IT201900006543A1 - Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni - Google Patents

Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni Download PDF

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IT201900006543A1
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alkyl
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Marilena Gusmeroli
Silvia Mormile
Alexia Elmini
Paolo Bellandi
Matteo Vazzola
Giovanni Venturini
Christian Badaracco
Riccardo Liguori
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Isagro Spa
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Description

“Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni”
La presente invenzione riguarda amminoesteri ad elevata attività fungicida; in particolare riguarda composti opportunamente sostituiti dotati di elevata attività fungicida e il loro uso per il controllo di funghi fitopatogeni di importanti colture agricole.
Amminoesteri ad attività fungicida sono stati descritti in letteratura e in particolare sono descritti nelle domande di brevetto WO99/27783, WO01/14339, WO01/12587 e WO01/05769.
I prodotti descritti in questi documenti risultano però spesso insoddisfacenti sotto il profilo dell’efficacia nei confronti di diversi funghi fitopatogeni di interesse in importanti colture agricole.
La Richiedente ha ora sorprendentemente scoperto che la combinazione di sostituenti specifici in tali composti consente di ampliare lo spettro di azione già noto in precedenza su composti analoghi, senza dimostrare sintomi di fitotossicità nelle colture agricole di interesse.
Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione nuovi composti di formula generale (I):
in cui:
- X rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo C(O)R<6>;
- Y rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo C(O)R<6 >oppure un gruppo Q:
- Z<1 >e Z<2 >, uguali o diversi tra loro, possono rappresentare un atomo di azoto oppure un gruppo CRc;
- Rc rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio, un gruppo C1-C12 alcossile, un gruppo C1-C12 tioalcossile, un gruppo nitro, un gruppo amminico, un gruppo formilamminico;
- M rappresenta un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio o un gruppo W<2>-R<7>;
- W<1 >e W<2>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di ossigeno oppure un atomo di zolfo;
- Rd rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio, un gruppo nitro, un gruppo ciano, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12cicloalchil-C1-C12-alchilico, gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchenilico, un gruppo C1-C12 alcossilico, un gruppo C1-C12 tioalcossilico, un gruppo C3-C12 cicloalcossilico, un gruppo arilico, un gruppo fenossilico, un gruppo benzilossi, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico penta- oppure esa-atomico, aromatico o non aromatico, anche benzocondensato od eterobiciclico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido oppure un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico in cui il gruppo eterociclico è come sopra definito;
un gruppo C(=W<1>)R<9>, un gruppo C(=O)OR<9>, un gruppo C(=O)NR<9>R<10>, un gruppo S(=O)nR<9>, un gruppo S(=O)2NR<9>R<10>;
- n rappresenta un numero compreso tra 0 e 2;
- R<6 >rappresenta un gruppo C1-C12 alcossilico, un gruppo benzilossi oppure un gruppo fluorenilmetossi;
- R<7 >rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo COR<8>, un gruppo CH2OCOR<8>, un gruppo CH2OR<8>, un gruppo CH2SR<8>;
- R<8 >rappresenta un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C1-C12 alcossilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd uguali o diversi tra loro;
- R<9 >e R<10>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12 alocicloalchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd uguali o diversi tra loro;
- Ra, Rb e Re uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico, penta- oppure esa-atomico, aromatico o non aromatico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido, un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico in cui il gruppo eterociclico è come sopra definito, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd;
- oppure Ra e Rb insieme all’atomo di carbonio a cui sono legati formano un anello C3-C12 cicloalchilico;
- oppure Rb e Re insieme ai due atomi di carbonio a cui sono legati formano un anello C4-C12 cicloalchilico;
- R<1 >rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C6 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchenilico, un gruppo C3-C12cicloalchil-C1-C12-alchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico, pentaoppure esa-atomico, aromatico o non aromatico, anche benzocondensato od eterobiciclico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido oppure un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico in cui il gruppo eterociclico è come sopra definito; detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd;
- R<2 >rappresenta un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchil-C1-C12-alchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico penta- oppure esa-atomico, aromatico o non aromatico, anche benzocondensato od eterobiciclico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido oppure un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico in cui il gruppo eterociclico è come sopra definito, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd, oppure R<2 >rappresenta un gruppo scelto tra i seguenti residui T e T<1>:
in cui:
- R<3>, R<5>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico penta- oppure esaatomico, aromatico o non aromatico, anche benzocondensato od eterobiciclico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido oppure un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti uno o più gruppi Rd;
- R<4 >rappresenta un atomo di idrogeno, un ossidrile, un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C1-C12 alcossilico;
- R<11>, R<12 >e R<13>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd;
- oppure R<1 >e R<2 >insieme all’atomo di carbonio a cui sono legati formano un gruppo C3-C12 cicloalchilico oppure un gruppo C3-C12 cicloalchenilico, oppure un gruppo eterociclico, penta- oppure esa-atomico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd;
a condizione che:
- quando Z<1 >assume il valore di CH, Z<2 >rappresenta un gruppo CRc dove Rc assume il significato di un gruppo formilammino, W<1 >e W<2 >sono entrambi ossigeno, n assume il valore 0, R<7 >è un atomo di idrogeno ed Re è un atomo di idrogeno
se Ra e Rb rappresentano entrambi un atomo di idrogeno, R<1 >e R<2>, diversi tra loro, non possono assumere i significati di idrogeno ed esile;
se Ra e Rb, diversi tra loro, rappresentano indifferentemente un atomo di idrogeno o un metile, R<1 >e R<2>, diversi tra loro, non possono assumere i significati di idrogeno e metile;
se Ra e Rb, diversi tra loro, rappresentano indifferentemente un atomo di idrogeno o un fenile, R<1 >e R<2>, diversi tra loro, non possono assumere i significati di idrogeno e
Preferibilmente i composti di formula generale (I) sono i composti in cui:
- X rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo C(O)R<6>;
- Y rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo C(O)R<6 >oppure un gruppo Q
- Z<1 >e Z<2 >, uguali o diversi tra loro, possono rappresentare un atomo di azoto oppure un gruppo CRc;
- Rc rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno, un gruppo C1-C12 alcossile, un gruppo C1-C12 tioalcossile, un gruppo formilamminico; - M rappresenta un gruppo W<2>-R<7>;
- W<1 >e W<2>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di ossigeno oppure un atomo di zolfo;
- Rd rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C1-C12 alcossilico, un gruppo C1-C12 tioalcossilico; - n rappresenta un numero compreso tra 0 e 1;
- R<6 >rappresenta un gruppo C1-C12 alcossilico, oppure un gruppo fluorenilmetossi;
- R<7 >rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo COR<8>, un gruppo CH2OCOR<8>, un gruppo CH2SR<8>;
- R<8 >rappresenta un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 alcossilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd uguali o diversi tra loro;
- Ra, Rb e Re uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd;
- oppure Ra e Rb insieme all’atomo di carbonio a cui sono legati formano un anello C3-C12 cicloalchilico;
- oppure Rb e Re insieme ai due atomi di carbonio a cui sono legati formano un anello C4-C12 cicloalchilico;
- R<1 >rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C6 aloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo arilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd;
- R<2 >rappresenta un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchil-C1-C12-alchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd, oppure R<2 >rappresenta un gruppo scelto tra i seguenti residui T e T<1>:
in cui:
- R<3>, R<5>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo arilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti uno o più gruppi Rd;
- R<4 >rappresenta un atomo di idrogeno, un ossidrile, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 alcossilico;
- R<11>, R<12 >e R<13>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd;
oppure R<1 >e R<2 >insieme all’atomo di carbonio a cui sono legati formano un gruppo C3-C12 cicloalchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd.
Nella presente descrizione, quando si indica un intervallo numerico, si intendono essere compresi nello stesso anche gli estremi.
Esempi di alchili C1-C12 che possono essere lineari o ramificati, sono metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, sec-butile, tert-butile, n-pentile, 3-metilbutile, n-esile, 3,3-dimetilbutile.
Esempi di aloalchili C1-C12 sono fluorometile, difluorometile, trifluorometile, clorometile, diclorometile, 2,2,2-trifluoroetile, 1,1,2,2-tetrafluoroetile, pentafluoroetile, eptafluoropropile, 4,4,4-tricloro-butile, 4,4-difluoropentile, 5,5-difluoroesile.
Esempi di alchenili C2-C12, che possono essere lineari o ramificati, sono vinile, allile, 3-butenile, 4-pentile.
Esempi di aloalchenili sono C2-C12 sono 1-(1,1,2-trifluoro)-butenile, 1-(2,2-difluoro)-butenile.
Esempi di cicloalchili C3-C12 sono ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile.
Esempi di cicloalchenili C3-C12 sono ciclopropenile, ciclopentenile, cicloesenile. Esempi di alocicloalchili C3-C12 sono 2,2-dicloro-ciclopropile, 2,2-difluorociclopropile, 2,2,3,3-tetrafluorociclobutile, 3,3-difluorociclopentile, 2-fluorocicloesile.
Esempi di C3-C12 cicloalchil-C1-C12-achilici sono ciclopropilmetile, 2-ciclopentiletile, 2- cicloesilpropile.
Esempi di alcossili C1-C12 sono metossile, etossile, iso-propossile, tert-butossile. Esempi di tioalcossili C1-C12 sono tiometossile, tioetossile, iso-tiopropossile. Esempi di cicloalcossilici C3-C12 sono ciclopropossile, ciclopentossile.
Esempi di gruppi fenossilici sono 4-cloro-fenossile, 2,4-difluoro-fenossile, 3-metil-fenossile.
Esempi di arili, per i quali si intendono sistemi aromatici formati da soli atomi di carbonio, sono fenile, naftile.
Esempi di anelli eterociclici, per i quali si intendono sistemi ciclici a 5 o 6 termini, aromatici o non aromatici, eventualmente benzocondensati contenenti da 1 a 3 eteroatomi scelti tra O, N, S, sono: tiazolo, 1,3,4 tiadiazolo, pirrolidina, piperidina, morfolina, pirazolo ecc.
Esempi di aril-C1-C12-alchilico sono benzile, feniletile, 2-fenil-propile, 3-(2-fluoro)-fenil-butile.
Esempi di eterociclil-C1-C12-alchilenico sono 2-(1,3,4-tiadiazolil)-metile, 4-pirazolil-metile, 2-[3-(N-metil)-pirrolidinil]-propile.
Si intendono rientrare nello spirito della presente invenzione anche:
a) tutti gli eventuali isomeri geometrici dei composti di formula generale (I) e tutti gli stereoisomeri determinati dai centri chirali presenti nelle molecole di formula generale (I); particolarmente preferito è l’isomero (S) del gruppo R<1>; b) i sali dei composti di formula (I) ottenuti per addizione di acidi inorganici od organici;
c) eventuali forme idrate dei composti di formula (I);
d) eventuali forme ossidate sugli atomi di zolfo e azoto dei composti di formula generale (I).
Esempi di composti di formula generale (I) con X che assume il significato di idrogeno e Y che rappresenta un gruppo C(O)R<6 >(composti di formula generale (Ia), sono i composti in cui, Ra, Rb, Re, R<1>, R<2>, R<6 >assumono i significati riportati in Tabella 1:
Tabella 1
Esempi di composti di formula generale (I) con X e Y che rappresentano un atomo di idrogeno (composti di formula generale (Ib)), sono i composti in cui, Ra, Rb, Re, R<1>, R<2>, assumono i significati riportati in Tabella 2:
Tabella 2
Per i composti di formula generale (I) in cui Y assume il significato di Q come descritto sopra, detto gruppo può assumere i seguenti significati Q1-Q4, come riportato nelle tabelle 3-6.
Q1: Z<1 >= CH, Z<2 >= CRc
Tabella 3
Q2: Z<1 >= N, Z<2 >= CRc
Tabella 4
Q3: Z<1 >= CRc, Z<2 >= N
Tabella 5
Q4: Z<1 >= Z<2 >= N
Tabella 6
Esempi di composti di formula generale (I) in cui X rappresenta un atomo di idrogeno e Y assume il significato di Q scelto tra i gruppi da Q1 a Q4 (composti di formula (Ic)) sono riportati in Tabella 7.
Tabella 7
Particolarmente preferiti sono i composti di formula generale (Ic) in cui X rappresenta un atomo di idrogeno e Q, Ra, Rb, Re, R<1 >e R<2>, assumono i significati riportati in Tabella 8.
Tabella 8
Ancor più preferiti sono i composti di formula generale (Ic) in cui X rappresenta un atomo di idrogeno e Q, Ra, Rb, Re, R<1 >e R<2>, assumono i significati riportati in Tabella 9.
Tabella 9
I composti di formula generale (I) dove X assume il valore di idrogeno e Y rappresenta un gruppo Q, (composti (Ic)) possono essere ottenuti utilizzando varie metodologie sintetiche; ad esempio, a scopo esemplificativo ma non esaustivo, possono essere preparati dai composti di formula generale (II) per reazione con un’opportuna ammina di formula (Ib) secondo lo schema di reazione 1.
Schema 1
La reazione viene condotta attivando l’acido mediante il corrispondente cloruro, ad esempio con cloruro di tionile in diclorometano o cloroformio oppure utilizzando un agente condensante quale N,N’-dicicloesilcarbodimmide oppure N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodimmide in tetraidrofurano o acetato di etile, oppure utilizzando 1,1-carbonildimidazolo in tetraidrofurano o cloruro di metilene oppure PyBOP [(1-Benzotriazolilossi)tripirrolidinofosfonio esafluorofosfato], HATU (1-[Bis(dimetilammino)metilene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-ossido esafluorofosfato) a temperatura compresa tra gli 0°C e la temperatura di riflusso del solvente usato, come ampiamente descritto in R. C. Larock “Comprehensive Organic Transformations”.
La forma attivata dell’acido, in presenza dell’ammina di formula (Ib) reagisce in un opportuno solvente quale cloruro di metilene, oppure dicloroetano, oppure cloroformio ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente in presenza o in assenza di una base quale ad esempio trietilammina o 4-dimetilamminopiridina o diisopropiletilammina a dare i composti di formula generale (I), secondo quanto noto in letteratura in R. C. Larock “Comprehensive Organic Transformations”.
Più precisamente, il composto di formula (II) sotto riportato è nuovo e costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione l'intermedio di reazione di formula generale (II)
in cui Z<1 >assume il valore CH, Z<2 >rappresenta un gruppo CRc dove Rc assume il significato di gruppo formilammino, M rappresenta un gruppo W<2>-R<7>, W<1 >e W<2 >sono entrambi ossigeno, n assume il valore 0, R<7 >rappresenta un gruppo COR<8 >e R<8 >rappresenta un gruppo metile e l’uso del suddetto composto di formula (II) come intermedio nella preparazione dei composti di formula (Ic).
Alternativamente i composti di formula generale (I) dove X assume il valore di idrogeno e Y il valore di Q (composti (Ic)) possono essere ottenuti secondo lo schema di reazione 2.
Schema 2
La reazione viene condotta come descritto nello schema 1, la forma acida di formula (II) attivata secondo quanto detto precedentemente, reagisce in presenza dell’ammina di formula (III), dove R’ assume il significato di C1-C3 alchile, a dare il composto di formula generale (IV). Quest’ultimo viene sottoposto a idrolisi acida o basica a dare il composto (V) che viene fatto condensare con un opportuno alcool di formula generale (VI) in un opportuno solvente quale cloruro di metilene, oppure dicloroetano, oppure cloroformio, in presenza di un agente condensante quale N,N’-dicicloesilcarbodimmide oppure N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodimmide in tetraidrofurano o acetato di etile, oppure utilizzando 1,1-carbonildimidazolo in tetraidrofurano o cloruro di metilene ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente in presenza o in assenza di una base quale ad esempio trietilammina o 4-dimetilamminopiridina o diisopropiletilammina secondo quanto noto in letteratura in R. C. Larock “Comprehensive Organic Transformations”.
Alternativamente i composti di formula generale (I) dove X rappresenta un atomo di idrogeno e Y il gruppo Q (composti (Ic)), possono essere ottenuti secondo lo schema di reazione 3.
