ES2841906T3 - Picolinamidas como fungicidas - Google Patents

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Kevin G Meyer
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** en donde X es hidrógeno; Y es Q; Q es **(Ver fórmula)** R1 y R11 se eligen independientemente de hidrógeno o alquilo, opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8; alternativamente, R1 y R11 se pueden tomar juntos para formar un carbociclo o heterociclo de 3 - 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8; R2 y R12 se eligen independientemente de hidrógeno o metilo; R3 se elige de arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8; R4 se elige de alquilo, arilo o acilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8; R6 se elige de hidrógeno, alcoxi o halo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8; R7 se elige de hidrógeno, -C(O)R9 o -CH2OC(O)R9; R8 se elige de hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alcoxi o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R10; R9 se elige de alquilo, alcoxi o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8; y R10 se elige de hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alcoxi, o heterociclilo; en donde el término "alquilo" se refiere a una cadena de carbonos cíclica, ramificada, no ramificada o saturada y el término "alquenilo" se refiere a una cadena de carbonos cíclica, ramificada o no ramificada, que contiene uno o más dobles enlaces.

Description

DESCRIPCIÓN
Picolinamidas como fungicidas
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. N.°s de serie 62/098089, presentada el 30 de diciembre de 2014, 62/098097 presentada el 30 de diciembre de 2014, 62/255163 presentada el 13 de noviembre de 2015 y 62/255168 presentada el 13 de noviembre de 2015.
ANTECEDENTES Y SUMARIO
Los fungicidas son compuestos, de origen natural o sintético, que actúan para proteger y/o curar las plantas contra los daños provocados por hongos de importancia agrícola. Por ejemplo, el documento WO 01/05769 A2 describe amidas aromáticas heterocíclicas útiles como agentes antifúngicos, y el documento WO 2013/169660 A1 describe picolinamidas macrocíclicas y su uso como fungicidas. Generalmente, ningún fungicida es útil en todas las situaciones. En consecuencia, se están realizando investigaciones para producir fungicidas que puedan tener un mejor rendimiento, sean más fáciles de utilizar y cuesten menos.
La presente divulgación se refiere a picolinamidas y a su uso como fungicidas. Los compuestos de la presente divulgación pueden ofrecer protección contra ascomicetos, basidiomicetos, deuteromicetos y oomicetos.
Una realización de la presente divulgación puede incluir compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
Ri y Rn se eligen independientemente de hidrógeno o alquilo, opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs; alternativamente, R1 y R11 se pueden tomar juntos para formar un carbociclo o heterociclo de 3 - 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples R8;
R2 y R12 se eligen independientemente de hidrógeno o metilo;
R3 se elige de arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8;
R4 se elige de alquilo, arilo o acilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8;
R6 se elige de hidrógeno, alcoxi o halo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8;
R7 se elige de hidrógeno, -C(O)Rg o -CH2O(O)Rg;
R8 se elige de hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alcoxi, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R10;
R9 se elige de alquilo, alcoxi o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8;
R10 se elige de hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alcoxi, o heterociclilo;
en donde el término "alquilo" se refiere a una cadena de carbonos cíclica, ramificada, no ramificada o saturada y el término "alquenilo" se refiere a una cadena de carbonos cíclica, ramificada o no ramificada, que contiene uno o más dobles enlaces.
Otra realización de la presente divulgación puede incluir compuestos de Fórmula IA:
Figure imgf000002_0002
IA
en donde X e Y son hidrógeno o X es C(O)R5 e Y es hidrógeno;
Ri , R2, R3, R4, Rs, R10, R11 y R12 se definen como arriba; y
R5 se elige de alcoxi o benciloxi, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8.
Otra realización de la presente divulgación puede incluir una composición fungicida para el control o la prevención del ataque de hongos, la cual comprende los compuestos descritos anteriormente y un material portador fitológicamente aceptable.
Aún otra realización de la presente divulgación puede incluir un método para el control o la prevención del ataque de hongos en una planta, incluyendo el método las etapas de aplicar una cantidad fungicidamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos anteriormente a al menos uno de los hongos, la planta y un área adyacente a la planta.
Los expertos en la técnica entenderán que los siguientes términos y expresiones pueden incluir grupos "R" genéricos dentro de sus definiciones, p. ej., "el término alcoxi se refiere a un sustituyente -OR". También se entiende que dentro de las definiciones de los siguientes términos o expresiones, estos grupos "R" se incluyen con fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes o limitados por sustituciones sobre la Fórmula I o IA.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de carbonos cíclica ramificada, no ramificada o saturada, que incluye, pero no se limita a metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de carbonos ramificada, no ramificada o cíclica que contiene uno o más dobles enlaces que incluyen, pero no se limitan a etenilo, propenilo, butenilo, isopropenilo, isobutenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
Los términos "arilo" y "Ar" se refieren a cualquier anillo aromático, monocíclico o bicíclico, que contiene 0 heteroátomos. El término "heterociclilo" se refiere a cualquier anillo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico, que contiene uno o más heteroátomos.
El término "alcoxi" se refiere a un sustituyente -OR.
El término "hidroxilo" se refiere a un sustituyente -OH.
El término "amino" se refiere a un sustituyente -N(R)2.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a uno o más átomos de halógeno, definidos como F, Cl, Br e I.
El término "nitro" se refiere a un sustituyente -NO2.
El término tioalquilo se refiere a un sustituyente -SR.
A lo largo de la divulgación, se lee que la referencia a los compuestos de Fórmula I y IA también incluye todos los estereoisómeros, por ejemplo, diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos. En otra realización, se lee que la Fórmula (I) y (IA) también incluyen sales o hidratos de las mismas. Sales ejemplares incluyen, pero no se limitan a: hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, trifluoroacetato y trifluorometanosulfonato.
Los expertos en la técnica también entienden que se permite una sustitución adicional, a menos que se indique lo contrario, siempre que se satisfagan las reglas de la unión química y la energía de deformación y el producto todavía exhiba actividad fungicida.
Otra realización de la presente divulgación es un uso de un compuesto de Fórmula I, para la protección de una planta frente al ataque de un organismo fitopatógeno o el tratamiento de una planta infestada por un organismo fitopatógeno, que comprende la aplicación de un compuesto de Fórmula I, o una composición que comprende el compuesto para el suelo, una planta, una parte de una planta, el follaje y/o las raíces.
Además, otra realización de la presente divulgación es una composición útil para proteger una planta frente al ataque de un organismo fitopatógeno y/o el tratamiento de una planta infestada por un organismo fitopatógeno que comprende un compuesto de Fórmula I y un material de soporte fitológicamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Los compuestos de la presente divulgación se pueden aplicar mediante cualquiera de una diversidad de técnicas conocidas, ya sea como los compuestos o como formulaciones que comprenden los compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden aplicar a las raíces o al follaje de las plantas para el control de diversos hongos, sin dañar el valor comercial de las plantas. Los materiales se pueden aplicar en forma de cualquiera de los tipos de formulación utilizados generalmente, por ejemplo, en forma de soluciones, polvos espolvoreables, polvos humectables, concentrado fluido o concentrados emulsionables.
Preferiblemente, los compuestos de la presente divulgación se aplican en forma de una formulación, que comprende uno o más de los compuestos de Fórmula I con un soporte fitológicamente aceptable. Las formulaciones concentradas se pueden dispersar en agua u otros líquidos para su aplicación, o las formulaciones pueden ser en forma de polvo espolvoreable o granular, que luego se pueden aplicar sin tratamiento adicional. Las formulaciones se pueden preparar de acuerdo con procesos que son convencionales en la técnica de la química agrícola.
La presente divulgación contempla todos los vehículos mediante los cuales uno o más de los compuestos pueden formularse para su administración y utilizarse como un fungicida. Típicamente, las formulaciones se aplican en forma de suspensiones o emulsiones acuosas. Dichas suspensiones o emulsiones se pueden producir a partir de formulaciones hidrosolubles, que se pueden suspender en agua o emulsionables que son sólidas, habitualmente conocidas como polvos humectables; o líquidos, generalmente conocidos como concentrados emulsionables, suspensiones acuosas o concentrados en suspensión. Como se apreciará fácilmente, se puede utilizar cualquier material al que se puedan añadir estos compuestos, con la condición de que proporcione la utilidad deseada sin interferencia significativa con la actividad de estos compuestos como agentes antifúngicos.
Los polvos humectables, que pueden compactarse para formar gránulos dispersables en agua, comprenden una mezcla íntima de uno o más de los compuestos de Fórmula I, un soporte inerte y tensioactivos. La concentración del compuesto en el polvo humectable puede ser de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 90 por ciento en peso, basado en el peso total del polvo humectable, más preferiblemente de aproximadamente 25 por ciento en peso a aproximadamente 75 por ciento en peso. En la preparación de formulaciones en polvo humectable, los compuestos pueden combinarse con cualquier sólido finamente dividido, tal como profilita, talco, greda, yeso, tierra de batán, bentonita, atapulgita, almidón, caseína, gluten, arcillas de montmorillonita, tierras de diatomeas, silicatos purificados o similares. En este tipo de operaciones, el soporte finamente dividido y los tensioactivos se mezclan típicamente con el compuesto o los compuestos y se muelen.
Los concentrados emulsionables de los compuestos de Fórmula I pueden comprender una concentración conveniente, tal como de aproximadamente 1 por ciento en peso a aproximadamente 50 por ciento en peso del compuesto, en un líquido adecuado, basado en el peso total del concentrado. Los compuestos se pueden disolver en un soporte inerte, que es un disolvente miscible en agua o una mezcla de disolventes orgánicos inmiscibles en agua, y emulsionantes. Los concentrados se pueden diluir con agua y aceite para formar mezclas de pulverización en forma de emulsiones de aceite en agua. Disolventes orgánicos útiles incluyen componentes aromáticos, especialmente las porciones naftalénicas y olefínicas de alto punto de ebullición del petróleo, tales como nafta aromática pesada. También se pueden utilizar otros disolventes orgánicos, por ejemplo disolventes terpénicos, que incluyen derivados de colofonia, cetonas alifáticas, tales como ciclohexanona, y alcoholes complejos, tales como 2-etoxietanol.
Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente los emulsionantes que pueden emplearse ventajosamente en la presente invención e incluyen diversos emulsionantes no iónicos, aniónicos, catiónicos y anfóteros, o una mezcla de dos o más emulsionantes. Ejemplos de emulsionantes no iónicos útiles en la preparación de los concentrados emulsionables incluyen polialquilenglicol éteres y productos de condensación de alquil y aril fenoles, alcoholes alifáticos, aminas alifáticas o ácidos grasos con óxido de etileno, óxidos de propileno, tales como alquil fenoles etoxilados y ésteres carboxílicos solubilizados con el poliol o polioxialquileno. Emulsionantes catiónicos incluyen compuestos de amonio cuaternario y sales de aminas grasas. Emulsionantes aniónicos incluyen las sales solubles en aceite (p. ej., calcio) de ácidos alquilaril sulfónicos, sales solubles en aceite o poliglicoléteres sulfatados y sales apropiadas de poliglicoléter fosfatado.
Líquidos orgánicos representativos que pueden emplearse para preparar los concentrados emulsionables de los compuestos de la presente divulgación son los líquidos aromáticos, tales como xileno, fracciones de propil benceno; o fracciones mixtas de naftaleno, aceites minerales, líquidos orgánicos aromáticos sustituidos, tales como ftalato de dioctilo; queroseno; dialquil amidas de diversos ácidos grasos, particularmente las dimetilamidas de glicoles grasos y derivados de glicol, tales como el n-butil éter, etil éter o metil éter de dietilenglicol, el metil éter de trietilenglicol, fracciones del petróleo o hidrocarburos, tales como aceite mineral, disolventes aromáticos, aceites parafínicos y similares; aceites vegetales, tales como aceite de soja, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de tung y similares; ésteres de los aceites vegetales anteriores; y similares. También se pueden emplear mezclas de dos o más líquidos orgánicos en la preparación del concentrado emulsionable. Los líquidos orgánicos incluyen fracciones de xileno y propilbenceno, siendo el xileno el más preferido en algunos casos. Los agentes dispersantes tensioactivos se emplean típicamente en formulaciones líquidas y en una cantidad de 0,1 a 20 por ciento en peso, basado en el peso combinado del agente dispersante con uno o más de los compuestos. Las formulaciones también pueden contener otros aditivos compatibles, por ejemplo, reguladores del crecimiento de las plantas y otros compuestos biológicamente activos utilizados en agricultura.
Las suspensiones acuosas comprenden suspensiones de uno o más compuestos insolubles en agua de Fórmula I, dispersados en un vehículo acuoso a una concentración en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 por ciento en peso, basado en el peso total de la suspensión acuosa. Las suspensiones se preparan triturando finamente uno o más de los compuestos y mezclando vigorosamente el material molido en un vehículo compuesto por agua y tensioactivos elegidos de los mismos tipos discutidos anteriormente. También pueden añadirse otros componentes, tales como sales inorgánicas y gomas sintéticas o naturales, para aumentar la densidad y viscosidad del vehículo acuoso.
