플루오르펜, 노르플루라존, 노루론, OCH, 오르벤카르브, 오르토-디클로로벤젠, 오르토술파무론, 오리잘린, 옥사디아르길, 옥사디아존, 옥사피라존, 옥사술푸론, 옥사지클로메폰, 옥시플루오르펜, 파라플루론, 파라쿠아트, 페불레이트, 펠라르곤산, 펜디메탈린, 페녹스술람, 펜타클로로페놀, 펜타노클로르, 펜톡사존, 페르플루이돈, 페톡사미드, 페니소팜, 펜메디팜, 펜메디팜-에틸, 페노벤주론, 페닐머큐리 아세테이트, 피클로람, 피콜리나펜, 피녹사덴, 피페로포스, 아비산칼륨, 포타슘 아지드, 시안산칼륨, 프레틸라클로르, 프리미술푸론, 프로시아진, 프로디아민, 프로플루아졸, 프로플루랄린, 프로폭시딤, 프로글리나진, 프로메톤, 프로메트린, 프로파클로르, 프로파닐, 프로파퀴자포프, 프로파진, 프로팜, 프로피소클로르, 프로폭시카르바존, 프로피리술푸론, 프로피자미드, 프로술팔린, 프로술포카르브, 프로술푸론, 프록산, 프리나클로르, 피다논, 피라클로닐, 피라플루펜, 피라술포톨, 피라졸리네이트, 피라조술푸론, 피라족시펜, 피리벤족심, 피리부티카르브, 피리클로르, 피리다폴, 피리데이트, 피리프탈리드, 피리미노박, 피리미술판, 피리티오박, 피록사술폰, 피록스술람, 퀸클로락, 퀸메락, 퀴노클라민, 퀴논아미드, 퀴잘로포프, 퀴잘로포프-P, 로데타닐, 림술푸론, 사플루페나실, S-메톨라클로르, 세부틸라진, 세크부메톤, 세톡시딤, 시두론, 시마진, 시메톤, 시메트린, SMA, 아비산나트륨, 소듐 아지드, 염소산나트륨, 술코트리온, 술팔레이트, 술펜트라존, 술포메투론, 술포술푸론, 황산, 술글리카핀, 스웨프, TCA, 테부탐, 테부티우론, 테퓨릴트리온, 템보트리온, 테프랄록시딤, 테르바실, 테르부카르브, 테르부클로르, 테르부메톤, 테르부틸라진, 테르부트린, 테트라플루론, 테닐클로르, 티아자플루론, 티아조피르, 티디아지민, 티디아주론, 티엔카르바존-메틸, 티펜술푸론, 티오벤카르브, 티오카르바질, 티오클로림, 토프라메존, 트랄콕시딤, 트리아파몬, 트리-알레이트, 트리아술푸론, 트리아지플람, 트리베누론, 트리캄바, 트리클로피르, 트리디판, 트리에타진, 트리플록시술푸론, 트리플루랄린, 트리플루술푸론, 트리포프, 트리폽심, 트리히드록시트리아진, 트리메투론, 트리프로핀단, 트리탁, 트리토술푸론, 베르놀레이트 및 크실라클로르를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 진균 공격의 방제 또는 예방 방법이다. 이와 같은 방법은 화학식 I의 화합물 중 하나 이상의 살진균성 유효량을 토양, 식물, 뿌리, 잎, 진균의 위치에 또는 감염이 예방되어야 하는 위치에 적용하는 것 (예를 들면 곡물 또는 포도 식물에 적용하는 것)을 포함한다. 화합물은 낮은 식물독성을 나타내면서 살진균성 농도로 다양한 식물들을 처리하는데 적절하다. 화합물은 예방제 및/또는 박멸제 방식 모두에서 유용할 수 있다.
화합물은 특히 농업 용도에서 상당한 살진균 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 다수의 화합물들이 농업용 작물 및 원예 식물에 사용하기 특히 효과적이다.
당업자는 상기 진균에 대한 화합물의 효능이 살진균제로서 화합물의 일반적인 효능을 입증한다는 것을 이해할 것이다.
화합물은 살진균성 병원체에 대하여 넓은 범위의 활성을 갖는다. 병원체의 예로는 밀 잎무늬병 (마이코스파에렐라 그라미니콜라(Mycosphaerella graminicola)로도 알려져 있는 셉토리아 트리티시(Septoria tritici)); 붉은 녹병 (푸치니아 트리티시나(Puccinia triticina)), 잎녹병 (푸치니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis)), 및 검은 시가토카(미코스파에렐라 푸지엔시스(Mycosphaerella fujiensis))를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적용될 활성 물질의 정확한 양은 적용되는 특정한 활성 물질뿐만 아니라, 원하는 구체적인 작용, 방제될 진균 종 및 그의 생장 단계 뿐 아니라, 화합물과 접촉하게 될 식물 또는 기타 생성물의 부분에 의존한다. 따라서, 모든 화합물 및 그것을 함유하는 제제는 유사한 농도에서 또는 동일한 진균 종에 대하여 동일하게 효과적이지 않을 수 있다.
