ES2815673T3 - Compuestos de picolinamida con actividad fungicida - Google Patents

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Yu Lu
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Zachary Buchan
David Jones
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John Daeuble
Jessica Herrick
Xuelin Wang
Chenglin Yao
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** en donde: X es hidrógeno o C(O)R5; Y es hidrógeno, C(O)R5 o Q; Q es **(Ver fórmula)** en donde: Z es N o CH; R1 es hidrógeno o alquilo, sustituido con 1 o múltiples R8; R2 es metilo; R3 se elige entre arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8; R4 se elige entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo o alcoxi; R5 se elige entre alcoxi o benciloxi, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8; R6 se elige entre hidrógeno, alcoxi o halo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8; R7 se elige entre hidrógeno, -C(O)R9 o -CH2OC(O)R9; R8 se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R10; R9 se elige entre alquilo, alcoxi o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8; R10 se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alcoxi o heterociclilo; R11 se elige entre hidrógeno o alquilo, sustituido con 1 o múltiples R8; y R12 se elige entre arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8; o en donde **(Ver fórmula)** en donde W es CH2 u O y n es 0 o 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de picolinamida con actividad fungicida
Referencias con respecto a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos con los números de serie 62/098120 presentada el 30 de diciembre de 2014 y 62/098122 presentada el 30 de diciembre de 2014.
Antecedentes y compendio
Los fungicidas son compuestos, de origen natural o sintético, que actúan para proteger y/o curar a las plantas contra los daños causados por hongos de importancia agrícola. Se describen amidas heterocíclicas fungicidas, por ejemplo, en el documento WO01/14339 A2. En general, ningún fungicida individual es útil en todas las situaciones. En consecuencia, se está investigando para producir fungicidas que puedan tener un mejor rendimiento, que sean más fáciles de utilizar y menos costosos.
La presente descripción se refiere a compuestos de Fórmula I y a su uso como fungicidas. Los compuestos de la presente descripción pueden ofrecer protección contra ascomicetos, basidiomicetos, deuteromicetos y oomicetos.
Una realización de la presente descripción puede incluir compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
en la que: X es hidrógeno o C(O)R5;
Y es hidrógeno, C(O)R5 o Q;
Q es
Figure imgf000002_0002
en donde: Z es N o CH;
R1 es hidrógeno o alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples Rs;
R2 es metilo;
R3 se elige entre arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples Rs;
R4 se elige entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo o alcoxi;
R5 se elige entre alcoxi o benciloxi, cada uno opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples Rs;
R6 se elige entre hidrógeno, alcoxi o halo, cada uno opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples Rs;
R7 se elige entre hidrógeno, -C(O)R9 o -CH2OC(O)R9;
Rs se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples R10;
R9 se elige entre alquilo, alcoxi o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples Rs;
R10 se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alcoxi o heterociclilo;
R11 se elige entre hidrógeno o alquilo, sustituido con 0, 1 o múltiples Rs;
R12 se elige entre arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 0,1 o múltiples
Figure imgf000002_0003
R8; o en donde es en donde W es CH2 u O y n es 0 o 1.
Otra realización de la presente descripción puede incluir una composición fungicida para el control o la prevención del ataque fúngico que comprenda los compuestos descritos anteriormente y un material transportador fitológicamente aceptable.
Otra realización más de la presente descripción puede incluir un método para el control o la prevención del ataque fúngico en una planta, incluyendo el método las etapas de aplicar una cantidad eficaz como fungicida de uno o más de los compuestos descritos anteriormente a al menos uno de, el hongo, la planta y una zona adyacente a la planta. Se entenderá por los expertos en la técnica que los siguientes términos pueden incluir grupos "R" genéricos dentro de sus definiciones, p. ej., "el término alcoxi se refiere a un sustituyente -OR". También se entiende que dentro de las definiciones para los siguientes términos, estos grupos "R" se incluyen con propósitos de ilustración y no deben interpretarse como limitantes o que están limitados por sustituciones en torno a la Fórmula I.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de carbono ramificada, no ramificada o cíclica saturada, incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de carbono ramificada, no ramificada o cíclica que contiene uno o más dobles enlaces, incluyendo, pero sin limitación, etenilo, propenilo, butenilo, isopropenilo, isobutenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a una cadena de carbono ramificada o no ramificada que contiene uno o más triples enlaces, incluyendo, pero sin limitación, propinilo, butinilo y similares.
Los términos "arilo" y "Ar" se refieren a cualquier anillo aromático, mono o bicíclico, que contiene 0 heteroátomos. El término "heterociclilo" se refiere a cualquier anillo aromático o no aromático, mono o bicíclico, que contiene uno o más heteroátomos.
El término "alcoxi" se refiere a un sustituyente -OR.
El término "aciloxi" se refiere a un sustituyente -OC(O)R.
El término "ciano" se refiere a un sustituyente -CeN.
El término "hidroxilo" se refiere a un sustituyente -OH.
El término "amino" se refiere a un sustituyente -N(R)2.
El término "arilalcoxi" se refiere a -O(CH2)nAr, donde n es un número entero seleccionado entre la lista 1, 2, 3, 4, 5 o 6. El término "haloalcoxi" se refiere a un sustituyente -OR-X, en donde X es Cl, F, Br o I, o cualquier combinación de los mismos.
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo, que está sustituido con Cl, F, I o Br o cualquier combinación de los mismos.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a uno o más átomos de halógeno, definidos como F, Cl, Br e I.
El término "nitro" se refiere a un sustituyente -NO2.
El término tioalquilo se refiere a un sustituyente -SR.
A lo largo de la descripción, la referencia a los compuestos de Fórmula I se lee como que también incluye todos los estereoisómeros, por ejemplo diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos. En otra realización, la Fórmula I se lee como que también incluye sales o hidratos de la misma. Las sales ejemplares incluyen, pero sin limitación: hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, trifluoroacetato y trifluorometanosulfonato.
Los expertos en la técnica también entienden que, a menos que se indique otra cosa, se permite realizar una sustitución adicional, siempre que se cumplan las normas de unión química y energía de deformación y que el producto siga mostrando actividad fungicida.
Otra realización de la presente descripción es un uso de un compuesto de Fórmula I, para la protección de una planta contra el ataque de un organismo fitopatógeno o el tratamiento de una planta infestada por un organismo fitopatógeno, que comprende la aplicación de un compuesto de Fórmula I, o de una composición que comprenda el compuesto, al suelo, a una planta, a una parte de una planta, al follaje y/o a las raíces.
De manera adicional, otra realización de la presente descripción es una composición útil para proteger una planta contra el ataque de un organismo fitopatógeno y/o el tratamiento de una planta infestada por un organismo fitopatógeno que comprende un compuesto de Fórmula I y un material transportador fitológicamente aceptable. Descripción detallada
Los compuestos de la presente descripción se pueden aplicar mediante cualquiera de una variedad de técnicas conocidas, ya sea como compuestos o como formulaciones que comprenden los compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden aplicar a las raíces o al follaje de las plantas para el control de varios hongos, sin dañar el valor comercial de las plantas. Los materiales se pueden aplicar en forma de cualquiera de los tipos de formulación generalmente utilizados, por ejemplo, como soluciones, polvos finos, polvos humectables, concentrado fluido o concentrados emulsionables.
Preferiblemente, los compuestos de la presente descripción se aplican en forma de una formulación, que comprende uno o más de los compuestos de Fórmula I con un vehículo fitológicamente aceptable. Las formulaciones concentradas se pueden dispersar en agua u otros líquidos, para su aplicación, o las formulaciones pueden estar en forma de polvo fino o gránulos, que después se pueden aplicar sin más tratamiento. Las formulaciones se pueden preparar de acuerdo con procedimientos que son convencionales en la técnica de la química agrícola.
La presente descripción contempla todos los vehículos mediante los cuales se pueden formular uno o más de los compuestos para su suministro y uso como fungicida. Habitualmente, las formulaciones se aplican como suspensiones o emulsiones acuosas. Dichas suspensiones o emulsiones se pueden producir a partir de formulaciones hidrosolubles, que pueden suspenderse en agua o emulsionables que son sólidos, generalmente conocidos como polvos humectables; o líquidos, generalmente conocidos como concentrados emulsionables, suspensiones acuosas o concentrados en suspensión. Como se apreciará fácilmente, se puede utilizar cualquier material al que se le pueda añadir estos compuestos, siempre que produzca la utilidad deseada sin interferencia significativa con la actividad de estos compuestos como agentes antifúngicos.
Los polvos humectables, que puede compactarse para formar gránulos dispersables en agua, comprenden una mezcla íntima de uno o más de los compuestos de Fórmula I, un transportador inerte y tensioactivos. La concentración del compuesto en el polvo humectable puede ser de aproximadamente un 10 por ciento a aproximadamente un 90 por ciento en peso basándose en el peso total del polvo humectable, más preferiblemente de aproximadamente un 25 por ciento en peso a aproximadamente un 75 por ciento en peso. En la preparación de formulaciones en polvo humectable, los compuestos pueden combinarse con cualquier sólido finamente dividido, tal como profilita, talco, creta, yeso, tierra de batán, bentonita, atapulgita, almidón, caseína, gluten, arcillas de montmorillonita, tierras de diatomeas, silicatos purificados o similares. En dichas operaciones, habitualmente el transportador finamente dividido y los tensioactivos se mezclan con el compuesto o compuestos y se muelen.
Los concentrados emulsionables de los compuestos de Fórmula I pueden comprender una concentración conveniente, tal como de aproximadamente 1 por ciento en peso a aproximadamente 50 por ciento en peso del compuesto, en un líquido adecuado, basándose en el peso total del concentrado. Los compuestos se pueden disolver en un transportador inerte, que es un disolvente miscible con el agua o una mezcla de disolventes orgánicos inmiscibles con el agua, y emulsionantes. Los concentrados se pueden diluir con agua y aceite para formar mezclas pulverizadoras en forma de emulsiones de aceite en agua. Los disolventes orgánicos útiles incluyen compuestos aromáticos, especialmente las partes naftalénicas y olefínicas de alto punto de ebullición del petróleo tal como nafta aromática pesada. También se pueden utilizar otros disolventes orgánicos, por ejemplo, disolventes terpénicos, incluidos los derivados de colofonia, cetonas alifáticas, tales como ciclohexanona y alcoholes complejos, tal como 2-etoxietanol.
Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente emulsionantes que pueden emplearse ventajosamente en la presente memoria e incluyen varios emulsionantes no iónicos, aniónicos, catiónicos y anfóteros, o una mezcla de dos o más emulsionantes. Ejemplos de emulsionantes no iónicos útiles en la preparación de concentrados emulsionables incluyen los éteres de polialquilenglicol y productos de condensación de alquil y aril fenoles, alcoholes alifáticos, aminas alifáticas o ácidos grasos con óxido de etileno, óxidos de propileno tales como alquilfenoles etoxilados y ésteres carboxílicos solubilizados con el poliol o polioxialquileno. Los emulsionantes catiónicos incluyen compuestos de amonio cuaternario y sales de aminas grasas. Los emulsionantes aniónicos incluyen las sales solubles en aceite (p. ej., calcio) de ácidos alquilarilsulfónicos, sales solubles en aceite o éteres de poliglicol sulfatados y sales apropiadas de éter de poliglicol fosfatado.
Los líquidos orgánicos representativos que se pueden emplear para preparar los concentrados emulsionables de los compuestos de la presente descripción son los líquidos aromáticos tales como xileno, fracciones de propil benceno; o fracciones mixtas de naftaleno, aceites minerales, líquidos orgánicos aromáticos sustituidos tales como ftalato de dioctilo; queroseno; dialquil amidas de varios ácidos grasos, particularmente las dimetilamidas de glicoles grasos y derivados de glicol tales como n-butil éter, éter etílico o éter metílico de dietilenglicol, el éter metílico de trietilenglicol, fracciones de petróleo o hidrocarburos, tales como aceite mineral, disolventes aromáticos, aceites parafínicos y similares; aceites vegetales, tales como aceite de soja, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de madera y similares; ésteres de los aceites vegetales anteriores; y similares. También se pueden emplear mezclas de dos o más líquidos orgánicos en la preparación del concentrado emulsionable. Los líquidos orgánicos incluyen fracciones de xileno y propilbenceno, siendo el xileno el más preferido en algunos casos. Habitualmente, los agentes dispersantes tensioactivos se emplean en formulaciones líquidas y en una cantidad de 0,1 a 20 por ciento en peso basado en el peso combinado del agente dispersante con uno o más de los compuestos. Las formulaciones también pueden contener otros aditivos compatibles, por ejemplo, reguladores del crecimiento de las plantas y otros compuestos biológicamente activos utilizados en la agricultura.