Los compuestos de Fórmula I también se pueden emplear como formulaciones granulares, que son particularmente útiles para aplicaciones al suelo. Las formulaciones granulares contienen generalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 por ciento en peso, basado en el peso total de la formulación granular del o de los compuestos, dispersado en un soporte inerte que consiste, en su totalidad o en gran parte, en material inerte dividido de forma tosca tal como atapulgita, bentonita, diatomita, arcilla o una sustancia económica similar. Formulaciones de este tipo se preparan habitualmente disolviendo los compuestos en un disolvente adecuado y aplicándolo a un soporte granular que ha sido pre-conformado hasta el tamaño de partícula apropiado, en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 mm. Un disolvente adecuado es un disolvente en el que el compuesto es sustancial o completamente soluble. Estas formulaciones también se pueden preparar haciendo una masa o pasta del soporte y el compuesto y el disolvente, y triturando y secando para obtener la partícula granular deseada.
Polvos espolvoreables que contienen los compuestos de Fórmula I se pueden preparar mezclando íntimamente uno o más de los compuestos en forma de polvo con un soporte agrícola polvoriento adecuado, tal como, por ejemplo, arcilla caolínica, roca volcánica molida y similares. Los polvos espolvoreables pueden contener de forma adecuada de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 por ciento en peso de los compuestos, basado en el peso total del polvo espolvoreable.
Las formulaciones pueden contener adicionalmente tensioactivos adyuvantes para mejorar la deposición, humectación y penetración de los compuestos en el cultivo y el organismo dianas. Estos tensioactivos adyuvantes se pueden emplear opcionalmente como un componente de la formulación o como una mezcla en tanque. La cantidad de tensioactivo adyuvante variará típicamente de 0,01 a 1,0 por ciento en volumen, basado en el volumen de pulverización de agua, preferiblemente de 0,05 a 0,5 por ciento en volumen. Tensioactivos adyuvantes adecuados incluyen, pero no se limitan a nonil fenoles etoxilados, alcoholes sintéticos o naturales etoxilados, sales de los ésteres o ácidos sulfosuccínicos, organosiliconas etoxiladas, aminas grasas etoxiladas, mezclas de tensioactivos con aceites minerales o vegetales, concentrado de aceite de cultivo (aceite mineral (85%) emulsionantes (15%)); etoxilato de nonilfenol; sal de bencilcocoalquildimetil amonio cuaternario; mezcla de hidrocarburo del petróleo, ésteres alquílicos, ácido orgánico y tensioactivo aniónico; alquil C9-C11 poliglicósido; etoxilato de alcohol fosfatado; etoxilato de alcohol (C12-C16) natural primario; copolímero de bloques de di- sec-butilfenol OE-OP; casquete de polisiloxano-metilo; etoxilato de nonilfenol urea y nitrato de amonio; aceite de semilla metilado emulsionado; etoxilato de alcohol tridecílico (sintético) (8OE); etoxilato de amina de sebo (15 OE); PEG (400) dioleato-99. Las formulaciones también pueden incluir emulsiones de aceite en agua, tales como las descritas en la Solicitud de Patente de EE. UU. con número de serie 11/495.228, cuya descripción se incorpora expresamente como referencia en esta memoria.
Las formulaciones pueden incluir opcionalmente combinaciones que contienen otros compuestos plaguicidas. Compuestos plaguicidas de este tipo adicionales pueden ser fungicidas, insecticidas, herbicidas, nematocidas, acaricidas, artropodicidas, bactericidas o combinaciones de los mismos que sean compatibles con los compuestos de la presente divulgación en el medio seleccionado para la aplicación y no antagonistas de la actividad de los presentes compuestos. Por consiguiente, en este tipo de realizaciones, el otro compuesto plaguicida se emplea como un tóxico complementario para el mismo o para un uso plaguicida diferente. Los compuestos de Fórmula I y el compuesto plaguicida en la combinación generalmente pueden estar presentes en una relación ponderal de 1:100 a 100:1.
Los compuestos de la presente divulgación también se pueden combinar con otros fungicidas para formar mezclas fungicidas y mezclas sinérgicas de los mismos. Los compuestos fungicidas de la presente divulgación se aplican a menudo junto con uno o más de otros fungicidas para controlar una diversidad más amplia de enfermedades indeseables. Cuando se utilizan junto con otro u otros fungicidas, los compuestos actualmente reivindicados pueden formularse con el o los otros fungicidas, mezclarse en tanque con el o los otros fungicidas o pueden aplicarse secuencialmente con el o los otros fungicidas. Dichos otros fungicidas pueden incluir 2-(tiocianatometltio)-benzotiazol, 2-fenilfenol, sulfato de 8-hidroxiquinolina, ametoctradin, amisulbrom, antimicina, Ampelomyces quisqualis, azaconazol, azoxiestrobina, Bacillus subtilis, Bacillus subtilis cepa QST713, benalaxil, benomil, bentiavalicarb-isopropilo, benzovindiflupir sal de bencilaminobenceno-sulfonato (BABS), bicarbonatos, bifenilo, bismertiazol, bitertanol, bixafen, blasticidin-S, borax, mezcla de Burdeos, boscalid, bromuconazol, bupirimato, polisulfuro de calcio, captafol, captan, carbendazim, carboxina, carpropamid, carvona, clazafenona, cloroneb, clorotalonil, clozolinato, Coniothyrium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribásico), óxido cuproso, ciazofamid, ciflufenamid, cimoxanilo, ciproconazol, ciprodinilo, dazomet, debacarb, etilenbis-(ditiocarbamato) de diamonio, diclofluanid, diclorofeno, diclocimet, diclomezina, dicloran, dietofencarb, difenoconazol, ion difenzoquat, diflumetorim, dimetomorf, dimoxiestrobina, diniconazol, diniconazol-M, dinobuton, dinocap, difenilamina, ditianon, dodemorf, acetato de dodemorf, dodina, dodina base libre, edifenfos, enestrobina, enestroburina, epoxiconazol, etaboxam, etoxiquina, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamida, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorf, fenpirazamina, fentina, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumorf, fluopicolida, fluopiram, fluoroimida, fluoxaestrobina, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutianil, flutolanil, flutriafol, fluxapiroxad, folpet, formaldehído, fosetil, fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxil, furametpir, guazatina, acetatos de guazatina, GY-81, hexaclorobenceno, hexaconazol, himexazol, imazalil, imazalil sulfato, imibenconazol, iminoctadina, iminoctadina triacetato, iminoctadina tris(albesilato), yodocarb, ipconazol, ipfenpirazolona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isoprotiolano, isopirazam, isotianil, kasugamicina, kasugamicina hidrocloruro hidrato, kresoxim-metil, laminarina, mancobre, mancozeb, mandipropamida, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, meptil-dinocap, cloruro mercúrico, óxido mercúrico, cloruro mercuroso, metalaxil, metalaxil-M, metam, metam-amonio, metam-potasio, metamsodio, metconazol, metasulfocarb, yoduro de metilo, isotiocianato de metilo, metiram, metominoestrobina, metrafenona, mildiomicin, miclobutanil, nabam, nitrotal-isopropilo, nuarimol, octilinona, ofurace, ácido oleico (ácidos grasos), orisaestrobina, oxadixilo, oxina-cobre, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxin, pefurazoato, penconazol, pencicuron, penflufen, pentaclorofenol, laurato de pentaclorofenilo, pentiopirad, acetato de fenilmercurio, ácido fosfónico, ftalida, picoxiestrobina, polioxina B, polioxinas, polioxorim, bicarbonato de potasio, sulfato potásico de hidroxiquinolina, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, propamocarb hidrocloruro, propiconazol, propineb, proquinazid, protioconazol, piracloestrobina, pirametoestrobina, piraoxiestrobina, pirazofos, piribencarb, piributicarb, pirifenox, pirimetanil, piriofenona, piroquilon, quinoclamina, quinoxifen, quintozeno, extracto de Reynoutría sachalinensis, sedaxano, siltiofam, simeconazol, 2-fenilfenóxido sódico, bicarbonato sódico, pentaclorofenóxido sódico, espiroxamina, azufre, SYP-Z048, aceites tar, tebuconazol, tebufloquina, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metil, tiram, tiadinilo, tolclofos-metilo, tolilfluanida, triadimefon, triadimenol, triazoxido, triciclazol, tridemorf, trifloxiestrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina, valifenalato, valifenal, vinclozolin, zineb, ziram, zoxamida, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (RS)-N-(3,5-diclorofenil-2-(metoximetil)-succinimida, 1,2-dicloropropano, 1,3-dicloro-1,1,3,3 -tetrafluoroacetona hidrato, 1-cloro-2,4-dinitronaftaleno, 1-cloro-2-nitropropano, 2-(2-heptadecil-2-imidazolin-1-il)etanol, 2,3-dihidro-5-fenil-1,4-diti-ina 1,1,4,4-tetraóxido, acetato de 2-metoxietilmercurio, cloruro de 2-metoxietilmercurio, silicato de 2-metoxietilmercurio, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina, 4-(2-nitroprop-1-enil)fenil tiocianatamo, ampropilfos, anilazina, azitiram, polisulfuro de bario, Bayer 32394, benodanil, benquinox, bentaluron, benzamacrilo; benzamacrilo-isobutilo, benzamorf, binapacril, sulfato de bis(metilmercurio), óxido de bis(tributilestaño), butiobato, cromato sulfato de cadmio calcio cobre y zinc, carbamorf, CECA, clobentiazona, cloraniformetano, clorfenazol, clorquinox, climbazol, bis(3-fenilsalicilato) de cobre, cromato de cobre y zinc, cufraneb, sulfato de hidrazinio cúprico, cuprobam, ciclafuramid, cipendazol, ciprofuram, decafentina, diclona, diclozolina, diclobutrazol, dimetirimol, dinoctona, dinosulfona, dinoterbona, dipiritiona, ditalimfos, dodicina, drazoxolon, EBP, ESBP, etaconazol, etem, etirim, fenaminosulf, fenapanil, fenitropan, fluotrimazol, furcarbanil, furconazol, furconazol-cis, furmeciclox, furofanato, gliodina, griseofulvina, halacrinato, Hercules 3944, hexiltiofos, ICIA0858, isopamfos, isovalediona, mebenil, mecarbinzid, metazoxolon, metfuroxam, diciandiamida de metilmercurio, metsulfovax, milneb, anhídrido mucoclórico, miclozolin, N-3,5-diclorofenil-succinimida, N-3-nitrofenlitaconimida, natamicina, N-etilmercurio-4-toluenosulfonanilida, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel, OCH, dimetilditiocarbamato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, fosdifeno, protiocarb; protiocarb hidrocloruro, piracarbolid, piridinitrilo, piroxicloro, piroxifur, quinacetol; quinacetol sulfato, quinazamid, quinconazol, rabenzazol, salicilanilida, SSF-109, sultropen, tecoram, tiadifluor, ticiofeno, tioclorofenfim, tiofanato, tioquinox, tioximid, triamifos, triarimol, triazbutilo, triclamida, urbacid, zarilamid, y cualesquiera combinaciones de los mismos.