화합물은 식물에서 병을 억제하며 그리고 식물학적 허용되는 양으로 사용하기에 효과적이다. 용어 "병을 억제하며 그리고 식물학적 허용되는 양"은 방제가 요구되는 식물 병을 사멸시키거나 또는 억제하지만, 식물에 대해서는 심각하게 독성이 아닌 화합물의 양을 지칭한다. 이와 같은 양은 일반적으로 약 0.1 내지 약 1,000 ppm (백만부당 부)이며, 1 내지 500 ppm이 바람직하다. 요구되는 화합물의 정확한 농도는 방제될 진균 병, 사용되는 제제의 유형, 적용 방법, 구체적인 식물 종, 기후 조건 등에 따라 변한다. 적절한 적용율은 통상적으로 약 0.10 내지 약 4 파운드/에이커 (제곱미터당 약 0.01 내지 0.45 그램, g/㎡)의 범위내이다.
당업자가 본원의 교시내용을 이해하여 자명한 바와 같이, 본원에 제시되는 임의의 범위 또는 바람직한 값은 원하는 효과를 잃지 않으면서 연장 또는 변경될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 공지된 화학적 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 본 개시내용에서 구체적으로 언급되지 않은 중간체는 시판중이거나 또는 화학 문헌에 개시되어 있는 경로에 의하여 제조될 수 있거나 또는 표준 절차를 사용하여 시판중인 출발 물질로부터 용이하게 합성될 수 있다.
일반적인 반응식
하기 반응식은 화학식 I의 피콜린아미드 화합물을 생성하기 위한 접근법을 예시한다. 하기 기재 및 실시예는 예시의 목적으로 제공하며, 치환기 또는 치환 패턴에 관하여 한정하는 것으로 간주하여서는 안된다.
반응식 1, 단계 a에 제시한 바와 같이, 화학식 III의 화합물은 보호기, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐 (Boc)을 사용하여 화학식 II를 보호시켜 tert-부틸카르바메이트를 얻은 후, 알칼리성 조건, 예컨대 N,N-디에틸에틸렌디아민을 사용하여 이루어지는 조건하에서 피콜리네이트 헤드를 분해시켜 생성될 수 있다. 그후, 화학식 IVa의 화합물은 산화성 조건하에서, 예를 들면 용매계, 예컨대 아세토니트릴 (CH3CN), 에틸 아세테이트 (EtOAc) 및 물 (H2O) 중에서 과요오드산나트륨 (NaIO4) 및 삼염화루테늄 (RuCl3)을 사용하여 생성될 수 있다. 화학식 V (여기서 X는 할로겐, 예를 들면 요오도 및 브로모임)의 화합물은 단계 c에서와 같이 화학식 IVa의 화합물로부터 2-머캅토피리딘-N-옥시드를 사용한 처리 및 생성된 에스테르를 할로겐 공급원, 예를 들면 요오도포름 및 브로모트리클로로메탄의 존재하에서 조사 또는 가열하여 화학식 V의 화합물을 제공하여 생성될 수 있다. 화학식 VIa (여기서 R2는 H임)의 화합물은 단계 d에서와 같이 수소화물, 예컨대 수소화트리부틸주석 (Bu3SnH) 및 개시제, 예컨대 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN)을 사용한 라디칼 조건하에서 화학식 V (여기서 X는 브로모임)를 환원시켜 생성될 수 있다. 화학식 VIa (여기서 R2는 치환된 페닐임)의 화합물은 단계 e에서와 같이 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 아연 더스트, 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3) 및 리간드, 예컨대 트리(오르토-톨릴)포스핀 (P(o-톨릴)3)의 존재하에서 화학식 V (여기서 X는 할로임)의 화합물을 치환된 아릴할라이드로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
반응식 2에서, 화학식 Ib (여기서 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 적절한 조건하에서 아민 보호기를 제거하여 생성될 수 있다. 예를 들면 Boc 기는 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM, CH2Cl2) 중에서 디옥산 또는 트리플루오로아세트산 (TFA) 중의 강산, 예컨대 염화수소 (HCl)의 용액으로 처리하여 제거될 수 있다. 그후, 아미드 결합의 형성은 용매, 예컨대 CH2Cl2 중의 펩티드 커플링제, 예컨대 (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재하에서 피콜린산, 예컨대 3-히드록시-4-메톡시-피콜린산으로 처리하여 달성된다.