Las suspensiones acuosas comprenden suspensiones de uno o más compuestos insolubles en agua de Fórmula I, dispersados en un vehículo acuoso a una concentración en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la suspensión acuosa. Las suspensiones se preparan triturando finamente uno o más de los compuestos y mezclando enérgicamente el material molido en un vehículo compuesto por agua y tensioactivos seleccionados de los mismos tipos comentados anteriormente. Para aumentar la densidad y la viscosidad del vehículo acuoso, también pueden añadirse otros componentes, tales como sales inorgánicas y gomas sintéticas o naturales.
Los compuestos de Fórmula I también se pueden aplicar como formulaciones granulares, que son particularmente útiles para realizar aplicaciones en el suelo. Las formulaciones granulares contienen generalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación granular del compuesto o compuestos, disperso en un transportador inerte que consta, en su totalidad o en gran parte, de material inerte macro dividido, tal como atapulgita, bentonita, diatomita, arcilla o una sustancia asequible similar. Dichas formulaciones se preparan normalmente disolviendo los compuestos en un disolvente adecuado y aplicándolo a un transportador granular que se ha preformado con el tamaño de partícula apropiado, en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 mm. Un disolvente adecuado es un disolvente en el que el compuesto es sustancial o completamente soluble. Dichas formulaciones también se pueden preparar formado una masa o pasta del transportador y el compuesto y el disolvente, y triturándola y secándola para obtener la partícula granular deseada.
Los polvos finos que contienen los compuestos de Fórmula I se pueden preparar mezclando íntimamente uno o más de los compuestos en forma de polvo con un transportador agrícola en polvo adecuado, tal como, por ejemplo, arcilla de caolín, roca volcánica molida, y similares. Los polvos finos pueden contener adecuadamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 por ciento en peso de los compuestos, basándose en el peso total del polvo fino.
Las formulaciones pueden contener adicionalmente tensioactivos adyuvantes para mejorar la deposición, humectación y penetración de los compuestos en el cultivo y el organismo diana. Estos tensioactivos adyuvantes se pueden emplear opcionalmente como componente de la formulación o como mezcla en tanque. La cantidad de tensioactivo adyuvante variará habitualmente de 0,01 a 1,0 por ciento en volumen, basándose en un volumen de agua pulverizada, preferiblemente de 0,05 a 0,5 por ciento en volumen. Los tensioactivos adyuvantes adecuados incluyen, pero sin limitación, a nonil fenoles etoxilados, alcoholes etoxilados sintéticos o naturales, sales de los ésteres o ácidos sulfosuccínicos, organosiliconas etoxiladas, aminas grasas etoxiladas, mezclas de tensioactivos con aceites minerales o vegetales, concentrado de aceite de cultivo (aceite mineral (85 %) emulsionantes (15 %)); etoxilato de nonilfenol; sal de amonio cuaternario de bencilcocoalquildimetilo; combinación de hidrocarburos de petróleo, ésteres de alquilo, ácido orgánico y tensioactivo aniónico; alquilpoliglicósido C9-C11; etoxilato de alcohol fosfatado; etoxilato de alcohol (C12-C16) primario natural; copolímero en bloque de di-sec-butilfenol EO-PO; protección terminal de polisiloxano-metilo; etoxilato de nonilfenol nitrato amonio de urea; aceite de semilla metilado emulsionado; etoxilato (8EO) (sintético) de alcohol tridecílico; etoxilato (15 EO) de amina de sebo; dioleato-99 de PEG(400). Las formulaciones también pueden incluir emulsiones de aceite en agua, tales como las descritas en la solicitud de patente de Estados Unidos N.° de serie 11/495228, cuya descripción se incorpora expresamente por referencia en la presente memoria.
Las formulaciones pueden incluir opcionalmente combinaciones que contengan otros compuestos plaguicidas. Dichos compuestos plaguicidas adicionales pueden ser fungicidas, insecticidas, herbicidas, nematicidas, acaricidas, artropodicidas, bactericidas o combinaciones de los mismos, que sean compatibles con los compuestos de la presente descripción en el medio seleccionado para la aplicación, y no antagonistas de la actividad de los presentes compuestos. Por consiguiente, en dichas realizaciones, el otro compuesto plaguicida se emplea como tóxico complementario para el mismo o para un uso plaguicida diferente. Los compuestos de Fórmula I y el compuesto plaguicida en la combinación generalmente pueden estar presentes en una relación en peso de 1: 100 a 100: 1.
Los compuestos de la presente descripción también se pueden combinar con otros fungicidas para formar mezclas fungicidas y mezclas sinérgicas de los mismos. Los compuestos herbicidas de la presente descripción, a menudo se aplican junto con uno o más herbicidas distintos para controlar una diversidad más amplia de enfermedades no deseables. Cuando se usa junto con otro(s) fungicida(s), los compuestos actualmente reivindicados pueden formularse con el otro o los otros fungicidas, mezclarse en tanque con el otro o los otros fungicidas o aplicarse secuencialmente con el otro o los otros fungicidas. Dichos otros fungicidas pueden incluir 2- (tiocianatometiltio)-benzotiazol, 2-fenilfenol, sulfato de 8-hidroxiquinolina, ametoctradina, amisulbrom, antimicina, Ampelomyces quisqualis, azaconazol, azoxistrobina, Bacillus subtilis, Bacillus subtilis cepa QST713, benalaxilo, benomilo, bentiavalicarb-isopropilo, benzovindiflupir, sal de bencilaminobencenosulfonato (BABS), bicarbonatos, bifenilo, bismertiazol, bitertanol, bixafen, blasticidina-S, bórax, mezcla de Burdeos, boscalid, bromuconazol, bupirimato, polisulfuro de calcio, captafol, captan, carbendazim, carboxina, carpropamida, carvona, clazafenona, cloroneb, clorotalonil, clozolinato, Coniothyrium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribásico), cumoxistrobina, óxido cuproso, ciazofamida, ciflufenamida, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, dazomet, debacarb, etilenbis- (ditiocarbamato) de diamonio, diclofluanida, diclorofeno, diclocimet, diclomezina, dicloran, dietofencarb, difenoconazol, ion difenzoquat, diflumetorim, dimetomorfo, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dinobuton, dinocap, difenilamina, dipimetitrona, dithianon, dodemorfo, acetato de dodemorfo, dodina, dodina base libre, edifenfos, enestrobina, enestroburina, enoxastrobina, epoxiconazol, etaboxam, etoxiquina, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenaminostrobina, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamida, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorfo, fenpirazamina, fentin, acetato de fentin, hidróxido de fentin, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flufenoxistrobina, flumorph, fluopicolida, fluopiram, fluoroimida, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutianil, flutolanil, flutriafol, fluxapyroxad, folpet, formaldehído, fosetil, fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxilo, furametpyr, guazatina, acetatos de guazatina, GY-81, hexaclorobenceno, hexaconazol, himexazol, imazalil, sulfato de imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, iminoctadina tris(albesilato), yodocarb, ipconazol, ipfenpirazolona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isofetamida, isoprotiolano, isopirazam, isotianil, kasugamicina, hidrato de hidrocloruro de kasugamicina, kresoxim-metilo, laminarina, mancobre, mancozeb, mandestrobin, mandipropamid, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, meptil-dinocap, cloruro mercúrico, óxido mercúrico, cloruro mercurioso, metalaxilo, metalaxil-M, metam, metam-amonio, metam-potasio, metam-sodio, metconazol, metasulfocarb, yoduro de metilo, isotiocianato de metilo, metiram, metominostrobina, metrafenona, mildiomicina, miclobutanil, nabam, nitrotal-isopropil, nuarimol, octilinona, ofurace, ácido oleico (ácidos grasos), orisastrobina, oxadixilo, oxatiapiprolina, oxina-cobre, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicuron, penflufen, pentaclorofenol, laurato de pentaclorofenilo, pentiopirad, acetato de fenilmercurio, ácido fosfónico, ftalida, picarbutrazox, picoxistrobina, polioxina B, polioxinas, polioxorim, bicarbonato potásico, sulfato de hidroxiquinolina de potasio, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, hidrocloruro de propamocarb, propiconazol, propineb, proquinazida, protioconazol, piraclostrobina, pirametostrobina, piraoxistrobina, piraziflumido, pirazofos, piribencarb, piributicarb, pirifenox, pirimetanil, pirofenona, pirisoxazol, piroquilón, quinoclamina, quinoxifeno, quintozeno, extracto de Reynoutría sachalinensis, sedaxano, siltiofam, simeconazol, 2-fenilfenóxido de sodio, bicarbonato sódico, pentaclorofenóxido sódico, espiroxamina, azufre, SYP-Z048, aceites de alquitrán, tebuconazol, tebufloquín, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metilo, tiram, tiadinil, tolclofos-metilo, tolprocarb, tolilfluanida, triadimefon, triadimenol, triazóxido, triclopiricarb, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina, valifenalato, valifal, vinclozolin, zineb, ziram, zoxamida, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces gríseovirídis, Trichoderma spp., (RS)-N-(3,5-diclorofenil)-2-(metoximetil)-succinimida, 1,2-dicloropropano, 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetrafluoroacetona hidratado, 1-cloro-2.4- dinitronaftaleno, 1 -cloro-2-nitropropano, 2-(2-heptadecil-2-imidazolin-1 -il)etanol, 2,3-dihidro-5-fenil-1,4-diti-ina 1.1.4.4- tetraóxido, acetato de 2-metoxietilmercurio, cloruro de 2-metoxietilmercurio, silicato de 2-metoxietilmercurio, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina, 4-(2-nitroprop-1-enil)fenil tiocianatemo, ampropilfos, anilazina, azitiram, polisulfuro de bario, Bayer 32394, benodanil, benquinox, bentaluron, benzamacril, benzamacril-isobutilo, benzamorf, binapacrilo, bis(metilmercurio) de sulfato, óxido de bis(tributilestaño), butiobato, sulfato de cromato de cadmio, calcio, cobre, zinc, carbamorfo, CECA, clobentiazona, cloraniformetano, clorfenazol, clorquinox, climbazol, bis(3-fenilsalicilato) de cobre, cromato de cobre y zinc, cufraneb, sulfato de hidrazinio cúprico, cuprobam, ciclafuramida, cipendazol, ciprofuram, decafentin, diclona, diclozolina, diclobutrazol, dimetirimol, dinocton, dinosulfon, dinoterbon, dipiritiona, ditalimfos, dodicina, drazoxolon, EBP, ESBP, etaconazol, etem, etirim, fenaminosulf, fenapanil, fenitropan, fluotrimazol, furcarbanil, furconazol, furconazol-cis, furmeciclox, furofanato, gliodina, griseofulvina, halacrinato, Hercules 3944, hexiltiofós, ICIA0858, isopamfos, isovalediona, mebenil, mecarbinzid, metazoxolon, metfuroxam, diciandiamida de metilmercurio, metsulfovax, milneb, anhídrido mucoclórico, miclozolina, N-3,5-diclorofenil-succinimida, N-3-nitrofenilitaconimida, natamicina, N-etilmercurio-4-toluenosulfonanilida, bis (dimetilditiocarbamato) de níquel, OCH, dimetilditiocarbamato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, fosdifeno, protiocarb, hidrocloruro de protiocarb, piracarbolid, piridinitrilo, piroxicloro, piroxifur, quinacetol, sulfato de quinacetol, quinazamida, quinconazol, rabenzazol, salicilanilida, SSF-109, sultropen, tecoram, tiadifluor, ticiofeno, tioclorfenfim, tiofanato, tioquinox, tioximid, triamifos, triarimol, triazbutil, triclamida, urbacid, zarilamid y cualquier combinación de los mismos.