Adicionalmente, los compuestos descritos en esta memoria pueden combinarse con otros plaguicidas, incluidos insecticidas, nematocidas, acaricidas, artropodicidas, bactericidas o combinaciones de los mismos que sean compatibles con los compuestos de la presente divulgación en el medio seleccionado para su aplicación, y no antagonistas de la actividad de los presentes compuestos para formar mezclas plaguicidas y mezclas sinérgicas de los mismos. Los compuestos fungicidas de la presente divulgación se pueden aplicar junto con uno o más de otros plaguicidas para controlar una diversidad más amplia de plagas indeseables. Cuando se utilizan junto con otros plaguicidas, los compuestos actualmente reivindicados pueden formularse con el o los otros plaguicidas, mezclarse en tanque con el o los otros plaguicidas o pueden aplicarse secuencialmente con el o los otros plaguicidas. Insecticidas típicos incluyen, pero no se limitan a: 1,2-Dicloropropano, abamectina, acefato, acetamiprid, acetiona, acetoprol, acrinatrina, acrilonitrilo, alanicarb, aldicarb, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alosamidin, alixicarb, alfa-cipermetrina, alfa-ecdisona, alfa-endosulfan, amidition, aminocarb, amiton, oxalato de amiton, amitraz, anabasina, atidation, azadiractina, azametifos, azinfos-etilo, azinfos-metilo, azotoato, hexafluorosilicato de bario, bartrina, bendiocarb, benfuracarb, bensultap, beta-ciflutrina, betacipermetrina, bifentrina, bioaletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bistriflurona, borax, ácido bórico, bromfenvinfos, bromocicleno, bromo-DDT, bromofos, bromofos-etilo, bufencarb, buprofezina, butacarb, butatiofos, butocarboxim, butonato, butoxicarboxim, cadusafos, arsenato de calcio, polisulfuro de calcio, canfecloro, carbanolato, carbarilo, carbofurano, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, carbofenotiona, carbosulfano, cartap, hidrocloruro de cartap, clorantraniliprol, clorbicicleno, clordano, clordecona, clordimeform, hidrocloruro de clordimeform, cloretoxifos, clorfenapir, clorfenvinfos, clorfluazurona, clormefos, cloroformo, cloropicrina, clorfoxima, clorprazofos, clorpirifos, clorpirifos-metilo, clortiofos, cromafenozida, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cismetrina, cloetocarb, closantel, clotianidina, acetoarsenito de cobre, arsenato de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, coumafos, coumitoato, crotamitona, crotoxifos, crufomato, criolita, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, cicletrina, cicloprotrin, ciflutrina, cihalotrina, cipermetrina, cifenotrina, ciromazina, citioato, DDT, decarbofurano, deltametrina, demefiona, demefiona-O, demefiona-S, demetona, demetona-metilo, demetona-O, demetona-O-metilo, demetona-S, demetona-S-metilo, demetona-S-metilsulfona, diafentiurona, dialifos, tierra de diatomeas, diazinona, dicaptona, diclofentiona, diclorvos, dicresilo, dicrotofos, diciclanilo, dieldrina, diflubenzurona, dilor, dimeflutrina, dimefox, dimetano, dimetoato, dimetrina, dimetilvinfos, dimetilano, dinex, dinex-diclexina, dinoprop, dinosam, dinotefuran, diofenolan, dioxabenzofos, dioxacarb, dioxationa, disulfotona, diticrofos, d-limoneno, DNOC, DNOC-amonio, DNOC-potasio, DNOC-sodio, doramectina, ecdisterona, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endosulfano, endotiona, endrina, EPN, epofenonano, eprinomectina, esdepaletrina, esfenvalerato, etafos, etiofencarb, etiona, etiprol, etoato-metilo, etoprofos, formiato de etilo, etil-DDD, dibromuro de etileno, dicloruro de etileno, óxido de etileno, etofenprox, etrimfos, EXD, famfur, fenamifos, fenazaflor, fenclorfos, fenetacarb, fenflutrina, fenitrotiona, fenobucarb, fenoxacrim, fenoxicarb, fenpiritrina, fenpropatrina, fensulfotiona, fentiona, fentionaetilo, fenvalerato, fipronilo, flonicamid, flubendiamida, flucofurona, flucicloxurona, flucitrinato, flufenerim, flufenoxurona, flufenprox, fluvalinato, fonofos, formetanato, hidrocloruro de formetanato, formotiona, formparanato, hidrocloruro de formparanato, fosmetilan, fospirato, fostietano, furatiocarb, furetrina, gamma-cihalotrina, gamma-HCH, halfenprox, halofenozida, HCH, HEOD, heptacloro, heptenofos, heterofos, hexaflumurona, HHDN, hidrametilnona, cianuro de hidrógeno, hidropreno, hiquincarb, imidacloprid, imiprotrina, indoxacarb, yodometano, IPSP, isazofos, isobenzano, isocarbofos, isodrina, isofenfos, isofenfos-metilo, isoprocarb, isoprotiolano, isotioato, isoxationa, ivermectina, jasmolina I, jasmolina II, yodofenfos, hormona juvenil I, hormona juvenil II, hormona juvenil III, kelevano, kinopreno, lambda-cihalotrina, arsenato de plomo, lepimectina, leptofos, lindano, lirimfos, lufenurona, litidationa, malationa, malonoben, mazidox, mecarbam, mecarfon, menazon, mefosfolano, cloruro mercuroso, mesulfenfos, metaflumizona, metacrifos, metamidofos, metidationa, metiocarb, metocrotofos, metomilo, metopreno, metoxicloro, metoxifenozida, bromuro de metilo, isotiocianato de metilo, metilcloroformo, cloruro de metileno, metoflutrina, metolcarb, metoxadiazona, mevinfos, mexacarbato, milbemectina, milbemicina oxima, mipafox, mirex, molosultap, monocrotofos, monomehipo, monosultap, morfotiona, moxidectina, naftalofos, naled, naftaleno, nicotina, nifluridida, nitenpiram, nitiazina, nitrilacarb, novaluron, noviflumuron, ometoato, oxamilo, oxidemeton-metilo, oxideprofos, oxidisulfotona, para-diclorobenceno, parationa, parationa-metilo, penflurona, pentaclorofenol, permetrina, fenkapton, fenotrina, fentoato, forato, fosalona, fosfolan, fosmet, fosnicloro, fosfamidon, fosfina, foxima, foxima-metilo, pirimetafos, pirimicarb, pirimifos-eilo, pirimifos-metilo, arsenito de potasio, tiocianato de potasio, pp'-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, primidofos, profenofos, profluralina, promacilo, promecarb, propafos, propetamfos, propoxur, protidationa, protiofos, protoato, protrifenbuta, piraclofos, pirafluprol, pirazofos, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piridaben, piridalilo, piridafentiona, pirifluquinazona, pirimidifeno, pirimitato, piriprol, piriproxifeno, quassia, quinalfos, quinalfos-metilo, quinotiona, rafoxanida, resmetrina, rotenona, riania, sabadilla, schradano, selamectina, silafluofeno, gel de sílice, arsenito sódico, fluoruro sódico, hexafluorosilicato sódico, tiocianato sódico, sofamida, spinetoram, spinosad, espiromesifen, espirotetramat, sulcofurona, sulcofurona-sodio, sulfluramid, sulfotep, sulfoxaflor, fluoruro de sulfurilo, sulprofos, tau-fluvalinato, tazimcarb, TDE, tebufenozida, tebufenpirad, tebupirimfos, teflubenzurona, teflutrina, temefos, TEPP, teraletrina, terbufos, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetrametrina, tetrametilflutrina, teta-cipermetrina, tiacloprid, tiametoxam, ticrofos, tiocarboxima, tiociclam, tiociclam oxalato, tiodicarb, tiofanox, tiometona, tiosultap, tiosultap-disódico, tiosultap-monosódico, turingiensina, tolfenpirad, tralometrina, transflutrina, transpermetrina, triarateno, triazamato, triazofos, triclorfon, triclormetafos-3, tricloronat, trifenofos, triflumurona, trimetacarb, tripreno, vamidotiona, vaniliprol, XMC, xililcarb, zeta-cipermetrina, zolaprofos, y cualesquiera combinaciones de los mismos.
Adicionalmente, los compuestos descritos en esta memoria pueden combinarse con herbicidas que sean compatibles con los compuestos de la presente divulgación en el medio seleccionado para su aplicación, y no antagonistas de la actividad de los presentes compuestos para formar mezclas plaguicidas y mezclas sinérgicas de los mismos. Los compuestos fungicidas de la presente divulgación se pueden aplicar junto con uno o más herbicidas para controlar una amplia diversidad de plantas indeseables. Cuando se utilizan junto con herbicidas, los compuestos actualmente reivindicados pueden formularse con el o los herbicidas, mezclarse en tanque con el o los herbicidas o pueden aplicarse secuencialmente con el o los herbicidas. Herbicidas típicos incluyen, pero no se limitan a: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; acetoclor, acifluorfen, aclonifen, acroleína, alaclor, alidocloro, aloxidim, alcohol alílico, alorac, ametridiona, ametrina, amibuzin, amicarbazona, amidosulfuron, aminociclopiraclor, aminopiralid, amiprofos-metilo, amitrol, sulfamato de amonio, anilofos, anisurona, asulam, atratona, atrazina, azafenidina, azimsulfurona, aziprotrina, barbano, BCPC, beflubutamida, benazolina, bencarbazona, benfluralina, benfuresato, bensulfurona, bensulida, bentazona, benzadox, benzfendizona, benzipram, benzobiciclona, benzofenap, benzofluoro, benzoilprop, benztiazurona, biciclopirona, bifenox, bilanafos, bispiribaco, borax, bromacilo, bromobonilo, bromobutida, bromofenoxim, bromoxinilo, brompirazona, butacloro, butafenacilo, butamifos, butenacloro, butidazol, butiurona, butralina, butroxidim, buturona, butilato, ácido cacodílico, cafenstrol, clorato calcico, cianamida cálcica, cambendicloro, carbasulam, carbetamida, carboxazol, clorprocarb, carfentrazona, CDEA, CEPC, clometoxifeno, clorambeno, cloranocrilo, clorazifop, clorazina, clorbromurona, clorbufam, cloreturona, clorfenaco, clorfenprop, clorflurazol, clorflurenol, cloridazona, clorimurona, clornitrofeno, cloropona, clorotolurona, cloroxurona, cloroxinilo, clorprofam, clorsulfurona, clortal, clortiamida, cinidona-etilo, cinmetilina, cinosulfurona, cisanilida, cletodim, cliodinatp, clodinafop, clofop, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralida, cloransulam, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumilurona, cianatrina, cianazina, cicloato, ciclosulfamurona, cicloxidim, ciclurona, cihalofop, cipercuat, ciprazina, ciprazol, cipromida, daimurona, dalapona, dazomet, delacloro, desmedifam, desmetrina, dialato, dicamba, diclobenilo, dicloralurea, diclormato, diclorprop, diclorprop-P, diclofop, diclosulam, dietamcuat, dietatilo, difenopenteno, difenoxurona, difenzocuat, diflufenicano, diflufenzopir, dimefurona, dimepiperato, dimetacloro, dimetametrina,
dimetenamida, dimetenamida-P, dimexano, dimidazona, dinitramina, dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, difenamida, dipropetrina, dicuat, disul, ditiopir, diurona, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, eglinazina, endotal, epronaz, EPTC, erbona, esprocarb, etalfluralina, etametsulfurona, etidimurona, etiolato, etofumesato, etoxifeno, etoxisulfurona, etinofeno, etnipromida, etobenzanida, EXD, fenasulam, fenoprop, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fenoxasulfona, fenteracol, fentiaprop, fentrazamida, fenurona, sulfato ferroso, flamprop, flamprop-M, flazasulfurona, florasulam, fluazifop, fluazifop-P, fluazolato, flucarbazona, flucetosulfurona, flucloralina, flufenacet, flufenicano, flufenpir, flumetsulam, flumezina, flumicloraco, flumioxazina, flumipropina, fluometurona, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoromidina, fluoronitrofeno, fluotiurona, flupoxam, flupropacilo, flupropanato, flupirsulfurona, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, flurtamona, flutiacet, fomesafeno, foramsulfurona, fosamina, furiloxifeno, glufosinato, glufosinato-P, glifosato, halauxifeno, halosafeno, halosulfurona, haloxidina, haloxifop, haloxifop-P, hexacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquina, imazetapir, imazosulfurona, indanofano, indaziflam, yodobonilo, yodometano, yodosulfurona, ioxinilo, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamida, isocilo, isometiozina, isonorurona, isopolinato, isopropalina, isoproturona, isourona, isoxabeno, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifop, karbutilato, ketospiradox, lactofeno, lenacilo, linurona, m Aa , MAMA, MCPA, MCPA-tioetilo, MCPB, mecoprop, mecoprop-P, medinoterb, mefenacet, mefluidida, mesoprazina, mesosulfurona, mesotriona, metam, metamifop, metamitrona, metazacloro, metazosulfurona, metflurazona, metabenztiazurona, metalpropalina, metazol, metiobencarb, metiozolina, metiurona, metometona, metoprotrina, bromuro de metilo, isotiocianato de metilo, metildimrona, metobenzurona, metobromurona, metolacloro, metosulam, metoxurona, metribuzina, metsulfurona, molinato, monalida, monisourona, ácido monocloroacético, monolinurona, monurona, morfamcuat, MSMA, naproanilida, napropamida, naptalam, neburona, nicosulfurona, nipiraclofeno, nitralina, nitrofeno, nitrofluorfeno, norflurazona, norurona, OCH, orbencarb, orto-diclorobenceno, ortosulfamurona, orizalina, oxadiargilo, oxadiazona, oxapirazona, oxasulfurona, oxaziclomefona, oxifluorfeno, paraflurona, paracuat, pebulato, ácido pelargónico, pendimetalina, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanocloro, pentoxazona, perfluidona, petoxamida, fenisofam, fenmedifam, fenmedifam-etilo, fenobenzurona, acetato fenilmercúrico, picloram, picolinafeno, pinoxadeno, piperofos, arsenito potásico, azida potásica, cianato potásico, pretilacloro, primisulfurona, prociazina, prodiamina, profluazol, profluralina, profoxidim, proglinazina, prometona, prometrina, propacloro, propanilo, propaquizafop, propazina, profam, propisocloro, propoxicarbazona, propirisulfurona, propizamida, prosulfalina, prosulfocarb, prosulfurona, proxano, prinacloro, pidanona, piraclonilo, piraflufeno, pirasulfotol, pirazolinato, pirazosulfurona, pirazoxifeno, piribenzoxim, piributicarb, piricloro, piridafol, piridato, piriftalida, piriminobaco, pirimisulfano, piritiobaco, piroxasulfona, piroxsulam, quincloraco, quinmeraco, quinoclamina, quinonamida, quizalofop, quizalofop-P, rodetanilo, rimsulfurona, saflufenacilo, S-metolacloro, sebutilazina, secbumetona, setoxidim, sidurona, simazina, simetona, simetrina, SMA, arsenito sódico, azida sódica, clorato sódico, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfometurona, sulfosulfurona, ácido sulfúrico, sulglicapina, swep, TCA, tebutam, tebutiurona, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidim, terbacilo, terbucarb, terbucloro, terbumetona, terbutilazina, terbutrina, tetraflurona, tenilcloro, tiazaflurona, tiazopir, tidiazimin, tidiazurona, tiencarbazona-metilo, tifensulfurona, tiobencarb, tiocarbazilo, tioclorim, topramezona, tralkoxidim, triafamona, tri-alato, triasulfurona, triaziflam, tribenurona, tricamba, triclopir, tridifano, trietazina, trifloxisulfurona, trifluralina, triflusulfurona, trifop, trifopsima, trihidroxitriazina, trimeturona, tripropindano, tritac, tritosulfurona, vernolato y xilacloro.