<반응식 2>
Figure pct00003
반응식 3에서, 화학식 Ic (여기서 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 Ib의 화합물로부터 용매, 예컨대 아세톤 중의 시약, 예컨대 요오드화나트륨 (NaI) 및 염기, 예컨대 탄산나트륨 (Na2CO3)의 존재하에서 적절한 알킬 할라이드, 또는 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중의 아민 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에서 아실 할라이드와 반응시켜 생성될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00004
반응식 4에서, 화합물 VII은 단계 a에서와 같이 화합물 VIc로부터 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 환원제, 예컨대 보란 (BH3)과 반응시켜 생성될 수 있다. 화학식 VIII (여기서 R4는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 단계 b에 제시한 바와 같이 화합물 VII로부터 염기, 예컨대 피리딘 및 용매, 예컨대 CH2Cl2의 존재하에서 R4C(O)X (여기서 X는 할로겐임)와 반응시켜 생성될 수 있다. 화학식 IXa (여기서 R4는 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐임)의 화합물은 단계 c에 제시한 바와 같이 화합물 VII로부터 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 유기 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에서 치환된 술포닐 할라이드와 반응시켜 생성될 수 있다. 화합물 X는 단계 d에 제시한 바와 같이 화합물 VII로부터 생성될 수 있다. 산화성 조건으로 VII의 처리, 예를 들면 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난을 사용한 처리는 알데히드를 생성한 후, 비양성자성 용매계, 예컨대 톨루엔 및 CH2Cl2 중에서 불소화제, 예컨대 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)™로 처리하여 디플루오로-치환된 화합물 X를 생성한다. 화학식 XI (여기서 R4는 아릴알킬임)의 화합물은 단계 e에서와 같이 화합물 VII로부터 용매, 예컨대 α,α,α-트리플루오로톨루엔 중에서 시약, 예컨대 산화마그네슘 (MgO)의 존재하에서 아릴-알킬화제, 예컨대 2-벤질옥시-1-메틸피리디늄 트리플레이트와 반응시켜 합성될 수 있다. 화학식 XII (여기서 R4는 알킬임)의 화합물은 단계 f에 제시된 바와 같이 화합물 VII로부터 무수, 비양성자성 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 건조제, 예컨대 황산나트륨 (Na2SO4) 및 염기, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (프로톤 스폰지(Proton Sponge)™)의 존재하에서 시약, 예컨대 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 알킬화시켜 생성될 수 있다. 화학식 XIII (여기서 R4는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 단계 g에 제시한 바와 같이 화학식 VIc의 화합물로부터 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 커플링제, 예컨대 N,N'-메탄디일리덴디프로판-2-아민 (N,N-디이소프로필카르보디이미드, DIC)의 존재하에서 염기, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재하에서 알콜, 예컨대 tert-부탄올 (t-BuOH)로 처리하여 합성될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00005
화학식 XIV (여기서 R5는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 반응식 5, 단계 a에 제시된 바와 같이 생성될 수 있다. 용매, 예컨대 DMF 중에서 화학식 IXb (여기서 R4는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 친핵체, 예컨대 소듐 아지드 (NaN3)로 처리하여 중간체 아지드를 얻고, 이는 용매계, 예컨대 DMF 및 H2O 중에서 구리 염, 예컨대 황산구리 (CuSO4) 및 아스코르브산나트륨의 존재하에서 알킨, 예컨대 1-클로로-3-에티닐벤젠과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 생성할 수 있다. 화합물 XV는 단계 b에 제시된 바와 같이 화학식 IXb의 화합물로부터 용매, 예컨대 DMF 중에서 NaI와의 반응에 의하여 생성될 수 있다. 화학식 XVI (여기서 R4는 아릴임)의 화합물은 단계 c에서 예시한 바와 같이 화합물 XV로부터 요오드 (I2)의 존재하에서 아연 (Zn)과 반응하여 중간체인 유기아연 종을 형성하여 생성될 수 있다. 용매, 예컨대 DMF 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 디클로로비스[트리스(o-톨릴)포스핀] 팔라듐(II) (PdCl2[P(o-Tol)3]2)의 존재하에서 유기아연 중간체를 아릴 할라이드와 반응시켜 화학식 XVI의 화합물을 얻는다. 화합물 XVII은 단계 d에 도시된 바와 같이 화합물 XV로부터 개시제, 예컨대 AIBN 및 방향족 용매, 예컨대 벤젠의 존재하에서 수소화물 공급원, 예컨대 Bu3SnH와 반응시켜 생성될 수 있다. 화합물 XVIII은 단계 e에서 제시된 바와 같이 화학식 IXb의 화합물로부터 48 시간 동안 승온에서 DMF 중의 NaI로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00006
반응식 6에서, 화학식 XIX의 화합물은 화학식 IIIb의 화합물로부터 승온, 예컨대 60℃에서 그리고 촉매, 예컨대 5% 탄소상 로듐 (Rh/C)의 존재하에서 고압, 예컨대 제곱인치당 500 파운드 (psi)하에서 수소 기체 (H2)로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00007
하기 실시예는 본 개시내용의 화합물의 다양한 측면을 예시하고자 제시하며, 이로써 특허청구범위를 한정하는 것으로 간주하여서는 안된다.