De manera adicional, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden combinar con otros plaguicidas, incluyendo insecticidas, nematicidas, acaricidas, artropodicidas, bactericidas o combinaciones de los mismos que sean compatibles con los compuestos de la presente descripción en el medio seleccionado para la aplicación, y no antagonistas de la actividad de los presentes compuestos para formar mezclas plaguicidas y mezclas sinérgicas de los mismos. Los compuestos fungicidas de la presente descripción se pueden aplicar junto con uno o más plaguicidas distintos para controlar una amplia variedad de plagas no deseables. Cuando se usan junto con otros plaguicidas, los compuestos actualmente reivindicados pueden formularse con el otro u otros plaguicidas, mezclarse en tanque con el otro u otros plaguicidas o aplicarse secuencialmente con el otro u otros plaguicidas. Los insecticidas habituales incluyen, pero sin limitación: 1,2-dicloropropano, abamectina, acefato, acetamiprid, acetión, acetoprol, acrinatrina, acrilonitrilo, afidopiropen, alanicarb, aldicarb, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alosamidina, allixicarb, alfa-cipermetrina, alfa-ecdisona, alfa-endosulfán, amidition, aminocarb, amitón, oxalato de amitón, amitraz, anabasina, atidatión, azadiractina, azametifos, azinfos-etilo, azinfos-metilo, azotoato, hexafluorosilicato de bario, bartrina, bendiocarb, benfuracarb, bensultap, beta-ciflutrina, beta-cipermetrina, bifentrina, bioaletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bistrifluron, bórax, ácido bórico, broflanilida, bromfenvinfos, bromociclen, bromo-DDT, bromofos, bromofos-etilo, bufencarb, buprofezina, butacarb, butatofos, butocarboxim, butonato, butoxicarboxim, cadusafos, arseniato de calcio, polisulfuro de calcio, canfecloro, carbanolato, carbarilo, carbofurano, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, carbofenotión, carbosulfán, cartap, hidrocloruro de cartap, clorantraniliprol, clorbiciclen, clordano, clordecona, clordimeform, hidrocloruro de clordimeform, cloretoxifos, clorfenapir, clorfenvinfos, clorfluazuron, clormefos, cloroformo, cloropicrina, clorfoxim, clorprazofos, clorpirifos, clorpirifos-metilo, clortiofos, cromafenozida, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cismetrina, clacifos, cloetocarb, closantel, clotianidina, acetoarsenita de cobre, arsenato de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, cumafos, cumitoato, crotamitón, crotoxifos, crufomato, criolita, cianofenfos, cianofos, cianato, ciantraniliprol, ciclaniliprol, ciclotrina, cicloprotrina, ciflutrina, cihalotrina, cipermetrina, cifenotrina, ciromazina, citioato, DDT, descarbofurano, deltametrina, demefión, demefión-O, demefión-S, demetón, demetónmetilo, demetón-O, demetón-O-metilo, demetón-S, demetón-S-metilo, demetón-S-metilsulfón, diafentiurón, dialifos, tierra de diatomeas, diazinón, dicaptón, diclofentión, diclorvos, dicloromezotiaz, dicresilo, dicrotofos, diciclanilo, dieldrín, diflubenzuron, dilor, dimeflutrina, dimefox, dimetano, dimetoato, dimetrina, dimetilvinfos, dimetilan, dinex, dinex-diclexina, dinoprop, dinosam, dinotefurano, diofenolan, dioxabenzofos, dioxacarb, dioxatión, disulfotona, dithicrofos, d-limoneno, DNOC, DNOC-amonio, DNOC-potasio, DNOC-sodio, doramectina, ecdisterona, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endosulfán, endotión, endrina, EPN, epofenonano, eprinomectina, esdepaletrina, esfenvalerato, etafos, etiofencarb, etión, etiprol, etoato-metilo, etoprofos, formato de etilo, etil-DDD, dibromuro de etileno, dicloruro de etileno, óxido de etileno, etofenprox, etrimfos, EXD, famfur, fenamifos, fenazaflor, fenclorfos, fenetacarb, fenflutrina, fenitrotión, fenobucarb, fenoxacrim, fenoxicarb, fenpiritrina, fenpropatrina, fensulfotión, fentión, fentión-etilo, fenvalerato, fipronil, flometoquina, flonicamid, flubendiamida, flucofurón, flucicloxurón, flucitrinato, flufenerim, flufenoxurón, flufenprox, flufiprol, fluhexafón, flupiradifurona, fluvalinato, fonofos, formetanato, hidrocloruro de formetanato, formotión, formparanato, hidrocloruro de formparanato, fosmetilan, fospirato, fostietan, furatiocarb, furetrina, gamma-cihalotrina, gamma-HCH, halfenprox, halofenozida, HCH, HEOD, heptacloro, heptaflutrina, heptenofos, heterofos, hexaflumuron, HHDN, hidrametilnon, cianuro de hidrógeno, hidropreno, hiquincarb, imidacloprid, imiprotrina, indoxacarb, yodometano, IPSP, isazofos, isobenzan, isocarbofos, isodrina, isofenfos, isofenfos-metilo, isoprocarb, isoprotiolano, isotioato, isoxatión, ivermectina, jasmolina I, jasmolina II, jodfenfos, hormona juvenil I, hormona juvenil II, hormona juvenil III, kappa-bifentrina, kappa-teflutrina, kelevan, kinopreno, lambda-cialotrina, arseniato de plomo, lepimectina, leptofos, lindano, lirimfos, lufenurón, litidatión, malatión, malonoben, mazidox, mecarbam, mecarfón, menazón, mefosfolan, cloruro mercurioso, mesulfenfos, metaflumizona, metacrifos, metamidofos, metidatión, metiocarb, metocrotofos, metomilo, metopreno, metoxicloro, metoxifenozida, bromuro de metilo, isotiocianato de metilo, metilcloroformo, cloruro de metileno, metoflutrina, metolcarb, metoxadiazona, mevinfos, mexacarbato, milbemectina, milbemicina oxima, mipafox, mirex, molosultap, momfluorotrina, monocrotofos, monomehipo, monosultap, morfotión, moxidectina, naftalofos, naled, naftalina, nicotina, nifluridida, nitenpiram, nitiazina, nitrilacarb, novaluron, noviflumuron, ometoato, oxamil, oxidemetón-metilo, oxideprofos, oxidisulfotón, para-diclorobenceno, paratión, paratión-metilo, penflurón, pentaclorofenol, permetrina, fenkaptón, fenotrina, fentoato, forato, fosalona, fosfolan, fosmet, fosnicloro, fosfamidón, fosfina, foxim, foxim-metilo, pirimetafos, pirimicarb, pirimifos-etilo, pirimifos-metilo, arsenita de potasio, tiocianato de potasio, pp'-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, primidofos, profenofos, profluralina, promacilo, promecarb, propafos, propetamfos, propoxur, protidatión, protiofos, protoato, protrifenbute, piflubumide, piraclofos, pirafluprol, pirazofos, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piridaben, piridalilo, piridafentión, pirifluquinazón, pirimidifeno, piriminostrobina, pirimitato, piriprol, piriproxifeno, cuasia, quinalfos, quinalfos-metilo, quinotión, rafoxanida, resmetrina, rotenona, riania, sabadilla, schradan, selamectina, silafluofeno, gel de sílice, arsenita de sodio, fluoruro de sodio, hexafluorosilicato de sodio, tiocianato de sodio, sofamida, espinetoram, spinosad, espiromesifeno, espirotetramat, sulcofurón, sulcofurón-sodio, sulfluramida, sulfotep, sulfoxaflor, fluoruro de sulfurilo, sulprofos, tau-fluvalinato, tazimcarb, TDE, tebufenozida, tebufenpirad, tebupirimfos, teflubenzurón, teflutrin, temefos, TEPP, teralletrina, terbufos, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetrametrina, tetrametilflutrina, tetraniliprol, theta-cipermetrina, tiacloprid, tiametoxam, ticrofos, tiocarboxima, tiociclam, oxalato de tiociclam, tiodicarb, tiofanox, tiometón, tiosultap, tiosultapdisódico, tiosultap-monosódico, turigiensina, tioxazafeno, tolfenpirad, tralometrina, transflutrina, transpermetrina, triarateno, triazamato, triazofos, triclorfón, triclormetafos-3, tricloronato, trifenofos, triflumezopirim, triflumuron, trimetacarb, tripreno, vamidotión, vaniliprol, XMC, xililcarb, zeta-cipermetrina, zolaprofos y cualquier combinación de los mismos.
De manera adicional, los compuestos descritos en la presente memoria pueden combinarse con herbicidas que sean compatibles con los compuestos de la presente descripción en el medio seleccionado para la aplicación, y no antagonistas de la actividad de los presentes compuestos para formar mezclas plaguicidas y mezclas sinérgicas de los mismos. Los compuestos fungicidas de la presente descripción se pueden aplicar junto con uno o más herbicidas para controlar una amplia variedad de plantas no deseables. Cuando se usan junto con otros herbicidas, los compuestos actualmente reivindicados pueden formularse con el herbicida o los herbicidas, mezclarse en tanque con el herbicida o los herbicidas o aplicarse secuencialmente con el herbicida o los herbicidas. Los herbicidas habituales incluyen, pero sin limitación: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; acetocloro, acifluorofeno, aclonifeno, acroleína, alacloro, alidocloro, aloxidima, alcohol alílico, alorac, ametridiona, ametrina, amibuzina, amicarbazona, amidosulfurona, aminociclopiracloro, aminopiralida, amiprofós-metilo, amitrol, sulfamato de amonio, anilofós, anisurona, asulam, atratona, atrazina, azafenidina, azimsulfurona, aziprotrina, barbano, BCPC, beflubutamida, benazolina, bencarbazona, benfluralina, benfuresato, bensulfurona, bensulida, bentazona, benzadox, benzfendizona, benzipram, benzobiciclona, benzofenap, benzoflúor, benzoilprop, benztiazurona, biciclopirona, bifenox, bilanafós, bispiribac, bórax, bromacilo, bromobonilo, bromobutida, bromofenoxima, bromoxinilo, brompirazona, butacloro, butafenacilo, butamifós, butenacloro, butidazol, butiurona, butralina, butroxidima, buturona, butilato, ácido cacodílico, cafenstrol, clorato de calcio, cianamida de calcio, cambendicloro, carbasulam, carbetamida, carboxazol, clorprocarb, carfentrazona, CDEA, CEPC, clorometoxifeno, clorambeno, cloranocrilo, clorazifop, clorazina, clorobromurona, clorobufam, cloreturona, clorofenac, clorofenprop, cloroflurazol, cloroflurenol, cloridazona, clorimurona, cloronitrofeno, cloropona, clorotolurona, cloroxurona, cloroxinilo, cloroprofam, clorosulfurona, clorotal, clorotiamida, cinidona-etilo, cinmetilina, cinosulfurona, cisanilida, cletodima, cliodinato, clodinafop, clofop, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidima, clopiralida, cloransulam, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumilurona, cianatrina, cianazina, cicloato, ciclopirimorato, ciclosulfamurona, cicloxidima, ciclurona, cihalofop, cipercuat, ciprazina, ciprazol, cipromida, daimurona, dalapona, dazomet, delacloro, desmedifam, desmetrina, di-alato, dicamba, diclobenilo, dicloralurea, dicloromato, dicloroprop, dicloroprop-P, diclofop, diclosulam, dietamcuat, dietatilo, difenopenteno, difenoxurona, difenzocuat, diflufenicano, diflufenzopir, dimefurona, dimepiperato, dimetacloro, dimetametrina, dimetenamida, dimetenamida-P, dimexano, dimidazona, dinitramina, dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, difenamida, dipropetrina, dicuat, disul, ditiopir, diurona, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, eglinazina, endotal, epronaz, EPTC, erbona, esprocarb, etalfluralina, etametsulfurona, etidimurona, etiolato, etofumesato, etoxifeno, etoxisulfurona, etinofeno, etnipromida, etobenzanida, EXD, fenasulam, fenoprop, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fenoxasulfona, fenquinotriona, fenteracol, fentiaprop, fentrazamida, fenurona, sulfato ferroso, flamprop, flamprop-M, flazasulfurona, florasulam, fluazifop, fluazifop-P, fluazolato, flucarbazona, flucetosulfurona, flucloralina, flufenacet, flufenicano, flufenpir, flumetsulam, flumezina, flumiclorac, flumioxazina, flumipropina, fluometurona, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoromidina, fluoronitrofeno, fluotiurona, flupoxam, flupropacilo, flupropanato, flupirsulfurona, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, flurtamona, flutiacet, fomesafeno, foramsulfurona, fosamina, furiloxifeno, glufosinato, glufosinato-P, glifosato, halauxifeno, halosafeno, halosulfurona, haloxidina, haloxifop, haloxifop-P, hexacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquina, imazetapir, imazosulfurona, indanofano, indaziflam, yodobonilo, yodometano, yodosulfurona, iofensulfuron, ioxinilo, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamida, isocilo, isometiozina, isonorurona, isopolinato, isopropalina, isoproturona, isourona, isoxabeno, isoxaclorotol, isoxaflutol, isoxapirifop, carbutilato, cetoespiradox, lactofeno, lenacilo, linurona, MAA, MAMA, m CpA, MCPA-tioetilo, MCPB, mecoprop, mecoprop-P, medinoterb, mefenacet, mefluidida, mesoprazina, mesosulfurona, mesotriona, metam, metamifop, metamitrona, metazacloro, metazosulfurona, metflurazona, metabenztiazurona, metalpropalina, metazol, metiobencarb, metiozolina, metiurona, metometona, metoprotrina, bromuro de metilo, isotiocianato de metilo, metildimrona, metobenzurona, metobromurona, metolacloro, metosulam, metoxurona, metribuzina, metsulfurona, molinato, monalida, monisourona, ácido monocloroacético, monolinurona, monurona, morfamcuat, MSMA, naproanilida, napropamida, napropamida-M, naptalam, neburona, nicosulfurona, nipiraclofeno, nitralina, nitrofeno, nitrofluorofeno, norflurazona, norurona, OCH, orbencarb, orto-diclorobenceno, ortosulfamurona, orizalina, oxadiargilo, oxadiazona, oxapirazona, oxasulfurona, oxaziclomefona, oxifluorofeno, paraflurona, paracuat, pebulato, ácido pelargónico, pendimetalina, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanocloro, pentoxazona, perfluidona, petoxamida, fenisofam, fenmedifam, fenmedifam-etilo, fenobenzurona, acetato de fenilmercurio, picloram, picolinafeno, pinoxadeno, piperofós, arsenita de potasio, azida de potasio, cianato de potasio, pretilacloro, primisulfurona, prociazina, prodiamina, profluazol, profluralina, profoxidima, proglinazina, prometona, prometrina, propacloro, propanilo, propaquizafop, propazina, profam, propisocloro, propoxicarbazona, propirisulfurona, propizamida, prosulfalina, prosulfocarb, prosulfurona, proxano, prinacloro, pidanona, piraclonilo, piraflufeno, pirasulfotol, pirazolinato, pirazosulfurona, pirazoxifeno, piribenzoxima, piributicarb, piricloro, piridafol, piridato, piriftalida, piriminobac, pirimisulfano, piritiobac, piroxasulfona, piroxsulam, quinclorac, quinmerac, quinoclamina, quinonamida, quizalofop, quizalofop-P, rodetanilo, rimsulfurona, saflufenacilo, S-metolacloro, sebutilazina, secbumetona, setoxidima, sidurona, simazina, simetona, simetrina, SMA, arsenita de sodio, azida de sodio, clorato de sodio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfometurona, sulfosulfurona, ácido sulfúrico, sulglicapina, swep, TCA, tebutam, tebutiurona, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidima, terbacilo, terbucarb, terbucloro, terbumetona, terbutilazina, terbutrina, tetraflurona, tenilcloro, tiazaflurona, tiazopir, tidiazimina, tidiazurona, tiencarbazona-metilo, tifensulfurona, tiobencarb, tiafenacil, tiocarbazilo, tioclorima, tolpiralato, topramezona, tralcoxidima, triafamona, tri-alato, triasulfurona, triaziflam, tribenurona, tricamba, triclopir, tridifano, trietazina, trifloxisulfurona, trifludimoxazina, trifluralina, triflusulfurona, trifop, trifopsima, trihidroxitriazina, trimeturona, tripropindano, tritac, tritosulfurona, vernolato y xilacloro.