Otra realización de la presente divulgación es un método para el control o la prevención del ataque de hongos. . Este método comprende aplicar al suelo, a la planta, a las raíces, al follaje o al locus del hongo, o al locus en el que se ha de prevenir la infestación (por ejemplo, aplicar a plantas de cereales o uva), una cantidad eficaz como fungicida de uno o más de los compuestos de Fórmula I. Los compuestos son adecuados para el tratamiento de diversas plantas a niveles fungicidas, mientras que exhiben una baja fitotoxicidad. Los compuestos pueden ser útiles tanto de forma protectora como de erradicación.
Se ha encontrado que los compuestos tienen un efecto fungicida significativo, particularmente para uso agrícola. Muchos de los compuestos son particularmente eficaces para su uso con cultivos agrícolas y plantas hortícolas.
Los expertos en la técnica entenderán que la eficacia del compuesto para los hongos anteriores establece la utilidad general de los compuestos como fungicidas.
Los compuestos tienen amplios intervalos de actividades contra patógenos fúngicos. Patógenos ilustrativos pueden incluir, pero no se limitan a, agente causante de la mancha de la hoja del trigo ( Zymoseptoria tritici), roya parda del trigo ( Puccinia triticina), roya rayada del trigo ( Puccinia striiformis), sarna del manzano ( Venturia inaequalis), mildiú polvoriento de la vid ( Uncinula necator), escaldado de cebada ( Rhynchosporium secalis), explosión de arroz ( Pyricularia oryzae), roya de la soja ( Phakopsora pachyrhizi), mancha de gluma del trigo ( Leptosphaeria nodorum), mildiú polvoriento del trigo ( Blumeria graminis f. sp. tritici), mildiú polvoriento de la cebada ( Blumeria graminis f sp. hordei), mildiú polvoriento de las cucurbitáceas ( Erysiphe cichoracearum), antracnosis de las cucurbitáceas ( Colletotrichum lagenarium), mancha foliar de la remolacha ( Cercospora beticola), tizón temprano del tomate ( Alternaría solani) y mancha de la cebada ( Cochliobolus sativus). La cantidad exacta del material activo a aplicar depende no solo del material activo específico que se esté aplicando, sino también de la acción particular deseada, las especies fúngicas a controlar y la etapa de crecimiento del mismo, así como la parte de la planta u otro producto que se pondrá en contacto con el compuesto. Por lo tanto, todos los compuestos y formulaciones que contienen los mismos pueden no ser igualmente eficaces a concentraciones similares o contra la misma especie fúngica.
Los compuestos son eficaces para su uso con plantas en una cantidad inhibidora de enfermedades y fitológicamente aceptable. La expresión "cantidad inhibidora de enfermedades y fitológicamente aceptable" se refiere a una cantidad de un compuesto que mata o inhibe la enfermedad de la planta para la que se desea el control, pero que no es significativamente tóxica para la planta. Esta cantidad será generalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 ppm (partes por millón), prefiriéndose de 1 a 500 ppm. La concentración exacta de compuesto requerida varía con la enfermedad fúngica a controlar, el tipo de formulación empleado, el método de aplicación, la especie vegetal particular, las condiciones climáticas y similares. Una tasa de aplicación adecuada está típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 4 libras/acre (aproximadamente 0,01 a 0,45 gramos por metro cuadrado, g/m2).
Cualquier intervalo o valor deseado dado en esta memoria puede ampliarse o modificarse sin perder los efectos buscados, como resultará evidente para la persona experta en la comprensión de las enseñanzas de esta memoria.
Los compuestos de Fórmula I y IA se pueden preparar utilizando procedimientos químicos bien conocidos. Compuestos intermedios que no se mencionan específicamente en esta divulgación están disponibles comercialmente, pueden prepararse mediante las rutas descritas en la bibliografía química o pueden sintetizarse fácilmente a partir de materiales de partida comerciales utilizando procesos estándares.
ESQUEMAS GENERALES
Los siguientes esquemas ilustran enfoques para generar compuestos de picolinamida de Fórmula (I) y (IA). Las siguientes descripciones y ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes en términos de sustituyentes o patrones de sustitución.
Los compuestos de Fórmulas 1.1, 1.2, 1.3, y 1.4, en donde R3 es como se definió originalmente, se puede preparar por los métodos mostrados en el Esquema 1, etapas a - c. Los compuestos de Fórmula 1.0, en donde Z es etoxi (-OCH2CH3, OEt) o pirrolidina y P.G es Bn o PMB, se pueden tratar con una mezcla de un nucleófilo organometálico, tal como bromuro de fenilmagnesio o fenil-litio, y un agente reductor, tales como borohidruro de litio (LiBH4 ), en un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano (THF) o dietil éter (Et2O) a una temperatura reducida de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0 °C para proporcionar compuestos de Fórmula 1.1, en donde R3 se define como previamente tal como se muestra en la etapa a . Alternativamente, el compuesto de Fórmula 1.0, en donde Z es OEt y P.G es Bn o PMB, se puede convertir en el aldehído de Fórmula 1.2 mediante el tratamiento con un catalizador, tal como el dímero de clorobis(cicloocteno)iridio (I) (Ir2 (coe)4 Cl2 ) y un agente reductor, tal como dietilsilano (Et2SiH2), en un disolvente halogenado, tal como diclorometano (CH2Cl2) tal como se describe por Cheng, C.; Brookhart, M. Angew. Chem. Int. Ed.
2012, 51, 9422 - 9424 y se muestra en la etapa b. Compuestos de Fórmulas 1.3 y 1.4, en donde R3 es como se definió previamente, se pueden obtener tratando el aldehído de Fórmula 1.2 con un nucleófilo de carbono, tal como bromuro de fenilmagnesio, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a temperatura reducida de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 23 °C, como se muestra en la etapa c.
Esquema 1
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Compuestos de Fórmulas 2.1, 2.2 y 2.3, en donde R3 se define como originalmente, se pueden obtener utilizando los métodos esbozados en el Esquema 2, etapas a - d. Compuestos de Fórmula 2.1, en donde R3 es como se definió previamente y R4 es arilo, pueden prepararse tratando soluciones de compuestos de Fórmula 2.0, en donde R3 es como se definió originalmente, en un disolvente tal como tolueno, con una especie organometálica, tal como bis (acetato-0)trifenil-bismuto (V) (Ph3 Bi(OAc)2 ), en presencia de un catalizador, tal como acetato de cobre(II) (Cu(OAc)2), a una temperatura elevada de aproximadamente 50 °C tal como se muestra en la etapa a. Alternativamente, los productos arilados de Fórmula 2.1, en donde R3 es como se definió previamente, se pueden preparar tratando compuestos de Fórmula 2.0, en donde R3 es como se definió previamente, con un fluoruro de arilo, tal como 1,3-difluorobenceno, y una base de alcóxido, tal como tere- butóxido de potasio (KOt-Bu) o hidruro de sodio (NaH), en un disolvente aprótico polar, tal como W,W-dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO), a una temperatura elevada de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C tal como se muestra en la etapa b. Compuestos de Fórmula 2.2, en donde R 3 es como se definió previamente y R4 es alquilo, se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula 2.0, en donde R3 es como se definió previamente, mediante tratamiento con una base, tal como KOt-Bu o NaH, y un electrófilo, tal como un haluro de alquilo, tal como (bromometil)ciclopropano, en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a una temperatura elevada de aproximadamente 50 °C tal como se muestra en la etapa c. Compuestos de Fórmula 2.3, en donde R 3 es como se definió previamente y R4 es acilo, se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula 2.0, mediante el tratamiento con un electrófilo de acilo, tal como un cloruro de acilo, en un disolvente de piridina a temperatura ambiente como se muestra en la etapa d.
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Compuestos de Fórmula 3.2, en donde R4 y Rs son como se definieron originalmente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema 3, etapas a-c. Compuestos de Fórmula 3.0, en donde R4 es como se definió originalmente, se pueden someter a un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh3 )4 ), y una amina secundaria, tal como morfolina, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente 23 °C para proporcionar compuestos de Fórmula 3.1, en donde R4 es como se definió originalmente tal como se muestra en la etapa a. Compuestos de Fórmula 3.2, en donde R4 es como se definió originalmente y Rs es alquilo, se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula 3.1, en donde R4 es como se definió originalmente, mediante tratamiento con una base, tal como carbonato de potasio (K2CO3) y un bromuro de alquilo, tal como (bromometil)ciclohexano, en un disolvente aprótico polar, tal como acetona, a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 50 °C tal como se muestra en la etapa b. Adicionalmente, compuestos de Fórmula 3.2, en donde R4 es como se definió originalmente y Rs es arilo, se pueden preparar a partir de alcoholes de Fórmula 3.1, en donde R4 es como se definió previamente, mediante tratamiento con un catalizador de cobre, tal como Cu(OAc)2, un ácido aril borónico, tal como ácido fenilborónico, y una amina terciaria, tal como trietilamina (NEt3 ), en un disolvente halogenado, tal como CH2Cl2, en presencia de tamices moleculares de 4Á a una temperatura de aproximadamente 23 °C tal como se describe por Nie, Z.; Perretta, C.; Lu, J.; Su, Y.; Margosiak, S.; Gajiwala, K.S.; Cortez, J.; Nikulin, V.; Yager, K.M.; Appelt, K.; Chu, S. J. Med. Chem., 2005, 48 (5), págs 1596 - 1609, y se muestra en la etapa c.
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Compuestos de Fórmula 4.2, en donde R3 y R4 son como se definieron originalmente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos esbozados en el Esquema 4, etapas a - c. Compuestos de Fórmula 4.2, en donde R3 y R4 son como se definieron previamente, pero no son alquenilo, se pueden preparar tratando compuestos de Fórmula 4.0, en donde R3 y R4 se definen originalmente, con un catalizador, tal como paladio sobre carbono (Pd/C), en presencia de gas hidrógeno (H2) en un disolvente polar, tal como acetato de etilo (EtOAc) o MeOH, o con una fuente alternativa de hidrógeno, tal como ciclohexeno, en un disolvente polar, tal como EtOH tal como se muestra en la etapa a. Adicionalmente, compuestos de Fórmula 4.0, en donde R3 es como se definió previamente y R4 es un cloruro de arilo, se pueden someter a condiciones de hidrogenolisis modificadas, exponiendo una solución de EtOH del cloruro de arilo a H2 en presencia de Pd/C y NEt3 para proporcionar compuestos de Fórmula 4.2, en donde R3 y R4 son como se definieron originalmente, pero no son alquenilo o cloro tal como se muestra en la etapa b. Compuestos de Fórmula 4.2, en donde R3 y R4 son como se definieron originalmente, se pueden obtener tratando compuestos de Fórmula 4.1, en donde R3 y R4 son como se definieron originalmente, con un oxidante, tal como 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), en una mezcla de disolventes, tal como CH2Cl2 acuoso tal como se indica en la etapa c.
Esquema 4
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Compuestos de Fórmula 5.2, en donde Ri , R2, R3, R4, R11 y R12 son como se definieron originalmente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos esbozados en el Esquema 5, etapa a. Alcoholes de Fórmula 5.0, en donde R2, R3, R4 y R12 son como se definieron originalmente, se pueden tratar con compuestos de Fórmula 5.1, en donde R1 y R11 son como se definieron originalmente, un reactivo de acoplamiento, tal como hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (EDC) o una carbodiimida soportada en un polímero (PS-CDI), y un catalizador, tal como N,N- dimetilpiridin-4-amina (DMAP), en un disolvente halogenado, tal como ChbCb, para proporcionar compuestos de Fórmula 5.2, en donde R1, R2, R3, R4, R11 y R12 son como se definieron previamente, tal como se muestra en la etapa a.