실시예
실시예 1, 단계 1: (3S,6S,7R,8R)-8-벤질-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00008
CH3CN (49 밀리리터 (㎖)) 중의 (3S,6S,7R,8R)-8-벤질-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (UK-2A; 10.0 그램 (g), 19.4 밀리몰 (mmol)) 및 DMAP (237 밀리그램 (㎎), 1.9 mmol)의 현탁액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.70 g, 39.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 (min) 동안 교반하였다. 생성된 맑은 용액에 N,N-디에틸에틸렌디아민을 서서히 첨가하고, 교반을 실온 (약 22℃)에서 90 분 동안 지속하였다. CH3CN을 진공하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 에테르 (Et2O; 200 ㎖) 중에 용해시키고, 1N (노르말) 수성 (aq) HCl (100 ㎖)로 세정하였다. 상을 분리하고, 수성상을 Et2O (25 ㎖)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 0.5N aq HCl 및 포화 (sat'd) aq 중탄산나트륨 (NaHCO3)으로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 백색 유리질 고체를 얻었다. 미정제 추출물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 (SiO2); 0→ 3% EtOAc/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (2.41g, 27%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00009
실시예 1, 단계 2: 2-((3S,7R,8R,9S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(이소부티릴옥시)-9-메틸-2,6-디옥소-1,5-디옥소난-7-일)아세트산의 제조:
Figure pct00010
CH3CN (72 ㎖), EtOAc (72 ㎖) 및 H2O (575 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-8-벤질-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (10 g, 21.6 mmol)의 용액에 NaIO4 (134 g, 626 mmol) 및 RuCl3-3수화물 (282 ㎎, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온 (약 22℃)에서 밤새 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 물 (700 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (5회) 및 EtOAc (2회)로 추출하였다. 활성탄 (12 g)을 합한 유기 추출물 (약 2 ℓ)에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)®로 여과하고, 여과액을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물 (7.71 g, 83%)을 회색 고체로서 얻었다:
Figure pct00011
실시예 1, 단계 3: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(요오도메틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00012
THF (100 ㎖) 중의 2-((3S,7R,8R,9S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(이소부티릴옥시)-9-메틸-2,6-디옥소-1,5-디옥소난-7-일)아세트산 (9.90 g, 23 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (2.5 ㎖, 23 mmol)에 이어서 이소부틸클로로포르메이트 (3.0 ㎖, 23 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반후, THF (50 ㎖) 중의 2-머캅토피리딘 N-옥시드 (3.5 g, 27.5 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA; 3.8 ㎖, 27.5 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응을 0℃에서 1.5 시간 동안 암실 (플라스크를 알루미늄 호일로 감쌈)에서 교반하였다. 침전된 N-메틸모르폴린-HCl 염을 진공 여과에 의하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 상온 (약 22℃)에서 제거하였다. 오일 잔류물을 CH2Cl2 (250 ㎖) 중에 용해시키고, 요오도포름 (11.8 g, 30 mmol)으로 처리하였다. 용액을 UV 반응기로 옮기고, 물 냉각과 함께 450 W 수은 램프로 조사하였다. 1 시간 후, 오렌지색 용액을 반응기로부터 제거하고, 셀라이트®에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 20% EtOAc/DCM)로 부분 정제하였다. 추가의 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10% EtOAc/DCM)에 이어서 EtOAc/헥산으로부터 재결정화에 의하여 표제 화합물 (5.99 g, 51%)을 회백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00013
실시예 1, 단계 4: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(4-플루오로벤질)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00014
교반 바아를 포함하는 오븐 건조시킨 플라스크내에서 새로 분쇄한 아연 더스트 (139 ㎎, 2.13 mmol)의 현탁액에 DMF (200 ㎕; 더스트를 바로 피복함) 및 요오드 (54 ㎎, 0.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 교반하였다. 혼합물에 DMF (1 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(요오도메틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (273 ㎎, 0.53 mmol)의 용액을 40℃에서 서서히 첨가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 상온 (약 22℃)으로 냉각시키고, DMF (900 ㎕) 중의 Pd2(dba)3 (12 ㎎, 0.01 mmol), (o-tol)3P (16 ㎎, 0.05 mmol) 및 1-플루오로-4-요오도벤젠 (80 ㎕, 0.69 mmol)의 용액을 반응에 첨가하고, 반응을 다시 40℃로 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (2 ㎖)로 희석하고, 0.45 마이크로미터 (㎛) 프릿 필터 디스크를 통하여 여과하였다. 용액을 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, H2O (3회)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (96 ㎎, 38%)을 백색, 유리질 고체로서 얻었다:
Figure pct00015
실시예 1, 단계 5: (3S,6S,7R,8R)-8-(4-플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 1)의 제조:
Figure pct00016
방법 A: CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(4-플루오로벤질)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (90 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하고, 반응을 1.5 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (75 ㎖) 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과 및 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (1.8 ㎖) 중에 용해시키고, 용액을 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (41 ㎎, 0.24 mmol), N-메틸모르폴린 (123 ㎕, 1.12 mmol), HATU (107 ㎎, 0.28 mmol) 및 촉매량의 DMAP로 순차적으로 처리하였다. 반응을 상온 (약 22℃)에서 3 시간 동안 교반한 후, 플래쉬 크로마토그래피 (0→20% EtOAc/CH2Cl2에 이어서 80% EtOAc/CH2Cl2)에 의한 정제를 위하여 12 g SiO2 컬럼에 직접 가하여 표제 화합물 (66 ㎎, 66%)을 백색 고체로서 얻었다.