Otra realización de la presente descripción es un método para el control o la prevención del ataque fúngico. Este método comprende aplicar al suelo, a las plantas, a las raíces, al follaje o al hábitat del hongo, o a un hábitat en el que se debe prevenir la infestación (por ejemplo, aplicando a las plantas de cereales o viñedos), una cantidad eficaz como fungicida de uno o más de los compuestos de Fórmula I. Los compuestos son adecuados para el tratamiento de varias plantas a niveles fungicidas, al mismo tiempo que muestran una baja fitotoxicidad. Los compuestos pueden ser útiles como protectores y/o erradicadores.
Se ha encontrado que los compuestos tienen un efecto fungicida significativo, particularmente para su uso agrícola. Muchos de los compuestos son particularmente eficaces para su uso con cultivos agrícolas y plantas hortícolas.
Los expertos en la técnica entenderán que la eficacia del compuesto para los hongos anteriores establece la utilidad general de los compuestos como fungicidas.
Los compuestos tienen amplios intervalos de actividad contra patógenos fúngicos. Los patógenos ejemplares pueden incluir, pero sin limitación, agentes causantes de mancha foliar del trigo (Zymoseptoria tritici), roya parda del trigo (Puccinia triticina), roya estriada del trigo (Puccinia striiformis), sarna de la manzana (Venturia inaequalis), mildiú pulverulento de la vid (Uncinula necator), escaldadura de la cebada (Rhynchosporium secalis), añublo del arroz (Pyricularia oryzae), la roya de la soja (Phakopsora pachyrhizi), mancha de la gluma del trigo (Leptosphaeria nodorum), mildiú pulverulento del trigo (Blumeria graminis f. sp. tritici), mildiú pulverulento de la cebada (Blumeria graminis f. sp. hordei), mildiú pulverulento de las cucurbitáceas (Erysiphe cichoracearum), antracnosis de las cucurbitáceas (Colletotrichum lagenarium), mancha foliar de la remolacha (Cercospora beticola), tizón temprano del tomate (Alternaría solani) y mancha macular de la cebada (Cochliobolus sativus). La cantidad exacta de material activo a aplicar no depende solo del material activo específico que se esté aplicando, sino también de la acción particular deseada, de las especies fúngicas a controlar y de la fase de crecimiento de las mismas, así como la parte de la planta u otro producto que se pondrá en contacto con el compuesto. Por tanto, todos los compuestos y las formulaciones que lo contenga, pueden no ser igualmente eficaces en concentraciones similares o contra las mismas especies fúngicas.
Los compuestos son eficaces para su uso con plantas en una cantidad inhibidora de enfermedades y fitológicamente aceptable. La expresión "cantidad inhibidora de enfermedades y fitológicamente aceptable" se refiere a una cantidad de un compuesto que destruye o inhibe la enfermedad de la planta cuyo control se desea, sin ser significativamente tóxica para la planta. Esta cantidad variará generalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 ppm (partes por millón), prefiriéndose una cantidad de 1 a 500 ppm. La concentración necesaria exacta de compuesto variará con la enfermedad fúngica que se vaya a controlar, el tipo de formulación que se emplee, el método de aplicación, la especie de planta particular, las condiciones climáticas y similares. Habitualmente, una tasa de aplicación adecuada se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 4 libras/acre (de aproximadamente 0,01 a 0,45 gramos por metro cuadrado, g/m2).
Cualquier intervalo o valor deseado dado en la presente memoria puede ampliarse o alterarse sin perder los efectos buscados, como resultará obvio para el experto en la técnica que comprende las enseñanzas de la presente memoria.
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar utilizando procedimientos químicos bien conocidos. Los productos intermedios que no se mencionan específicamente en esta descripción están disponibles en el comercio, pueden prepararse mediante las vías descritas en la bibliografía química, o pueden sintetizarse fácilmente a partir de materiales comerciales de partida utilizando procedimientos estándar.
Esquemas generales
Los siguientes esquemas ilustran enfoques para generar compuestos de Fórmula I. Las siguientes descripciones y ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes en términos de sustituyentes o patrones de sustitución.
Los Compuestos de Fórmula 1.1, en donde R3 y R12 son como se han definido originalmente y son equivalentes, pueden prepararse por los métodos mostrados en el Esquema 1, etapa a. El compuesto de Fórmula 1.0 puede tratarse con un nucleófilo organometálico, tal como bromuro de fenilmagnesio (PhMgBr) en un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano (THF) a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 23 °C para proporcionar compuestos de Fórmula 1.1, en donde R3 y R12 son como se han definido anteriormente, como se muestra en a.
Esquema 1
Figure imgf000009_0001
Los Compuestos de Fórmula 2.2, en donde R3 es como se ha definido originalmente o pueden ser o no iguales a R12, pueden prepararse por los métodos mostrados en el Esquema 2, etapas a-c. Compuestos de Fórmula 2.2, en donde R3 y R12 son como se han definido anteriormente pero no un grupo arilo o heteroarilo deficiente en electrones y pueden ser o no equivalentes, pueden obtenerse tratando los compuestos de Fórmula 2.0, en donde R3 y R12 son como se han definido anteriormente pero no un grupo arilo o heteroarilo deficiente en electrones y pueden ser o no equivalentes, con una mezcla de un reactivo de hidruro, tal como trietilsilano (Et3SiH) y un ácido, tal como ácido 2,2,2-trifluoroacético (TFA) en un disolvente halogenado, tal como diclorometano (DCM) a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 23 °C, como se representa en a. Como alternativa, los compuestos de Fórmula 2.1, en donde R3 y R12 son un grupo arilo o heteroarilo deficiente en electrones y pueden ser o no equivalentes, pueden obtenerse tratando los compuestos de Fórmula 2.0, en donde R3 y R12 son un grupo arilo o heteroarilo deficiente en electrones y pueden ser o no equivalentes, con una base, tal como hidruro sódico (NaH) y un catalizador, tal como imidazol, en un disolvente aprótico polar, tal como THF a una temperatura de aproximadamente 23 °C, seguido de adición secuencial de disulfuro de carbono (CS2) y un yoduro de alquilo, tal como yodometano (MeI), como se representa en b. Los compuestos de Fórmula 2.2, en donde R3 y R12 son un grupo arilo o heteroarilo deficiente en electrones y pueden ser o no equivalentes, pueden obtenerse tratando los compuestos de Fórmula 2.1, en donde R3 y R12 son como se han definido anteriormente y pueden ser o no equivalentes, con un reactivo de estaño, tal como hidruro de tributilestaño y un iniciador de radicales, tal como azobisisobutironitrilo (AIBN), en un disolvente polar, tal como tolueno a una temperatura de aproximadamente 115 °C, como se representa en c.
Esquema 2
Figure imgf000010_0001
Los Compuestos de Fórmula 3.1, en donde R3 y R12 son como se han definido originalmente y pueden ser equivalentes o no, puede prepararse de acuerdo con el método indicado en el Esquema 3, etapa a. Los Compuestos de Fórmula 3.1, en donde R3 y R12 son como se han definido originalmente y pueden ser equivalentes o no, pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 3.0, en donde R3 y R12 son como se han definido anteriormente y pueden ser o no equivalentes, mediante tratamiento con una base, tal como NaH y un haluro de alquilo, tal como MeI, en un disolvente aprótico polar como W,W-dimetilformamida (DMF) a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 23 °C, como se representa en a.
Esquema 3
Figure imgf000010_0002
Los Compuestos de Fórmula 4.1, en donde R3 y R12 son como se han definido originalmente y pueden ser equivalentes o no, puede prepararse de acuerdo con el método indicado en el Esquema 4, etapa a. Los Compuestos de Fórmula 4.1, en donde R3 y R12 son como se han definido originalmente y pueden ser equivalentes o no, pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 4.0, en donde R3 y R12 son como se han definido anteriormente y pueden ser o no equivalentes, tratando con un reactivo de fluoración, tal como trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST), en un disolvente halogenado, tal como DCM a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 23 °C, como se representa en a.
Esquema 4
Figure imgf000010_0003
Los Compuestos de Fórmula 5.3, en donde R3 , R4 y R12 son como se han definido originalmente y R3 puede ser equivalente o no a R12, puede prepararse de acuerdo con los métodos indicados en el Esquema 5, etapas a - c . Los Compuestos de Fórmula 5.3, en donde R3 , R4 y R12 son como se han definido originalmente y R3 puede ser equivalente o no a R12, pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 5.0, en donde R3 , R4 y R12 son como se han definido originalmente y R3 puede ser equivalente o no a R12, tratando con un catalizador, tal como paladio sobre carbono (Pd/C) en una mezcla de un disolvente de hidrocarburo insaturado, tal como ciclohexeno y un disolvente prótico polar, tal como etanol (EtOH), a una temperatura elevada de aproximadamente 65 °C, como se muestra en a. Como alternativa, los compuestos de Fórmula 5.3, en donde R3 y R12 son un grupo arilo o heteroarilo deficiente en electrones y pueden ser o no equivalente y R4 es hidroxilo (OH) o alcoxi, pueden obtenerse tratando compuestos de Fórmula 5.1, en donde R3 , R4 y R12 son como se han definido anteriormente y R3 puede ser equivalente o no a R12, con una mezcla de un reactivo de hidruro, tal como Et3SiH y un ácido, tal como TFA en un disolvente halogenado, tal como DCM a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 23 °C, como se indica en b. Además, los compuestos de Fórmula 5.3, en donde R3 y R12 son como se han definido originalmente pero no un grupo arilo o heteroarilo deficiente en electrones y pueden ser o no equivalentes y R4 es un protón (H), pueden obtenerse tratando los compuestos de Fórmula 5.2, en donde R3 , R4 y R12 son como se han definido anteriormente y R3 puede ser equivalente o no a R12, con una mezcla de un reactivo de hidruro, tal como Et3SiH y un ácido, tal como TFA en un disolvente halogenado, tal como DCM a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 23 °C, como se representa en c.
Esquema 5
Figure imgf000011_0001
Los Compuestos de Fórmula 6.2, en donde R3 y R12 son un grupo arilo o heteroarilo deficiente en electrones y equivalente, puede prepararse de acuerdo con los métodos indicados en el Esquema 6, etapas a - b. Los Compuestos de Fórmula 6.1, en donde R3 y R12 son como se han descrito previamente, pueden prepararse a partir del compuesto de Fórmula 6.0, tratando con un bromuro de arilo, tal como 4-bromobenzonitrilo, en presencia de un catalizador de Pd, tal como XPhos Pd G3 (CAS # 1445085-55-1, disponible en el mercado de Sigma-Aldrich), en un disolvente aprótico polar, tal como THF a una temperatura de aproximadamente 55 °C, como se indica en a. Los Compuestos de Fórmula 6.2, en donde R3 y R12 son como se han descrito previamente, pueden prepararse a partir del compuesto de Fórmula 6.1, en donde R3 y R12 son como se han descrito previamente, tratando con un reactivo de hidruro, tal como complejo de borano sulfuro de dimetilo, en presencia de un catalizador, tal como (fi)-(+)-2-Metil-CBS-oxazaborolidina, en un disolvente prótico polar, tal como metanol (MeOH), a una temperatura de aproximadamente 0 °C, como se indica en b.