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Compuestos de Fórmula 6.4, en donde R1, R2, R3, R4, R6 , R11 y R12 son como se definieron originalmente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos esbozados en el Esquema 6, etapas a - d. Compuestos de Fórmula 6.0, en donde R1, R2, R3, R4, R11 y R12 son como se definieron originalmente, pero no alquenilo, pueden tratarse con un ácido, tal como una solución 4 N de HCl en dioxano, en un disolvente halogenado, tal como ChbCb para proporcionar compuestos de Fórmula 6.1, en donde R1, R2, R3, R4, R11 y R12 son como se definieron originalmente, pero no alquenilo, tal como se muestra en la etapa a. Compuestos de Fórmula 6.2, en donde R1, R2, R3, R4, R11 y R12 son como se definieron originalmente, se pueden preparar tratando compuestos de Fórmula 6.0, en donde R1, R2, R3, R4, R11 y R12 son como se definieron originalmente, con un ácido, tal como ácido 2,2,2-trifluoroacético, en un disolvente halogenado, tal como CH2Cl2, como se muestra en la etapa b. Compuestos de Fórmulas 6.1 y 6.2, en donde R1, R2, R3, R4, R11 y R12 son como se definieron originalmente, se pueden tratar con compuestos de Fórmula 6.3, en donde R5 es como se definió originalmente, en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, y un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), en un disolvente halogenado, tal como CH2Cl2, para proporcionar compuestos de Fórmula 6.4, en donde R1, R2, R3, R4, R6 , R11 y R12 son como se definieron previamente tal como se muestra en la etapa c.
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Compuestos de Fórmula 7.1, en donde Ri , R2, R3, R6 , R11 y R12 son como se definieron originalmente, pero no alquenilo, y R8 es como se definió originalmente, pero no alquenilo o cloro se pueden preparar de acuerdo con el método descrito en el Esquema 7, etapa a . Compuestos de Fórmula 7.0, en donde R1, R2, R3, R6 , R8 , R11 y R12 son como se definieron originalmente, pueden someterse a las condiciones de hidrogenación descritas en el Esquema 4, etapa b para proporcionar compuestos de Fórmula 7.1, en donde R1, R2, R3, R6 , R8 , R11 y R12 son como se definieron previamente, tal como se representa en la etapa a.
Scheme 7
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Compuestos de Fórmula 8.1, en donde R1, R2, R3, R4, R6 , R7, R11 y R12 son como se definieron originalmente, se pueden preparar de acuerdo con el método descrito en el Esquema 8, etapas a o b. Compuestos de Fórmula 8.0, en donde R1 , R2, R3, R4, R6 , R11 y R12 son como se definieron previamente, se pueden tratar con un haluro de alquilo apropiado con o sin un reactivo, tal como yoduro de sodio (NaI) y una base de carbonato alcalino, tal como Na2 CO3 o carbonato de potasio (K2CO3), en un disolvente tal como acetona, como se muestra en la etapa a. O, alternativamente, mediante tratamiento con un haluro o anhídrido de acilo en presencia de una base amina, tal como piridina, NEt 3, DMAP o mezclas de los mismos, en un disolvente aprótico, tal como CH2Cl2, para proporcionar compuestos de Fórmula 8.1, en donde R1, R2, R3, R4, R6 , R7, R11 y R12 son como se definieron previamente, tal como se muestra en la etapa b.
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Compuestos de Fórmula 9.1 y 9.2, en donde Ri, R2, R4, R6, R11 y R12 son como se definieron originalmente, pero no alquenilo, y R8 es como se definió originalmente, pero no aliloxi o alquenilo, pueden prepararse de acuerdo con el método descrito en el Esquema 9, etapa a . Compuestos de Fórmula 9.0, en donde R1, R2, R4, R6, R8, R11 y R12 son como se definieron originalmente, se pueden tratar con un catalizador de rutenio, tal como tricloruro de rutenio n-hidrato, y una fuente de hidruro, tal como borohidruro de sodio (NaBH4), en un disolvente aprótico polar, tal como THF, en presencia de agua, a una temperatura de aproximadamente 0 °C para proporcionar compuestos de Fórmula 9.1 y 9.2, tal como se describe por Sharma, P.K.; Kumar, S.; Kumar, P.; Nielson, P. Tet. Lett. 2012, 48, 8704-8708 y se muestra en la etapa a.
Figure imgf000013_0002
Compuestos de Fórmula 10.3, en donde R2, R3, R4 y R12 son como se definieron originalmente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos esbozados en el Esquema 10, etapas a - c. Compuestos de Fórmula 10.0, en donde R3 es como se definió originalmente, se pueden transformar en un reactivo de Grignard, sometiendo a metal magnesio en presencia de una sal de litio, tal como cloruro de litio (LiCl) en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura elevada de aproximadamente 70 °C. El siguiente reactivo de Grignard se puede someter entonces a un catalizador de hierro, tal como tris(acetilacetonato) hierro(III) (Fe(acac)3 ), y un cloruro de alquilo, tal como cloruro de alilo, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura elevada de aproximadamente 70 °C para proporcionar compuestos de Fórmula 10.1, en donde R2, R3, R12 son como se definieron originalmente, como se describe por Mayer, M.; Welther, A.; von Wangelin, A.J. ChemCatChem, 2011, 3, págs 1567 - 1571, y como se muestra en la etapa a.
Compuestos de Fórmula 10.2, en donde R2, R3 y R12 son como se definieron originalmente, se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula 10.1, en donde R2, R3 y R12 son como se definieron originalmente, mediante tratamiento con una sal de amonio, tal como hidrógeno-sulfato de tetra n -butilamonio, un catalizador de epoxidación, tal como 1,2:4,5-Bis-O-(isopropilideno)-p-L-eritro-2,3-hexodiulo-2,6-piranosa (enantiómero del catalizador de epoxidación de Shi), una solución tampón, tal como Na2 B4 O7 -10H2 O 0,05 M en Na2(EDTA) acuoso 4 X 10-4 M, en un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente 0 °C. Seguido de la adición lenta de un oxidante tal como Oxone en una solución de Na2(EDTA) y la adición lenta simultánea de una solución de una base, tal como K2CO3 en agua tal como se describe por Wang, Z.-X.; Tu, Y.; Frohn, M.; Zhang, J.-R.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc, 1997, 119, págs. 11224 -11235, y como se muestra en la etapa b. Adicionalmente, compuestos de Fórmula 10.3, en donde R2, R3, R4 y R12 son como se definieron originalmente, se pueden preparar a partir de epóxidos de Fórmula 10.2, en donde R2, R3, R12 son como se definieron previamente, mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido sulfúrico (H2SO4) en una mezcla de un alcohol sustituido con R4, en donde R4 es como se ha definido previamente, tal como ciclopropanol, a una temperatura reducida de aproximadamente 0 °C, como se describe por Aggarwal, V.K; Bae, I; Lee, H.-Y. Tetrahedron, 2006, 60 (43), págs. 9725 - 9733, y se muestra en la etapa c.
Esquema 10
ion
Figure imgf000014_0001
Ejemplos
Ejemplo 1 A: Preparación de (1fí,2S)-1-(4-fluorofenil)-2-((4-metox¡benc¡l)ox¡)propan-1-ol.
Figure imgf000014_0002
A una solución de bromuro de (4-fluorofenil)magnesio (7,08 mL, 5,67 mmol) y borohidruro de litio (LiBH4) (2,83 mL, 5,67 mmol, 2,0 molar (M) en THF) en Et2O anhidro (11,45 mL) a -15 °C se añadió 2-((4-metoxibencil)oxi)propanoato de (S)-etilo (1,35 g, 5,67 mmol) en forma de una solución 1 M en Et2O anhidro (5,67 mL) a través de un embudo de adición durante un período de aproximadamente 40 minutos (min) a una velocidad que mantuvo una temperatura interna entre -7 y -15 °C. Se dejó que el recipiente de reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente (ta) durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió mediante la adición lenta de cloruro de amonio acuoso saturado (NH4Cl, 25 mL) seguido de agua (H2O, 25 mL). La mezcla se transfirió a un embudo separador y la fase acuosa (ac.) se extrajo con Et2O (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (gel de sílice (SiOz), 5 ^ 25% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (214 mg, 13%) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,33 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,91 - 6,86 (m, 2H), 4,85 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (cd, J = 6,3, 4,0 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCla) 5 -115,49 (s); ESIMS m/z 603 ([2M+Na]+).
Ejemplo 1B: Preparación de (S)-2-((4-metoxibencil)oxi)propanal.
Figure imgf000014_0003
A una solución de 2-((4-metoxibencil)oxi)propanoato de (S)-etilo (5,00 g, 21,0 mmol) e CH2Cl2 (30 mL) a 0° C se añadió clorobis(cicloocteno)iridio (I) dímero (Ir2 Cl2 (coe)4 ); 94,0 miligramos (mg), 0,105 mmol) seguido de dietilsilano (Et2SiH2; 4,08 mL, 31,5 mmol) a lo largo de 10 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se calentó a ta y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió añadiendo cloruro de hidrógeno (HCl; 12 mL) ac. 1 normal (N). La solución resultante se calentó a ta y se agitó durante 15 min. Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio (Na2 SO4 ), se filtraron, se evaporaron y se purificaron mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 2 ^ 50% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (4,27 g, 100%) en forma de un aceite amarillo: IR (Película Delgada) 2934, 2837, 2865, 1731, 1512 cm- 1 ; 1H RMN (300 MHz, CDCls) 59,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 2H), 6,95 - 6,79 (m, 2H), 4,63 - 4,40 (m, 2H), 3,94 - 3,76 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCls) 5203,58, 159,54, 129,65, 129,37, 113,98, 79,14, 71,75, 55,30, 15,34.
Ejemplo 1C: Preparación de (1S,2S)-2-((4-metox¡benc¡l)ox¡)-1-fen¡lpropan-1-ol.
Figure imgf000014_0004
A una solución de (S)-2-((4-metoxibencil)oxi)propanal (3,38 g, 17,4 mmol) en EÍ2Ü (58 mL) a -78 °C se añadió gota a gota bromuro de fenilmagnesio (34,8 mL, 34,8 mmol, 1 M en THF). La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a ta durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de cloruro de amonio (NH4Cl) sat. ac. La mezcla se repartió entre H2O y EtOAc, se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 2 ^ 50% de acetona en hexanos) proporcionó una mezcla inseparable de diastereómeros ( d.r. 3:1 SS:RS) del compuesto del título (3,29 g, 66%) en forma de un aceite amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCls; principal) 57,37 - 7,25 (m, 7H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (dq, J = 7,8, 6,2 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5159,34, 140,56, 130,21,129,46, 128,31,127,25, 126,31,113,93, 79,66, 78,32, 70,92, 55,30, 15,56; ESIMS m/z 295 ([M+Na]+).
Ejemplo 1D: Preparación de (1 S,2S)-2-((4-metox¡bencil)ox¡)-1-(t¡ofen-2-¡l)propan-1-ol y (1 R,2S)-2-((4-metox¡bencil)ox¡)-1 -(t¡ofen-2-¡l)propan-1 -ol.
Figure imgf000015_0001
A una solución de tiofen-2-il-litio (4,00 mL, 4,00 mmol, 1 M en THF) y borohidruro de litio (LiBH4; 1,30 mL, 2,60 mmol, 2 M en THF) en THF (10 mL) a -10 °C se añadió gota a gota (S)-2-((4-metoxibencil)oxi)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona pura (0,527 g, 2,00 mmol) (para la preparación, véase: Pellicena, M.; Solsona, J. G.; Romea, P.; Urpi, F. Tetrahedron 2012, 68, 10338) a través de la adición de una bomba de jeringa durante aproximadamente un período de 1 h, a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de -5 °C. Se dejó que el recipiente de reacción se calentara lentamente a ta durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de NH4Cl sat. ac. La fase acuosa se extrajo con Et2O (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 2 ^ 10% de acetona en hexanos) proporcionó los compuestos del título (0,231 g, 41% y 0,175 g, 31%, respectivamente) en forma de aceites incoloros: principal: 1H RMN (300 MHz, CDCls) 57,32 - 7,21 (m, 3H), 7,05 - 6,93 (m, 2H), 6,94 - 6,83 (m, 2H), 5,03 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,88 - 3,73 (m, 1 H), 2,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 3H); ESIMS m/z 579 ([2M+Na]+); secundario: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57,34 - 7,22 (m, 3H), 7,06 -6,92 (m, 2H), 6,95 - 6,84 (m, 2H), 4,73 (dd, J = 7,3, 2,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (dc, J = 7,3, 6,2 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 3H); ESIMS m/z 579 ([2M+Na]+).
Ejemplo 1E: Preparac¡ón de (1R,2S)-1-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)-2-((4-metox¡benc¡l)ox¡)propan-1-ol
Figure imgf000015_0002
A un matraz de reacción se añadió 1 -bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno (0,4 g, 1,951 mmol) y dietil éter seco (9,75 ml). El matraz se selló, se hizo el vacío y se volvió a llenar con nitrógeno y se enfrió a -78 °C. A continuación, se añadió a la reacción n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,780 ml, 1,951 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió LiBH4 (2,0 M en THF, 0,975 ml, 1,951 mmol), seguido de la adición gota a gota de 2-((4-metoxibencil)oxi)propanoato de (S)-etilo (0,465 g, 1,951 mmol) en forma de una solución 0,5 M en dietil éter seco. Se dejó que la reacción se calentara gradualmente a ta mientras el baño de enfriamiento expiraba durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición cuidadosa de 2 mL de NH4Cl sat. ac. (se observó desprendimiento de gas) y se dejó agitar durante 30 min. En este punto, la mezcla se transfirió a un embudo de decantación que contenía agua y se extrajo 3 veces con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea (SiO2, 5 ^ 30% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 46%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCta) 57,42 (dd, J = 8,1,7,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,66 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 10,9, 2,4 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,65 (dd, J = 3,4, 2,0 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5162,88 (d, J = 244,4 Hz), 159,19, 157,03 (d, J = 9,6 Hz), 130,66, 129,30, 128,47 (d, J = 9,9 Hz), 124,48 (d, J = 3,2 Hz), 113,76, 106,79 (d, J = 20,9 Hz), 98,43 (d, J = 25,9 Hz), 75,79 (d), 70,35, 69,97, 55,45, 55,30, 13,46; ESIMS m/z 663 ([2M+Na]+).