Schema 3
(VII) (VIII) (IX) (VI) (Ic)
La reazione viene condotta tra l’alogenuro dell’acido di formula (VII), dove Alg rappresenta preferenzialmente un atomo di cloro e l’N-carbossianidride del betaamminoacido (VIII) in un opportuno solvente quale acetato di etile, cloruro di metilene, oppure dicloroetano, oppure cloroformio, ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente in presenza o in assenza di una base quale ad esempio trietilammina o 4-dimetilamminopiridina o diisopropiletilammina secondo quanto noto in letteratura in CN 108658887 a dare gli intermedi di formula (IX) con W<1 >che assume il significato di ossigeno, non noti in letteratura. Questi ultimi vengono quindi posti a reagire con un opportuno alcool di formula generale (VI) in un solvente quale tetraidrofurano, cloruro di metilene ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente. I composti di formula generale (IX) per W<1 >che asssume il significato di atomo di ossigeno, possono essere facilmente ottenuti come descritto in McKiernan; Huck; Fehrentz; et al. “J. Organic Chemistry”, 2001, vol. 66, pag.
6541 – 6544.
I composti di formula generale (Ic) per W<1 >che asssume il significato di atomo di zolfo, possono essere facilmente ottenuti dai corrispondenti composti con W<1 >che rappresenta un atomo di ossigeno, per solfonazione delle ammidi mediante reazione con P4S10 o con il reattivo di Lawesson, secondo quanto noto in letteratura e descritto in R. Larock “Comprehensive Organic Transformations”. Alternativamente i composti di formula generale (Ic) quando Z<1 >assume il significato di gruppo CH e Z<2 >di gruppo CRc, con Rc che rappresenta un gruppo NHCHO, possono essere ottenuti mediante condensazione dell’opportuno acido 3-nitrosalicilico (IIa) con il betaamminoestere (Ib) a dare il composto di formula (Ic’) e successiva reazione di riduzione del nitro gruppo a dare il composto di formula (Ic’’). I composti di formula (Ic’’) possono essere sottoposti a reazione di formilazione a dare il composto di formula generale (Ic), secondo lo schema di reazione 4:
Schema 4
La stessa sequenza di reazioni può essere applicata anche per le alternative descritte negli schemi di reazione 2 e 3.
Le condizioni della reazione di condensazione tra i composti di formula generale (IIa) e (Ib) sono le medesime descritte nei paragrafi precedenti.
La reazione di riduzione del gruppo nitro può essere condotta secondo le usuali metodiche ben note nell’arte e descritte in R. C. Larock “Comprehensive Organic Transformations”, quali per esempio l’idrogenazione catalitica in presenza di catalizzatori quali ad esempio Pd su carbone al 5% o Pd su carbone al 10% in un solvente quale metanolo, etanolo o tetraidrofurano, a pressione atmosferica o sotto pressione e ad una temperatura compresa tra i valori ambientali e 80°C, oppure con formiato d’ammonio in metanolo a pressione atmosferica e temperatura ambiente oppure con ferro metallico e acido acetico in una miscela idroalcoolica a temperature comprese tra valori ambientali e quelle di riflusso della miscela di reazione, oppure con cloruro di stagno in acetato di etile alla temperatura di riflusso del solvente.
La reazione di formilazione del gruppo ammino può essere condotta secondo le usuali metodiche ben note nell’arte quali, per esempio, utllizzando un’ anidride
mista ottenuta tra acido formico e anidride acetica in un solvente quale tetraidrofurano o diossano come descritto in Krishnamurthy S. “Tetrahedron Letters”, 1982, vol. 23, pag 3315-3318, oppure in formammide a 150°C come descritto in John Janetzko, Robert A. Batey, “Journal of Organic Chemistry”, 2014, vol. 79, pag 7415-7424 oppure con zinco ossido e acido formico come edscritto in Hosseini-Sarvari Mona, Sharghi Hashem, “Journal of Organic Chemistry”, 2006, vol. 71 (17), pag. 6652-6654 o cerio ossido e acido formico in presenza di ultrasuoni come descritto in Sajadi S. Mohammad et al., “Letters in Organic Chemistry”, 2014, vol.11, pag 49-54.
I composti di formula generale (Ic), quando W<1 >rappresenta un atomo di zolfo si ottengono per solfonazione delle corrispondenti ammidi mediante reazione con P4S10 o con il reattivo di Lawesson, secondo quanto noto in letteratura in R. Larock “Comprehensive Organic Transformations” e secondo lo schema di reazione 5:
I composti di formula generale (Ic) in cui R<7 >assume il significato di un gruppo COR<8>, un gruppo CH2OCOR<8>, un gruppo CH2OR<8 >oppure un gruppo CH2SR<8 >sono ottenuti mediante reazione di acilazione o alchilazione dei corrispondenti composti di formula generale (Ic) in cui R<7 >rappresenta un atomo di idrogeno utilizzando un composto di formula generale L-R<7>, con R<7 >diverso da atomo di idrogeno e L che rappresenta un gruppo uscente quale alogeno, un mesilato o un triflato in acetato di etile o N,N-dimetilformammide o acetone ad una temperatura compresa tra i -15°C e i 70°C, in presenza di una base organica o inorganica quale carbonato di potassio, o carbonato di sodio, o trietilammina o piridina o sodio idruro in presenza o assenza di un catalizzatore quale ioduro di sodio, ioduro di potassio e di un etere corona quale 15-crown-5 oppure 18-crown-6 secondo metodi ben noti in letteratura e descritti, ad esempio, in WO2016/109257 e rappresentato nello schema di reazione 6.
Schema 6
I composti di formula (Ib), quando non sono commerciali ed X ed Y assumono il significato idrogeno, possono essere preparati come descritto ad esempio, in EP0652229.
Gli alcooli di formula generale (VI), quando non sono commerciali, possono essere facilmente ottenuti mediante reazione di riduzione dei corrispondenti chetoni mediante idruri quali sodio boroidruro, litio alluminio idruro in opportuni solventi quali tetraidrofurano o diossano ad una temperatura comprese tra gli 0°C e la temperatura di ebollizione del solvente secondo metodi noti in letteratura come descritto in E. Tadashi, U. Norichika, Y. Masataka, et al. “ Tetrahedron”, 2009, vol. 65, pag. 9583 – 9591, oppure in WO2016/109257.
I gruppi Q1-Q4, quando non sono commerciali, possono essere ottenuti utilizzando le procedure riportate in R. E. Buntrock “Review of Heterocyclic Chemistry”, 5°Edizione, 2012 Copyright © 2012 The American Chemical Society and Division of Chemical Education, Inc.
Costituiscono ancora oggetto della presente invenzione gli intermedi di reazione di formula generale (IX)
in cui Z<1>, Z<2>, M, Ra, Rb, Rd, Re e n assumono i medesimi significati definiti precedentemente.
Esempi di composti di formula generale (IX) sono riportati in Tabella 10:
Tabella 10
C <1 2>
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è l’uso dei suddetti composti di formula (IX) come intermedi nella preparazione dei composti di formula (Ic). E’ ulteriore oggetto della presente invenzione l’uso dei composti di formula (I) per il controllo di funghi fitopatogeni di colture agricole.
I composti di formula generale (I) sono dotati infatti di un’attività fungicida molto elevata che si esplica nei confronti di numerosi funghi fitopatogeni che attaccano importanti colture agricole.
Esempi di funghi fitopatogeni che possono essere efficacemente trattati e combattuti con i composti di formula generale (I) sono quelli appartenenti alle classi dei Basidiomiceti, Ascomiceti, Deuteromiceti o funghi imperfetti, Oomiceti: Puccinia spp., Ustilago spp., Tilletia spp., Uromyces spp., Phakopsora spp., Rhizoctonia spp., Eryiphe spp., Sphaerotheca spp., Podosphaera spp., Uncinula spp., Helminthosporium spp., Rhynchosporium spp., Pyrenophora spp., Monilinia spp., Sclerotinia spp., Septoria spp. (Mycosphaerella spp.), Venturia spp., Botrytis spp., Alternaria spp., Fusarium spp., Cercospora spp., Cercosporella herpotrichoides, Colletotrichum spp., Pyricularia oryzae, Sclerotium spp., Phytophtora spp., Pythium spp., Plasmopara viticola, Peronospora spp., Pseudoperonospora cubensis, Bremia lactucae.
Le principali colture che possono essere protette con i composti secondo la presente invenzione comprendono cereali (grano, orzo, segale, avena, riso, mais, sorgo, ecc.), fruttiferi (melo, pero, susino, pesco, mandorlo, ciliegio, banano, vite, fragola, lampone, mora, ecc.), agrumi (arancio, limone, mandarino, pompelmo, ecc.), leguminose (fagiolo, pisello, lenticchia, soia, ecc.), orticole (spinacio, lattuga, asparago, cavolo, carota, cipolla, pomodoro, patata, melanzana, peperone, ecc.), cucurbitacee (zucca, zucchina, cetriolo, melone, anguria, ecc.), piante oleoginose (girasole, colza, arachide, ricino, cocco, ecc.), tabacco, caffè, tè, cacao, barbabietola da zucchero, canna da zucchero, cotone.
In particolare, i composti di formula (I) si sono dimostrati notevolmente efficaci nel controllo di Plasmopara viticola su vite, Phytophtora infestans e Botrytis cinerea su pomodoro, Puccinia recondita, Erisiphae graminis, Helminthosporium teres, Septoria nodorum, Septoria tritici e Fusarium spp. su cereali, nel controllo di Phakopsora pachyrhizi su soia, nel controllo di Uromyces appendiculatus su fagiolo, nel controllo di Venturia inaequalis su melo, nel controllo di Sphaerotheca fuliginea su cetriolo.
Inoltre, i composti di formula generale (I) sono efficaci anche nel controllo di batteri e virus fitopatogeni, quali ad esempio Xanthomonas spp., Pseudomonas spp., Erwinia amylovora, il virus del mosaico del tabacco.
I composti di formula (I) sono in grado di esplicare un’azione fungicida a carattere sia curativo sia preventivo ed esibiscono una fitotossicità molto bassa o nulla sulle colture trattate.
Per gli impieghi pratici in agricoltura è spesso preferibile utilizzare composizioni fungicide contenenti i composti secondo la presente invenzione opportunamente formulati.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione composizioni fungicide comprendenti uno o più composti di formula (I), un solvente e/o diluente solido o liquido, eventualmente un tensioattivo.
Le suddette composizioni fungicide possono presentarsi sotto forma di polveri secche, polveri bagnabili, concentrati emulsionabili, emulsioni, microemulsioni, paste, granuli, granuli disperdibili in acqua, soluzioni, sospensioni, ecc.: la scelta del tipo di composizione dipenderà dall’impiego specifico.
Le composizioni fungicide vengono preparate in maniera nota, per esempio diluendo o sciogliendo la sostanza attiva con un mezzo solvente e/o un diluente solido o liquido, eventualmente in presenza di tensioattivi.
Come diluenti solidi, o supporti, possono essere ad esempio utilizzati: silice, caolino, bentonite, talco, farina fossile, dolomite, carbonato di calcio, magnesia, gesso, argille, silicati sintetici, attapulgite, seppiolite.
Come solventi o diluenti liquidi possono essere ad esempio utilizzati, oltre all’acqua, solventi organici aromatici (xiloli o miscele di alchilbenzoli, clorobenzene, ecc.), paraffine (frazioni di petrolio), alcooli (metanolo, propanolo, butanolo, ottanolo, glicerina, ecc.), esteri (acetato di etile, di isobutile, alchil carbonati, esteri alchilici dell’acido adipico, esteri alchilici dell’acido glutarico, esteri alchilici dell’acido succinico, esteri alchilici dell’acido lattico, ecc.), olii vegetali (olio di colza, olio di girasole, olio di soia, olio di ricino, olio di mais, olio di arachidi, e loro esteri alchilici), chetoni (cicloesanone, acetone, acetofenone, isoforone, etilamilchetone, ecc.), ammidi (N,N-dimetilformammide, N-metilpirrolidone, ecc.), solfossidi e solfoni (dimetilsolfossido, dimetil-solfone, ecc.), e loro miscele.
Quali diluenti liquefatti o sostanze liquefatte che gassificano a temperatura e pressione ambiente possono essere impiegati gas propellenti quali butano, propano, idrocarburi alogenati, azoto o biossido di carbonio.
Come tensioattivi possono essere utilizzati sali di sodio, di calcio, di potassio, di trietilammina o trietanolammina di alchilnaftalensolfonati, poli-naftalensolfonati, alchilsolfonati, arilsolfonati, alchilarilsolfonati, policarbossilati, solfosuccinati, alchilsolfosuccinati, ligninsolfonati, alchilsolfati; ed ancora possono essere utilizzati alcoli grassi polietossilati, alchilfenoli polietossilati, arilfenoli polietossilati o polipropossi-polietossilati o esteri del sorbitolo polietossilati, polipropossi- polietossilati (block polymers).
Le composizioni fungicide possono anche contenere additivi speciali per particolari scopi, ad esempio anticongelanti quali glicole propilenico, oppure agenti adesivanti quali gomma arabica, alcool polivinilico, polivinilpirrolidone, disperdenti, ad esempio lignina e suoi sali, derivati di cellulosa o alginati, o stabilizzanti, ad esempio antiossidanti o assorbenti raggi ultravioletti.
La concentrazione di composto attivo di formula (I) nelle suddette composizioni può variare entro un ampio intervallo e dipende da diversi fattori. Essa varia in funzione del composto attivo di formula (I), delle applicazioni cui sono destinate dette composizioni, delle condizioni ambientali e del tipo di formulazione adottato. In generale, la concentrazione di composto attivo di formula (I) varia dallo 0,1 al 90% in peso rispetto al peso totale della composizione, preferibilmente dallo 0,5 al 90% in peso.
Qualora lo si desideri, è possibile aggiungere alle composizioni fungicide contenenti i composti di formula generale (I), altri principi attivi con essi compatibili, quali ad esempio fungicidi diversi da quelli di formula generale (I), fitoregolatori, antibiotici, erbicidi, insetticidi, fertilizzanti, biostimolanti e/o loro miscele.