방법 B: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(4-플루오로벤질)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (83 ㎎, 0.17 mmol)를 디옥산 (2 ㎖) 중의 4N HCl로 처리하고, 반응을 상온 (약 22℃)에서 밤새 교반하였다. 반응을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (1.8 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (38 ㎎, 0.22 mmol), N-메틸모르폴린 (114 ㎕, 1.03 mmol), HATU (98 ㎎, 0.26 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 순차적으로 첨가하였다. 반응을 상온에서 약 3 시간 동안 교반하고, 플래쉬 크로마토그래피 (0→20% EtOAc/CH2Cl2에 이어서 80% EtOAc/CH2Cl2)에 의한 정제를 위하여 SiO2 컬럼에 생성된 맑은 용액을 직접 가하여 표제 화합물 (18 ㎎, 20%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00017
화합물 2 - 10, 11 (단계 4 생략) 및 12 - 18은 실시예 1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
실시예 2: 2-((3S,7R,8R,9S)-8-(이소부티릴옥시)-3-(3-(이소부티릴옥시메톡시)-4-메톡시피콜린아미도)-9-메틸-2,6-디옥소-1,5-디옥소난-7-일)에틸 벤조에이트 (화합물 19)의 제조:
Figure pct00018
아세톤 (0.6㎖) 중의 2-((3S,7R,8R,9S)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-8-(이소부티릴옥시)-9-메틸-2,6-디옥소-1,5-디옥소난-7-일)에틸 벤조에이트 (50 ㎎, 0.087 mmol), Na2CO3 (15 ㎎, 0.14 mmol) 및 NaI (3.09 ㎎, 0.021 mmol)의 혼합물에 클로로메틸 이소부티레이트 (15.4 ㎎, 0.114 mmol)를 실온 (약 22℃)에서 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃로 가온시키고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (35 ㎎, 76%)을 회백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00019
화합물 20 - 34는 실시예 2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
실시예 3, 단계 1: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(2-히드록시에틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00020
THF (15 ㎖) 중의 2-((3S,7R,8R,9S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(이소부티릴옥시)-9-메틸-2,6-디옥소-1,5-디옥소난-7-일)아세트산 (2.0 g, 4.64 mmol)의 용액에 보란 (THF 중의 1.0 M, 5.56 ㎖, 5.56 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 15 분 후, 얼음 배쓰를 제거하고, 반응을 실온 (약 22℃)으로 가온되도록 하였다. 추가의 1.5 시간 후, 반응을 EtOAc (10 ㎖)로 종결시키고, 0.5 N HCl (10 ㎖) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 ㎖)으로 연속적으로 세정하였다. 상을 분리하고, 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과 및 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.38 g, 72%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00021
실시예 3, 단계 2: 2-((3S,7R,8R,9S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(이소부티릴옥시)-9-메틸-2,6-디옥소-1,5-디옥소난-7-일)에틸 벤조에이트의 제조:
Figure pct00022
피리딘 (0.5 ㎖) 및 CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(2-히드록시에틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (200 ㎎, 0.479 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (195 ㎎, 0.958 mmol)를 실온 (약 22℃)에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (268 ㎎, 74%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00023
실시예 3, 단계 3: 2-((3S,7R,8R,9S)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-8-(이소부티릴옥시)-9-메틸-2,6-디옥소-1,5-디옥소난-7-일)에틸 벤조에이트 (화합물 35)의 제조:
Figure pct00024
화합물 35는 실시예 1, 단계 5, 방법 A에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 표제 화합물 (140 ㎎, 48%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00025
화합물 36 - 43은 실시예 3에 기재된 바와 같이 생성하였다.
실시예 4, 단계 1: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(2-메톡시에틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00026
둥근 바닥 플라스크에 (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐-아미노)-8-(2-히드록시에틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (200 ㎎, 0.48 mmol), 프로톤 스폰지™ (700 ㎎, 4.05 mmol), CH2Cl2 중의 Na2SO4 (10 ㎖)를 0℃에서 넣었다. 생성된 현탁액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (Me3OBF4, 320 ㎎, 2.16 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온 (약 22℃)으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 여과액을 물 및 1M NaHSO4로 연속적으로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (140 ㎎, 71%)을 맑은 오일로서 얻었다:
Figure pct00027
실시예 4, 단계 2: (3S,6S,7R,8R)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-8-(2-메톡시에틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 44)의 제조:
Figure pct00028
화합물 44는 실시예 1, 단계 5, 방법 A에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 표제 화합물 (78 ㎎, 48%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00029
화합물 45는 실시예 4에 기재된 바와 같이 생성하였다.
실시예 5, 단계 1: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6,8-디메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00030
벤젠 (3 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-8-(브로모메틸)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (238 ㎎, 0.51 mmol)의 용액에 Bu3SnH (178 ㎎, 0.61 mmol) 및 AIBN (2 ㎎)을 실온 (약 22℃)에서 첨가하였다. 반응 용액을 환류 가열하고, 1 시간 동안 교반하고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (185 ㎎, 94%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00031
실시예 5, 단계 2: (3S,6S,7R,8R)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6,8-디메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 46)의 제조:
Figure pct00032
화합물 46은 실시예 1, 단계 5, 방법 A에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 표제 화합물 (74 ㎎, 37%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00033
실시예 6, 단계 1: (3S,6S,7R,8R)-8-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00034
CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 2-((3S,7R,8R,9S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(이소부티릴옥시)-9-메틸-2,6-디옥소-1,5-디옥소난-7-일) 아세트산 (400 ㎎, 0.928 mmol)의 용액에 tert-부틸 알콜 (3.44 ㎎, 4.64 mmol) 및 DMAP (91 ㎎, 0.744 mmol)를 실온 (약 22℃)에서 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, N,N'-메탄디일리덴디프로판-2-아민 (172 ㎕, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반한 후, SiO2 컬럼에 직접 가하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (380 ㎎, 84%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00035
실시예 6, 단계 2: (3S,6S,7R,8R)-8-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 47)의 제조:
Figure pct00036
EtOAc (3 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-8-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (130 ㎎, 0.267 mmol)의 용액에 EtOAc 중의 1M HCl을 첨가하고, 용액을 실온 (약 22℃)에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (1.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (58 ㎎, 0.345 mmol), HATU (139 ㎎, 0.367 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (120 ㎖, 1.09 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응을 상온에서 12 시간 동안 교반시킨 후, SiO2 컬럼에 직접 가하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (62 ㎎, 43%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00037
화합물 48 - 50은 실시예 6에 기재된 바와 같이 생성하였다.
