CN108658887A - 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途 - Google Patents

苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108658887A
CN108658887A CN201810633657.XA CN201810633657A CN108658887A CN 108658887 A CN108658887 A CN 108658887A CN 201810633657 A CN201810633657 A CN 201810633657A CN 108658887 A CN108658887 A CN 108658887A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
oxazines
benzo
simultaneously selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810633657.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN108658887B (zh
Inventor
蒋玉仁
龚大敏
李雨婷
杨冰清
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Central South University
Original Assignee
Central South University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Central South University filed Critical Central South University
Priority to CN201810633657.XA priority Critical patent/CN108658887B/zh
Publication of CN108658887A publication Critical patent/CN108658887A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108658887B publication Critical patent/CN108658887B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及同时具有乙酰胆碱酯酶与磷酸二酯酶V抑制作用的苯并噁嗪二酮衍生物及其合成方法和用途，具体涉及结构通式(I)的2H‑苯并[d][1,3]噁嗪‑2,4(1H)‑二酮衍生物及其合成方法和用途，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9如说明书所给出的限定。本发明公开了这些化合物结构和合成方法及其体外乙酰胆碱酯酶与磷酸二酯酶V的抑制活性，可进一步开发成为治疗阿尔茨海默症的药物。

Description

苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和 用途
技术领域
本发明属药物化学领域，具体涉及苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和在医学上的应用。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性退化性致死性中枢神经系统紊乱症。AD病理特征主要表现为中枢神经系统的退化，神经元的大量丢失，神经元细胞内tau蛋白神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)及胞外出现老年斑(senileplaques,SPs)的病理特征。AD发病持久，且患病后不断加重，主要临床症状为认知、记忆出现缺失以及情绪变化。国际阿尔茨海默症协会在2015年发布的《2015年全球阿尔茨海默症报告》显示2015年世界AD患者总数约4680万，预计到2030年将会有7500万，预计到2050年，世界AD患者的人数将达到1.135亿人，2016年调查研究表明，用于AD的健康与社会护理成本与日俱增，估计全球AD患者总支出在2018年达818亿美元，使得AD成为消耗最大的一种疾病。因此AD的预防和药物的研发对人类的健康与发展则显得尤为重要。
目前在临床上治疗AD的主要药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂，包括他克林(tacrine，)、多奈哌齐(donepezil，)、利伐斯的明(rivastigmine，)、加兰他敏(galanthamine，)和石杉碱甲(huperzineA，)。随着AD的研究不断深入，研究人员发现AD的发生和发展具有多种机制、多种因素共同作用的特点，而单一靶点的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物只能减轻AD症状而不能彻底治愈AD，且持续单一用药会带来疗效下降及副作用增加的后果，因此“多靶点导向药物”(Multitarget-directed ligands，MTDLs)成为抗AD药物的研究策略。近年研究发现，磷酸二酯酶V与AD患者脑内Aβ沉积、Tau蛋白高度磷酸化及学习记忆功能障碍等密切相关，磷酸二酯酶V抑制剂能明显提高AD患者学习记忆能力，可作为AD治疗的靶点。因此，开发能同时作用于乙酰胆碱酯酶和磷酸二酯酶V的抑制剂在抗AD方面优势明显。
苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物是一类重要的含氮杂环类化合物，该骨架广泛存在于天然产物。研究表明，该类化合物具有良好而广泛的药理活性，可用于抗炎、抗肿瘤、抗感染、抗血栓、代谢紊乱、神经退行性疾病等的治疗。
本发明提供了一种苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物，合成方法简单，结构新颖，具有良好的乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶V抑制剂活性，可进一步开发为治疗阿尔茨海默症的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有良好的乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶V抑制活性双靶点新型苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物，可作为治疗阿尔茨海默症的药物。
本发明合成了具有通式(Ⅰ)的化合物。
X为(CH2)n，n＝0或1。
当X为(CH2)n，n＝0时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9为各自独立的选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、R、OR、OCOR、COOR、NH2、NHR、NRR、NHCOR，其中R定义如下：
当R1、R2、R3、R4、R5、R9同时选自H时，或R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9同时选自H时，或R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9同时选自H并且R2选自NO2时，R为C2-6的烷基、C0-6烷基取代的C3-7脂环基、C0-6取代的苯基；