Esquema 6
Figure imgf000011_0002
Los Compuestos de Fórmula 7.2, en donde R3 y R12 son como se han definido originalmente y equivalentes, puede prepararse de acuerdo con los métodos indicados en el Esquema 7, etapas a - b. Los Compuestos de Fórmula 7.1, en donde R3 y R12 son como se han descrito previamente, pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 7.0, tratando con un catalizador, tal como SbCl5, en un disolvente halogenado, tal como DCM a una temperatura de aproximadamente 23 °C, como se indica en a. Los Compuestos de Fórmula 7.2, en donde R3 y R12 son como se han descrito previamente, pueden prepararse a partir del compuesto de Fórmula 7.1, en donde R3 y R12 son como se han descrito previamente, tratando con un reactivo de hidruro, tal como complejo de borano sulfuro de dimetilo, en presencia de un catalizador, tal como (fi)-(+)-2-Metil-CBS-oxazaborolidina, en un disolvente prótico polar, tal como metanol (MeOH), a una temperatura de aproximadamente 23 °C, como se indica en b.
Esquema 7
Figure imgf000011_0003
Los Compuestos de Fórmula 8.1, en donde n es 0 o 1 y W es CH2 u O, pueden prepararse de acuerdo con el método indicado en el Esquema 8, etapa a. Los Compuestos Fórmula 8.1, en donde n es 0 o 1 y W es CH2 u O, pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 8.0, en donde n es 0 o 1 y W es CH2 u O, mediante tratamiento con una base, tal como n-butillitio (n-BuLi) y un aldehido, ta como acetaldehído, en un disolvente aprótico polar, tal como THF a una temperatura de aproximadamente -78 °C a 23 °C, como se indica en a.
Esquema 8
Figure imgf000012_0001
Los Compuestos de Fórmula 9.1, en donde R3 y R12 son como se han definido originalmente, puede prepararse de acuerdo con el método indicado en el Esquema 9, etapa a. Los Compuestos Fórmula 9.1, en donde R3 y R12 son como se han definido originalmente, pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 9.0, en donde R3 es como se ha definido originalmente (la Fórmula 9.0 está disponible en el mercado o podría prepararse a partir de epoxidación de Shi asimétrica del precursor de la E-olefina correspondiente, como se indica en Wang, Z.-X.; Tu, Y.; Frohn, M.; Zhang, J.-R.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11224) tratando con una suspensión premezclada de una sal de cobre (I), tal como yoduro de cobre (CuI) y un nucleófilo organometálico, tal como bromuro de 4-(trifluorometil)fenilmagnesio en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente -78 °C a 23 °C, como se muestra en a.
Esquema 9
Figure imgf000012_0002
Los Compuestos de Fórmula 10.2, en donde R1, R2 , R3 , R4 y R12 son como se han definido originalmente, puede prepararse de acuerdo con el método indicado en el Esquema 10, etapa a. Los Compuestos Fórmula 10.0, en donde R1 es como se ha definido originalmente, pueden tratarse con alcoholes de Fórmula 10.1, en donde R2 , R3 , R4 y R12 son como se han definido originalmente, y un reactivo de acoplamiento, tal como hidrocloruro de 3-(etiliminometilenoamino)-W,W-dimetilpropan-1-amina (EDC), y un catalizador, tal como W,W-dimetilpiridin-4-amina (DMAP) en un disolvente halogenado como DCM para proporcionar compuestos de Fórmula 10.2, en donde R1, R2 , R3 , R4 y R12 son como se han definido anteriormente, como se muestra en a.
Esquema 10
Figure imgf000012_0003
Los Compuestos de Fórmula 11.2, en donde R1, R2 , R3 , R4 , R6, R12 y Z son como se han definido originalmente, pueden prepararse de acuerdo con los métodos indicados en el Esquema 11, etapas a - b. Como se representa en a, los compuestos de Fórmula 11.2, en donde R1, R2 , R3 , R4 y R12 son como se han definido originalmente, pueden someterse a un ácido, tal como una solución 4 normal (N) de cloruro de hidrógeno (HCl) en dioxano, en un disolvente halogenado, tal como DCM para proporcionar compuestos de Fórmula 9.0, en donde R1, R2 , R3 , R4 y R12 son como se han definido originalmente, como se muestra en a.
Los Compuestos de Fórmula 11.0, en donde R1, R2, R3 , R4 y R12 son como se han definido originalmente, pueden tratarse con compuestos de Fórmula 11.1, en donde R6 y Z son como se han definido originalmente, en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina (DIPEA) y un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), en un disolvente halogenado como DCM, para proporcionar compuestos de Fórmula 11.2, en donde R1, R2 , R3 , R4 , R6, R12 y Z son como se han definido originalmente, como se muestra en b.
Esquema 11
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Los Compuestos de Fórmula 12.0, en donde Ri, R2 , R3 , R4 , R6, R7 , R12 y Z son como se han definido originalmente, puede prepararse de acuerdo con el método indicado en el Esquema 12, etapa a. Como se muestra en a, los compuestos de Fórmula 11.2, en donde Ri, R2 , R3 , R4 , R6, R12 y Z son como se han definido originalmente, pueden tratarse un haluro de alquilo adecuado con o sin un reactivo tal como yoduro de sodio (Nal) y una base de carbonato alcalino, tal como carbonato sódico (Na2CÜ3) o carbonato potásico (K2CO3), en un disolvente como acetona a una temperatura de aproximadamente 55 °C, o por tratamiento con un haluro de acilo en presencia de una base de amina, tal como piridina, trietilamina (Et3N), DMAP o mezclas de los mismos, en un disolvente aprótico, tal como DCM, a una temperatura de aproximadamente 23 °C, para proporcionar compuestos de Fórmula 12.0 en donde R1, R2 , R3 , R4 , R6, R7 , R12 y Z son como se han definido originalmente.
Esquema 12
Figure imgf000013_0002
Ejemplos
La química en los siguientes ejemplos puede realizarse usando el enantiómero de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (Boc-Ala-OH) o enantiómero protegido (PMB o Bn) o no protegido de lactato de etilo.
Ejemplo 1: Preparación de (S)-2-(benciloxi)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-1-ol.
Figure imgf000013_0003
A una solución de 2-(benciloxi)propanoato de (S)-etilo (2,08 gramos (g), 10,0 milimoles (mmol)) en tetrahidrofurano (THF; 20 mililitros (ml)) a 0 °C se añadió lentamente bromuro de (4-fluorofenil)magnesio (31,3 ml, 25,0 mmol, 0,8 molar (M) en THF) durante un periodo de 10 minutos (min). El recipiente de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas (h) y la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de cloruro de amonio acuoso (ac.) saturado (sat.) (NH4Cl; 50 ml). La mezcla se diluyó con éter dietílico (Et2Ü; 50 ml), las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con Et2Ü (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico ac. sat. (NaCl y salmuera; 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice (SiÜ2), 0 ^ 5 % de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3,28 g, 93 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 57,47 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,27 (m, 5H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 7,04 - 6,89 (m, 4H), 4,64 (dd, J = 11,4, 0,7 Hz, 1H), 4,51 - 4,38 (m, 2H), 3,12 (s, 1H), 1,11 (d, J = 6,1 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCis) 5 -116,19, -116,41; IEN EM m/z 377 ([M+Na]+).
Ejemplo 2A: Preparación de (S)-4,4'-(2-(benciloxi)propano-1,1-diil)bis(fluorobenceno).
Figure imgf000014_0001
A una solución de (S)-2-(benciloxi)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-1-ol (709 miligramos (mg), 2,00 mmoi) en diciorometano (DCM; 20 ml) a 0 °C se añadió trietilsilano (Et3SiH; 3,19 ml, 20,0 mmol), seguido de ácido 2,2,2-trifluoroacético (TFA; 1,53 ml, 20,0 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La solución resultante se inactivó mediante la adición cuidadosa de bicarbonato sódico ac. sat. (NaHCÜ3; 20 ml). Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiÜ2 , 0—>10 % de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (627 mg, 92 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,31 - 7,22 (m, 5H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,10 - 7,03 (m, 2H), 7,00 - 6,91 (m, 4H), 4,54 (dd, J = 11,5, 0,7 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 11,6, 0,8 Hz, 1H), 4,14 (dc, J = 8,1, 6,1 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,0 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 5 -116,60, -117,10; IEN EM (m/z) 361 ([M+Na]+).
Ejemplo 2B: Preparación de (S)-(2-(benciloxi)-1-metoxipropano-1,1-diil)dibenceno.
Figure imgf000014_0002
A una suspensión de hidruro sódico (NaH; 52,0 mg, 1,30 mmol, 60 % en peso a peso (p/p) en aceite mineral) en N,N-dimetilformamida (DMF; 3 ml) a 0 °C se añadió una solución de (S)-2-(benciloxi)-1,1-difenilpropan-1-ol (318 mg, 1 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se enfrió a 0 °C. Se añadió yodometano (Mel; 93,0 microlitros (pl), 1,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución resultante se inactivó mediante la adición cuidadosa de NaHCÜ3 ac. sat. (10 ml). La mezcla se diluyó con éter dietílico (Et2Ü; 10 ml), las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con Et2Ü (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiÜ2 , 0—5 % d acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (295 mg, 89 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,47 - 7,41 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,18 (m, 11H), 4,69 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,50 (c, J = 6,1 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,1 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5 142,96, 141,31, 138,79, 129,13, 128,54, 128,14, 127,61,127,16, 127,08, 126,95, 126,69, 99,99, 85,35, 78,13, 70,80, 52,46, 13,65; IEN EM (m/z) 333 ([M+H]+).
Ejemplo 2C: Preparación de (S)-(2-(benciloxi)-1 -fluoropropano-1,1-diil)dibenceno.
Figure imgf000014_0003
A una solución de (S)-2-(benciloxi)-1,1-difenilpropan-1-ol (300 mg, 0,942 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST; 1,88 ml, 1,88 mmol, 1 M en DCM). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 3 h. La solución resultante se inactivó mediante la adición cuidadosa de NaHCÜ3 ac. sat. (5 ml). Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiÜ2 , 0— 10 % d acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 98 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,58 - 7,49 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 9H), 7,09 - 6,99 (m, 2H), 4,47 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,37 - 4,25 (m, 2H), 1,26 (dd, J = 6,3, 1,3 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5142,23 (d, J = 22,7 Hz), 141,00 (d, J = 23,5 Hz), 138,03, 128,21,128,16, 127,90 (d, J = 1,5 Hz), 127,80, 127,72 (d, J = 1,7 Hz), 127,52, 127,42 (d, J = 1,3 Hz), 126,23 (d, J = 9,6 Hz), 125,93 (d, J = 8,7 Hz), 99,96 (d, J = 180,8 Hz), 78,91 (d, J = 26,9 Hz), 71,68, 14,47 (d, J = 3,6 Hz); RMN 19F (376 MHz, CDCI3) 5 -159,80.
Ejemplo 2D, Etapa 1: Preparación de carbonoditioato de (S)-0-(2-(benciloxi)-1,1-bis(3,4,5-trifluorofenil)propil) S-metilo.
Figure imgf000015_0001
A una solución de (S)-2-(benciloxi)-1,1-bis(3,4,5-trifluorofenil)propan-1 -ol (496 mg, 1,16 mmol) en THF anhidro (5,8 ml) se añadió NaH (93,0 mg, 2,33 mmol), seguido de imidazol (3,96 mg, 0,0580 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió disulfuro de carbono (562 pl, 9,30 mmol) mediante una jeringa en una porción, seguido de Mel (579 pl, 9,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et2Ü (5 ml) y se inactivó con NH4Cl ac. sat. (10 ml). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con Et2Ü (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite de color naranja/pardo. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiÜ2 , 0 ^50 % de acetato de etilo (EtOAc) en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (627 mg, 94 %) en forma de un aceite transparente de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,40 - 7,27 (m, 3H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 9,1,6,6 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 2H), 5,44 (c, J = 6,1 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,1 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 5 - 133,89 (d, J = 20,7 Hz), -134,73 (d, J = 20,6 Hz), -159,83 (t, J = 20,6 Hz), -160,56 (t, J = 20,7 Hz); (Película fina) 2922, 1721, 1622, 1595, 1526, 1436, 1344, 1241, 1217, 1197, 1119, 1088, 1040, 965, 908, 861,822, 730, 712, 697, 672 cm-1.
Ejemplo 2D, Etapa 2: Preparación de (S)-5,5'-(2-(benciloxi)propano-1,1-diil)bis(1,2,3-trifluorobenceno).