Esempi di fungicidi diversi da quelli di formula generale (I) che possono essere inclusi nelle composizioni fungicide oggetto della presente invenzione sono: fluindapyr, acibenzolar, aldimorph, ametoctradin, amisulbrom, ampropylfos, anilazine, azaconazole, azithiram, azoxystrobin, benalaxyl, benalaxyl-M, benodanil, benomyl, benquinox, bentaluron, benthiavalicarb, benthoxazin, benzamacril, benzamorf, benzovindiflupyr, binapacryl, bitertanol, bixafen, blasticidin-S, boscalid, bromuconazole, bupirimate, buthiobate, captafol, captan, carbamorph, carbendazim, carboxin, carpropamid, chinomethionat, chlobenthiazone, chlorfenazole, chloroneb, chlorothalonil, chlorquinox, chlozolinate, coumoxystrobin, cufraneb, cyazofamid, cycloheximide, cyflufenamid, cymoxanil, cypendazole, cyproconazole, cyprodinil, dazomet, debacarb, decafentin, dichlofluanid, dichlone, dichlorophen, dichlozoline, diclobutrazol, diclomezine, dicloran, diclocymet, diethofencarb, difenoconazole, diflumetorim, dimethirimol, dimethomorph, dimoxystrobin, diniconazole, dinobuton, dinocap, dinocton, dinopenton, dinosulfon, dinoterbon, dipyrithione, ditalimfos, dithianon, dodemorph, dodine, edifenphos, enoxastrobin, epoxiconazole, etaconazole, ethaboxam, ethirimol, ethoxyquin, etridiazole, famoxadone, fenamidone, fenaminosulf, fenapanil, fenarimol, fenbuconazole, fenfuram, fenhexamid, fenoxanil, fenpiclonil, fenpicoxamid, fenpropidin, fenpropimorph, fenpyrazamine, fentin, ferbam, ferimzone, florylpicoxamid, fluazinam, fludioxonil, fluindapyr, flumetover, flumorph, fluopicolide, fluopyram, fluoroimide, fluotrimazole, fluoxastrobin, fluquinconazole, flusilazole, flusulfamide, flutianil, flutolanil, flutriafol, fluxapyroxad, folpet, fosetylaluminium, fuberidazole, furalaxyl, furametpyr, furcarbanil, furconazole, furconazole-cis, furophanate, guazatine, griseofulvin, halacrinate, hexaconazole, hexylthiofos, hymexazol, hydroxyquinoline sulfate, imazalil, imibenconazole, iminoctadine, inpyrfluxam, ipconazole, ipfentrifluconazole, iprobenfos, iprodione, iprovalicarb, isofetamid, isoprothiolane, isopyrazam, isotianil, isovaledione, kasugamycin, kresoxim-methyl, mancopper, mancozeb, mandipropamid, maneb, mebenil, mecarbinzid, mefentrifluconazole, mepanipyrim, mepronil, meptyldinocap, metalaxyl, metalaxyl-M, metam, metconazole, methasulfocarb, methfuroxam, metiram, metominostrobin, metrafenone, metsulfovax, myclobutanil, myclozolin, nabam, natamycin, nicobifen, nitrothal-isopropyl, nuarimol, octhilinone, ofurace, orysastrobin, oxadixyl, oxathiapiprolin, oxpoconazole, oxycarboxin, pefurazoate, penconazole, pencycuron, penflufen, pentachlorofenol e suoi sali, penthiopyrad, phthalide, picoxystrobin, piperalin, Bordeaux mixture, polyoxins, probenazole, prochloraz, procymidone, propamocarb, propiconazole, propineb, proquinazid, prothiocarb, prothioconazole, pyracarbolid, pyraclostrobin, pyrametostrobin, pyraoxystrobin, pyrapropoyne, pyrazophos, pyribencarb, pyrifenox, pyrimethanil, pyriofenone, pyroquilon, pyroxyfur, quinacetol, quinazamid, quinconazole, quinoxyfen, quintozene, rabenzazole, copper hydroxide, copper oxychloride, copper (I) oxide, copper sulfate, sedaxane, silthiofam, simeconazole, spiroxamine, streptomycin, tebuconazole, tebufloquin, tetraconazole, thiabendazole, thiadifluor, thicyofen, thifluzamide, thiochlorfenphim, thiophanate, thiophanate-methyl, thioquinox, thiram, tiadinil, tioxymid, tolclofos-methyl, tolylfluanid, triadimefon, triadimenol, triamiphos, triarimol, triazbutil, triazoxide, tricyclazole, tridemorf, trifloxystrobin, triflumizole, triforine, triticonazole, uniconazole, uniconazole-P, validamycin, valifenalate, vinclozolin, zineb, ziram, sulfur, zoxamide.
Costituiscono pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione composizioni fungicide comprendenti almeno un composto di formula generale (I) e almeno un altro fungicida diverso dai composti di formula (I).
Composizioni fungicide contenenti almeno un composto di formula (I) e uno o più fungicidi noti, particolarmente preferite per lo spettro d’azione particolarmente ampio e uno spiccato effetto sinergico, sono quelle in cui uno o più composti di formula generale (I) sono combinati con uno o più fungicidi noti appartenenti alle seguenti classi:
a) azoli scelti tra azaconazole, bitertanol, bromuconazole, cyproconazole, difenoconazole, epoxyconazole, fenbuconazole, fluquinconazole, flusilazole, flutriafol, hexaconazole, imazalil, imibenconazole, ipconazole, ipfentrifluconazole, mefentrifluconazole, metconazole, myclobutanil, penconazole, propiconazole, prochloraz, prothioconazole, simeconazole, tebuconazole, tetraconazole, triadimefon, triadimenol, tricyclazole, triflumizole, triticonazole;
b) ammine inibitrici della biosintesi dell’ergosterolo scelte tra aldimorph, dodemorph, fenpropimorph, fenpropidin, spiroxamine, tridemorph;
c) inibitori della succinatodeidrogenasi (SDHI) scelti tra benzovindiflupyr, bixafen, boscalid, carboxin, fluindapyr, fluopyram, flutolanil, fluxapyroxad, furametpyr, inpyrfluxam, isopyrazam, oxycarboxin, penflufen, penthiopyrad, sedaxane, thifluzamide.
d) strobilurine scelte tra azoxystrobin, coumoxystrobin, dimoxystrobin, enoxastrobin, fluoxastrobin, kresoxim-methyl, metominostrobin, orysastrobin, picoxystrobin, pyraclostrobin, pyrametostrobin, pyraoxostrobin, trifloxystrobin;
e) antioidici specifici scelti tra cyflufenamid, flutianil, metrafenone, proquinazid, pyriofenone, quinoxyfen;
f) anilinopirimidine scelte tra pyrimethanil, mepanipyrim, cyprodinil; g) benzimidazoli ed analoghi scelti tra carbendazim, benomyl, thiabendazole, thiophanate-methyl;
h) dicarbossimmidi scelte tra iprodione, procymidone;
i) ftalimmidi scelte tra captafol, captan, folpet;
l) induttori di SAR (resistenza sistemica acquisita) scelti tra acibenzolar, probenazole, isotianil, tiadinil;
m) fenilpirroli scelti tra fenpiclonil, fludioxonil;
n) acilalanine scelte tra benalaxyl, benalaxyl-M, furalaxyl, metalaxyl, metalaxyl-M;
o) altri antiperonosporici specifici scelti tra ametoctradin, amisulbrom, benthiavalicarb, cyazofamid, cymoxanil, dimethomorph, ethaboxam, famoxadone, fenamidone, flumetover, flumorph, fluopicolide, iprovalicarb, mandipropamid, oxathiapiproline, valifenalate, zoxamide.
p) ditiocarbammati scelti tra maneb, mancozeb, propineb, zineb, metiram; q) acido fosforoso e suoi sali inorganici od organici, fosetyl-aluminium; r) composti rameici scelti tra poltiglia bordolese, carpropamid, copper hydroxide, copper oxychloride, copper sulphate, copper salicylate;
s) altri fungicidi scelti tra chlorothalonil, fenhexamid, fenpyrazamine, fluazinam, silthiofam, tebufloquin, zoxamide, dodine, guazatine, iminoctadine, tolclofos-metile.
I composti fungicidi sono indicati nella presente descrizione con il loro nome internazionale ISO; le strutture chimiche e i loro nomi CAS e IUPAC sono riportati in Alan Wood’s Website (www.alanwood.net), Compendium of Pesticide Common Names; i dati chimico-fisici e le caratteristiche biologiche della maggior parte di questi composti sono riportati nel “Pesticide Manual”, C.D.S. Tomlin, 15a Edizione, 2009, British Crop Production Council.
Composizioni preferite contenenti almeno un composto di formula (I) (componente A) e almeno un altro fungicida noto sono quelle costituite da:
C1: composto 258 tetraconazole;
C2: composto 258+ tebuconazole;
C3: composto 258 epoxyconazole;
C4: composto 258 prothioconazole;
C5: composto 258+ difenoconazole;
C6: composto 258 penconazole;
C7: composto 258 prochloraz;
C8: composto 258 fenpropimorph;
C9: composto 258 spiroxamine;
C10: composto 258 bixafen;
C11: composto 258 boscalid;
C12: composto 258 carboxin;
C13: composto 258 fluopyram;
C14: composto 258 fluxapyroxad;
C15: composto 258+ isopyrazam;
C16: composto 258 penthiopyrad;
C17: composto 258 sedaxane;
C18: composto 258 azoxystrobin;
C19: composto 258 dimoxystrobin;
C20: composto 258 fluoxastrobin;
C21: composto 258 kresoxim-methyl; C22 composto 258 picoxystrobin;
C23: composto 258 pyraclostrobin;
C24: composto 258 trifloxystrobin;
C25: composto 258 metrafenone;
C26: composto 258 proquinazid;
C27: composto 258 mepanipyrim;
C28: composto 258 cyprodinil;
C29: composto 258 iprodione;
C30: composto 258 procymidone;
C31: composto 258 carbendazim;
C32: composto 258 thiophanate-methyl; C33: composto 258 fluindapyr;
C34: composto 258 benalaxyl-M;
C35: composto 258 fenpyrazamine;
C36: composto 258 fluazinam;
C37: composto 258 tolclofos-metile;
C38: composto 258 mandipropamid;
C39: composto 258 copper oxychloride; C40: composto 258 copper salicilate;
C41: composto 258 chlorothalonil;
C42: composto 258 cimoxanil;
C43: composto 258 dimetomorph;
C44: composto 258 oxathiopiproline; C45: composto 258 fluopicolide; C46: composto 264 tetraconazole;
C47: composto 264 tebuconazole;
C48: composto 264 epoxyconazole; C49: composto 264 prothioconazole; C50: composto 264 difenoconazole; C51: composto 264 penconazole;
C52: composto 264 prochloraz;
C53: composto 264 fenpropimorph; C54: composto 264 spiroxamine;
C55: composto 264 bixafen;
C56: composto 264 boscalid;
C57: composto 264 carboxin;
C58: composto 264 fluopyram;
C59: composto 264 fluxapyroxad;
C60: composto 264 isopyrazam;
C61: composto 264 penthiopyrad;
C62: composto 264 sedaxane;
C63: composto 264 azoxystrobin;
C64: composto 264 dimoxystrobin; C65: composto 264 fluoxastrobin;
C66: composto 264 kresoxim-methyl; C67: composto 264 picoxystrobin;
C68: composto 264 pyraclostrobin; C69: composto 264 trifloxystrobin; C70: composto 264 metrafenone;
C71: composto 264 proquinazid;
C72: composto 264 mepanipyrim;
C73: composto 264 cyprodinil;
C74: composto 264 iprodione;
C75: composto 264 procymidone;
C76: composto 264 carbendazim; C77: composto 264 thiophanate-methyl; C78: composto 264 fluindapyr;
C79: composto 264 benalaxyl-M;
C80: composto 264 fenpyrazamine;
C81: composto 264 fluazinam;
C82: composto 264 tolclofos-metile;
C83: composto 264 mandipropamid;
C84: composto 264 copper oxychloride; C85: composto 264 copper salicilate;
C86: composto 264 chlorothalonil;
C87: composto 264 cimoxanil;
C88: composto 264 dimetomorph;
C89: composto 264 oxathiopiproline; C90: composto 264 fluopicolide;
C91: composto 268 tetraconazole;
C92: composto 268 tebuconazole;
C93: composto 268 epoxyconazole;
C94: composto 268 prothioconazole;
C95: composto 268 difenoconazole;
C96: composto 268 penconazole;
C97: composto 268 prochloraz;
C98: composto 268 fenpropimorph;
C99: composto 268 spiroxamine;
C100: composto 268 bixafen;
C101: composto 268 boscalid;
C102: composto 268 carboxin;
C103: composto 268 fluopyram;
C104: composto 268 fluxapyroxad;
C105: composto 268 isopyrazam;
C106: composto 268 penthiopyrad;
C107: composto 268 sedaxane; C108: composto 268 azoxystrobin;
C109: composto 268 dimoxystrobin;
C110: composto 268 fluoxastrobin;
C111: composto 268 kresoxim-methyl; C112: composto 268 picoxystrobin;
C113: composto 268 pyraclostrobin;
C114: composto 268 trifloxystrobin;
C115: composto 268 metrafenone;
C116: composto 268 proquinazid;
C117: composto 268 mepanipyrim;
C118: composto 268 cyprodinil;
C119: composto 268 iprodione;
C120: composto 268 procymidone;
C121: composto 268 carbendazim;
C122: composto 268 thiophanate-methyl; C123: composto 268 fluindapyr;
C124: composto 268 benalaxyl-M;
C125: composto 268 fenpyrazamine;
C125: composto 268 fluazinam;
C126: composto 268 tolclofos-metile;
C127: composto 268 mandipropamid;
C128: composto 268 copper oxychloride; C129: composto 268 copper salicilate;
C130: composto 268 chlorothalonil;
C131: composto 268 cimoxanil;
C132: composto 268 dimetomorph;
C133: composto 268 oxathiopiproline; C134: composto 268 fluopicolide;
C135: composto 258 pyrachlostrobin;
C136: composto 258 zoxamide;
C137: composto 258 ametoctradin; C138: composto 258 metiram;
C139: composto 258 fosfito di potassio;
C140: composto 258+ tetraconazole azoxystrobin,
C141: composto 258 pyraclostrobin tetraconazole;
C142: composto 258 epoxyconazole azoxystrobin;
C143: composto 258 pyraclostrobin epoxyconazole;
C144: composto 258 azoxystrobin fluindapyr;
C145: composto 258 pyraclostrobin fluindapyr;
C146: composto 258 fosetyl-aluminium copper oxychloride;
C147: composto 258 fosetyl-aluminium copper salicilate;
C148: composto 258 fluindapyr+ tetraconazole;
C149: composto 268 tetraconazole azoxystrobin;
C150: composto 268 pyraclostrobin tetraconazole;
C151: composto 268 azoxystrobin fluindapyr;
C152: composto 268+ fluindapyr tetraconazole.
La componente A, cioè i composti di formula generale (I), delle precedenti composizioni C1-C152 sono descritti ed esemplificati nella Tabella 1 e precisamente si tratta dei seguenti composti di formula generale (I) in cui i sostituenti assumono i significati sotto riportati:
L’effetto sinergico delle composizioni contenenti un composto di formula generale (I) (componente A) e un fungicida noto (componente B), può essere valutato applicando la formula di Colby (“Weeds, 1967, 15, pag. 20-22):
Et = EA + EB – (EA x EB):100
in cui Et è la percentuale di efficacia attesa per la composizione contenente i composti A e B alle dosi dA dB, EA è la percentuale d’efficacia osservata per il componente A alla dose dA, EB è la percentuale d’efficacia osservata per il componente B alla dose dB.
Quando l’efficacia osservata per la composizione A B (EA+B) è superiore all’efficacia attesa secondo la formula di Colby (EA+B/Et > 1), si è in presenza di un effetto sinergico.
Nel caso di combinazioni ternarie, la formula di Colby assume la forma:
Et = EA + EB1 + EB2 – (EAxEB1 + EAxEB2 + EB1xEB2)/100
in cui Et è la percentuale di efficacia attesa per la composizione contenente i composti A, B1 e B2 alle dosi dA + dB1 + dB2, EA è la percentuale d’efficacia osservata per il componente A alla dose dA, EB1 è la percentuale d’efficacia osservata per il componente B1 alla dose dB1, EB2 è la percentuale d’efficacia osservata per il componente B2 alla dose dB2.
Quando l’efficacia osservata per la composizione A B1 B2 (EA+B1+B2) è superiore all’efficacia attesa secondo la formula di Colby (EA+B1+B2/Et > 1), si è in presenza di un effetto sinergico.
E’ quindi ulteriore oggetto della presente invenzione l’uso delle composizioni comprendenti almeno un composto di formula generale (I) per il controllo di funghi fitopatogeni in colture agricole.
Le principali colture che possono essere protette con le composizioni comprendenti almeno un composto di formula (I), da solo o in combinazione con almeno un altro principio attivo noto, comprendono cereali (grano, orzo, segale, avena, riso, mais, sorgo, ecc.), fruttiferi (melo, pero, susino, pesco, mandorlo, ciliegio banano, vite, fragola, lampone, mora, ecc.), agrumi (arancio, limone, mandarino, pompelmo, ecc.), leguminose (fagiolo, pisello, lenticchia, soia, ecc.), orticole (spinacio, lattuga, asparago, cavolo, carota, cipolla, pomodoro, patata, melanzana, peperone, ecc.), cucurbitacee (zucca, zucchina, cetriolo, melone, anguria, ecc.), piante oleoginose (girasole, colza, arachide, ricino, cocco, ecc.), tabacco, caffè, tè, cacao, barbabietola da zucchero, canna da zucchero, cotone, frutta in guscio.