실시예 7, 단계 1: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(2-(포르밀옥시)에틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00038
DMF (3 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-8-(2 (메틸술포닐옥시)에틸)-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (510 ㎎, 1.03 mmol)의 용액에 실온 (약 22℃)에서 NaI (1 g, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 48 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3 용액 (30 ㎖) 및 EtOAc (25 ㎖)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (228 ㎎, 50%)을 백색 고체 (228 ㎎, 50%)로서 얻었다:
Figure pct00039
실시예 7, 단계 2: (3S,6S,7R,8R)-8-(2-(포르밀옥시)에틸)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 51)의 제조:
Figure pct00040
화합물 51은 실시예 1, 단계 5, 방법 A에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체 (106 ㎎, 51%)를 얻었다:
Figure pct00041
실시예 8, 단계 1: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4,9-디옥소-8-(2-옥소에틸)-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00042
CH2Cl2 중의 (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(2-히드록시에틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (200 ㎎, 0.48 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 시약 (264 ㎎, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온 (약 22℃)에서 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 ㎖) 및 EtOAc (25 ㎖) 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 수성상을 추가의 EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 중간체 알데히드 (78 ㎎, 38%)를 무색 오일로서 얻었다. 오일의 분획 (50 ㎎)을 톨루엔 (1 ㎖) 및 CH2Cl2 (0.2 ㎖)의 혼합물 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 데옥소-플루오르™ (115 ㎎, 톨루엔 중의 50% 용액, 0.26 ㎎)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (27 ㎎, 51%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00043
실시예 8, 단계 2: (3S,6S,7R,8R)-8-(2,2-디플루오로에틸)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 52)의 제조:
Figure pct00044
화합물 52는 실시예 1, 단계 5, 방법 A에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 표제 화합물 (38 ㎎, 48%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00045
실시예 9, 단계 1: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-8-(2-(메틸술포닐옥시)에틸)-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00046
CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(2-히드록시에틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (660 ㎎, 1.58 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (750 ㎎, 9.48 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (362 ㎎, 3.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온 (약 22℃)으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (30 ㎖) 및 EtOAc (40 ㎖) 사이에 분배시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 추가의 EtOAc (2×30 ㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (660 ㎎, 84%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00047
실시예 9, 단계 2: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(2-요오도에틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00048
DMF (3 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-8-(2 (메틸술포닐옥시)에틸)-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (350 ㎎, 0.71 mmol)의 용액에 실온 (약 22℃)에서 NaI (1.06 g, 7.06 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 ㎖) 및 EtOAc (25 ㎖) 사이에 분배시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (300 ㎎, 81%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00049
실시예 9, 단계 3: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-에틸-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트:
Figure pct00050
벤젠 (1.5 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(2-요오도에틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (30 ㎎, 0.057 mmol)의 용액에 Bu3SnH (27 ㎎, 0.091 mmol) 및 AIBN (1 ㎎)을 실온 (약 22℃)에서 첨가하고, 반응 용액을 환류 가열하였다. 1 시간 후, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (20 ㎎, 88%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00051
실시예 9, 단계 4: (3S,6S,7R,8R)-8-에틸-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 53)의 제조:
Figure pct00052
화합물 53은 실시예 1, 단계 5, 방법 A에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 표제 화합물 (83 ㎎, 41%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00053
실시예 10, 단계 1: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(2-(4-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00054
DMF (3 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-8-(2 (메틸술포닐옥시)에틸)-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (140 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 실온 (약 22℃)에서 NaN3 (37 ㎎, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 ㎖) 및 EtOAc (25 ㎖) 사이에 분배시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 추가의 EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 잔류물을 DMF/H2O (1 ㎖/1 ㎖) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 1-클로로-3-에티닐벤젠 (39 ㎎, 0.28 mol), CuSO4 (4 ㎎, 0.025 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (22 ㎎, 0.11 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 ㎖) 및 EtOAc (20 ㎖) 사이에 분배시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 추가의 EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (105 ㎎, 64%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00055
실시예 10, 단계 2: (3S,6S,7R,8R)-8-(2-(4-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 54)의 제조:
Figure pct00056
화합물 54는 실시예 1, 단계 5, 방법 A에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 표제 화합물 (56 ㎎, 51%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00057
화합물 55는 실시예 10에 기재된 바와 같이 생성하였다.