Figure imgf000015_0002
Una solución de carbonoditioato de (S)-0-(2-(benciloxi)-1,1-bis(3,4,5-trifluorofenil)propil) S-metilo (598 mg, 1,16 mmol) en tolueno (200 ml) se desgasificó mediante un procedimiento de congelar-bombear-descongelar (3 ciclos usando nitrógeno líquido (N2)) en una atmósfera de N2. Después, se añadió hidruro de tributilestaño (3,12 ml, 11,6 mmol), el matraz de reacción se ajustó con un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo ligero (115 °C). Una solución de azobisisobutironitrilo (AIBN; 0,200 g, 1,22 mmol) en tolueno desgasificado (3 ciclos mediante N2 líquido; 32 ml) se añadió mediante una jeringa por debajo del condensador de reflujo durante 3 h. Una vez se completó la adición lenta de AIBN, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo pálido. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiÜ2 , 0 ^30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (358 mg, 72 %) en forma de un aceite transparente e incoloro: RMN 1H (400 MHz, Cd CI3) 57,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 7,17-7,06 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 2H), 6,79 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,02 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 5 -133,80 (d, J = 20,5 Hz), -134,34 (d, J = 20,5 Hz), -162,54 (t, J = 20,5 Hz), -162,84 (t, J = 20,5 Hz); (Película fina) 2871,1621, 1526, 1445, 1345, 1262, 1235, 1116, 1096, 1043, 859, 802, 728, 698, 679 cm-1.
Ejemplo 3A: Preparación de (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ol.
Figure imgf000015_0003
A una solución de (S)-4,4'-(2-(benciloxi)propano-1,1-diil)bis(fluorobenceno) (575 mg, 1,70 mmol) en etanol (EtOH; 11 ml) y ciclohexeno (5,5 ml) a temperatura ambiente se añadió paladio sobre carbono (Pd/C; 362 mg, 0,0850 mmol, 2,5 % p/p de Pd). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró para proporcionar el compuesto del título (415 mg, 98 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCta) ó 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,09 - 6,93 (m, 4H), 4,47 (dcd, J = 8,2, 6,1,3,3 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 1,55 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCl3) 5162,90 (d, J = 23,3 Hz), 160,46 (d, J = 23,1 Hz), 138,15 (d, J = 3,1 Hz), 136,94 (d, J = 3,6 Hz), 130,14 (d, J = 7,8 Hz), 129,55 (d, J = 7,8 Hz), 115,70 (d, J = 18,8 Hz), 115,49 (d, J = 18,8 Hz), 70,07, 58,61, 21,63; RMN 19F (376 MHz, CDCta) 5 -115,84, -116,19.
Ejemplo 3B: Preparación de (S)-1,1-bis(2-fluorofenil)propano-1,2-diol.
Figure imgf000016_0001
A una solución de (S)-1,1-bis(2-fluorofenil)-2-((4-metoxibencil)oxi)propan-1-ol (790 mg, 2,06 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C se añadió Et3SiH (3,28 ml, 20,6 mmol), seguido de TFA (1,57 ml, 20,6 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La solución resultante se inactivó mediante la adición cuidadosa de NaHCO3 ac. sat. (20 ml). Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 0—>10 % d acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (388 mg, 71 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCta) 57,90 - 7,77 (m, 1H), 7,70 (tt, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,31 -7,10 (m, 4H), 6,97 (ddd, J = 12,7, 8,1, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 11,8, 8,0, 1,4 Hz, 1H), 5,11 (cd, J = 6,3, 2,3 Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,27 (s, 1H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCta) 5 -112,90 (d, J = 8,3 Hz), -113,92 (d, J = 8,4 Hz); IEN EM (m/z) 551 ([2M+Na]+).
Ejemplo 3C: Preparación de (S)-1,1-bis(4-bromofenil)propan-2-ol.
Figure imgf000016_0002
A una solución de (S)-1,1-bis(4-bromofenil)-2-((4-metoxibencil)oxi)propan-1-ol (1,80 g, 3,56 mmol) en DCM (18 ml) a 0 °C se añadió Et3SiH (5,68 ml, 35,6 mmol), seguido de TFA (2,72 ml, 35,6 mmol). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 3 h. La solución resultante se inactivó mediante la adición cuidadosa de NaHCO3 ac. sat. (20 ml). Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 0— 10 % d acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (742 mg, 56 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,51 - 7,36 (m, 4H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 4,48 (dc, J = 8,2, 6,1 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,80 (s, 1H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 3H); RMN 13C (75 MHz, CDCh) 5 140,94, 139,85, 131,98, 131,85, 130,39, 129,84, 121,06, 120,72, 69,82, 58,91, 21,65; (Película fina) 3390, 3024, 2969, 2900, 1486, 1072 cm-1.
Ejemplo 3D, Etapa 1: Preparación de (S)-1,1-bis(4-((trimetilsilil)etinil)-fenil)propan-2-ol.
Figure imgf000017_0001
A una solución de (S)-1,1-bis(4-bromofenil)propan-2-ol (1,01 g, 2,72 mmol) en THF (9 ml) se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (0,095 g, 0,136 mmol) y yoduro de cobre (I) (CuI; 0,026 g, 0,136 mmol). La mezcla se roció con N2 durante 20 min y se añadió gota a gota trietilamina (Et3N; 4,53 ml). A la mezcla resultante se añadió gota a gota etiniltrimetilsilano (1,15 ml, 8,15 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. Los productos se extrajeron con EtOAc (2 x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Después, el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 0 ^20 % de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (495 mg, 45 %) en forma de una espuma de color pardo: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,48 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 4,51 (dcd, J = 12,2, 6,1,3,5 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,26 (s, 9H), 0,26 (s, 9H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5142,55, 141,48, 132,42, 132,29, 128,69, 128,15, 121,90, 121,57, 104,76, 104,71,94,49, 94,33, 69,76, 59,96, 21,55, 0,00; (Película fina) 3397, 2960, 2156, 1501, 1248, 861,840 cm-1; HRMS-IEN (miz) [M+H]+ calc. para C25H33OSi2, 405,2064; encontrado, 405,2070.
Ejemplo 3D, Etapa 2: Preparación de (S)-1,1-bis(4-etinilfenil)propan-2-ol.
Figure imgf000017_0002
A una solución de (S)-1,1-bis(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)propan-2-ol (0,470 g, 1,16 mmol) en metanol (MeOH; 5,8 ml) se añadió carbonato potásico (K2CO3 ; 0,482 g, 3,48 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se filtró a través de Celite®. La torta de filtro se lavó con MeOH y el filtrado se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 0 ^20 % de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (288 mg, 95 %) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,48 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 4,51 (dcd, J = 8,3, 6,1,3,7 Hz, 1 H), 3,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,05 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 1,63 - 1,55 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5 142,84, 141,82, 132,60, 132,48, 128,74, 128,22, 120,87, 120,57, 83,31, 83,29, 77,39, 77,29, 69,73, 59,96, 21,66; (Película fina) 3436, 3280, 2968, 2106, 1499, 1075, 825 cm-1; HRMS-IEN (miz) [M+H]+ calc. para C19H17O, 261,1274; encontrado, 261,1272.
Ejemplo 3D, Etapa 3: Preparación de (S)-1,1-bis(4-etilfenil)propan-2-ol.
Figure imgf000018_0001
A una solución de (S)-1,1-bis(4-etinilfenil)propan-2-ol (0,144 g, 0,553 mmol) en EtOAc (2,8 ml) se añadió paladio (5 % en peso (p) sobre carbono, base seca; 0,235 g, 0,055 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta de filtro se lavó con EtOAc. Después, el filtrado combinado se concentró y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 0—25 % de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (97,0 mg, 65 %) en forma de un aceite transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCta) 57,33 - 7,25 (m, 2H), 7,22 -7,15 (m, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,51 (dcd, J = 8,7, 6,1,2,5 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 2,65 - 2,53 (m, 4H), 1,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,23 - 1,14 (m, 9H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5 142,74, 142,33, 139,94, 138,91, 128,48, 128,40, 128,07, 128,02, 70,19, 60,02, 28,41,28,39, 21,37, 15,47, 15,46; (Película fina) 3421,2963, 1510, 1110, 821 cm-1; HRMS-IEN (m/z) ([M+Na]+) calc. para C19H24NaO, 291,1719; encontrado, 291,1725.
Ejemplo 3E: Preparación de 1-(9H-xanten-9-il)etanol.
Figure imgf000018_0002
A una solución de 9H-xanteno (364 mg, 2,00 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C se añadió n-butillitio (2,5 M en hexanos; 0,880 ml, 2,20 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió acetaldehído (0,226 ml, 4,00 mmol) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una noche. La solución resultante se inactivó mediante la adición cuidadosa de NH4Cl ac. sat. (10 ml). Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con Et2O (2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 0—>10 % d acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (216 mg, 48 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,33 - 7,22 (m, 4H), 7,17 - 7,04 (m, 4H), 3,99 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,96 -3,82 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5152,94, 152,65, 129,54, 129,30, 128,19, 128,17, 123,18, 123,14, 122,48, 121,73, 116,59, 116,41,73,07, 47,06, 18,81; IEN EM (m/z) 475 ([2M+Na]+).
Ejemplo 3F: Preparación de (1 S,2S)-1 -fenil-1 -(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ol.
Figure imgf000018_0003
A una mezcla de limaduras de magnesio (102 mg, 4,20 mmol) en Et2O (4 ml) se añadió 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno (0,588 ml, 4,20 mmol) a temperatura ambiente, seguido de Mel (5 pl). T ras calentar a ebullición cuidadosa usando una pistola de calor, la mezcla se volvió de color amarillo/pardo. Después, la reacción se agitó en un baño de agua a temperatura ambiente durante 30 min hasta que se consumió casi todo el magnesio. Esto se añadió a una suspensión de yoduro de cobre (I) (Cul; 400 mg, 2,10 mmol) en Et2O (4 ml) a -78 °C. La reacción se agitó a -20 °C durante 30 min, después se enfrió a -78 °C y se añadió (2S,3S)-2-metil-3-feniloxirano (0,201 ml, 1,50 mmol). La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una noche. La solución resultante se inactivó mediante la adición cuidadosa de NH4Cl ac. sat. (10 ml). Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con Et2O (2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 0—10 % de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (390 mg, 94 %) en forma de un aceite de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,60 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 4H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 4,58 (dcd, J = 8,4, 6,1,3,5 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCis) 5 -62,49; IEN EM (miz) 263 ([M-OH]+).
Ejemplo 3G, Etapa 1: Preparación de 4,4'-(2-oxopropano-1,1-diil)dibenzonitrilo.
Figure imgf000019_0001
A una suspensión de 4-bromobenzonitrilo (546 mg, 3,00 mmol) y carbonato de cesio (977 mg, 3,00 mmol) en THF (10 ml) en una atmósfera de N2 se añadió acetona (1,10 ml, 15,00 mmol), seguido de X-Phos Pd G3 (50,8 mg, 0,060 mmol). Después, el vial se cerró herméticamente y se calentó a 55 °C durante 4 días. La reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con NH4Cl sat. (3 x 10 ml), agua (15 ml) y salmuera (15 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 0 ^40 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (174 mg, 22 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,66 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 5,21 (s, 1H), 2,29 (s, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCl3) 5203,68, 142,15, 132,75, 129,64, 118,21, 112,00, 64,25, 30,43; IEN EM miz 261 ([M+H]+).
Ejemplo 3G, Etapa 2: Preparación de (S)-4,4'-(2-hidroxipropano-1,1-diil)dibenzonitrilo.
Figure imgf000019_0002
A una solución de 4,4'-(2-oxopropano-1,1-diil)dibenzonitrilo (174 mg, 0,668 mmol) en tolueno (4,5 ml) se añadió (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (solución 1 M en tolueno, 66,8 pl, 0,067 mmol). Después, la reacción se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de BH3-DMS (69,8 pl, 0,735 mmol) en 0,5 ml de tolueno durante 2 min. El matraz se dejó en agitación a 0 °C. Después de 2 h, la reacción se interrumpió con metanol (0,5 ml), se diluyó con EtOAc y se añadió agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc x 2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 0 ^50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (99,7 mg, 57 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 d 7,60 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 4H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 4,63 - 4,47 (m, 1H), 3,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H). RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5 146,91, 145,86, 132,60, 132,45, 129,90, 129,19, 118,58, 118,51, 110,96, 110,92, 69,19, 59,56, 22,27; IEN EM miz 263 ([M+H]+).
Ejemplo 3H, Etapa 1: Preparación de 3,3-difenilbutan-2-ona.