In particolare, le composizioni della presente invenzione si sono dimostrate notevolmente efficaci nel controllo di Plasmopara viticola su vite, Phytophtora infestans e Botrytis cinerea su pomodoro, Phytophtora infestans su patata, Puccinia recondita, Erysiphe graminis, Helminthosporium teres, Septoria spp e Fusarium spp. su cereali, nel controllo di Phakopsora pachyrhizi su soia, nel controllo di Uromyces appendiculatus su fagiolo, nel controllo di Venturia inaequalis su melo, nel controllo di Sphaerotheca fuliginea su cetriolo.
Inoltre le composizioni della presente invenzione sono efficaci anche nel controllo dei funghi del terreno, quali ad esempio Rhizoctonia solani, Sclerotinia spp, Pythium ultimum su orticole.
Ancora, le composizioni della presente invenzione sono efficaci nel controllo di batteri e virus fitopatogeni, quali ad esempio Xanthomonas spp., Pseudomonas spp., Erwinia amylovora, il virus del mosaico del tabacco.
Le composizioni oggetto della presente invenzione sono in grado di esplicare un’azione fungicida che può essere a carattere curativo, preventivo o eradicante, e, in generale, esibiscono una fitotossicità molto bassa o nulla sulle colture trattate. Nel caso in cui le composizioni comprendano un composto di formula generale (Ic) e almeno un principio attivo noto, i rapporti in peso nelle suddette composizioni variano a seconda dei composti prescelti e possono essere di norma compresi tra 1:100 a 100:1, preferibilmente tra 1:10 a 10:1.
La concentrazione totale dei componenti attivi nelle suddette composizioni può variare entro un ampio intervallo; in generale essa varia dall'1% al 99% in peso rispetto al peso totale della composizione, preferibilmente dal 5 al 90% in peso rispetto al peso totale della composizione.
L’applicazione di queste composizioni può avvenire su ogni parte della pianta, per esempio su foglie, steli, rami e radici, oppure sui semi stessi prima della semina, oppure sul terreno in cui cresce la pianta.
Ulteriore oggetto della presente invenzione è quindi un metodo per il controllo di funghi fitopatogeni in colture agricole, che consiste nell’applicare su una parte qualsiasi delle piante da proteggere o sul terreno dosi efficaci e non fitotossiche di composizioni comprendenti almeno un composto di formula generale (I) e, opzionalmente, uno o più principi attivi noti con esso compatibili.
La concentrazione dei composti ammidici di formula generale (I) nelle suddette composizioni può variare entro un ampio intervallo; in generale essa è compresa tra 1% e 90% in peso rispetto al peso totale della composizione, preferibilmente tra 5 e 50% in peso rispetto al peso totale della composizione.
L’applicazione di queste composizioni può avvenire su ogni parte della pianta, per esempio su foglie, steli, rami e radici, oppure sui semi stessi prima della semina, oppure sul terreno in cui cresce la pianta.
Ulteriore oggetto della presente invenzione è quindi un metodo per il controllo di funghi fitopatogeni in colture agricole, che consiste nell’applicazione di dosi efficaci dei composti di formula (I), utilizzati come tali o formulati in composizioni fungicide come sopra descritte.
La quantità di composto da applicare per ottenere l’effetto desiderato può variare in funzione di diversi fattori quali, ad esempio, il composto utilizzato, la coltura da preservare, il tipo di patogeno, il grado di infezione, le condizioni climatiche, il metodo di applicazione, la formulazione adottata.
Dosi di composto comprese tra 10 g e 5 kg per ettaro di coltura agricola forniscono, in genere, un controllo sufficiente.
Allo scopo di meglio illustrare l’invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi che sono da ritenersi illustrativi e non limitativi della stessa.
ESEMPIO 1
Preparazione di (3R)-3-ter-butossicarbonilamminobutirrato di 3,3,5,5-tetrametilcicloesile (composto n°3)
A una soluzione di 0,68 g di 3,3,5,5-tetrametilcicloesanolo (4.4 mmol) in 44 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C, 0,98 g di acido (3R)-3-terbutossicarbonilamminobutirrico (4,8 mmol), 0,54 g di dimetilamminopiridina (4,4 mmol) e 1,68 g di EDCI (8,8 mmol) [N-(3-dimetilamminopropil)-N′-etilcarbodiimmide cloridrata]. La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per tutta la notte. Dopo controllo con TLC (eluente esano/etil acetato 8/2) la miscela di reazione è stata concentrata al rotavapor ottenendo un grezzo che è stato purificato per eluizione con una miscela esano/etil acetato 8/2 su un sottile strato di gel di silice. Si sono ottenuti 1,47 g del prodotto desiderato. Resa 98%
GC-MS: M<+ >= 341
ESEMPIO 2
Preparazione di (3R)-3-amminobutirrato di 3,3,5,5-tetrametilcicloesile cloridrato (composto n°98)
A una soluzione di 1,47 g di (3R)-3-ter-butossicarbonilamminobutirrato di 3,3,5,5-tetrametilcicloesile (4,3 mmol) in 23 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti 10,8 ml di una soluzione 4N di HCl in diossano (43 mmol). La soluzione è stata agitata a temperatura ambiente per 3,5 ore. Dopo controllo con TLC (eluente esano/etil acetato 8/2) la miscela di reazione è stata concentrata al rotavapor ottenendo 1,18 g del prodotto desiderato. Resa 97%
GC-MS: M<+ >= 277.5
ESEMPIO 3
Preparazione di (3R)-3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido)butirrato di 3,3,5,5-tetrametilcicloesile (composto n°205)
A una sospensione di 0,8 g di acido 3-idrossi-4-metossipiridin-2-carbossilico (4,7 mmol) e 1,25 g di (3R)-3-amminobutirrato di 3,3,5,5-tetrametilcicloesile cloridrato (4,5 mmol) in 45 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 2.2 ml (13,5 mmol) di diisopropiletilammina e 2,58 g (5,0 mmol) di PyBOP [(1Benzotriazolilossi)tripirrolidinofosfonio esafluorofosfato]. La miscela di reazione è stata agitata a questa temperatura per 2 ore e poi lasciata risalire a valori ambientali e in agitazione per altre 2 ore. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata concentrata al rotavapor e quindi purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Si sono ottenuti 1,50 g del prodotto desiderato. Resa 85%
LC-MS: M<+ >= 392
ESEMPIO 4
Preparazione di (3R)-3-(3-acetilossi-4-metossi-picolinammido)butirrato di 3,3,5,5-tetrametilcicloesile (composto n°208)
A una soluzione di 0,52 g di (3R)-3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido)butirrato di 3,3,5,5-tetrametilcicloesile (1,3 mmol) in 25 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti 0,37 ml di trietilammina (2,6 mmol) e 0,03 g di dimetilamminopiridina (0,3 mmol). Alla miscela sono stati infine aggiunti goccia a goccia 0,14 ml di acetil cloruro (2,0 mmol) e la miscela quindi è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo controllo in TLC (eluente esano/etil acetato 65/35) la miscela di reazione è stata concentrata al rotavapor e purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Si sono ottenuti 0,46 g del prodotto desiderato. Resa 82%
LC-MS: M<+ >= 434
ESEMPIO 5
Preparazione di 3-ter-butossicarbonilamminopropionato di 3,3,5,5-tetrametilcicloesile (composto n°1)
A una soluzione di 0,63 g di 3,3,5,5-tetrametilcicloesanolo (4,0 mmol) in 40 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 0,69 g di N-(ter-butossicarbonil)-β-alanina (3,7 mmol), 0,49 g di dimetilamminopiridina (4,0 mmol) e 1,54 g di EDCI (8,0 mmol) [N-(3-dimetilamminopropil)-N′-etilcarbodiimmide cloridrata]. La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per tutta la notte. Dopo controllo con TLC (eluente esano/etil acetato 8/2) si è proceduto all’aggiunta a 0°C di altri 0,13 g di ter-butossicarbonil-β-alanina (0,7 mmol), 0,1 g di dimetilamminopiridina (0,8 mmol) e 0,31 g di EDCI (1,6 mmol), lasciando reagire a tempeatura ambiente ancora per una notte. Una volta completata, la reazione è stata concentrata al rotavapor ottenendo 1,9 g di grezzo che sono stati purificati per eluizione con una miscela esano/etil acetato 8/2 su un sottile strato di gel di silice. Sono stati ottenuti 1,32 g del prodotto desiderato. Resa 100% GC-MS: M<+ >= 327
ESEMPIO 6
Preparazione di 3-amminopropionato di 3,3,5,5-tetrametilcicloesile cloridrato (composto n°96)
A una soluzione di 1,32 g di 3-ter-butossicarbonilamminopropionato di 3,3,5,5-tetrametilcicloesile (4,0 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti 10,1 ml di una soluzione 4N di HCl in diossano (40 mmol). La soluzione è stata agitata a temperatura ambiente per 3 ore. Dopo controllo con TLC (eluente esano/etil acetato 8/2) la miscela di reazione è stata concentrata al rotavapor ottenendo 1,05 g del prodotto desiderato. Resa 100%
GC-MS: M<+ >= 263.5
ESEMPIO 7
Preparazione di 3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido)propionato di 3,3,5,5-tetrametilcicloesile (composto n°210)
A una sospensione di 0,66 g di acido 3-idrossi-4-metossipiridin-2-carbossilico (3,9 mmol) e 0,87 g di 3-amminopropionato di 3,3,5,5-tetrametilcicloesile cloridrato (3,7 mmol) in 38 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 1,9 ml (11,2 mmol) di diisopropiletilammina e 2,14 g (4,1 mmol) di PyBOP [(1-Benzotriazolilossi)tripirrolidinofosfonio esafluorofosfato]. La miscela di reazione è stata agitata a questa temperatura per 2 ore e poi lasciata risalire a valori ambientali e in agitazione per tutta la notte. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata concentrata al rotavapor e quindi purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 1,26 g del prodotto desiderato. Resa 90%
LC-MS: M<+ >= 378
ESEMPIO 8
Preparazione di (3S)-3-ter-butossicarbonilamminobutirrato di nonan-2-ile (composto n°13)
A una soluzione di 0,85 g di nonan-2-olo (6.0 mmol) in 22 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 1,0 g di acido (3S)-3-ter-butossicarbonilamminobutirrico (5,0 mmol), 0,06 g di dimetilamminopiridina (0,5 mmol) e 1,9 g di EDCI (9,8 mmol) [N-(3-dimetilamminopropil)-N′-etilcarbodiimmide cloridrata]. La miscela di reazione è stata agitata a 0°C per 1 ora poi, lasciata risalire a valori ambientali, per 36 ore. Dopo controllo con GC-MS la reazione è stata concentrata al rotavapor ottenendo 2,2 g di un grezzo che è stato purificato per eluizione con una miscela eptano/etil acetato 8/2 su un sottile strato di gel di silice. Sono stati ottenuti 1,30 g del prodotto desiderato. Resa 79%
GC-MS: M<+ >= 329
ESEMPIO 9
Preparazione di (3S)-3-amminobutirrato di nonan-2-ile cloridrato (composto n°108)
A una soluzione di 1,3 g di (3S)-3-ter-butossicarbonilamminobutirrato di nonan-2-ile (4,0 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti 9,9 ml di una soluzione 4N di HCl in diossano (40 mmol). La soluzione è stata agitata a temperatura ambiente per 1,5 ore. Dopo controllo con TLC (eluente esano/etil acetato 8/2) la miscela di reazione è stata concentrata al rotavapor ottenendo 1,06 g del prodotto desiderato. Resa 100%
GC-MS: M<+ >= 265,5
ESEMPIO 10
Preparazione di (3S)-3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido)butirrato di nonan-2-ile (composto n° 227)
A una sospensione di 0,80 g di acido 3-idrossi-4-metossipiridin-2-carbossilico (4.7 mmol) e 1,8 g di (3S)-3-amminobutirrato di nonan-2-ile cloridrato (4,7 mmol) in 22 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 2,6 ml (16 mmol) di diisopropiletilammina e 2,5 g (4,7 mmol) di PyBOP [(1-Benzotriazolilossi) tripirrolidinofosfonio esafluorofosfato]. La miscela di reazione è stata agitata a questa temperatura per 2 ore e poi lasciata risalire a valori ambientali e in agitazione per altre 2 ore. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata lavata con acqua e le fasi sono state separate. La fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2 (3 x 15 ml) e le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (1 x 30ml) e con una soluzione satura di NaCl (1 x 30 ml. Queste sono poi anidrificate su Na2SO4, filtrate e concentrate. Si sono ottenuti 2,6 g di un grezzo che è stato lavato con etere etilico e filtrato per eliminare i sottoprodotti dell’agente condensante. La fase eterea è stata concentrata al rotavapor e quindi purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 1,11 g del prodotto desiderato. Resa 62%
LC-MS: M<+ >= 380
ESEMPIO 11
Preparazione di (2S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-1,2-diolo (intermedio di formula generale VI)
A 9,9 ml di una soluzione 1M di 4-fluorofenilmagnesio bromuro in THF (9,9 mmol) raffreddata a 0°C si è aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di 0,36 g di (S)-etil lattato (3.0 mmol) in 15 ml di THF. La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a 0°C fino a completezza ed è stata quindi trattata con una soluzione satura di cloruro di ammonio (15 ml). La miscela è stata quindi lasciata in agitazione fino al raggiungimento della temperatura ambiente, filtrando poi per recuperare il solido in sospensione. Il solido è stato sospeso in etil acetato, filtrato e risciacquato sempre con etil acetato. Le fasi organiche riunite sono state concentrate al rotavapor, lavate con acqua e anidrificate con Na2SO4 anidro. Dopo filtrazione e rimozione del solvente il grezzo così ottenuto è stato purificato per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 0,54 g del prodotto desiderato.