실시예 11: (3S,6S,7R,8R)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-8-(2-(메틸술포닐옥시)에틸)-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 56)의 제조:
Figure pct00058
화합물 56은 실시예 1, 단계 5, 방법 A에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체 (56 ㎎, 51%)를 얻었다:
Figure pct00059
실시예 12, 단계 1: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4,9-디옥소-8-펜에틸-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00060
자기 교반 바아를 포함하는 오븐 건조시킨 플라스크에 새로 분쇄한 아연 더스트 (149 ㎎, 2.28 mmol)를 첨가하고, 소량의 DMF (100 ㎕)를 첨가하여 더스트를 피복하였다. 요오드 (57 ㎎, 0.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 분 동안 교반한 후, 40℃로 가온시켰다. DMF (1 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(2-요오도에틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (200 ㎎, 0.38 mmol)의 용액을 40℃에서 서서히 첨가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 상온 (약 22℃)으로 냉각시키고, DMF (900 ㎕) 중의 Pd((o-tol)3P)2Cl2 (7.5 ㎎, 0.01 mmol) 및 1-플루오로-4-요오도벤젠 (58 ㎕, 0.49 mmol)의 용액을 반응에 첨가하고, 반응을 다시 40℃로 가온시키고, 2.5 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (2 ㎖)로 희석하고, 0.45 ㎛ 프릿 필터 디스크로 여과하였다. 여과액을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (15 ㎖)으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (92 ㎎, 51%)을 백색 유리질 고체로서 얻었다:
Figure pct00061
실시예 12, 단계 2: (3S,6S,7R,8R)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-8-펜에틸-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 57)의 제조:
Figure pct00062
화합물 57은 실시예 1, 단계 5, 방법 A에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체 (56 ㎎, 55%)를 얻었다:
Figure pct00063
화합물 58 및 59는 실시예 12에 기재된 바와 같이 생성하였다.
실시예 13, 단계 1: (3S,6S,7R,8R)-8-(2-(벤질옥시)에틸)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00064
2-벤질옥시-1-메틸피리디늄 트리플레이트 (255 ㎎, 0.73 mmol), α,α,α-트리플루오로톨루엔 (PhCF3, 0.75 ㎖), MgO (30 ㎎, 0.74 mmol), 및 (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(2-히드록시에틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (150 ㎎, 0.36 mmol)의 혼합물을 83℃에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온 (약 22℃)으로 냉각시키고, 셀라이트®로 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (66 ㎎, 36%)을 얻었다:
실시예 13, 단계 2: (3S,6S,7R,8R)-8-(2-(벤질옥시)에틸)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 60)의 제조:
Figure pct00066
화합물 60은 실시예 1, 단계 5, 방법 A에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체 (32 ㎎, 46%)를 얻었다:
Figure pct00067
실시예 14, 단계 1: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(시클로헥실메틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00068
자기 교반 바아가 있는 50 ㎖ 고압 반응기에 THF (3 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-8-벤질-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (400 ㎎, 0.863 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 용액에 5% Rh/C (50 ㎎, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 반응기를 밀폐시킨 후, 수소 기체로 (4회) 퍼징시켰다. 반응기에 약 600 psi의 H2를 실온 (약 22℃)에서 넣은 후, 반응을 70℃로 가온시키고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (414 ㎎, 92%)을 회백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00069
실시예 14, 단계 2: (3S,6S,7R,8R)-8-(시클로헥실메틸)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 61)의 제조:
Figure pct00070
화합물 61은 실시예 1, 단계 5, 방법 A에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체 (175 ㎎, 48%)를 얻었다:
Figure pct00071
화합물 62는 실시예 14에 기재된 바와 같이 생성하였다.
실시예 15: (3S,6S,7R,8R)-8-헵틸-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 63)의 제조:
Figure pct00072
(3S,6S,7R,8R)-8-((E)-헵트-2-에닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (163 ㎎, 0.31 mmol)를 EtOAc (15 ㎖) 중에 용해시키고, 10% Pd/C 카트리지가 장착된 H-큐브(H-Cube)® 연속 흐름 수소화기 (최대 H2, 80℃, 1 ㎖/min 유속)에 통과시켰다. 생성된 용액을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (162 ㎎, 99%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00073
화합물 64는 실시예 15에 기재된 바와 같이 생성하였다.
실시예 16, 단계 1: (3S,6S,7R,8R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4,9-디옥소-8-((피리딘-2-일티오)메틸)-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트의 제조:
Figure pct00074
무수 THF (7 ㎖) 중의 2-((3S,7R,8R,9S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-(이소부티릴옥시)-9-메틸-2,6-디옥소-1,5-디옥소난-7-일)아세트산 (500 ㎎, 1.2 mmol)의 용액에 -15℃에서 N-메틸모르폴린 (127 ㎕, 1.2 mmol) 및 이소부틸클로포르메이트 (152 ㎕, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, THF (2 ㎖) 중의 2-머캅토피리딘 N-옥시드 (177 ㎎, 1.4 mmol) 및 TEA (162 ㎕, 1.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응을 -15℃에서 암실 (알루미늄 호일로 덮음)에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응을 여과하고, 농축시키고, 생성된 밝은 황색 잔류물을 CH2Cl2 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 1 시간 동안 조사하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (169 ㎎, 29%)을 솜털 모양의(fluffy) 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00075
실시예 16, 단계 2: (3S,6S,7R,8R)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-8-((피리딘-2-일티오)메틸)-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 65)의 제조:
Figure pct00076
화합물 65는 실시예 1, 단계 5, 방법 B에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체 (115 ㎎, 70%)를 얻었다:
Figure pct00077
실시예 17: (3S,6S,7R,8R)-3-(3-아세톡시-4-메톡시피콜린아미도)-8-(시클로헥실메틸)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 66)의 제조:
Figure pct00078
아세틸 클로라이드 (9 ㎕, 0.125 mmol)를 CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 (3S,6S,7R,8R)-8-(시클로헥실메틸)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (50 ㎎, 0.100 mmol) 및 피리딘 (40 ㎕, 0.480 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 상온 (약 22℃)에서 밤새 교반하였다. 용액을 컬럼 크로마토그래피 (0→30% EtOAc/CH2Cl2)에 의한 정제를 위하여 사전-충전된 SiO2 컬럼에 직접 부어 표제 화합물 (28 ㎎, 52%)을 백색 고체로서 얻었다:
Figure pct00079
화합물 67 - 70은 실시예 17에 기재된 바와 같이 생성하였다.