Figure imgf000019_0003
A una mezcla agitada mecánicamente de 2,3-difenilbutano-2,3-diol (500 mg, 2,06 mmol) en DCM (10 ml) se añadió pentacloruro de antimonio (26,5 pl, 0,206 mmol) en una atmósfera de aire. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h y después se inactivó mediante adición lenta de NaHCO3 ac. sat. La mezcla resultante se diluyó con agua y más cantidad de DCM y la capa orgánica se separó pasando a través de un separador de fases. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 0 ^ 5 % d acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (330 mg, 71 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,36 - 7,31 (m, 4H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,87 (s, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5209,16, 143,59, 128,36, 126,91,62,32, 27,62, 26,42; IEN EM miz 225 ([M+H]+).
Ejemplo 3H, Etapa 2: Preparación de (S)-3,3-difenilbutan-2-ol.
Figure imgf000020_0001
A una solución de 3,3-difenilbutan-2-ona (150 mg, 0,669 mmol) en tolueno (4,5 ml) se añadió (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (solución 1 M en tolueno, 134 pl, 0,134 mmol). Después, se añadió una solución de BH3-DMS (70,2 pl, 0,702 mmol) en 0,5 ml de tolueno a la mezcla de reacción durante 2 min. El matraz se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se interrumpió con metanol (0,5 ml). se añadieron DCM y agua, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiÜ2 , 0 ^20 % d acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 99 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) ó d 7,39 - 7,17 (m, 10H), 4,70 - 4,61 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,51 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCl3) 5147,30, 145,86, 128,40, 128,15, 128,05, 127,79, 126,20, 126,01,72,28, 51,77, 23,26, 18,39; IEN EM m/z 227 ([M+H]+).
Ejemplo 31, Etapa 1: Preparación de (S)-1,1-bis(2,3-dimetoxifenil)propano-1,2-diol.
Figure imgf000020_0002
A una solución de cloruro de isopropilmagnesio litio (1,3 M en THF, 6,1 ml, 8,00 mmol) se añadió THF (2 ml) y 1-bromo-2,3-dimetoxibenceno (1,74 g, 8,00 mmol). La solución de color pardo resultante se calentó a reflujo cuidadoso (75 °C temp. externa) durante 2,5 h, después se enfrió a 0 °C en un baño de agua enfriada con hielo. Después, se añadió gota a gota 2-hidroxipropanoato de (S)-metilo (0,191 ml, 2 mmol) mediante una jeringa. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se retiró del baño de refrigeración y se agitó durante una noche a ta. La reacción se enfrió a 0 °C en un baño de agua enfriada con hielo, se diluyó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y Et2Ü (40 ml), y se interrumpió con HCl 1 N (8 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2Ü (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice automatizada (5-50 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (568 mg, 82 %) en forma de un sólido cristalino de color amarillo: RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 7,43 (td, J = 8,0, 1,5 Hz, 2H), 7,11 (td, J = 8,1,4,9 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 2H), 5,06-4,82 (m, 1H), 4,74 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,86 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H); RMN 13C (126 MHz, CDCh) 5152,89, 152,82, 146,94, 145,53, 139,56, 138,92, 123,32, 123,26, 122,01,119,01,111,30, 79,20, 77,22, 60,07, 59,26, 55,77, 55,64, 18,34; HRMS-IEN (m/z) ([M+Na]+) calc. para C19H24Ü6Na, 371,1465; encontrado, 371,1456.
Ejemplo 31, Etapa 2: Preparación de 1,1-bis(2,3-dimetoxifenil)propan-2-ona.
Figure imgf000020_0003
A una solución de (S)-1,1-bis(2,3-dimetoxifenil)propano-1,2-diol (560 mg, 1,61 mmol) en CH2Cl2 anhidro (8 ml) a 0 °C se añadió trietilsilano (770 pl, 4,82 mmol) y ácido trifluoroacético (TFA, 124 pl, 1,61 mmol). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 2 h, después se retiró del baño de refrigeración y se agitó durante 2 h. Se añadió TFA (248 pl, 3,2 mmol) y después la reacción se agitó durante una noche a ta. La reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice automatizada (5-25 % de acetona en hexanos) proporcionó el compuesto del título (396 mg, 75 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (300 MHz, CDCta) ó 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 2H), 6,67 - 6,54 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,75 (s, 6H), 2,25 (s, 3H); RMN 13C (126 MHz, CDCh) 5 207,18, 152,69, 147,02, 132,23, 123,74, 121,61, 111,64, 60,36, 55,74, 51,96, 29,80; HRMS-IEN (m/z) ([M+Na]+) calc. para C19H22O5Na, 353,1359; encontrado, 353,1353.
Ejemplo 31, Etapa 3: Preparación de 1,1-bis(2,3-dimetoxifenil)propan-2-ol.
Figure imgf000021_0001
A una solución de 1,1-bis(2,3-dimetoxifenil)propan-2-ona (356 mg, 1,08 mmol) en metanol (3,5 ml) se añadió borohidruro sódico (61 mg, 1,6 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 20 h, después se inactivó con NH4Cl sat. (1 ml), se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con CH2G 2 (3x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (360 mg, 100 %) en forma de un aceite: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 57,16 - 6,88 (m, 4H), 6,79 (ddd, J = 9,6, 7,8, 1,9 Hz, 2H), 4,81 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,53 - 4,32 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,04 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H); RMN 13C (126 MHz, CDCta) 5152,98, 152,83, 147,71,147,04, 136,17, 135,33, 123,94, 123,62, 120,96, 120,84, 110,76, 110,48, 70,32, 60,26, 60,20, 55,66, 55,63, 45,11, 21,80; IR (película pura) 3451, 2935, 2833, 1582, 1473, 1428, 1266, 1215, 1167, 1125, 1088, 1068, 1004, 964, 908, 835, 809, 787, 748, 728.
Ejemplo 4A: Preparación de 2-((te/-c-butoxicarbonil)amino)-propanoato de (S)-(S)-1,1 -difenilpropan-2-ilo.
Figure imgf000021_0002
A una solución de (S)-1,1-difenilpropan-2-ol (317 mg, 1,493 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C se añadieron ácido (S)-2-((te/"c-butoxicarbonil)amino)propanoico (Boc-Ala-OH; 311 mg, 1,64 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (DMAP; 18,2 mg, 0,149 mmol), seguido de hidrocloruro de W1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (EDC; 573 mg, 2,99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró para dar un aceite de color amarillo. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 1 —>10 % de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (433 mg, 75 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,42 - 7,07 (m, 10H), 5,80 (dc, J = 10,1, 6,1 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,06 (m, 1H), 4,03 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 7,2 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5 172,83, 154,96, 141,52, 141,26, 128,79, 128,50, 128,10, 128,08, 126,91, 126,67, 79,62, 73,10, 57,98, 49,21,28,33, 19,31,17,98; IEN EM m/z 384 ([M+H]+).
Ejemplo 5, Etapa 1: Preparación de cloruro de (S)-1 -(((S)-1,1-difenilpropan-2-il)oxi)-1 -oxopropan-2-aminio.
Figure imgf000021_0003
A una solución de 2-((te/-c-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S)-(S)-1,1 -difenilpropan-2-ilo (Comp. 2; 433 mg, 1,13 mmol) en DCM (6 ml) se añadió una solución 4 N de HCl en dioxano (2,8 ml, 11,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó en una corriente de N2 para proporcionar el compuesto del título (360 mg, 100 %) en forma de un sólido de color blanco: IEN EM (m/z) 284 ([M+H]+).
Ejemplo 5, Etapa 2: Preparación de 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S)-(S)-1,1-difenilpropan-2-ilo.
Figure imgf000022_0001
A una solución de cloruro de (S)-1-(((S)-1,1-difenilpropan-2-il)oxi)-1-oxopropan-2-aminio (Comp. 46; 361 mg, 1,13 mmol) y ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (210 mg, 1,24 mmol) en DCM (11 ml) se añadieron hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP; 646 mg, 1,24 mmol) y W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (DIPEA; 0,651 ml, 3,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 1 ^ 50 % de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (340 mg, 70 %) en forma de una espuma de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 512,10 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,06 (m, 10H), 6,86 (d, J = 5,3, 1H), 5,83 (dc, J = 10,1,6,1 Hz, 1H), 4,52 (dc, J = 8,1,7,2 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 7,2 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5171,67, 168,53, 155,34, 148,72, 141,38, 141,13, 140,40, 130,48, 128,80, 128,50, 128,10, 128,03, 126,95, 126,70, 109,39, 73,57, 57,93, 56,07, 47,85, 19,24, 17,61; HRMS-IEN (miz) ([M+h ]+) calc. para C25H27N2O5 , 435,1920; encontrado, 435,1925.
Ejemplo 6A: Preparación de 2-(3-acetoxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S)-(S)-1,1 -difenilpropan-2-ilo.
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A una solución de 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)-propanoato de (S)-(S)-1,1 -difenilpropan-2-ilo (Comp. 90; 70,0 mg, 0,161 mmol), Et3N (44,9 pl, 0,332 mmol) y DMAP (3,94 mg, 0,032 mmol) en DCM (3,2 ml) se añadió cloruro de acetilo (17,2 pl, 0,242 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. El disolvente se evaporó y el aceite resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 1 ^ 40 % de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (75,0 mg, 97 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,41 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,10 (m, 10H), 6,97 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,82 (dc, J = 10,0, 6,2 Hz, 1 H), 4,52 (dt, J = 8,2, 7,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 7,1 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5 172,23, 168,89, 162,28, 159,42, 146,66, 141,55, 141,44, 141,25, 137,45, 128,77, 128,50, 128,13, 128,11, 126,89, 126,67, 109,73, 73,32, 57,90, 56,27, 47,85, 20,75, 19,25, 17,92; HRMS-IEN (miz) ([M+H]+) calc. para C27H29N2O6 , 477,2025; encontrado, 477,2019.
Ejemplo 6B: Preparación de 2-(3-(acetoximetoxi)-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S)-(S)-1,1 -difenilpropan-2-ilo.
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A una suspensión de 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)-propanoato de (S)-(S)-1,1 -difenilpropan-2-ilo (Comp. 90; 100 mg, 0,230 mmol) y K2CO3 (63,6 mg, 0,460 mmol) en acetona (4,6 ml) se añadió acetato de bromometilo (33,9 pl, 0,345 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 55 °C durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2,1^40 % de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (94,0 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,09 (m, 10H), 6,92 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,83 (dc, J = 10,1,6,2 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 4,60 - 4,49 (m, 1 H), 4,06 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 7,2 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5 172,33, 170,25, 162,88, 160,24, 145,70, 143,91, 142,54, 141,48, 141,25, 128,76, 128,49, 128,12, 128,09, 126,89, 126,65, 109,56, 89,50, 73,27, 57,92, 56,17, 48,07, 20,86, 19,25, 17,73; HRMS-IEN (m/z) [M+H]+ calc. para C28H31N2O7 , 507,2131; encontrado, 507,2125.
Ejemplo 6C: Preparación de 2-(3-((isobutiriloxi)metoxi)-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S)-(S)-1,1-difenilpropan-2-ilo.
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A una solución de 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)-propanoato de (S)-(S)-1,1 -difenilpropan-2-ilo (Comp.90; 100 mg, 0,230 mmol) en acetona (4,6 ml) se añadieron carbonato sódico (Na2CO3; 73,2 mg, 0,690 mmol), yoduro sódico (NaI; 6,90 mg, 0,046 mmol) y 2-etoxiacetato de clorometilo (62,9 mg, 0,460 mmol). La mezcla se calentó a 55 °C durante una noche y después se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , 2 ^30 % de acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (79,0 mg, 64 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,36-7,08 (m, 10H), 6,92 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,83 (dc, J = 10,1, 6,2 Hz, 1 H), 5,79 - 5,69 (m, 2H), 4,62 - 4,44 (m, 1H), 4,06 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,53 (sept., J = 7,0 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 0,91 (d, J = 7,2 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5 176,22, 172,34, 162,85, 160,23, 145,55, 144,16, 142,18, 141,48, 141,26, 128,76, 128,49, 128,12, 128,09, 126,89, 126,65, 109,48, 89,90, 73,26, 57,93, 56,12, 48,07, 33,85, 19,26, 18,68, 17,74; HRMS-IEN (m/z) ([M+H]+) calc. para C30H35N2O7 , 535,2444; encontrado, 535,2431.
Ejemplo A: Evaluación de la Actividad Fungicida: Mancha foliar del trigo (Zymoseptoria tritici; Código de Bayer SEPTTR):
Calidades técnicas de los materiales se disolvieron en acetona, que después se mezclaron con nueve volúmenes de agua (H2O) que contenía 110 ppm de Triton X-100. Las soluciones fungicidas se aplicaron sobre plántulas de trigo utilizando un pulverizador de cabina automatizado para la escorrentía. Todas las plantas pulverizadas se dejaron secar al aire antes de su posterior manipulación. A menos que se indique otra cosa, todos los fungicidas se evaluaron utilizando el método mencionado anteriormente con respecto a su actividad frente a todas las enfermedades diana. También se evaluó la actividad de la mancha foliar y de la roya parda del trigo utilizando aplicaciones pulverizadoras de rastreo, en cuyo caso los fungicidas se formularon como formulaciones de tipo EC (Emulsifiable Concéntrate, concentrado emulsionable), que contenían Trycol 5941 al 0,1 % en las soluciones pulverizadoras.