Ejemplo 2A: Preparación de 1-metox¡-2-((1fí,2S)-2-((4-metox¡benc¡l)ox¡)-1-fenox¡prop¡l)benceno.
Figure imgf000016_0001
A una solución de (1R,2S)-2-((4-metoxibencil)oxi)-1-(2-metoxifenil)propan-1-ol (500 mg, 1,654 mmol), W-ciclohexil-W-metilciclohexanamina (531 pl, 2,480 mmol) y Cu(OAc)2 (60,1 mg, 0,331 mmol) en tolueno (8,267 mL) se añadió Ph3Bi(OAc)2 (1385 mg, 2,480 mmol). La suspensión azul resultante se calentó y se agitó a 50 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a ta, se filtró a través de un taco de Celite™ y se concentró. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 0 ^ 30% de acetona en hexanos) para dar el compuesto del título (555 mg, 67%) en forma de un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCb) 57,41 - 7,33 (m, 3H), 7,18 (c, J = 8,2 Hz, 5H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 7H), 5,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,60-4,49 (m, 2H), 3,88 - 3,82 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5 158,98, 158,27, 156,42, 129,42, 129,18, 128,47, 127,69, 125,82, 121,56, 120,76, 120,46, 115,71, 113,59, 110,12, 76,32, 75,29, 70,61, 55,38, 55,27, 14,75; ESIMS m/z 779 ([2M+Na]+).
Ejemplo 2B: Preparac¡ón de 2-cloro-1-((1fí,2S)-1-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)-2-((4-metox¡benc¡l)ox¡)propox¡)-4-met¡lbenceno.
Figure imgf000016_0002
A una solución de (1 R,2S)-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-((4-metoxibencil)oxi)propan-1-ol (190 mg, 0,593 mmol) en DMSO anhidro (2,97 mL) se añadió NaH (29,7 mg, 0,741 mmol, 60% en peso en aceite mineral). Después de agitar durante 10 min, se añadió 2-cloro-1-fluoro-4-metilbenceno (686 mg, 4,74 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 15 h. La reacción se extinguió mediante la adición lenta de H2O. La mezcla se extrajo Et2O (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron pasando a través de un separador de fases. Los componentes volátiles se eliminaron bajo una corriente suave de N2 y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 0 ^ 30% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (217 mg, 82%) en forma de un aceite incoloro: RMN (400 MHz, CDCla) 57,34 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,85 - 6,77 (m, 3H), 6,62 - 6,55 (m, 3H), 5,63 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,89 (cd, J = 6,4, 3,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCta) 5 -112,06 (s); ESIMS m/z 467 ([M+Na]+).
Ejemplo 2C: Preparac¡ón de 4-((1fí,2S)-2-(benc¡lox¡)-1-(c¡cloprop¡lmetox¡)-prop¡l)-1,1'-b¡fen¡lo.
Figure imgf000016_0003
A una solución de (1 R,2S)-1 -([1,1'-bifenil]-4-il)-2-(benciloxi)propan-1 -ol (272 mg, 0,854 mmol) en DMF anhidra (2,8 mL) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (NaH; 59,8 mg, 1,50 mmol, 60% en peso en aceite mineral). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. La mezcla se retiró del baño de hielo, se agitó durante 15 min y luego se volvió a enfriar a 0 °C. La reacción se trató con (bromometil)ciclopropano (84 pL, 0,854 mmol) y se dejó agitar a 0 °C. Después de 10 min, el recipiente de reacción se retiró del baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó agitar y calentar a ta durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente mediante la adición de H2O. La mezcla de reacción bruta se agitó durante 10 min y se separaron las fases. La fase ac. se extrajo con Et2O (3 veces) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 0 ^ 10% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (251 mg, 79%) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,64 - 7,60 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 5H), 7,24 - 7,19 (m, 3H), 7,10 - 7,06 (m, 2H), 4,46 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,64 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,12-1,01 (m, 1H), 0,56 - 0,45 (m, 2H), 0,22 -0,10 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5 141,03, 140,33, 139,54, 138,60, 128,75, 128,18, 128,14, 127,67, 127,30, 127,18, 127,06, 126,73, 84,36, 78,56, 73,75, 71,47, 16,71, 10,74, 3,18, 2,83; ESIMS m/z 395 ([M+Na]+).
Ejemplo 2D: Preparación de pivalato de (1R,2S)-1-(4-fluoro-2-metox¡fenil)-2-((4-metox¡benc¡l)ox¡)prop¡lo
Figure imgf000017_0001
A una solución de (1R,2S)-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-((4-metoxibencil)oxi)propan-1-ol (85 mg, 0,265 mmol) en piridina anhidra (0,858 mL) a 25 °C se añadió cloruro de pivaloílo (65,3 pL, 0,531 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con tolueno y los componentes volátiles se separaron mediante evaporación rotatoria. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (SiÜ2), 5 ^ 30% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (91 mg, 85%) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 57,22 (dt, J = 5,8, 2,9 Hz, 3H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 6,67 - 6,54 (m, 2H), 6,39 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 7H), 1,26 (s, 9H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 19F RMN (471 MHz, CDCh) 5 -112,37 - -112,55 (m); ESIMS m/z 427 ([M+Na]+).
Ejemplo 3A: Preparac¡ón de 5-fluoro-2-((1fí,2S)-2-((4-metox¡benc¡l)ox¡)-1-fenox¡prop¡l)fenol.
Figure imgf000017_0002
A una solución de 2-(aliloxi)-4-fluoro-1-((1 R,2S)-2-((4-metoxibencil)oxi)-1-fenoxipropil)benceno (294 mg, 0,696 mmol) y morfolina (72,8 pL, 0,835 mmol) en THF anhidro (3,48 mL) se añadió Pd(PPha)4 (40,2 mg, 0,035 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 h y luego se extinguió mediante la adición de agua. La mezcla se diluyó con Et2Ü, se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con HCl 1 N (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó haciéndola pasar a través de un separador de fases y los componentes volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (SiÜ2, 5 ^ 15% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (228 mg, 86%) en forma de un aceite viscoso: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,01 (s, 1H), 7,18 (ddt, J = 9,8, 4,7, 2,4 Hz, 4H), 7,07 (dd, J = 8,5, 6,6 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,86 - 6,79 (m, 4H), 6,61 (dd, J = 10,3, 2,5 Hz, 1H), 6,54 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,03 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -112,86 (s); ESIMS m/z 381 ([M-H]-).
Ejemplo 3B: Preparac¡ón de 2-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluoro-1-((1fí,2S)-2-((4-metox¡benc¡l)ox¡)-1-fenox¡prop¡l)benceno.
Figure imgf000017_0003
A una mezcla de 5-fluoro-2-((1 R,2S)-2-((4-metoxibencil)oxi)-1-fenoxipropil)fenol (114 mg, 0,298 mmol) y K2CO3 (82 mg, 0,596 mmol) en acetona (1,49 mL) se añadió (bromometil)ciclopropano (43,4 pL, 0,447 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 24 h. A continuación, se añadieron a la mezcla de reacción carbonato de potasio (82 mg, 0,596 mmol) y (bromometil)ciclopropano (43,4 pL, 0,447 mmol) y DMSO (1,49 mL). La reacción se agitó a 50 °C durante 24 h, momento en el que se eliminaron los componentes volátiles bajo una corriente de nitrógeno. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 0 ^ 30% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (104 mg, 80%) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,34 -7,28 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 4H), 6,84 (dt, J = 11,4, 8,1 Hz, 5H), 6,57 (dd, J = 12,5, 6,0 Hz, 2H), 5,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,94 - 3,78 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 1,34 - 1,23 (m, 4H), 0,68 - 0,62 (m, 2H), 0,38 (c, J = 4,8 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -112,62 (s); ESIMS m/z 459 ([M+Na]+).
Ejemplo 3C: Preparación de 1-((1fí,2S)-1-(2-clorofenoxi)-2-((4-metox¡benc¡l)ox¡)prop¡l)-4-fluoro-2-fenox¡benceno.
Figure imgf000018_0001
A una solución de 2-((1 R,2S)-1-(2-clorofenoxi)-2-((4-metoxibencil)oxi)propil)-5-fluorofenol (197 mg, 0,473 mmol) y ácido fenilborónico (144 mg, 1,181 mmol) en CH2Cl2 anhidro (2,36 mL) se añadió NEt3 (329 gL, 2,363 mmol), Cu(OAc)2 (94 mg, 0,520 mmol) y tamices moleculares de 4Á. La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 3 días (d) y luego se filtró a través de Celite™ y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 0 ^ 30% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (102 mg, 44%) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,50 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 10,0, 7,8, 1,8 Hz, 3H), 7,18 (dd, J = 17,1, 8,0 Hz, 3H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 7,01 - 6,97 (m, 2H), 6,84 - 6,70 (m, 5H), 6,46 (dd, J = 10,1, 2,4 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCla) 5 -111,43 (d, J = 2,1 Hz); ESIMS m/z 515 ([M+H]+).
Ejemplo 4A: Preparac¡ón de (1fí,2S')-1-([1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-1-fenox¡propan-2-ol.
Figure imgf000018_0002
A una mezcla agitada magnéticamente de 4-((1 R,2S)-2-(benciloxi)-1-fenoxipropil)-1,1'-bifenilo (72 mg, 0,183 mmol) en etanol (1,22 mL) y ciclohexeno ( 608 gL) se añadió Pd/C (78 mg, 0,018 mmol, 2,5% en peso). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró a través de Celite™ y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 5 ^ 30% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (43 mg, 77%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 57,59 - 7,54 (m, 4H), 7,43 (dd, J = 12,1,5,0 Hz, 4H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 5,10 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,20 - 4,12 (m, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 157,83, 140,92, 140,61, 136,78, 129,42, 128,78, 127,45, 127,39, 127,31, 127,05, 121,12, 115,90, 83,43, 71,14, 18,11; ESIMS m/z 631 ([2M+Na]+).
Ejemplo 4B: Preparac¡ón de (1S,2S)-1-fenox¡-1-(t¡ofen-2-¡l)propan-2-ol.
Figure imgf000018_0003
A una solución de 2-((1 S,2S)-2-((4-metoxibencil)oxi)-1 -fenoxipropil)tiofeno (0,223 g, 0,630 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (3 mL) y H2O (0,3 mL) a 0 °C se añadió 4,5-dicloro-3,6-dioxociclohexa-1,4-dieno-1,2-dicarbonitrilo (0,150 g, 0,661 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La reacción se extinguió mediante la adición de NaOH ac. 1 N (0,66 mL) y se diluyó con CH2Cl2 (10 mL). Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 2 ^ 20% de acetona en hexanos) proporcionó el compuesto del título (116 mg, 75%) en forma de un aceite incoloro: IR (Película Delgada) 3390, 2923, 2851, 2865, 1597 cm-1; 1H RMN (300 m Hz , CDCta) 57,33 - 7,16 (m, 3H), 7,07 (ddd, J = 3,5, 1,2, 0,7 Hz, 1H), 7,03 - 6,88 (m, 4H), 5,26 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,28 - 4,09 (m, 1H), 2,08 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5157,60, 140,58, 129,43, 126,59, 126,50, 125,94, 121,60, 116,21, 80,60, 70,73, 18,33.
Ejemplo 5: Preparación de 2-((ferc.-butox¡carbonil)am¡no)propanoato de (S)-(1fí,2S)-1-fenoxi-1-(p-tolM)propan-2-ilo
Figure imgf000019_0001
A una solución de (1 R,2S)-1 -fenoxi-1 -(p-tolil)propan-2-ol (99 mg, 0,409 mmol) y (1 R,2S)-1 -fenoxi-1 -(p-tolil)propan-2-ol (99 mg, 0,409 mmol) en CH2Cl2 (2,04 mL) a 0 °C se añadió ácido (S)-2-((ferc.-butoxicarbonil)amino)propanoico (Boc-Ala-OH; 85 mg, 0,449 mmol), DMAP (4,99 mg, 0,041 mmol) e hidrocloruro de /V1-((etilimino)metileno)-W3 W3-dimetilpropano-1,3-diamina (EDC; 157 mg, 0,817 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 5 ^ 30% de acetona en hexanos) proporcionó el compuesto del título (164 mg, 97%) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 7,19 - 7,11 (m, 4H), 6,87 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J - 7,8 Hz, 2H), 5,28 - 5,21 (m, 1H), 5,15 (d, J - 4,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5 172,73, 157,95, 137,83, 134,48, 129,33, 129,19, 126,87, 121,09, 115,96, 81,07, 74,22, 28,31,21,15, 18,51, 14,93; ESIMS m/z 414 ([M+H]+).