Resa 68%
LC-MS: M<+ >= 264
ESEMPIO 12
Preparazione di (1S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-olo (intermedio di formula generale VI)
A una soluzione di 0,50 g di (2S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-1,2-diolo (1,89 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 3.0 ml di trietilsilano (18,9 mmol) e 1,4 ml di acido trifluoroacetico (18,9 mmol). La miscela di reazione è stata agitata per 1 ora a questa temperatura. Dopo 1 ora è stata neutralizzata con una soluzione 4N di NaOH fino a pH = 10, le due fasi sono state separate e la fase acquosa estratta con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Le fasi organiche riunite sono state anidrificate con Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate al rotavapor. Il grezzo ottenuto è stato purificato per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage eluendo con un gradiente di eptano/etil acetato. Sono stati ottenuti 0,39 g di prodotto. Resa 83%
LC-MS: M<+ >= 248
ESEMPIO 13
Preparazione di 3-ter-butossicarbonilamminopropionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)-3-idrossipropan-2-ile (composto n°51)
A una soluzione di 0,50 g di (2S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-1,2-diolo (1,9 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 0,40 g di N-terbutossicarbonil-β-alanina (2,1 mmol), 0,23 g di dimetilamminopiridina (1,9 mmol) e 0,73 g di EDCI (3,8 mmol) [N-(3-dimetilamminopropil)-N′-etilcarbodiimmide cloridrata]. La miscela di reazione è stata lasciata rinvenire a temperatura ambiente e fatta reagire tutta la notte. Dopo il controllo in GC-MS la reazione è stata lavata con una soluzione satura di NaHCO3 (2 x 15 ml) e le fasi acquose sono state estratte con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione satura di NaCl (1 x 40 ml), anidrificate con Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate al rotavapor. Il grezzo ottenuto è stato eluito attraverso un sottile strato di gel di silice con una miscela di eptano/etil acetato 7/3. Sono stati ottenuti 0,64 g del prodotto desiderato. Resa 78%
GC-MS: M<+ >= 435
ESEMPIO 14
Preparazione di 3-amminopropionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile cloridrato (composto n°146)
A una soluzione di 0,6 g di 3-ter-butossicarbonilamminopropionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)-3-idrossipropan-2-ile (1.4 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti 0,89 ml di trietilsilano (5.6 mmol). La miscela di reazione è stata quindi raffreddata a 0°C e a questa temperatura sono stati aggiunti, goccia a goccia, 2,0 ml di acido trifluoroacetico (26,6 mmol). La miscela di reazione è stata fatta salire a temperatura ambiente e lasciata in agitazione per 4 ore. Dopo il controllo in LC-MS la reazione è stata trattata con una soluzione satura di NaHCO3 (20 ml) e la fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione satura di NaCl (1 x 50 ml), anidrificate con Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate al rotavapor. Il grezzo ottenuto è stato sciolto in ter-butil metil etere (15 ml) e trattato con 0,36 ml di una soluzione 4N di HCl in diossano ottenendo un precipitato bianco. Il solido è stato quindi recuperato per filtrazione sottovuoto e lavato con eptano. Sono stati ottenuti 0,39 g del prodotto desiderato. Resa 75%
GC-MS: M<+ >= 371,5
ESEMPIO 15
Preparazione di 3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido)propionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (composto n°248)
A una sospensione di 0,26 g di acido 3-idrossi-4-metossipiridin-2-carbossilico (1,5 mmol) e 0,49 g di 3-amminopropionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile cloridrato (1,4 mmol) in 14 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 0,68 ml (4,1 mmol) di diisopropiletilammina e 0,79 g (1,5 mmol) di PyBOP [(1-Benzotriazilossi)tripirrolidinofosfonio esafluorofosfato]. La miscela di reazione è stata agitata a questa temperatura per 2 ore e poi lasciata risalire a valori ambientali e in agitazione per tutta la notte. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata concentrata al rotavapor e quindi purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 0,53 g del prodotto desiderato. Resa 80%
LC-MS: M<+ >= 470
ESEMPIO 16
Preparazione di 3-(3-acetossi-4-metossi-picolinammido)propionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (composto n°249)
A una soluzione di 0,48 g di acido 3-acetossi-4-metossipiridin-2-carbossilico (2,3 mmol) e 0,8 g di 3-amminopropionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile cloridrato (2,3 mmol) in 13 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 1,2 ml (7,0 mmol) di diisopropiletilammina e 1,2 g (2,.3 mmol) di PyBOP [(1-Benzotriazolilossi)tripirrolidinofosfonio esafluorofosfato]. La miscela di reazione è stata agitata a questa temperatura per 2 ore e poi lasciata risalire a valori ambientali e in agitazione per altre 2 ore. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata lavata con acqua e le fasi sono state separate. La fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2 (3 x 10 ml) e le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (1 x 25 ml) e con una soluzione satura di NaCl (1 x 25 ml. Queste sono state poi anidrificate su Na2SO4, filtrate e concentrate. Sono stati ottenuti 1,8 g di un grezzo che è stato lavato con etere etilico e filtrato per eliminare i sottoprodotti dell’agente condensante. La fase eterea è stata concentrata al rotavapor e quindi purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 0,75 g del prodotto desiderato. Resa 64%
LC-MS: M<+ >= 512
ESEMPIO 17
Preparazione di (3S)-3-ter-butossicarbonilamminobutirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)-3-idrossipropan-2-ile (composto n°52)
A una soluzione di 0,50 g di (2S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-1,2-diolo (1,9 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 0,43 g di acido (3S)-3-terbutossicarbonilamminobutirrico (2,1 mmol), 0,02 g di dimetilamminopiridina (0,2 mmol) e 0,73 g di EDCI (3,8 mmol) [N-(3-dimetilamminopropil)-N′-etilcarbodiimmide cloridrata]. La miscela di reazione è stata lasciata rinvenire a temperatura ambiente e fatta reagire tutta la notte. Dopo il controllo in GC-MS la reazione è stata lavata con una soluzione satura di NaHCO3 (2 x 15 ml) e le fasi acquose sono state estratte con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione satura di NaCl (1 x 40 ml), anidrificate con Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate al rotavapor. Il grezzo ottenuto è stato eluito attraverso un sottile strato di gel di silice con una miscela di eptano/etil acetato 7/3. Sono stati ottenuti 0,68 g del prodotto desiderato. Resa 80%
GC-MS: M<+ >= 449
ESEMPIO 18
Preparazione di (3S)-3-amminobutirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile cloridrato (composto n°147)
A una soluzione di 0,63 g di (3S)-3-ter-butossicarbonilamminobutirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)-3-idrossipropan-2-ile (1,4 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti 0,89 ml di trietilsilano (5,6 mmol). La miscela di reazione è stata quindi raffreddata a 0°C e a questa temperatura sono stati aggiunti, goccia a goccia, 2,0 ml di acido trifluoroacetico (26,6 mmol). La miscela di reazione è stata fatta salire a temperatura ambiente e lasciata in agitazione per 4 ore. Dopo il controllo in LC-MS la reazione è stata trattata con una soluzione satura di NaHCO3 (20 ml) e la fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione satura di NaCl (1 x 50 ml), anidrificate con Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate al rotavapor. Il grezzo ottenuto è stato sciolto in ter-butil metil etere (15 ml) e trattato con 0,36 ml di una soluzione 4N di HCl in diossano ottenendo un precipitato bianco. Il solido è stato quindi recuperato per filtrazione sottovuoto e lavato con eptano. Sono stati ottenuti 0,40 g del prodotto desiderato. Resa 74%
GC-MS: M<+ >= 385,5
ESEMPIO 19
Preparazione di (3S)-3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido)butirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (composto n°257)
A una sospensione di 0,23 g di acido 3-idrossi-4-metossipiridin-2-carbossilico (1,3 mmol) e 0,47 g di (3S)-3-amminobutirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile cloridrato (1,3 mmol) in 13 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 0,63 ml (3,8 mmol) di diisopropiletilammina e 0,73 g (1,4 mmol) di PyBOP [(1-Benzotriazolilossi)tripirrolidinofosfonio esafluorofosfato]. La miscela di reazione è stata agitata a questa temperatura per 2 ore e poi lasciata risalire a valori ambientali e in agitazione per tutta la notte. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata concentrata al rotavapor e quindi purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati otteneuti 0,53 g del prodotto desiderato. Resa 84%
LC-MS: M<+ >= 484
ESEMPIO 20
Preparazione di (3S)-3-(3-acetossi-4-metossi-picolinammido)butirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (composto n°258)
A una soluzione di 0,5 g di (3S)-3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido)butirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (1.0 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti 0,29 ml di trietilammina (2,0 mmol) e 0,01 g di dimetilamminopiridina (0,1 mmol). Alla miscela sono infine stati aggiunti, goccia a goccia, 0,11 ml di acetil cloruro (1,5 mmol) e è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 1,5 ore. Dopo un primo controllo sono stati aggiunti altri 0,1 ml di acetil cloruro (1,4 mmol) e il tutto è stato lasciato in agitazione a temperatura ambiente per 1 ora fino al completamento della reazione. La miscela è stata concentrata al rotavapor e quindi purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati aggiunti 0,40 g del prodotto desiderato. Resa 76%
LC-MS: M<+ >= 526
ESEMPIO 21
Preparazione di (3R)-3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido)butirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (composto n°254)
A una sospensione di 0,64 g di acido 3-idrossi-4-metossipiridin-2-carbossilico (3,8 mmol) e 1,4 gr di (3R)-3-amminobutirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile cloridrato (3,8 mmol) in 22 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 2,1 ml (12,5 mmol) di diisopropiletilammina e 2,0 g (3,8 mmol) di PyBOP [(1-Benzotriazolilossi)tripirrolidinofosfonio esafluorofosfato]. La miscela di reazione è stata agitata a questa temperatura per 2 ore e poi lasciata risalire a valori ambientali e in agitazione per tutta la notte. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata concentrata al rotavapor e quindi purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 1,2 g del prodotto desiderato. Resa 65%
LC-MS: M<+ >= 484
ESEMPIO 22
Preparazione di (3R)-3-(3-acetossi-4-metossi-picolinammido)butirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (composto n°255)
A una soluzione di 0,6 g di (3R)-3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido)butirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (1,2 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti 0,35 ml di trietilammina (2,5 mmol) e 0,02 g di dimetilamminopiridina (0,12 mmol). Alla miscela sono infine stati aggiunti, goccia a goccia, 0,13 ml di acetil cloruro (1,9 mmol) e il tutto è stato lasciato in agitazione a temperatura ambiente per 1,5 ore. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata lavata con acqua e le fasi sono state separate. La fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2 (3 x 15 ml) e le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (2 x 30ml) e con una soluzione satura di NaCl (1 x 30 ml). Queste sono state poi anidrificate su Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate. Sono stati ottenuti 0,94 g di un grezzo che è stato purificato per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 0,50 g del prodotto desiderato. Resa 79%
LC-MS: M<+ >= 526
ESEMPIO 23
Preparazione di 3-(3-formilamminosalicilammido)propionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (composto n°267)
A una sospensione di 0,51 g di acido 3-formilamminosalicilico (2,8 mmol) e 1,0 g di 3-amminopropionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile cloridrato (2,8 mmol) in 16 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 1,.5 ml (9,3 mmol) di diisopropiletilammina e 1,5 gr (2,8 mmol) di PyBOP [(1-Benzotriazolilossi) tripirrolidinofosfonio esafluorofosfato]. La miscela di reazione è stata agitata a questa temperatura per 2 ore e poi lasciata risalire a valori ambientali e in agitazione per altre 2 ore. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione viene lavata con acqua e le fasi vengono separate. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2 (3 x 12 ml) e le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua (2 x 20 ml) e con una soluzione satura di NaCl (1 x 20 ml). Queste sono poi anidrificate su Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate. Sono stati ottenuti 1.9 g di un grezzo che viene lavato con etere etilico e filtrato per eliminare i sottoprodotti dell’agente condensante. La fase eterea viene concentrata al rotavapor e quindi purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 0,76 g del prodotto desiderato. Resa 56%
LC-MS: M<+ >= 482
ESEMPIO 24
Preparazione di 3-(3-formilammino-2-acetossi-benzammido)propionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (composto n°268)
A una soluzione di 0,58 g di 3-(3-formilamminosalicilammido)propionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (1,2 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti 0,35 ml di trietilammina (2,5 mmol) e 0,02 g di dimetilamminopiridina (0,12 mmol). Alla miscela sono infine stati aggiunti, goccia a goccia, 0,13 ml di acetil cloruro (1,9 mmol) e il tutto è stato lasciato in agitazione a temperatura ambiente per 1,5 ore. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata lavata con acqua e le fasi sono state separate. La fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2 (3 x 15 ml) e le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (2 x 30ml) e con una soluzione satura di NaCl (1 x 30 ml). Queste sono state poi anidrificate su Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate. Il grezzo così ottenuto è stato purificato per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 0,14 g di prodotto. Resa 22%
GC-MS: M<+ >= 524
ESEMPIO 25
Preparazione di (3S)-3-(3-formilamminosalicilammido)butirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (composto n°262)
A una sospensione di 0,69 g di acido 3-formilamminosalicilico (3,8 mmol) e di 1,4 g di (3S)-3-amminobutirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile cloridrato (3,8 mmol) in 22 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 2 ml (12 mmol) di diisopropiletilammina e 1,98 g (3,8 mmol) di PyBOP [(1-Benzotriazolilossi) tripirrolidinofosfonio esafluorofosfato]. La miscela di reazione è stata agitata a questa temperatura per 2 ore e poi lasciata risalire a valori ambientali e in agitazione per altre 2 ore. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata lavata con acqua e le fasi vengono separate. La fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2 (3 x 20 ml) e le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (2 x 30 ml) e con una soluzione satura di NaCl (1 x 30 ml). Queste sono state poi anidrificate su Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate. Sono stati ottenuti 2,45 g di un grezzo che è stato lavato con etere etilico e filtrato per eliminare i sottoprodotti dell’agente condensante. La fase eterea è stata concentrata al rotavapor e quindi purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 1,04 g del prodotto desiderato. Resa 55%
LC-MS: M<+ >= 496
ESEMPIO 26
Preparazione di (3S)-3-[3-formammido-2-acetossi-benzammido]butirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (composto n°264)
A una sospensione di 1.0 g di acido 3-formilamminoacetilsalicilico (4.5 mmol) e di 1.4 gr del cloridrato di (3S)-3-amminobutirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)-2-propile (4.5 mmol) in 30 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 2.65 ml (14.8 mmol) di diisopropiletilammina e 2.34 g (4.5 mmol) di PyBOP [(1-Benzotriazolilossi)tripirrolidinofosfonio esafluorofosfato]. La miscela di reazione è stata agitata a questa temperatura per 2 ore e poi lasciata risalire a valori ambientali e in agitazione per tutta la notte. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata concentrata al rotavapor e quindi purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 1.8 g del prodotto desiderato. Resa 75%
LC-MS: M<+ >= 538
ESEMPIO 27
Preparazione dell’acido 3-nitroacetilsalicilico (Intermedio di formula generale IIa)
Una soluzione di 10g (54.6 mmol) di acido 3-nitrosalicilico e di 7.6 ml (54.6 mmol) di trietilammina in 30 ml di CH2Cl2 vengono aggiunti mediante gocciolamento 0°C 3.9 ml di acetil cloruro. La miscela di reazione viene mantenuta in agitazione a questa temperatura per 1 ora e poi viene fatta risalire a valori ambientali. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata lavata con acqua e le fasi sono state separate. La fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2 (3 x 15 ml) e le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (2 x 30 ml) e con una soluzione satura di NaCl (1 x 30 ml). Queste sono state poi anidrificate su Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate. Sono stati ottenuti 12.3 g del prodotto desiderato. Resa quantitativa
LC-MS: M<- >= 224
ESEMPIO 28
Preparazione dell’acido 3-amminoacetilsalicilico (Intermedio di formula generale II)
Una soluzione 0.05 M in metanolo di acido 3-nitroacetilsalicilico viene flussata nell’apparecchiatura per riduzioni cataliche H-Cube Thalesnano ® attraverso una cartuccia di Pd/C 10% con 15 bar di H2 a 60°C. La soluzione di raccolta viene quindi concentrata a dare il prodotto desiderato. Resa quantitativa
LC-MS: M<- >= 194
ESEMPIO 29
Preparazione dell’acido 3-formilamminoacetilsalicilico (Intermedio di formula generale II)
Una sospensione di 10 g (0.05 mol) di acido 3-amminoacetilsalicilico in 10 ml di THF viene addizionata di 5.9 ml (0.15 mol) di acido formico e 2.0 g (0.025 mol) di ossido di zinco e mantenuta in agitazione alla temperatura di 70 °C per 1 ora. Dopo controllo in LC-MS la miscela di reazione viene filtrata per eliminare il metallo ed evaporata fino a secchezza, azeotropando l’acido formico in eccesso con esano. Si ottengono 11.5 g del prodotto desiderato, utilizzato tal quale nella reazione successiva. Resa quantitativa.