Plantas de trigo (variedad Yuma) se cultivaron a partir de semillas en un invernadero en suelo mineral al 50 %/mezcla Metro sin suelo al 50 % hasta que emergió por completo la primera hoja, con 7-10 plántulas por maceta. Estas plantas se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Zymoseptoria tritici antes o después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron al 100 % de humedad relativa (un día en una cámara de condensación a oscuras seguido de dos a tres días en una cámara de condensación con luz, a una temperatura de 20° C) para permitir que las esporas germinen e infecten la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero a una temperatura ajustada a 20°C para desarrollar las enfermedades. Cuando los síntomas de la enfermedad se expresaron completamente en las primeras hojas de las plantas no tratadas, los niveles de infección se evaluaron en una escala de gravedad de la enfermedad de 0 a 100 por ciento. El porcentaje de control de la enfermedad se calculó utilizando la proporción de la gravedad de la enfermedad en las plantas tratadas en relación con las plantas no tratadas.
Ejemplo B: Evaluación de la Actividad Fungicida: Roya Parda del Trigo (Puccinia triticina; Sinónimo: Puccinia recondita F. sp. tritici; Código de Bayer PUCCRT):
Plantas de trigo (variedad Yuma) se cultivaron a partir de semillas en un invernadero en suelo mineral al 50 %/mezcla Metro sin suelo al 50 % hasta que emergió por completo la primera hoja, con 7-10 plántulas por maceta. Estas plantas se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Puccinia triticina antes o después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en una sala condensadora a oscuras a una temperatura de 22° C con 100 % de humedad relativa durante la noche para permitir que las esporas germinen e infecten la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero a una temperatura ajustada a 24° C para que se desarrollara la enfermedad. La evaluación de la formulación fungicida, la aplicación y la enfermedad, siguió los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo C: Evaluación de la Actividad Fungicida: Mancha de la Gluma del Trigo (Leptosphaeria nodorum; Código de Bayer LEPTNO):
Plantas de trigo (variedad Yuma) se cultivaron a partir de semillas en un invernadero en suelo mineral al 50 %/mezcla Metro sin suelo al 50 % hasta que emergió por completo la primera hoja, con 7-10 plántulas por maceta. Estas plantas se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Leptosphaeria nodorum 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron al 100 % de humedad relativa (un día en una cámara de condensación a oscuras seguido de dos días en una cámara de condensación con luz, a una temperatura de 20° C) para permitir que las esporas germinen e infecten la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero a una temperatura ajustada a 20°C para desarrollar las enfermedades. La evaluación de la formulación fungicida, la aplicación y la enfermedad, siguió los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo D: Evaluación de la Actividad Fungicida: Sarna de la Manzana (Venturia inaequalis; Código de Bayer VENTIN):
Plántulas de manzana (variedad McIntosh) se cultivaron en mezcla Metro sin suelo, con una planta por maceta. En la prueba se utilizaron plántulas con dos hojas jóvenes en expansión en la parte superior (las hojas más viejas de la parte inferior de las plantas se recortaron). Las plantas se inocularon con una suspensión de esporas de Venturia inaequalis 24 h después del tratamiento con fungicida y se mantuvieron en una cámara de condensación a una temperatura de 22° C con 100 % de humedad relativa durante 48 h y después se llevaron a un invernadero a una temperatura ajustada a 20° C para que se desarrollara la enfermedad. La evaluación de la formulación fungicida, la aplicación y la enfermedad en las hojas pulverizadas, siguió los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo E: Evaluación de la Actividad Fungicida: Mancha foliar de la remolacha azucarera (Cercospora beticola; Código de Bayer CERCBE):
Plantas de remolacha azucarera (variedad HH88) se cultivaron en mezcla Metro sin suelo y se recortaron regularmente para mantener un tamaño de planta uniforme antes de la prueba. Las plantas se inocularon con una suspensión de esporas 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Las plantas inoculadas se mantuvieron en una cámara de condensación a una temperatura de 22° C durante 48 h y después se incubaron en un invernadero a una temperatura ajustada a 24° C en una campana de plástico transparente con ventilación inferior hasta que los síntomas de la enfermedad se expresaron completamente. La evaluación de la formulación fungicida, la aplicación y la enfermedad en las hojas pulverizadas, siguió los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo F: Evaluación de la Actividad Fungicida: Roya de la Soja Asiática (Phakopsora pachyrhizi; código de Bayer PHAKPA):
Calidades técnicas de los materiales se disolvieron en acetona, que después se mezclaron con nueve volúmenes de H2O que contenía Tween 20 al 0,011 %. Las soluciones fungicidas se aplicaron sobre plántulas de soja utilizando un pulverizador de cabina automatizado para escurrir. Todas las plantas pulverizadas se dejaron secar al aire antes de su posterior manipulación.
Plantas de soja (variedad Williams 82) se cultivaron en mezcla Metro sin suelo, con una planta por maceta. Para la prueba se utilizaron plántulas de dos semanas de vida. Las plantas se inocularon 3 días antes o 1 día después de los tratamientos con fungicidas. Las plantas se incubaron durante 24 h en una sala condensadora a oscuras a una temperatura de 22° C y 100 % de humedad relativa y después se transfirieron a una sala de crecimiento a una temperatura de 23° C para desarrollar la enfermedad. La gravedad de la enfermedad se evaluó en las hojas pulverizadas.
Ejemplo G: Evaluación de la Actividad Fungicida: Escaldadura de la Cebada (Rhyncosporium secalis; código de Bayer RHYNSE):
Plántulas de cebada (variedad Harrington) se propagaron en mezcla Metro sin suelo, teniendo cada maceta de 8 a 12 plantas, y se utilizaron en la prueba cuando la primera hoja emergió por completo. Las plantas de ensayo se inocularon mediante una suspensión acuosa de esporas de Rhyncosporium secalis 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en una sala condensadora a una temperatura de 22° C con 100 % de humedad relativa durante 48 h. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero a una temperatura ajustada a 20° C para que se desarrollara la enfermedad. La evaluación de la formulación fungicida, la aplicación y la enfermedad en las hojas pulverizadas, siguió los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo H: Evaluación de la Actividad Fungicida: Añublo del Arroz (Pyricularia oryzae; código de Bayer PYRIOR):
Plántulas de arroz (variedad Japonica) se propagaron en mezcla Metro sin suelo, teniendo cada maceta de 8 a 14 plantas, y se utilizaron en la prueba cuando tenían entre 12 y 14 días de vida. Las plantas de ensayo se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Pyricularia oryzae 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en una sala condensadora a una temperatura de 22° C con 100 % de humedad relativa durante 48 h para permitir que las esporas germinen e infecten la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero a una temperatura ajustada a 24° C para que se desarrollara la enfermedad. La evaluación de la formulación fungicida, la aplicación y la enfermedad en las hojas pulverizadas, siguió los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo I: Evaluación de la Actividad Fungicida: Tizón Temprano del tomate (Alternaría solani; código de Bayer ALTESO):
Plantas de tomate (variedad Outdoor Girl) se propagaron en mezcla Metro sin suelo, teniendo cada maceta una planta, y se utilizaron cuando tenían entre 12 y 14 días de vida. Las plantas de ensayo se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Alternaría solaní 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en una sala condensadora a una temperatura de 22° C con 100 % de humedad relativa durante 48 h para permitir que las esporas germinen e infecten la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a una sala de crecimiento a una temperatura ajustada a 22° C para desarrollar la enfermedad. La evaluación de la formulación fungicida, la aplicación y la enfermedad en las hojas pulverizadas, siguió los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo J: Evaluación de la Actividad Fungicida: Antracnosis del pepino (Colletotríchum lagenaríum; código de Bayer COLLLA):
Plántulas de pepino (variedad Bush Pickle) se propagaron en mezcla Metro sin suelo, teniendo cada maceta una planta, y se utilizaron en la prueba cuando tenían entre 12 y 14 días de vida. Las plantas de ensayo se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Colletotríchum lagenaríum 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en una sala condensadora a una temperatura de 22° C con 100 % de humedad relativa durante 48 h para permitir que las esporas germinen e infecten la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a una sala de crecimiento a una temperatura ajustada a 22° C para desarrollar la enfermedad. La evaluación de la formulación fungicida, la aplicación y la enfermedad en las hojas pulverizadas, siguió los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Tabla 1. Estructura del compuesto, método de preparación y apariencia
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continuación
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*Comp. N.° - Compuesto número
Tabla 2. Datos analíticos
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*Comp. N.° - Compuesto número
Tabla 3. Escala de clasificación de las pruebas biológicas
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Tabla 4. Actividad biológica - Control de enfermedades PUCCRT y SEPTTR en aplicaciones a alto (A) y bajo (B) volumen (V)
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continuación
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*Comp. NT - Número de Compuesto
*PUCCRT - Roya Parda del Trigo (Puccinia triticina)
* SEPTTR - Mancha foliar del trigo (Zymoseptoría tritici)
*1DP - Protectora de 1 día
*3DC - Curativa de 3 días
*g/H - Gramos Por Hectárea
*ppm - Partes Por Millón
Tabla 5. Actividad biológica - Control de la Enfermedad a 100 ppm
Figure imgf000326_0002
*Comp. NT - Número de Compuesto
*ALTESO - Tizón Temprano del Tomate (Altemaria solani)
*CERCBE - Mancha foliar de la remolacha azucarera (Cercospora beticola) *COLLLA - Antracnosis del pepino (Colletotricum lagenarium)
*LEPTNO - Mancha de la Gluma del Trigo (Leptosphaeria nodorum)
*1 DP - Protectora de 1 día
Tabla 6. Actividad Biológica - Control de la Enfermedad a 100 ppm
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continuación
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*Comp. N.° - Número de Compuesto
*PYRIOR Añublo del Arroz (Pyrícularia oryzae)
*RHYNSE - Escaldadura de la Cebada (Rhyncosporium secalis) *VENTIN - Sarna de la Manzana (Venturia inaequalis)
*1DP - Protectora de 1 día
Tabla 7. Actividad Biológica - Control de la Enfermedad a 25 ppm
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*Comp. N.° - Número de Compuesto
*PHAKPA - Roya de la Soja Asiática (Phakopsora pachyrhizi) *1DP - Protectora de 1 día
*3DC - Curativa de 3 días

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I
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en donde:
X es hidrógeno o C(O)R5;
Y es hidrógeno, C(O)R5 o Q;
Q es
Figure imgf000329_0002
en donde: Z es N o CH;
R1 es hidrógeno o alquilo, sustituido con 1 o múltiples R8;
R2 es metilo;
R3 se elige entre arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8;
R4 se elige entre hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo o alcoxi;
R5 se elige entre alcoxi o benciloxi, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8;
R6 se elige entre hidrógeno, alcoxi o halo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8;
R7 se elige entre hidrógeno, -C(O)R9 o -CH2OC(O)R9;
R8 se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R10;
R9 se elige entre alquilo, alcoxi o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8;
R10 se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alcoxi o
heterociclilo;
R11 se elige entre hidrógeno o alquilo, sustituido con 1 o múltiples R8; y
R12 se elige entre arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8;
o en donde
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en donde W es CH2 u O y n es 0 o 1.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde X e Y son hidrógeno.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde X es C(O)R5 e Y es hidrógeno.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde X es hidrógeno e Y es Q.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde Z es N.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde R6 es alcoxi.
7. El compuesto según la reivindicación 6, en donde R7 es hidrógeno.
8. El compuesto según la reivindicación 6 , en donde R7 se elige entre -C(O)Rg o - CH2OC(O)R9.
9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 7 u 8, en donde Ri y R11 se eligen independientemente entre hidrógeno o alquilo.
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 7 u 8, en donde R3 y R12 son independientemente arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8.
11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 7 u 8, en donde R4 es H.
12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 7 u 8, en donde R1 y R11 se eligen independientemente entre hidrógeno o alquilo, R3 y R12 son independientemente arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o múltiples R8, y R4 es H.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en donde Rg se elige entre -CH3 , -CH2OCH2CH3 , -CH2CH2OCH3 , -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3 o -ciclopropilo.
14. Una composición para el control de un patógeno fúngico que incluye mezclas de al menos uno de los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 u 8 y otro plaguicida incluyendo fungicidas, insecticidas, nematicidas, acaricidas, artropodicidas, bactericidas y combinaciones de los mismos.
15. Un método para el control y la prevención del ataque fúngico en una planta, incluyendo el método la etapa de: aplicar una cantidad eficaz como fungicida de al menos uno de los compuestos de cualquiera de las Reivindicaciones 1-13 o al menos una de las composiciones de la Reivindicación 14 a al menos uno de, la planta, una zona adyacente a la planta, suelo adaptado para soportar el crecimiento de la planta, una raíz de la planta y follaje de la planta.
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