Ejemplo 6A: Preparación de hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S)-(1fí,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-fenoxipropan-2-i lo.
Figure imgf000019_0002
A una solución de 2-((ferc.-butoxicarbonil)amino)propanoato de ((S)-(1 R,2S)-1 -(4-fluorofenil)-1 -fenoxipropan-2-ilo (220 mg, 0,527 mmol) se añadió una solución 4 N de HCl en dioxano (1,98 mL, 7,9 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a ta. El disolvente se evaporó bajo una corriente de N2 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: ESIMS m/z 318 ([M+H]+).
Ejemplo 6B: Preparación de 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S)-(1fí,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-fenoxipropan-2-ilo.
Figure imgf000019_0003
A una solución de hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S)-(1 R,2S)-1 -(4-fluorofenil)-1 -fenoxipropan-2-ilo (186 mg, 0,526 mmol), ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (98 mg, 0,578 mmol) y PyBOP (301 mg, 0,578 mmol) en CH2Cl2 (2,63 mL) se añadió W,W-diisopropiletilamina (DIEA) (303 pL, 1,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el aceite bruto se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea (SiO2, 5 ^ 30% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (215 mg, 80%) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 12,06 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,40 -7,34 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 7,03 - 6,96 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 15,2, 6,3 Hz, 2H), 6,82 - 6,78 (m, 2H), 5,31 - 5,24 (m, 1H), 5,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCls) 5171,49, 168,69, 163,72, 161,27, 157,58, 155,39, 148,76, 140,48, 133,27, 133,24, 130,37, 129,41, 128,75, 128,67, 121,41, 115,95, 115,64, 115,43, 109,49, 80,61, 74,32, 56,07, 47,95, 18,01, 15,20; 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -113,62 (s); HRMS-ESI (m/z) ([M+h ]+) calculado para C25H26FN2O6, 469,1769; encontrado, 469,1777.
Ejemplo 7: Preparación de 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S)-(1fí,2S)-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1 -(p-toliloxi)propan-2-ilo.
Figure imgf000020_0001
A un vial de reacción se añadió 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S)-(1 R,2S)-1-(2-cloro-4-metilfenoxi)-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)propan-2-ilo (79 mg, 0,144 mmol), NEt3 (60,4 pL, 0,433 mmol)) y Pd al 5%/C (61,5 mg, 0,014 mmol). Se añadió EtOAc (1,44 mL), y el vial se selló y se agitó bajo aproximadamente 1 atm (globo) de H2 a ta durante 6,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite™ y el filtrado se concentró para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 5 ^ 30% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (66 mg, 85%) en forma de una espuma blanca: 1H RMN (400 MHz, CDCl3 ) 5 12,11 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,2, 6,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,63 - 6,55 (m, 2H), 5,57 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 4,66 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5171,43, 168,68, 163,36 (d, J = 246,2 Hz), 157,81 (d, J = 9,8 Hz), 155,53, 155,36, 148,76, 140,41,130,49, 130,27, 129,77, 129,04 (d, J = 10,1 Hz), 121,33 (d, J = 3,2 Hz), 115,43, 109,42, 107,35 (d, J = 21,3 Hz), 98,66 (d, J = 25,9 Hz), 74,65, 73,23, 56,04, 55,77, 48,01,20,42, 18,09, 15,00; 19 F RMN (376 MHz, CDCla) 5 -111,31 (s); HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calculado para C27H30FN2O7, 513,2032; encontrado, 513,2027.
Ejemplo 8A: Preparación de 2-(3-(acetoximetoxi)-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S)-(1fí,2S)-1-fenoxi-1-(ptolil)propan-2-ilo.
Figure imgf000020_0002
A una suspensión de 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S)-(1 R,2S)-1 -fenoxi-1 -(p-tolil)propan-2-ilo (110 mg, 0,237 mmol) y K2CO3 (65,5 mg, 0,474 mmol) en acetona (2,37 mL) se añadió acetato de bromometilo (30,2 pL, 0,308 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y el material bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 5 ^ 30% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (94 mg, 74%) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 - 7,10 (m, 4H), 6,93 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,84 - 6,80 (m, 2H), 5,75 - 5,70 (m, 2H), 5,26 (dt, J = 11,4, 5,7 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,67 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3 ) 5 172,25, 170,27, 162,95, 160,27, 157,96, 145,68, 144,01, 142,49, 137,82, 134,51, 129,31, 129,19, 126,89, 121,06, 115,98, 109,53, 89,58, 81,10, 74,38, 56,17, 48,16, 21,14, 20,87, 18,23, 15,00; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calculado para C29H33N2O8, 537,2231; encontrado, 537,2235.
Ejemplo 8B: Preparación de 2-(3-acetoxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S)-(1fí,2S)-1-(2-cloro-4-metilfenoxi)-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)propan-2-ilo.
Figure imgf000020_0003
A una solución de 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S)-(1 R,2S)-1-(2-cloro-4-metilfenoxi)-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)propan-2-ilo (59 mg, 0,108 mmol) en piridina (539 pL, 6,58 mmol) se añadió anhídrido acético (539 pL, 5,61 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y luego los componentes volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo resultante se disolvió en tolueno y los componentes volátiles se eliminaron de nuevo in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea (SiÜ2, 5 ^ 30% de acetona en hexanos) para proporcionar los compuestos del título (62mg, 98%) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,50 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9,2, 6,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,81 - 6,76 (m, 1H), 6,61 (ddd, J = 10,8, 5,5, 2,3 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,42 - 5,35 (m, 1H), 4,72 - 4,64 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5 171,95, 168,85, 163,47 (d, J = 246,5 Hz), 159,42, 162,34, 157,82 (d, J = 9,7 Hz), 150,89, 146,60, 141,58, 137,48, 131,22, 130,67, 129,17 (d, J = 10,1 Hz), 127,84, 122,93, 120,74 (d, J = 3,4 Hz), 114,38, 109,67, 107,46 (d, J = 21,3 Hz), 98,64 (d, J = 25,9 Hz), 75,32, 73,02, 56,25, 55,78, 47,97, 20,71,20,20, 18,44, 14,99; 19F RMN (376 MHz, CDc Is) 5 -110,97 (d, J = 2,0 Hz) ; HRMS-Es I (m/z) ([M+H]+) calculado para Cas^ ^ F ^ C s, 589,1747; encontrado, 589,1749.
Ejemplo 9: Preparación de 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S)-(1fí,2S)-1-(4-fluoro-2-propox¡fenil)-1-fenox¡propan-2-¡lo y 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (s)-(1fí,2S)-1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1 -fenoxipropan-2-ilo
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A una mezcla agitada magnéticamente de 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S)-(1 R,2S)-1-(2-(aliloxi)-4-fluorofenil)-1-fenoxipropan-2-ilo (91 mg, 0,173 mmol) y cloruro de rutenio n-hidrato (3,91 mg, 0,017 mmol) en THF (651 pL) y agua (217 pL) se añadió NaBH4 (13,13 mg, 0,347 mmol) (Nota: riguroso desprendimiento de gas) bajo una atmósfera de N2 de acuerdo con el proceso de Sharma, P.K.; Kumar, S.; Kumar, P.; Nielsen, P. Tet. Lett. 2012 , 48, 8704-8708. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, momento en el cual la reacción se extinguió cuidadosamente mediante la adición de agua y se extrajo 3 veces con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron haciéndoles pasar a través de un separador de fases y los componentes volátiles se eliminaron bajo una suave corriente de N2. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea (SiO2, 5 ^ 30% de acetona en hexanos) para proporcionar los compuestos del título (29 mg, 32%) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 12,12 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 10,0, 6,2 Hz, 2H), 6,82 - 6,77 (m, 2H), 6,61 - 6,53 (m, 2H), 5,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,43 - 5,36 (m, 1H), 4,66 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19 F RMN (376 MHz, CDCh ) 5 -111,41 (s, IF). 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5171,38, 168,68, 163,33 (d, J = 246,1 Hz), 157,68, 157,21 (d, J = 10,0 Hz), 155,36, 148,76, 140,40, 130,49, 129,30, 128,95 (d, J = 10,2 Hz), 121,10 (d, J = 3,2 Hz), 120,99, 115,53, 109,42, 107,16 (d, J = 21,5 Hz), 99,24 (d, J = 25,9 Hz), 74,64, 73,25, 70,01,56,04, 48,01, 22,49, 18,13, 15,03, 10,67. HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calc. para C28 Ha2 FN2 O7 , 527,2188; encontrado, 527,2188, y (33 mg, 39%) en forma de un sólido blanco oleoso: 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 12,44 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,4, 7,0, 3,6 Hz, 3H), 6,97 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,54 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 10,0, 2,2 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,20 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 4,65 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,45 (d, J = 7,1 Hz, 3H). 19 F RMN (376 MHz, CDCh ) 5 -112,15 (s, IF). 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 170,47, 168,33, 163,09 (d, J = 246,5 Hz), 157,25, 156,26, 155,47 (d, J = 11,1 Hz), 149,58, 140,15, 130,12, 129,54, 128,71 (d, J = 10,3 Hz), 121,77, 119,93 (d, J = 3,4 Hz), 115,76, 109,65, 107,75 (d, J = 21,7 Hz), 103,82 (d, J = 24,0 Hz), 74,78, 56,25, 48,98, 29,26, 18,55, 16,20. HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calc. para C25H26FN2O7, 485,1719; encontrado, 485,1717, respectivamente.
Ejemplo 10A: (£)-4-fluoro-2-metoxi-1-(prop-1-en-1-il)benceno
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A una suspensión de magnesio metálico (486 mg, 20,0 mmol) y cloruro de litio (933 mg, 22,0 mmol) en THF (20,0 mL) se añadió 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno (1,93 mL, 15,00 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 1 h, momento en el que la reacción se enfrió a 0 °C y se añadió Fe(acac)3 (0,5 M en THF, 2,00 mL, 1,00 mmol). Después de 1 min, se añadió cloruro de alilo (0,814 mL, 10,0 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a ta durante 1 h. A continuación, la reacción se calentó a 70 °C durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de NaHCÜ3(ac.) sat. y se diluyó con éter de petróleo y se filtró a través de una almohadilla de Celite™. La solución bifásica se extrajo con éter de petróleo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se concentró cuidadosamente en vacío (25 °C, 250 mbar) y se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (SiÜ2, 100% éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (1,07 g, 52%, 15:1 E:Z) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,31 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 6,66 - 6,51 (m, 3H), 6,14 (dc, J = 15,9, 6,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,88 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCla) 5 -113,30 (s).
Ejemplo 10B: (2S,3S)-2-(4-fluoro-2-metoxifen¡l)-3-metilox¡rano
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A un matraz de fondo redondo se añadió tampón (Na2B4Ü70,05 M • 10 H2O en Na2(EDTA) acuoso 4x10-4 M, 26,5 mL), acetonitrilo (40,1 mL), (£)-4-fluoro-2-metoxi-1-(prop-1-1en-1-il)benceno (0,55 g, 2,65 mmol), hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio (0,036 g, 0,106 mmol) y 1,2,4,5-bis-O-(isopropilideno)-p-L-eritro-2,3-hexodiulo-2,6-piranosa (enantiómero del catalizador de epoxidación de Shi, 0,205 g, 0,794 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadieron simultáneamente gota a gota una solución de Oxone (2,246 g, 3,65 mmol) en Na2(EDTA) acuoso (4 x 10-4 M, 15mL) y una solución de carbonato de potasio (2,122 g, 15,36 mmol) en 15 ml de agua a través de dos bombas de jeringa a lo largo de 1,5 h. Una vez completadas las adiciones de la bomba de jeringa, la reacción se extinguió inmediatamente con éter de petróleo y agua. La mezcla se extrajo 3 veces con éter de petróleo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2, 0 ^ 10% de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (455 mg, 85%, 15:1 dr) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,06 (dd, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 6,67 - 6,52 (m, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,91 (cd, J = 5,1, 2,1 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 5,2 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -112,15.
Ejemplo 10C: (1S,2S)-1-ciclopropox¡-1-(4-fluoro-2-metox¡fenil)propan-2-ol y (1fí,2S)-1-ciclopropoxi-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)propan-2-ol.
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A una solución de (2S,3S)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metiloxirano (50 mg, 0,274 mmol) en ciclopropanol (1,37 mL) se añadió sulfúrico (1 gota). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y luego se extinguió mediante la adición de K2 CO3 sólido. Los componentes volátiles se eliminaron bajo una corriente suave de N2 y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía de resolución instantánea (SiO2, 5 ^ 30% de acetona en hexanos) para producir los compuestos del título en forma de dos diastereómeros: Principal (1S,2S) (32 mg, 49%): 1H RMN (400 MHz, CDCta) 57,31 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 10,9, 2,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (dt, J = 13,2, 4,6 Hz, 1H), 3,16 (dc, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 1H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,66 - 0,50 (m, 2H), 0,40 (dddd, J = 16,3, 14,5, 10,4, 6,2 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCls) 5 -112,05 (s); ESIMS m/z 263 ([M+Na]+). Secundario (1 R,2S) (18 mg, 27%): 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,38 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 1H), 6,70 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 10,9, 2,4 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (dc, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,70 - 0,63 (m, 1H), 0,59 - 0,52 (m, 1H), 0,51 - 0,43 (m, 1H), 0,42 - 0,35 (m, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCls) 5 -112,65 (s); ESIMS m/z 263 ([M+Na]+).