LC-MS-: 222
ESEMPIO 30
Preparazione di (3R)-3-(3-formilamminosalicilammido)butirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (composto n°261)
A una soluzione di 0,74 g di acido 3-formilamminosalicilico (4,1 mmol) e di 1,5 g di (3R)-3-amminobutirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile cloridrato (4,1 mmol) in 22 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 2,2 ml (13 mmol) di diisopropiletilammina e 2,1 g (4,1 mmol) di PyBOP [(1-Benzotriazolilossi) tripirrolidinofosfonio esafluorofosfato]. La miscela di reazione è stata agitata a questa temperatura per 2 ore e poi lasciata risalire a valori ambientali e in agitazione per altre 2 ore. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata lavata con acqua e le fasi sono state separate. La fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2 (3 x 15 ml) e le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (2 x 30 ml) e con una soluzione satura di NaCl (1 x 30 ml). Queste sono state poi anidrificate su Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate. Sono stati ottenuti 3,1 g di un grezzo che è stato lavato con etere etilico e filtrato per eliminare i sottoprodotti dell’agente condensante. La fase eterea è stata concentrata al rotavapor e quindi purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 1,16 g del prodotto desiderato. Resa 57%
LC-MS: M<+ >= 496
ESEMPIO 31
Preparazione di (3R)-3-[3-formilammino-2-isobutirrilossimetossibenzammido]butirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (composto n°265)
A una soluzione di 0,5 g di (3R)-3-(3-formilamminosalicilammido)butirrato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (1,0 mmol) in 20 ml di acetone sono stati aggiunti 0,20 g di clorometil isobutirrato (1.5 mmol), 0,03 g di ioduro di sodio (0,2 mmol) e 0,21 g di Na2CO3 (2,0 mmol). La miscela di reazione è stata scaldata a 50°C per 8 ore e lasciata reagire a temperatura ambiente per tutta la notte. Dopo controllo in LC-MS il solvente è stato evaporato, il residuo è stato diluito con acqua ed estratto con etil acetato (3 x 20 ml). Le fasi organiche sono state anidrificate con Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate. Il grezzo così ottenuto è stato purificato per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 0,37 g di prodotto. Resa 62%
GC-MS: M<+ >= 596
ESEMPIO 32
Preparazione di 3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido)butirrato di etile (intermedio di formula generale IV)
A una soluzione di 5,0 g di acido 3-idrossi-4-metossipiridin-2-carbossilico (29,6 mmol), 0,43 ml di 3-amminobutirrato di etile (29,6 mmol) e 6,8 g di 1-idrossi-1,2,3-benzotriazolo (44,4 mmol) in 150 ml di CH2Cl2 è stata aggiunta a 0°C una soluzione di 6,8 g di EDCI (44,4 mmol) [N-(3-dimetilamminopropil)-N′-etilcarbodiimmide cloridrata] e 6,1 ml di trietilammina (44,4 mmol) in 150 ml di CH2Cl2. La miscela di reazione è stata agitata a questa temperatura per 1 ora e successivamente lasciata in agitazione tutta la notte a temperatura ambiente. Dopo un controllo in LC-MS la reazione è stata trattata con acqua (200 ml) e la fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2 (3 x 150 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (1 x 400 ml) e una soluzione satura di NaCl (1 x 400 ml), anidrificate con Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate al rotavapor. Il grezzo ottenuto è stato purificato per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 5,5 g del prodotto desiderato. Resa 66% LC-MS: M<+ >= 282
ESEMPIO 33
Preparazione di acido 3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido)butirrico (intermedio di formula generale V)
A una soluzione di 1,0 g di 3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido)butirrato di etile (3,5 mmol) in 15 ml di etanolo sono stati aggiunti 12 ml di una soluzione acquosa al 3% di NaOH. La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a 45°C per 1 ora. Dopo controllo in GC-MS, la miscela è stata portata a pH acido con l’aggiunta di HCl, estratta con etil acetato (2 x 20 ml), le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione satura di NaCl (1 x 30 ml), anidrificate, filtrate e concentrate. Sono stati ottenuti 0,89 g del prodotto desiderato. Resa 100%
GC-MS: M<+ >= 254
ESEMPIO 34
Preparazione di 3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido)butirrato di 3,3,5,5-tetrametilcicloesile (composto n°204)
A una soluzione di 1,0 g di acido 3-(3-idrossi-4-metossi-picolinammido) butirrico (3,9 mmol) in THF sono stati aggiunti 0,24 g di dimetilamminopiridina (2,0 mmol) e 0,61 g di 3,3,5,5-tetrametilcicloesanolo (3,9 mmol). La soluzione è stata raffreddata a 0°C e a questa temperatura sono stati aggiunti 0,97 g di dicicloesilcarbodiimmide (4,7 mmol). La reazione è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente tutta la notte. Dopo controllo in GC-MS la miscela di reazione è stata filtata per rimuovere i sottoprodotti dell’agente condensante e concentrata. Sono stati ottenuti 2,3 g di grezzo che sono stati purificati per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 1,04 g del prodotto desiderato. Resa 68%
GC-MS: M<+ >= 392
ESEMPIO 35
Preparazione di 3,3’-bis(trifluorometil)benzidrolo (intermedio di formula generale VI)
A una soluzione di 2,0 g di 3,3’-bis(trifluorometil)benzofenone (6,3 mmol) in 12 ml di CH3OH sono stati aggiunti, a 0°C e in porzioni, 0,15 g di sodio boroidruro (3,8 mmol). La reazione è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte. Dopo controllo in GC-MS la reazione è stata trattata con una soluzione acquosa di 0,36 ml di acido acetico glaciale (6,3 mmol) ed estratta con etil acetato (2 x 15 ml). Le fasi organiche riunite sono lavate con acqua (1 x 20 ml), anidrificate con Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate. Sono stati ottenuti 2,0 g di prodotto. Resa 99%
LC-MS: M<+ >= 320
ESEMPIO 36
Preparazione di 3-Fmoc-amminobutirrato di [3,3’-bis(trifluorometil) fenil]metile (composto n°30)
A una soluzione di 0,59 g di 3,3’-bis(trifluorometil)benzidrolo (1,9 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti, a 0°C, 0,65 g di acido 3-Fmoc-amminobutirrico (2,0 mmol), 0,024 g di dimetilamminopiridina (0,2 mmol) e 0,71 g di EDCI (3,7 mmol) [N-(3-dimetilamminopropil)-N′-etilcarbodiimmide cloridrata]. La reazione è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte. Dopo controllo in LC-MS la reazione è stata concentrata e purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 1,08 g del prodotto desiderato. Resa 91%
LC-MS: M<+ >= 627
ESEMPIO 37
Preparazione di 3-amminobutirrato di [3,3’-bis(trifluorometil)fenil]metile (composto n°125)
A una soluzione di 0,5 g di 3-Fmoc-amminobutirrato di [3,3’-bis (trifluorometil)fenil]metile (0,8 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti 0,12 ml di piperidina (1,2 mmol) e si è lasciato in agitazione a temperatura ambiente tutta la notte. Dopo controllo in LC-MS sono stati aggiunti altri 0,04 ml di piperidina (0,4 mmol) e la miscela è stata lasciata reagire ancora una notte. Al termine della reazione il solvente è stato rimosso per evaporazione. Sono stati ottenuti 0,26 g del prodotto desiderato. Resa 80%
LC-MS: M+ = 405
ESEMPIO 38
Preparazione di dicicloesilmetanolo (intermedio di formula generale VI) A una soluzione di 5,0 g di dicicloesilchetone (26 mmol) in 25 ml di CH3OH si aggiungono, a 0°C e in porzioni, 0,60 g di sodio boroidruro (15 mmol). La reazione è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte. Dopo controllo in GC-MS la reazione è stata trattata con una soluzione acquosa di 1,5 ml di acido acetico glaciale (26 mmol) ed estratta con etil acetato (2 x 25 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (1 x 40 ml), anidrificate con Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate. Sono stati ottenuti 4,9 g di prodotto. Resa 96%
GC-MS: M<+ >= 196
ESEMPIO 39
Preparazione di 3-ter-butossicarbonilamminobutirrato di dicicloesilmetile (composto n°65)
A una soluzione di 4,9 g di dicicloesilmetanolo (25 mmol) in 112 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti, a 0°C, 6,1 g di acido 3-ter-butossicarbonilamminobutirrico (30 mmol), 0,3 g di dimetilamminopiridina (2,5 mmol) e 9,6 g di EDCI (50 mmol) [N-(3-dimetilamminopropil)-N′-etilcarbodiimmide cloridrata]. La reazione è stata lasciata sotto agitazione a 0°C per 1 ora e poi fatta reagire a temperatura ambiente per una notte. Dopo controllo la reazione è stata concentrata e purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 5,4 g del prodotto desiderato. Resa 57%
GC-MS: M<+ >= 381
ESEMPIO 40
Preparazione di 3-amminobutirrato di dicicloesilmetile trifluoroacetato (composto n°160)
A una soluzione di 5,0 g di 3-ter-butossicarbonilamminobutirrato di dicicloesilmetile (13,1 mmol) in 30 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti 10,1 ml di acido trifluoroacetico (131 mmol) e è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. Dopo controllo in GC-MS il solvente è stato rimosso per evaporazione. Sono stati ottenuti 3,9 g del prodotto desiderato. Resa 75%
GC-MS: M+ = 395
ESEMPIO 41
Preparazione di 3-[3-nitro-2-idrossi-benzammido]-3-(4-metossifenil) propionato di isopropile (intermedio di formula generale (Ic’))
A una soluzione di 5,86 g di acido 3-nitrosalicilico (32 mmol), 7,50 g di 3-ammino-3-(4-metossifenil)propionato di isopropile (32 mmol) e 7,30 g di 1-idrossibenzotriazolo (48 mmol) in 150 ml di CH2Cl2 è stata aggiunta, a temperatura inferiore a 10°C, una soluzione di 6,6 ml di trietilammina (48 mmol) e 9,1 g di EDCI (48 mmol) [N-(3-dimetilamminopropil)-N′-etilcarbodiimmide cloridrata] in 100 ml di CH2Cl2. La temperatura è stata lasciata salire a valori ambientali e la reazione è stata fatta reagire per tutta la notte. Dopo controllo in LC-MS la miscela di reazione è stata diluita con acqua ed estratta con etil acetato (3 x 120 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (4 x 250 ml), anidrificate, filtrate e concentrate. Sono stati ottenuti 15.0 g di un grezzo bruno che è stato purificato per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 10,7 g del prodotto desiderato. Resa 83% LC-MS: M<+ >= 402
ESEMPIO 42
Preparazione di 3-[3-ammino-2-idrossi-benzammido]-3-(4-metossifenil) propionato di isopropile (intermedio di formula generale (Ic’’))
Una soluzione di 10,7 g di 3-[3-nitro-2-idrossi-benzammido]-3-(4-metossifenil) propionato di isopropile (27 mmol) e 30,03 g di dicloruro di stagno diidrato (133 mmol) in 150 ml di etil acetato è stata posta sotto agitazione e a riflusso per 1 ora. Dopo controllo in LC-MS la miscela di reazione è stata trattata con una soluzione 1M di NaOH ottenendo la precipitazone dei sottoprodotti dell’agente riducente. La fase acquosa è stata separata ed estratta con etil acetato (2 x 100 ml) mentre le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (3 x 250 ml), anidrificate, filtrate e concentrate. Sono stati ottenuti 25 g di un grezzo marrone che è stato purificato per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 6,53 g del prodotto desiderato. Resa 65%
LC-MS: M<+ >= 372
ESEMPIO 43
Preparazione di 3-[3-formilammino-2-idrossi-benzammido]-3-(4-metossifenil)propionato di isopropile (composto n°219)
A una soluzione di 3,70 g di 3-[3-ammino-2-idrossi-benzammido]-3-(4-metossifenil)propionato di isopropile (10 mmol) in 40 ml di toluene sono stati aggiunti 0,67 ml di formammide (17 mmol) e 0,2 g di nitrato ferrico ennaidrato (0,5 mmol). La miscela di reazione è stata portata a riflusso per 4 ore e poi lasciata in agitazione a temperatura ambiente per la notte. Dopo controllo in LC-MS è stata trattata con una soluzione satura di K2CO3 e la fase acquosa è stata estratta con etil acetato (3 x 30 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (2 x 50 ml), anidrificate con Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate. Sono stati ottenuti 4,4 g di un grezzo marrone che è stato purificato per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 2,52 g del prodotto desiderato. Resa 63%
LC-MS: M<+ >= 400
ESEMPIO 44
Preparazione di 3-[3-formilammino-2-isobutirrilossimetossibenzammido]-3-(4-metossifenil)propionato di isopropile (composto n°220)
A una soluzione di 1,0 g di 3-(3-formilamminosalicilammido)-3-(4-metossifenil) propionato di isopropile (2,5 mmol) in 40 ml di acetone sono stati aggiunti 0,49 g di clorometil isobutirrato (3,6 mmol), 0,07 g di ioduro di sodio (0,5 mmol) e 0,51 g di Na2CO3 (4,8 mmol). La miscela di reazione è stata scaldata a 50°C per 8 ore e lasciata reagire a temperatura ambiente per tutta la notte. Dopo controllo in LC-MS il solvente è stato evaporato, si è diluito con acqua e si è estratto con etil acetato (3 x 35 ml). Le fasi organiche sono state anidrificate con Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate. Il grezzo così ottenuto è stato purificato per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 0,77 g di prodotto. Resa 64%
GC-MS: M<+ >= 500
ESEMPIO 45
Preparazione di 3-ter-butossicarbonilammino-3-(4-clorofenil)propionato (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)-3-idrossi-propan-2-ile (Composto n°46)
A una soluzione di 0,50 g di (2S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-1,2-diolo (1,9 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 0,63 g di acido 3-terbutossicarbonilammino-3-(4-clorofenil)propionico (2,1 mmol), 0,02 g di dimetilamminopiridina (0,2 mmol) e 0,73 g di EDCI (3,8 mmol) [N-(3-dimetilamminopropil)-N′-etilcarbodiimmide cloridrata]. La miscela di reazione è stata lasciata rinvenire a temperatura ambiente e fatta reagire tutta la notte. Dopo il controllo in GC-MS la reazione è stata lavata con una soluzione satura di NaHCO3 (2 x 15 ml) e le fasi acquose sono state estratte con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione satura di NaCl (1 x 40 ml), anidrificate con Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate al rotavapor. Il grezzo ottenuto è stato eluito attraverso un sottile strato di gel di silice con una miscela di eptano/etil acetato. Sono stati ottenuti 0,76 g del prodotto desiderato. Resa 75%
LC-MS: M<+ >= 535,5
ESEMPIO 46
Preparazione di 3-ammino-3-(4-clorofenil)propionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile cloridrato (composto n°141)
A una soluzione di 0,76 g di 3-ter-butossicarbonilammino-3-(4-clorofenil)propionato (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)-3-idrossi-propan-2-ile (1,4 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti 0,89 ml di trietilsilano (5,6 mmol). La miscela di reazione è stata quindi raffreddata a 0°C e a questa temperatura sono stati aggiunti, goccia a goccia, 2,0 ml di acido trifluoroacetico (26,6 mmol). La miscela di reazione è stata fatta salire a temperatura ambiente e lasciata in agitazione per 4 ore. Dopo il controllo in LC-MS la reazione è stata trattata con una soluzione satura di NaHCO3 (20 ml) e la fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione satura di NaCl (1 x 50 ml), anidrificate con Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate al rotavapor. Il grezzo ottenuto è stato sciolto in ter-butil metil etere (15 ml) e trattato con 0,36 ml di una soluzione 4N di HCl in diossano ottenendo un precipitato bianco. Il solido è stato quindi recuperato per filtrazione sottovuoto e lavato con eptano. Sono stati ottenuti 0,50 g del prodotto desiderato. Resa 76% LC-MS: MH<+ >= 467
ESEMPIO 47
Preparazione di 3-(3-formilamminosalicilammido)-3-(4-clorofenil)propionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile (composto n°281)
A una soluzione di 0,50 g di acido 3-formilamminosalicilico (2,8 mmol) e di 1,30 g di 3-ammino-3-(4-clorofenil)propionato di (2S)-3,3-bis(4-fluorofenil)propan-2-ile cloridrato (2,8 mmol) in 20 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C 1,.6 ml (9,0 mmol) di diisopropiletilammina e 1,4 g (2,8 mmol) di PyBOP [(1-Benzotriazolilossi) tripirrolidinofosfonio esafluorofosfato]. La miscela di reazione è stata agitata a questa temperatura per 2 ore e poi lasciata risalire a valori ambientali e in agitazione per altre 2 ore. Dopo controllo con LC-MS la miscela di reazione è stata lavata con acqua e le fasi sono state separate. La fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2 (3 x 20 ml) e la fase organiche riunite sono state lavate con acqua (2 x 35 ml) e con una soluzione satura di NaCl (1 x 35 ml), anidrificate su Na2SO4 anidro, filtrate ed evaporate. Sono stati ottenuti 2,3 g di un grezzo che è stato lavato con etere etilico e filtrato per eliminare i sottoprodotti dell’agente condensante. La fase eterea è stata concentrata al rotavapor e quindi purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 1,01 g del prodotto desiderato. Resa 61%
LC-MS: M<+ >= 592,5
ESEMPIO 48
Preparazione di anidride (3-idrossi-4-metossi)picolinammido-N-carbossi-N-(3-metil)propionica (intermedio di formula generale IX)
A una soluzione di 1,0 g di anidride N-carbossi-β-amminobutirrica (7,7 mmol) in 25 ml di CH2Cl2 sono stati aggiunti a 0°C, 1,6 ml di trietilammina (11,6 mmol) e 2,2 g di (3-idrossi-4-metossi)picolin cloruro (11,6 mmol). La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per tutta la notte. Dopo controllo in GC-MS la soluzione è stata concentrata e purificata per cromatografia su gel di silice mediante separatore automatico Biotage. Sono stati ottenuti 1,68 g di prodotto. Resa 78%
GC-MS: M<+ >= 280
ESEMPIO 49
Preparazione Composti N°206, 207, 209, 211, 212, 229, 234, 235, 236, 247, 263, 264, 268, 270, 272, 320 e 321
Operando analogamente a quanto riportato nei precedenti esempi, sono stati ottenuti i composti 206, 207, 209, 211, 212, 229, 234, 235, 236, 247, 263, 264, 268, 270, 272, 320 e 321 di formula (Ic) riportati in Tabella 11.