실시예 18: 살진균 활성의 평가: 밀의 잎무늬병 (마이코스파에렐라 그라미니콜라; 무성생식형: 셉토리아 트리티시; 바이엘 코드 SEPTTR):
밀 식물 (변종 유마(Yuma))을 종자로부터 온실에서 50% 미네랄 토양/50% 무-토양 메트로 믹스(Metro mix)에서 제1엽이 완전히 출현할 때까지 포트 당 7-10개의 묘목으로 생장시켰다. 살진균제 처리 전에 또는 처리 후, 이들 식물을 셉토리아 트리티시의 수성 포자 현탁액으로 접종시켰다. 접종 후, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하기 위하여, 100% 상대 습도에서 식물을 (어두운 이슬 챔버에서 1일 후, 이어서 밝은 이슬 챔버에서 2 내지 3일) 유지하였다. 그후, 병이 발생하도록 하기 위하여, 식물을 20℃에서 온실로 이동시켰다.
실시예 19: 살진균 활성의 평가: 밀 잎녹병 (푸치니아 트리티시나. 동의어: 푸치니아 레콘디타 f. 종 트리티시; 바이엘 코드 PUCCRT):
밀 식물 (변종 유마)을 종자로부터 온실에서 50% 미네랄 토양/50% 무-토양 메트로 믹스에서 제1엽이 완전히 출현할 때까지 포트 당 7-10개의 묘목으로 생장시켰다. 살진균제 처리 전에 또는 처리 후, 이들 식물을 푸치니아 레콘디타 f. 종 트리티시의 수성 포자 현탁액으로 접종시켰다. 접종 후, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하기 위하여, 100% 상대 습도에서 밤새 식물을 유지하였다. 그후, 병이 발생하도록 하기 위하여, 식물을 24℃에서 설정된 온실로 이동시켰다.
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
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Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00132

    (상기 화학식에서,
    R1이 H, -C(O)R3 또는 -CH2OC(O)R3이며;
    R2가 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오 또는 헤테로아릴티오이고, 각각은 0, 1 또는 복수개의 R5, -CH2R4, -CH2OC(O)R4, -C(O)OR4, -CH2OS(O)2R4 또는 -CH2OR4로 치환되며;
    R3이 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환된 알킬 또는 알콕시이며;
    R4는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이며, 각각은 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환되며;
    R5가 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로시클릴이며, 각각은 0, 1 또는 복수개의 R6으로 치환되며;
    R6이 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로시클릴임).
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H, -C(O)R3 또는 -CH2OC(O)R3이며;
    R2가 알킬, 알케닐 또는 아릴이고, 각각은 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환되며;
    R3이 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환된 알킬 또는 알콕시이고;
    R5가 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로시클릴이며, 각각은 0, 1 또는 복수개의 R6으로 치환되며;
    R6이 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로시클릴인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 H, -C(O)R3 또는 -CH2OC(O)R3이며;
    R2가 알킬, 알케닐 또는 아릴이고, 각각 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환되며;
    R3이 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환된 알킬 또는 알콕시이며;
    R5가 알킬, 할로, 할로알킬 또는 아릴인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 H, -C(O)R3 또는 -CH2OC(O)R3이며;
    R2가 알킬, 알케닐 또는 아릴이고, 각각 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환되며;
    R3이 알킬이며;
    R5가 알킬, 할로, 할로알킬 또는 아릴인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 의한 화합물 중 하나 이상 및 식물학적 허용되는 담체 물질을 포함하는, 진균 병원체의 방제용 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 의한 화합물 중 하나 이상과, 살진균제, 살곤충제, 살선충제, 살비제, 살절지동물제, 살균제 또는 그의 조합을 포함하는 기타 살충제의 혼합물을 포함하는 진균 병원체의 방제용 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 진균 병원체가 밀 잎무늬병 (마이코스파에렐라 그라미니콜라(Mycosphaerella graminicola); 무성생식형: 셉토리아 트리티시(Septoria tritici)); 밀의 붉은 녹병 (푸치니아 트리티시나(Puccinia triticina)), 잎녹병 (푸치니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis)) 및 검은 시가토카(미코스파에렐라 푸지엔시스(Mycosphaerella fujiensis) 중 하나 이상인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 진균 병원체가 밀 잎무늬병 (셉토리아 트리티시) 및 밀의 붉은 녹병 (푸치니아 트리티시나) 중 하나 이상인 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 의한 화합물 중 하나 이상 또는 제5항 또는 제6항의 조성물 중 하나 이상의 살진균성 유효량을 식물, 식물에 인접한 영역, 식물의 성장을 지지하도록 조정된 토양, 식물의 뿌리 및 식물의 잎 중 하나 이상에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에서의 진균 공격의 방제 또는 예방 방법.
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