Ejemplo A: Evaluación de la Actividad Fungicida: Mancha Foliar del Trigo (Zymoseptoria tritici; código Bayer SEPTTR):
Calidades técnicas de materiales se disolvieron en acetona, que luego se mezclaron con nueve volúmenes de agua que contenían 110 ppm de T riton X-100. Las soluciones fungicidas se aplicaron sobre plántulas de trigo utilizando un rociador de cabina automático para escurrir. Todas las plantas rociadas se dejaron secar al aire antes de seguir manipulando. Todos los fungicidas se evaluaron utilizando el método antes mencionado para su actividad frente a todas las enfermedades objetivo, a menos que se indique lo contrario. La mancha foliar del trigo y la actividad de la roya parda también se evaluaron utilizando aplicaciones de pulverización con orugas, en cuyo caso los fungicidas se formularon como formulaciones EC, que contenían 0,1% de Trycol 5941 en las soluciones de rociado.
Las plantas de trigo (variedad Yuma) se cultivaron a partir de semillas en un invernadero en 50% de suelo mineral/50% de mezcla Metro sin tierra hasta que emergió por completo la primera hoja, con 7-10 plántulas por maceta. Estas plantas se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Zymoseptoria tritici antes o después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron al 100% de humedad relativa (un día en una cámara de rocío oscura, seguido de dos a tres días en una cámara de rocío iluminada a 20 °C) para permitir que las esporas germinen e infecten la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero a 20 °C para que se desarrollara la enfermedad. Cuando los síntomas de la enfermedad se expresaron completamente en las 1a hojas de las plantas no tratadas, los niveles de infección se evaluaron en una escala de 0 a 100 por ciento de gravedad de la enfermedad. Se calculó el porcentaje de control de la enfermedad utilizando la proporción de gravedad de la enfermedad en las plantas tratadas en relación con las plantas no tratadas.
Ejemplo B: Evaluación de la Actividad Fungicida: Roya Parda del Trigo (Puccinia triticina; Sinónimo: Puccinia reconditaf sp. tritici; código de Bayer PUCCRT):
Las plantas de trigo (variedad Yuma) se cultivaron a partir de semillas en un invernadero en 50% de suelo mineral/50% de mezcla Metro sin tierra hasta que emergió por completo la primera hoja, con 7-10 plántulas por maceta. Estas plantas se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Puccinia triticina antes o después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en un cuarto oscuro de rocío a 22 °C con 100% de humedad relativa durante la noche para permitir que las esporas germinen e infecten la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero a 24 °C para que se desarrollara la enfermedad. La formulación, aplicación y evaluación de enfermedades del fungicida siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo C: Evaluación de la Actividad Fungicida: Mancha de Gluma del Trigo (Leptosphaeria nodorum; código Bayer LEPTNO):
Las plantas de trigo (variedad Yuma) se cultivaron a partir de semillas en un invernadero en 50% de suelo mineral/50% de mezcla Metro sin tierra hasta que emergió por completo la primera hoja, con 7-10 plántulas por maceta. Estas plantas se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Leptosphaeria nodorum 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron al 100% de humedad relativa (un día en una cámara de rocío oscura, seguido de dos días en una cámara de rocío iluminada a 20 °C) para permitir que las esporas germinen e infecten la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero a 20 °C para que se desarrollara la enfermedad. La formulación, aplicación y evaluación de enfermedades del fungicida siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo D: Evaluación de la Actividad Fungicida: Sarna del Manzano ( Venturia inaequalis; código Bayer VENTIN):
Plántulas de manzano (variedad McIntosh) se cultivaron en una mezcla Metro sin tierra, con una planta por maceta. En el ensayo se utilizaron plántulas con dos hojas jóvenes en expansión en la parte superior (se recortaron las hojas más viejas en la parte inferior de las plantas). Las plantas se inocularon con una suspensión de esporas de Venturia inaequalis 24 h después del tratamiento con fungicida y se mantuvieron en una cámara de rocío a 22 °C con 100% de humedad relativa durante 48 h, y luego se trasladaron a un invernadero a 20 °C para que se desarrollara la enfermedad. La formulación, aplicación y evaluación de enfermedades del fungicida en las hojas pulverizadas siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo E: Evaluación de la Actividad Fungicida: Mancha Foliar de la Remolacha Azucarera (Cercospora beticola; código Bayer CERCBE):
Plantas de remolacha azucarera (variedad HH88) se cultivaron en una mezcla Metro sin tierra y se recortaron regularmente para mantener un tamaño de planta uniforme antes de la prueba. Se inocularon plantas con una suspensión de esporas 24 h después de los tratamientos con fungicida. Plantas inoculadas se mantuvieron en una cámara de rocío a 22 °C durante 48 h y luego se incubaron en un invernadero a 24 °C bajo una campana de plástico transparente con ventilación inferior hasta que los síntomas de la enfermedad se expresaron completamente. La formulación, aplicación y evaluación de enfermedades del fungicida en las hojas pulverizadas siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo F: Evaluación de la Actividad Fungicida: Roya de la Soja Asiática (Phakopsora pachyrhizi; código Bayer PHAKPA):
Calidades técnicas de materiales se disolvieron en acetona, que luego se mezclaron con nueve volúmenes de agua que contenían Tween 20 al 0,011%. Las soluciones fungicidas se aplicaron sobre plántulas de soja utilizando un rociador de cabina automático para escurrir. Todas las plantas rociadas se dejaron secar al aire antes de seguir manipulando.
Plantas de soja (variedad Williams 82) se cultivaron en una mezcla Metro sin tierra, con una planta por maceta. Se utilizaron plántulas de dos semanas para la prueba. Las plantas se inocularon 3 días antes o 1 día después de los tratamientos con fungicidas. Las plantas se incubaron durante 24 h en un cuarto oscuro de rocío a 22 °C y 100% de humedad relativa y luego se transfirieron a un cuarto de crecimiento a 23 °C para que se desarrollara la enfermedad. La gravedad de la enfermedad se evaluó en las hojas pulverizadas.
Ejemplo G: Evaluación de la Actividad Fungicida: Escaldadura de cebada (Rhyncosporium secalis;código Bayer RHYNSE):
Plántulas de cebada (variedad Harrington) se propagaron en una mezcla Metro sin tierra, teniendo cada una de las macetas 8 a 12 plantas, y se utilizaron en la prueba cuando la primera hoja emergió por completo. Plantas de ensayo se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Rhyncosporium secalis 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en un cuarto de rocío a 22 °C con 100% de humedad relativa durante 48 h. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero a 20 °C para que se desarrollara la enfermedad. La formulación, aplicación y evaluación de enfermedades del fungicida en las hojas pulverizadas siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo H: Evaluación de la Actividad Fungicida: Añublo del Arroz (Pyricularia oryzae;código Bayer PYRIOR):
Plántulas de arroz (variedad Japonica) se propagaron en una mezcla Metro sin tierra, teniendo cada una de las macetas 8 a 14 plantas, y se utilizaron en la prueba cuando tenían entre 12 y 14 días de edad. Plantas de ensayo se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Pyricularia oryzae 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en un cuarto de rocío a 22 °C con 100% de humedad relativa durante 48 h para permitir que las esporas germinen e infecten la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero a 24 °C para que se desarrollara la enfermedad. La formulación, aplicación y evaluación de enfermedades del fungicida en las hojas pulverizadas siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo I: Evaluación de la Actividad Fungicida: Tizón temprano del tomate (Alternaria solani; código Bayer ALTESO):
Plantas de tomate (variedad Outdoor Girl) se propagaron en una mezcla Metro sin tierra, teniendo cada una de las macetas una planta, y se utilizaron cuando tenían entre 12 y 14 días de edad. Plantas de ensayo se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Alternaria solani 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en un cuarto de rocío a 22 °C con 100% de humedad relativa durante 48 h para permitir que las esporas germinen e infecten la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un cuarto de crecimiento a 22 °C para que se desarrollara la enfermedad. La formulación, aplicación y evaluación de enfermedades del fungicida en las hojas pulverizadas siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo J: Evaluación de la Actividad Fungicida: Antracnosis del pepino (Colletotrichum lagenarium; código Bayer COLLLA):
Plántulas de pepino (variedad Bush Pickle) se propagaron en una mezcla Metro sin tierra, teniendo cada una de las macetas una planta, y se utilizaron en la prueba cuando tenían entre 12 y 14 días de edad. Plantas de ensayo se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Colletotrichum lagenarium 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en un cuarto de rocío a 22 °C con 100% de humedad relativa durante 48 h para permitir que las esporas germinen e infecten la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un cuarto de crecimiento a 22 °C para que se desarrollara la enfermedad. La formulación, aplicación y evaluación de enfermedades del fungicida en las hojas pulverizadas siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Tabla 1: E r r l m A M Pr r i n
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Tabla 2. Datos Analíticos
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_______________ _______________
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* Comp. N°- Número de Compuesto
Tabla 3: E l P n i n En Bi l i
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Tabla 4: A
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Tabla 5: Actividad Bioló ica - Actividad de Cereales de Bao Volumen a 121,5 /Ha
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Tabla 6: Actividad Biológica - Control de la Enfermedad de Gran Volumen a 25 ppm
PHAKPA*
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Tabla 7. Actividad Biológica -C on tro l Enfermedad Alto Volumen 1DP a 100 ppm
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*Comp. N°- Número del Compuesto
* ALTE3 O - Tizón Temprano del Tomate [ M e m o r ia s o ta n í)
‘ CERCEE -M ancha Foliar de Remolachas .Azucareras (C e rc o s p o ra c e t c o ia i *COLLLA-.Antracnosls del Pepino ( C o l le to t r ic u m la g e n a r iu i r t )
*LEFTNO - 1.'lancha de Gluma del Trigo {Leptosphaeria notiorum} “PUYRIOR - Anublo del Arroz [P y n c u ta r ia o ry z a e )
‘ RHYNSE - Escaldadura de cebada { R h y n c o s p c r iu m s e c a ü s
*VENTTN - Sama del Manzano {V é f i tu r ia in a e q u a i is )
* 1DF - Protector de 1 Día

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I
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X es hidrógeno;
Y es Q
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Ri y Rn se eligen independientemente de hidrógeno o alquilo, opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs; alternativamente, Ri y R11 se pueden tomar juntos para formar un carbociclo o heterociclo de 3 - 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs;
R2 y R12 se eligen independientemente de hidrógeno o metilo;
R3 se elige de arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs;
R4 se elige de alquilo, arilo o acilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs;
R6 se elige de hidrógeno, alcoxi o halo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs;
R7 se elige de hidrógeno, -C(O)Rg o -CH2OC(O)R9;
Rs se elige de hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alcoxi o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con
1 o múltiples R10;
Rg se elige de alquilo, alcoxi o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs; y
R10 se elige de hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alcoxi, o heterociclilo;
en donde el término "alquilo" se refiere a una cadena de carbonos cíclica, ramificada, no ramificada o saturada y el término "alquenilo" se refiere a una cadena de carbonos cíclica, ramificada o no ramificada, que contiene uno o más dobles enlaces.
2. Un compuesto de Fórmula IA
Figure imgf000234_0003
X e Y son hidrógeno o X es C(O)R5 e Y es hidrógeno;
R1 y R11 se eligen independientemente de hidrógeno o alquilo, opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs; alternativamente, R1 y R11 se pueden tomar juntos para formar un carbociclo o heterociclo de 3 - 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs;
R2 y R12 se eligen independientemente de hidrógeno o metilo;
R3 se elige de arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs;
R4 se elige de alquilo, arilo o acilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs;
R5 se elige de alcoxi o benciloxi, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs;
Rs se elige de hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alcoxi o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con
1 o múltiples R10; y
R10 se elige de hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alcoxi, o heterociclilo;
en donde el término "alquilo" se refiere a una cadena de carbonos cíclica, ramificada, no ramificada o saturada y el término "alquenilo" se refiere a una cadena de carbonos cíclica, ramificada o no ramificada, que contiene uno o más dobles enlaces.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
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donde R7 es hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3,
Figure imgf000234_0005
donde R6 es alcoxi.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
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donde R7 se elige de -C(O)Rg o -CH2OC(O)Rg.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Rg es alquilo opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 5, en donde Ri y R11 se eligen independientemente de hidrógeno o alquilo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 5, en donde R3 es arilo, opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 5, en donde R4 se elige de alquilo o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 5, en donde R1 y R11 se eligen independientemente de hidrógeno o alquilo, R3 es arilo, opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs; y R4 se elige de alquilo o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples Rs.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde Rg se elige de -CH3,-CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3 o -ciclopropilo.
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