Tabella 11
In Tabella 12 sono stati riportati i risultati delle analisi GC-MS condotte sui composti 206, 207, 209, 211, 212, 229, 234, 235, 236, 247, 263, 264, 268, 270, 272, 320 e 321.
Tabella 12
Composto N° LC-MS: M+
206 392
207 434
209 434
211 420
212 408
229 422
234 380
235 422
236 542
247 434
263 538
264 538
268 524
270 554
272 498
320 364
321 420
ESEMPIO 50
Determinazione dell’attività fungicida preventiva (5 giorni) dei composti di Formula (I) contro Puccinia Recondita su grano.
Foglie di piante di grano di varietà Salgemma, allevate in vaso in ambiente condizionato a 20° C e al 70% di U.R. (Umidità Relativa), sono state trattate per irrorazione di ambedue le pagine con il composto sotto esame (vedi la seguente Tabella 4), disperso in soluzione idroacetonica al 20% in volume di acetone.
Dopo 5 giorni di permanenza in ambiente condizionato, le piante sono state irrorate su entrambe le pagine fogliari con una sospensione acquosa di conidi di Puccinia Recondita (2 mg di inoculo per 1 ml di soluzione per infezione).
Dopo l’irrorazione, le piante sono state mantenute in ambiente saturo di umidità e temperatura compresa tra i 18 e 24°C per il periodo di incubazione del fungo (1 giorno).
Al termine di detto periodo, le piante sono state poste in serra con U.R. 70% e temperatura di 18-24 °C per 14 giorni.
Trascorso questo periodo di tempo, sono comparsi i sintomi esteriori del patogeno ed è stato quindi possibile procedere alla valutazione visiva dell’intensità dell’infezione, sia sulle parti trattate direttamente con i prodotti (T), sia sulle parti sviluppatesi durante l’esecuzione del test(NT).
L’attività fungicida è stata espressa come percentuale di riduzione, rispetto a piantine non trattate (testimone), dell’area fogliare colpita dalla malattia (100 = completa efficacia; 0 = efficacia nulla).
Tutti i composti N° 257, 258, 248, 262 e 267 hanno evidenziato attività maggiore del 70% alla dose di 250 ppm.
Nel contempo si è proceduto alla valutazione della fitotossicità (percentuale di necrosi fogliare) indotta sulle piantine di grano dall’applicazione dei prodotti: in questo caso la scala di valutazione varia da 0 (pianta completamente sana) a 100 (pianta completamente necrotizzata).
In Tabella 13 sono stati riportati i risultati ottenuti effettuando il test descritto con i composti N° 257, 258, 248, 262, 267.
Tabella 13
ESEMPIO 51
Determinazione dell’attività preventiva (5 giorni) dei composti di Formula (I) contro Phakopsora pachyrhizi su soia
Foglie di piante di soia di varietà Zora, allevate in vaso in ambiente condizionato a 20° C e al 70% di U.R. (Umidità Relativa), sono state trattate per irrorazione di ambedue le pagine con il composto sotto esame (vedi la seguente Tabella 4), disperso in soluzione idroacetonica al 20% in volume di acetone.
Dopo 5 giorni di permanenza in ambiente condizionato, le piante sono state irrorate su entrambe le pagine fogliari con una sospensione acquosa di spore di Phakopsora pachyrhizi (50 mg di urediniospore in 100 ml di acqua demineralizzata addizionata con una goccia di tensioattivo Tween).
Dopo l’irrorazione, le piante sono state mantenute in ambiente saturo di umidità e temperatura compresa tra i 18 e 24°C per il periodo di incubazione del fungo (1 giorno).
Al termine di detto periodo, le piante sono state poste in cella climatica con U.R.
70% e temperatura di 22-24 °C per 12 giorni.
Trascorso questo periodo di tempo, sono comparsi i sintomi esteriori del patogeno ed è stato quindi possibile procedere alla valutazione visiva dell’intensità dell’infezione, come percentuale di superficie fogliare colpita, considerando sia le due foglie basali sia la pima foglia trifogliata.
L’attività fungicida è stata espressa come percentuale di riduzione, rispetto a piantine non trattate (testimone), dell’area fogliare colpita dalla malattia (100 = completa efficacia; 0 = efficacia nulla).
Tutti i composti N° 257, 258, 248, 262, 267 hanno evidenziato completo controllo del patogeno alla dose di 125 ppm.
Nel contempo si è proceduto alla valutazione della fitotossicità (percentuale di necrosi fogliare) indotta sulle piantine di soia dall’applicazione dei prodotti: in questo caso la scala di valutazione varia da 0 (pianta completamente sana) a 100 (pianta completamente necrotizzata).
In Tabella 14 sono stati riportati i risultati ottenuti effettuando il test descritto con i composti N° 257, 258, 248, 262, 267.
Tabella 14
ESEMPIO 52
Determinazione dell’attività antifungina in vitro dei composti di Formula (I) Le molecole di formula generale (I) sono state saggiate per valutare la loro attività antifungina in vitro nei confronti dei seguenti funghi e straminipila: Alternaria alternata, Botrytis cinerea, Cercospora beticola, Colletotrichum lindemuthianum, Drechslera graminea, Fusarium graminearum, Magnaporthe oryzae, Monilia fructigena, Parastagonospora nodorum, Phytophthora infestans, Pythium ultimum, Rhizoctonia solani, Sclerotinia sclerotiorum, Ustilago maydis, Venturia inaequalis e Zymoseptoria tritici.
Gli isolati in coltura pura sono stati mantenuti e conservati a 4°C in frigorifero su substrati nutritivi agarizzati adatti per ciascuno di loro. Per l’esecuzione dei saggi di attività si è preparato l’inoculo che a seconda della specie del patogeno poteva essere una sospensione di conidi oppure un omogenato miceliare. Per i ceppi non facilmente sporulanti in vitro, sei-otto tasselli di micelio sono stati trasferiti in un ovetto di macinazione contenente 6 ml di Potato Dextrose Broth (PDB) 2x e alcune sfere di metallo. La sospensione è stata omogeneizzata con un mini-mulino Pulverisette 23 (Fritsch GmbH).
Per tutti i ceppi sporulanti in vitro la sospensione conidica è stata preparata a partire da una coltura cresciuta su apposito terreno agarizzato e in adatte condizioni per stimolarne la sporulazione. I conidi sono stati raccolti in 1 ml di PDB2x e contati al microscopio con una camera di conta al fine di ottenere un inoculo finale di 2 x 10<4 >conidi/ml.
Le concentrazioni saggiate per ogni molecola attiva sono state 0.001, 0.01, 0.1, 1, 5 e 10 mg/l. Per ogni molecola da saggiare, è stata preparata una soluzione madre in dimetilsolfossido (DMSO) a 80000 mg/l che è stata poi serialmente diluita in acqua demineralizzata sterile per ottenere le soluzioni da saggiare a concentrazioni doppia rispetto alle dosi finali. I saggi di inibizione sono stati effettuati in piastre da 96 pozzetti: 50 µl di inoculo viene miscelato con 50 µl di soluzione della molecola attiva in ciascun pozzetto utilizzando il dispensatore seriale Eppendorf Multipette® System E3. Quattro pozzetti sono stati utilizzati come repliche per ciascuna concentrazione di principio attivo. Tutti i ceppi dei patogeni sono stati fatti crescere in pozzetti di controllo non trattato contenenti 50 µl di sospensione fungina e 50 µl di acqua demineralizzata sterile. Le piastre multipozzetto inoculate vengono incubate a 20°C per 72 ore (96 o 120 ove necessario).
La sensibilità alle molecole è stata valutata come inibizione di crescita del fungo e misurata in termini di assorbanza subito prima e dopo il periodo d’incubazione. L’assorbanza è stata misurata per ciascun pozzetto mediante lo spettrofotometro Infinite® F50 Absorbance Reader (Tecan Group Ltd) a 405 nm (per gli inoculi miceliari) e a 492 nm (per gli inoculi conidici).
Per ogni ceppo la percentuale d’inibizione di crescita (GIP) causata da ciascuna delle concentrazioni di principio attivo è stata calcolata mediante la seguente formula :
dove At72-120 e At0 sono rispettivamente le assorbanze del pozzetto trattato e controllo non trattato misurate alla fine e all’inizio del periodo di incubazione. I dati di GIP sono stati utilizzati per calcolare EC50 le quali sono, rispettivamente, le concentrazioni effettive (mg/l) di molecola attiva che riducono la crescita miceliare al 50% rispetto al controllo non trattato.
In particolare tutti i composti testati hanno mostrato una EC50 minore di 2mg/l su Zymoseptoria tritici e Parastagonospora nodorum.
In Tabella 15 sono stati riportati i risultati ottenuti effettuando il test descritto con i composti N° 248, 257, 258, 249, 262, 267.
Tabella 15

Claims (15)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I): in cui:
    - X rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo C(O)R<6>; - Y rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo C(O)R<6 >oppure un gruppo Q:
    - Z<1 >e Z<2 >, uguali o diversi tra loro, possono rappresentare un atomo di azoto oppure un gruppo CRc; - Rc rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio, un gruppo C1-C12 alcossile, un gruppo C1-C12 tioalcossile, un gruppo nitro, un gruppo amminico, un gruppo formilamminico; - M rappresenta un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio o un gruppo W<2>-R<7>; - W<1 >e W<2>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di ossigeno oppure un atomo di zolfo; - Rd rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio, un gruppo nitro, un gruppo ciano, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12cicloalchil-C1-C12-alchilico, gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchenilico, un gruppo C1-C12 alcossilico, un gruppo C1-C12 tioalcossilico, un gruppo C3-C12 cicloalcossilico, un gruppo arilico, un gruppo fenossilico, un gruppo benzilossi, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico penta- oppure esa-atomico, aromatico o non aromatico, anche benzocondensato od eterobiciclico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido oppure un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico in cui il gruppo eterociclico è come sopra definito; un gruppo C(=W<1>)R<9>, un gruppo C(=O)OR<9>, un gruppo C(=O)NR<9>R<10>, un gruppo S(=O)nR<9>, un gruppo S(=O)2NR<9>R<10>; - n rappresenta un numero compreso tra 0 e 2; - R<6 >rappresenta un gruppo C1-C12 alcossilico, un gruppo benzilossi oppure un gruppo fluorenilmetossi; - R<7 >rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo COR<8>, un gruppo CH2OCOR<8>, un gruppo CH2OR<8>, un gruppo CH2SR<8>; - R<8 >rappresenta un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C1-C12 alcossilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd uguali o diversi tra loro; - R<9 >e R<10>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12 alocicloalchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd uguali o diversi tra loro; - Ra, Rb e Re uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico, penta- oppure esa-atomico, aromatico o non aromatico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido, un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico in cui il gruppo eterociclico è come sopra definito, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd; - oppure Ra e Rb insieme all’atomo di carbonio a cui sono legati formano un anello C3-C12 cicloalchilico; - oppure Rb e Re insieme ai due atomi di carbonio a cui sono legati formano un anello C4-C12 cicloalchilico; - R<1 >rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C6 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchenilico, un gruppo C3-C12cicloalchil-C1-C12-alchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico, pentaoppure esa-atomico, aromatico o non aromatico, anche benzocondensato od eterobiciclico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido oppure un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico in cui il gruppo eterociclico è come sopra definito; detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd; - R<2 >rappresenta un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchil-C1-C12-alchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico penta- oppure esa-atomico, aromatico o non aromatico, anche benzocondensato od eterobiciclico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido oppure un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico in cui il gruppo eterociclico è come sopra definito, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd, oppure R<2 >rappresenta un gruppo scelto tra i seguenti residui T e T<1>:
    in cui: - R<3>, R<5>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico penta- oppure esaatomico, aromatico o non aromatico, anche benzocondensato od eterobiciclico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido oppure un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti uno o più gruppi Rd; - R<4 >rappresenta un atomo di idrogeno, un ossidrile, un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C1-C12 alcossilico; - R<11>, R<12 >e R<13>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd; - oppure R<1 >e R<2 >insieme all’atomo di carbonio a cui sono legati formano un gruppo C3-C12 cicloalchilico oppure un gruppo eterociclico, pentaoppure esa-atomico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd; a condizione che: - quando Z<1 >assume il valore di CH, Z<2 >rappresenta un gruppo CRc dove Rc assume il significato di un gruppo formilammino, W<1 >e W<2 >sono entrambi ossigeno, n assume il valore 0, R<7 >è un atomo di idrogeno ed Re è un atomo di idrogeno se Ra e Rb rappresentano entrambi un atomo di idrogeno, R1 e R2, diversi tra loro, non possono assumere i significati di idrogeno ed esile; se Ra e Rb, diversi tra loro, rappresentano indifferentemente un atomo di idrogeno o un metile, R1 e R2, diversi tra loro, non possono assumere i significati di idrogeno e metile; se Ra e Rb, diversi tra loro, rappresentano indifferentemente un atomo di idrogeno o un fenile, R1 e R2, diversi tra loro, non possono assumere i significati di idrogeno e
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, dove i composti di formula generale (I) sono i composti in cui: - X rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo C(O)R<6>; - Y rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo C(O)R<6 >oppure un gruppo Q
    - Z<1 >e Z<2 >, uguali o diversi tra loro, possono rappresentare un atomo di azoto oppure un gruppo CRc; - Rc rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno, un gruppo C1-C12 alcossile, un gruppo C1-C12 tioalcossile, un gruppo formilamminico; - M rappresenta un gruppo W<2>-R<7>; - W<1 >e W<2>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di ossigeno oppure un atomo di zolfo; - Rd rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C1-C12 alcossilico, un gruppo C1-C12 tioalcossilico; - n rappresenta un numero compreso tra 0 e 1; - R<6 >rappresenta un gruppo C1-C12 alcossilico, oppure un gruppo fluorenilmetossi; - R<7 >rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo COR<8>, un gruppo CH2OCOR<8>, un gruppo CH2SR<8>; - R<8 >rappresenta un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 alcossilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd uguali o diversi tra loro; - Ra, Rb e Re uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd; - oppure Ra e Rb insieme all’atomo di carbonio a cui sono legati formano un anello C3-C12 cicloalchilico; - oppure Rb e Re insieme ai due atomi di carbonio a cui sono legati formano un anello C4-C12 cicloalchilico; - R<1 >rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C6 aloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo arilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd; - R<2 >rappresenta un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchil-C1-C12-alchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd, oppure R<2 >rappresenta un gruppo scelto tra i seguenti residui T e T<1>:
    in cui: - R<3>, R<5>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo arilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti uno o più gruppi Rd; - R<4 >rappresenta un atomo di idrogeno, un ossidrile, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 alcossilico; - R<11>, R<12 >e R<13>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd; oppure R<1 >e R<2 >insieme all’atomo di carbonio a cui sono legati formano un gruppo C3-C12 cicloalchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd.
  3. 3. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 2, aventi formula generale (Ic)
    in cui X rappresenta un atomo di idrogeno e Q, Ra, Rb, Re, R<1 >e R<2>, assumono i significati riportati nella seguente tabella:
    detto gruppo Q assumendo i seguenti significati Q1-Q4: Q1: Z<1 >= CH, Z<2 >= CRc
    Q2: Z<1 >= N, Z<2 >= CRc
    Q3: Z<1 >= CRc, Z<2 >= N
    Q4: Z<1 >= Z<2 >= N
  4. 4. Composti secondo la rivendicazione 3, aventi formula generale (Ic) in cui X rappresenta un atomo di idrogeno e Q, Ra, Rb, Re, R<1 >e R<2>, assumono i significati riportati nella seguente tabella:
  5. 5. Uso dei composti secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 a 4, per il controllo di funghi fitopatogeni di colture agricole.
  6. 6. Composizioni fungicide comprendenti uno o più composti di formula (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, un solvente e/o diluente solido o liquido, eventualmente un tensioattivo.
  7. 7. Composizioni fungicide secondo la rivendicazione 6, comprendente almeno un composto di formula generale (I) e almeno un altro fungicida diverso dai composti di formula (I).
  8. 8. Composizioni fungicide secondo la rivendicazione 7, dove uno o più composti di formula generale (I) sono combinati con uno o più fungicidi appartenenti alle seguenti classi: a) azoli scelti tra azaconazole, bitertanol, bromuconazole, cyproconazole, difenoconazole, epoxyconazole, fenbuconazole, fluquinconazole, flusilazole, flutriafol, hexaconazole, imazalil, ipconazole, ipfentrifluconazolo, mefentrifluconazole, metconazole, myclobutanil, penconazole, propiconazole, prochloraz, prothioconazole, simeconazole, tebuconazole, tetraconazole, triadimefon, triadimenol, triflumizole, triticonazole; b) ammine inibitrici della biosintesi dell’ergosterolo scelte tra aldimorph, dodemorph, fenpropimorph, fenpropidin, spiroxamine, tridemorph; c) inibitori della succinatodeidrogenasi (SDHI) scelti tra benzovindiflupyr, bixafen, boscalid, carboxin, fluindapyr, fluopyram, flutolanil, fluxapyroxad, furametpyr, inpyrfluxam, isopyrazam, oxycarboxin, penflufen, penthiopyrad, sedaxane, thifluzamide. d) strobilurine scelte tra azoxystrobin, dimoxystrobin, fluoxastrobin, kresoxim-methyl, metominostrobin, orysastrobin, picoxystrobin, pyraclostrobin, pyrametostrobin, pyraoxostrobin, trifloxystrobin; e) antioidici specifici scelti tra cyflufenamid, flutianil, metrafenone, proquinazid, pyriofenone, quinoxyfen; f) anilinopirimidine scelte tra pyrimethanil, mepanipyrim, cyprodinil; g) benzimidazoli ed analoghi scelti tra carbendazim, benomyl, thiabendazole, thiophanate-methyl; h) dicarbossimmidi scelte tra iprodione, procymidone; i) ftalimmidi scelte tra captafol, captan, folpet; l) induttori di SAR (resistenza sistemica acquisita) scelti tra acibenzolar, probenazole, isotianil, tiadinil; m) fenilpirroli scelti tra fenpiclonil, fludioxonil; n) acilalanine scelte tra benalaxyl, benalaxyl-M, furalaxyl, metalaxyl, metalaxyl-M; o) altri antiperonosporici specifici scelti tra ametoctradin, amisulbrom, benthiavalicarb, cyazofamid, cymoxanil, dimethomorph, ethaboxam, famoxadone, fenamidone, flumetover, flumorph, fluopicolide, iprovalicarb, mandipropamid, oxathiapiproline, valifenalate, zoxamide. p) ditiocarbammati scelti tra maneb, mancozeb, propineb, zineb, metiram; q) acido fosforoso e suoi sali inorganici od organici, fosetyl-aluminium; r) composti rameici scelti tra poltiglia bordolese, carpropamid, copper hydroxide, copper oxychloride, copper sulphate, copper salicylate; s) altri fungicidi scelti tra chlorothalonil, fenhexamid, fenpyrazamine, fluazinam, silthiofam, tebufloquin, zoxamide, dodine, guazatine, iminoctadine, tolclofos-metile.
  9. 9. Composizioni fungicide secondo la rivendicazione 7 o 8 costituite da: C1: composto 258 tetraconazole; C2: composto 258+ tebuconazole; C3: composto 258 epoxyconazole; C4: composto 258 prothioconazole; C5: composto 258+ difenoconazole; C6: composto 258 penconazole; C7: composto 258 prochloraz; C8: composto 258 fenpropimorph; C9: composto 258 spiroxamine; C10: composto 258 bixafen; C11: composto 258 boscalid; C12: composto 258 carboxin; C13: composto 258 fluopyram; C14: composto 258 fluxapyroxad; C15: composto 258+ isopyrazam; C16: composto 258 penthiopyrad; C17: composto 258 sedaxane; C18: composto 258 azoxystrobin; C19: composto 258 dimoxystrobin; C20: composto 258 fluoxastrobin; C21: composto 258 kresoxim-methyl; C22 composto 258 picoxystrobin; C23: composto 258 pyraclostrobin; C24: composto 258 trifloxystrobin; C25: composto 258 metrafenone; C26: composto 258 proquinazid; C27: composto 258 mepanipyrim; C28: composto 258 cyprodinil; C29: composto 258 iprodione; C30: composto 258 procymidone; C31: composto 258 carbendazim; C32: composto 258 thiophanate-methyl; C33: composto 258 fluindapyr; C34: composto 258 benalaxyl-M; C35: composto 258 fenpyrazamine; C36: composto 258 fluazinam; C37: composto 258 tolclofos-metile; C38: composto 258 mandipropamid; C39: composto 258 copper oxychloride; C40: composto 258 copper salicilate; C41: composto 258 chlorothalonil; C42: composto 258 cimoxanil; C43: composto 258 dimetomorph; C44: composto 258 oxathiopiproline; C45: composto 258 fluopicolide; C46: composto 264 tetraconazole; C47: composto 264 tebuconazole; C48: composto 264 epoxyconazole; C49: composto 264 prothioconazole; C50: composto 264 difenoconazole; C51: composto 264 penconazole; C52: composto 264 prochloraz; C53: composto 264 fenpropimorph; C54: composto 264 spiroxamine; C55: composto 264 bixafen; C56: composto 264 boscalid; C57: composto 264 carboxin; C58: composto 264 fluopyram; C59: composto 264 fluxapyroxad; C60: composto 264 isopyrazam; C61: composto 264 penthiopyrad; C62: composto 264 sedaxane; C63: composto 264 azoxystrobin; C64: composto 264 dimoxystrobin; C65: composto 264 fluoxastrobin; C66: composto 264 kresoxim-methyl; C67: composto 264 picoxystrobin; C68: composto 264 pyraclostrobin; C69: composto 264 trifloxystrobin; C70: composto 264 metrafenone; C71: composto 264 proquinazid; C72: composto 264 mepanipyrim; C73: composto 264 cyprodinil; C74: composto 264 iprodione; C75: composto 264 procymidone; C76: composto 264 carbendazim; C77: composto 264 thiophanate-methyl; C78: composto 264 fluindapyr; C79: composto 264 benalaxyl-M; C80: composto 264 fenpyrazamine; C81: composto 264 fluazinam; C82: composto 264 tolclofos-metile; C83: composto 264 mandipropamid; C84: composto 264 copper oxychloride; C85: composto 264 copper salicilate; C86: composto 264 chlorothalonil; C87: composto 264 cimoxanil; C88: composto 264 dimetomorph; C89: composto 264 oxathiopiproline; C90: composto 264 fluopicolide; C91: composto 268 tetraconazole; C92: composto 268 tebuconazole; C93: composto 268 epoxyconazole; C94: composto 268 prothioconazole; C95: composto 268 difenoconazole; C96: composto 268 penconazole; C97: composto 268 prochloraz; C98: composto 268 fenpropimorph; C99: composto 268 spiroxamine; C100: composto 268 bixafen; C101: composto 268 boscalid; C102: composto 268 carboxin; C103: composto 268 fluopyram; C104: composto 268 fluxapyroxad; C105: composto 268 isopyrazam; C106: composto 268 penthiopyrad; C107: composto 268 sedaxane; C108: composto 268 azoxystrobin; C109: composto 268 dimoxystrobin; C110: composto 268 fluoxastrobin; C111: composto 268 kresoxim-methyl; C112: composto 268 picoxystrobin; C113: composto 268 pyraclostrobin; C114: composto 268 trifloxystrobin; C115: composto 268 metrafenone; C116: composto 268 proquinazid; C117: composto 268 mepanipyrim; C118: composto 268 cyprodinil; C119: composto 268 iprodione; C120: composto 268 procymidone; C121: composto 268 carbendazim; C122: composto 268 thiophanate-methyl; C123: composto 268 fluindapyr; C124: composto 268 benalaxyl-M; C125: composto 268 fenpyrazamine; C125: composto 268 fluazinam; C126: composto 268 tolclofos-metile; C127: composto 268 mandipropamid; C128: composto 268 copper oxychloride; C129: composto 268 copper salicilate; C130: composto 268 chlorothalonil; C131: composto 268 cimoxanil; C132: composto 268 dimetomorph; C133: composto 268 oxathiopiproline; C134: composto 268 fluopicolide; C135: composto 258 pyrachlostrobin; C136: composto 258 zoxamide; C137: composto 258 ametoctradin; C138: composto 258 metiram; C139: composto 258 fosfito di potassio; C140: composto 258+ tetraconazole azoxystrobin, C141: composto 258 pyraclostrobin tetraconazole; C142: composto 258 epoxyconazole azoxystrobin; C143: composto 258 pyraclostrobin epoxyconazole; C144: composto 258 azoxystrobin fluindapyr; C145: composto 258 pyraclostrobin fluindapyr; C146: composto 258 fosetyl-aluminium copper oxychloride; C147: composto 258 fosetyl-aluminium copper salicilate; C148: composto 258 fluindapyr+ tetraconazole; C149: composto 268 tetraconazole azoxystrobin; C150: composto 268 pyraclostrobin tetraconazole; C151: composto 268 azoxystrobin fluindapyr; C152: composto 268+ fluindapyr tetraconazole.
  10. 10. Uso delle composizioni secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 9, per il controllo di funghi fitopatogeni in colture agricole.
  11. 11. Metodo per il controllo di funghi fitopatogeni in colture agricole, che consiste nell’applicare su una parte qualsiasi delle piante da proteggere o sul terreno dosi efficaci e non fitotossiche di composizioni comprendenti almeno un composto di formula generale (I) e, opzionalmente, uno o più principi attivi noti con esso compatibili.
  12. 12. Composti intermedi di formula generale (IX)
    in cui Z<1>, Z<2>, M, Ra, Rb, Rd, Re e n assumono i seguenti significati in cui: - Z<1 >e Z<2 >, uguali o diversi tra loro, possono rappresentare un atomo di azoto oppure un gruppo CRc; - Rc rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio, un gruppo C1-C12 alcossile, un gruppo C1-C12 tioalcossile, un gruppo nitro, un gruppo amminico, un gruppo formilamminico; - M rappresenta un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio o un gruppo W<2>-R<7>; - Rd rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio, un gruppo nitro, un gruppo ciano, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12cicloalchil-C1-C12-alchilico, gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchenilico, un gruppo C1-C12 alcossilico, un gruppo C1-C12 tioalcossilico, un gruppo C3-C12 cicloalcossilico, un gruppo arilico, un gruppo fenossilico, un gruppo benzilossi, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico penta- oppure esa-atomico, aromatico o non aromatico, anche benzocondensato od eterobiciclico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido oppure un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico in cui il gruppo eterociclico è come sopra definito; un gruppo C(=W<1>)R<9>, un gruppo C(=O)OR<9>, un gruppo C(=O)NR<9>R<10>, un gruppo S(=O)nR<9>, un gruppo S(=O)2NR<9>R<10>; - W<1 >e W<2>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di ossigeno oppure un atomo di zolfo; - n rappresenta un numero compreso tra 0 e 2; - R<6 >rappresenta un gruppo C1-C12 alcossilico, un gruppo benzilossi oppure un gruppo fluorenilmetossi; - R<7 >rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo COR<8>, un gruppo CH2OCOR<8>, un gruppo CH2OR<8>, un gruppo CH2SR<8>; - R<8 >rappresenta un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C1-C12 alcossilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd uguali o diversi tra loro; - R<9 >e R<10>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12 alocicloalchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd uguali o diversi tra loro; - Ra, Rb e Re uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico, penta- oppure esa-atomico, aromatico o non aromatico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido, un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico in cui il gruppo eterociclico è come sopra definito, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd; - oppure Ra e Rb insieme all’atomo di carbonio a cui sono legati formano un anello C3-C12 cicloalchilico; - oppure Rb e Re insieme ai due atomi di carbonio a cui sono legati formano un anello C4-C12 cicloalchilico; - R<1 >rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C6 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchenilico, un gruppo C3-C12cicloalchil-C1-C12-alchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico, pentaoppure esa-atomico, aromatico o non aromatico, anche benzocondensato od eterobiciclico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido oppure un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico in cui il gruppo eterociclico è come sopra definito; detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd; - R<2 >rappresenta un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C3-C12 cicloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchil-C1-C12-alchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico penta- oppure esa-atomico, aromatico o non aromatico, anche benzocondensato od eterobiciclico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido oppure un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico in cui il gruppo eterociclico è come sopra definito, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd, oppure R<2 >rappresenta un gruppo scelto tra i seguenti residui T e T<1>:
    in cui: - R<3>, R<5>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo arilico, un gruppo aril-C1-C12-alchilico, un gruppo eterociclico penta- oppure esaatomico, aromatico o non aromatico, anche benzocondensato od eterobiciclico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido oppure un gruppo eterociclil-C1-C12-alchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti uno o più gruppi Rd; - R<4 >rappresenta un atomo di idrogeno, un ossidrile, un atomo di alogeno scelto tra fluoro, cloro, bromo o iodio, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, un gruppo C1-C12 alcossilico; - R<11>, R<12 >e R<13>, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C12 alchilico, un gruppo C1-C12 aloalchilico, un gruppo C2-C12 alchenilico, un gruppo C2-C12 aloalchenilico, un gruppo C3-C12 cicloalchilico, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd; - oppure R<1 >e R<2 >insieme all’atomo di carbonio a cui sono legati formano un gruppo C3-C12 cicloalchilico oppure un gruppo eterociclico, penta- oppure esa-atomico, contenente almeno un eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo, eventualmente ossidato a solfossido o a solfone, azoto, eventualmente ossidato a N-ossido, detti gruppi essendo opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi Rd.
  13. 13. Composti intermedi secondo la rivendicazione 12, dove Z<1>, Z<2>, M, Ra, Rb, Rd, Re hanno i significati riportati nella seguente Tabella:
  14. 14. Composto intermedio di formula generale (II)
    in cui Z<1>, Z<2>, M, Rd, W<1 >e n assumono i seguenti significati: - Z<1 >assume il valore CH, - Z<2 >rappresenta un gruppo CRc dove Rc assume il significato di gruppo formilammino, - M rappresenta un gruppo W<2>-R<7>, - W<1 >e W<2 >sono entrambi ossigeno, - n assume il valore 0, - R<7 >rappresenta un gruppo COR<8 >e - R<8 >rappresenta un gruppo metile.
  15. 15. Uso dei composti di formula generale (IX) o di formula generale (II) come intermedi nella preparazione di composti di formula (Ic).
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