当R1、R2、R3、R4、R5、R9不同时选自H时，或R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9不同时选自H时，或R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9不同时选自H并且R2不选自NO2时，R为C1-6的烷基、C0-6烷基取代的C3-7脂环基、C0-6取代的苯基。
当X为(CH2)n，n＝1时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9为各自独立的选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、OR、OCOR、COOR、NH2、NHR、NRR、NHCOR、R，其中R为C1-6的烷基、C0-6烷基取代的C3-7脂环基、C0-6取代的苯基。
式(Ⅰ)中的各类基团可以用生物电子等排体或者同系列基团进行替换。
本发明的另一目的是为提供上述具有芳香结构特点的苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物制备方法。
本发明合成了具有通式(Ⅰ)的化合物。
本发明的新型苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物的制备方法，其特征是采用邻苯二甲酰亚胺为原料，经过Hoffman重排反应得到邻氨基苯甲酸，邻氨基苯甲酸与固体光气反应制得靛红酸酐母体结构，经过取代反应制得相应的靛红酸酐衍生物，再与酰氯(II)反应得到相应的N-酰基化合物。
所述的酰氯(II)具有通式(II)的结构。
式(II)中，X、R5、R6、R7、R8、R9的定义同式(I)。
式(Ⅰ)化合物的制备反应步骤如下图所示：
中间体A2以A1为原料通过方法Amino acids,36(1),71-73；2009(Liu Z,et.al.)方法制得。中间体A3参照公知方法制备，例如参照Journal of Medicinal Chemistry,2016,6807-6825(Tan L,et al.)等方法制得。中间体B2以B1为原料通过与氯化亚砜反应制得。
本发明所涉及的化合物通过体外乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶V抑制剂活性实验的药效学研究，结果显示所述化合物具有良好的乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶V抑制活性，可进一步研制开发成为治疗阿尔茨海默症的新型药物。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
1-苯甲酰基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-(1H)-二酮(I1)的制备
邻氨基苯甲酸的制备(1)
在250mL三颈烧瓶中加入73mL 20％的氢氧化钠溶液，搅拌下缓慢滴加1.27mL液溴，搅拌混合均匀，冰盐浴冷却至-5℃。加入3.63g(24.7mmol)邻苯二甲酰亚胺，剧烈搅拌，控温-5℃以下补加2.6g氢氧化钠，继续搅拌30min。然后将体系加热到70℃，搅拌5min后加入0.9mL 36％亚硫酸氢钠溶液，抽滤。将滤液冷却至室温，加入浓盐酸调节pH值至近中性，再加入冰乙酸至沉淀不再增加。抽滤，滤饼水洗并经45℃真空干燥，得浅黄色固体粗产品3.01g，乙醇/水重结晶，得到淡黄色晶体2.74g，产率81％。
靛红酸酐的合成(2)
在100mL圆底烧瓶里面加入0.548g(4mmol)邻氨基苯甲酸，再加入18mL无水四氢呋喃，剧烈搅拌成悬液。冰盐浴降温控温在-5℃，缓慢滴加20mL溶有1.2g(4mmol)三光气的四氢呋喃溶液，大约1.5h滴完，加完后置于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应至结束，旋蒸除去四氢呋喃。然后向残留固体中加入约30mL无水乙醚，抽滤。滤渣用20mL无水乙醚洗涤，烘干后得红褐色固体产物0.47g，产率72％。
1-苯甲酰基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(I1)
在带有温度计和恒压滴液漏斗的100mL三颈烧瓶中加入靛红酸酐0.326g(2mmol)、15mL四氢呋喃和0.41g(4mmol)三乙胺，冰盐浴降温至0℃，滴加0.281g(2mmol)苯甲酰氯溶于6mL四氢呋喃溶液，滴加完后继续于0℃搅拌30min，然后于室温搅拌反应，TLC跟踪反应至终点(约8-9h)。加入10mL冰水，静置1h，过滤收集固体，依次用2mL稀盐酸、4mL饱和碳酸氢钠溶液和10mL蒸馏水洗涤后得粗产物。将粗产物用乙醚重结晶，得到I1白色固体0.38g，产率71％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40-8.31(m,2H,Ar-H),8.28(dd,J＝7.9,1.6hz,1H,Ar-H),7.87(ddd,J＝8.2,7.3,1.6hz,1H,Ar-H),7.73(dt,J＝8.1,0.9hz,1H,Ar-H),7.64-7.59(m,1H,Ar-H),7.58-7.51(m,3H,Ar-H)。
实施例2
1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(I2)
在带有温度计和恒压滴液漏斗的100mL三颈烧瓶中加入靛红酸酐0.326g(2mmol)、15mL二氯甲烷和0.41g(4mmol)三乙胺，冰盐浴降温至0℃，滴加0.34 1g(2mmol)4-甲氧基苯甲酰氯溶于15mL二氯甲烷的溶液，滴加完后继续于0℃搅拌30min，然后于室温搅拌，TLC跟踪反应至终点(约7h)。然后旋蒸除去二氯甲烷得粗产物，将粗产物用3mL乙酸乙酯溶解后，通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/20-1/9)，旋蒸除去溶剂，于50℃真空干燥，得到I2白色固体0.30g，产率50.1％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.34-8.27(m,2H,Ar-H),8.25(dd,J＝7.8,1.5hz,1H,Ar-H),7.83(td,J＝7.7,7.1,1.5hz,1H,Ar-H),7.68(d,J＝8.1hz,1H,Ar-H),7.51(t,J＝7.6hz,1H,Ar-H),7.03(d,J＝8.8hz,2H,Ar-H),3.93(s,3H,-OCH3)。
实施例3
1-(4-甲基苯甲酰基)-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(I3)
用0.309g(2mmol)4-甲基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯，按实施例2的步骤进行操作，粗产品用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/9-1/6)。得到I3白色固体0.33g，产率59％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.30-8.19(m,1H,Ar-H),8.10-8.03(m,2H,Ar-H),8.02-7.45(m,1H,Ar-H),7.34(dd,J＝8.2,3.0hz,3H,Ar-H),7.28(s,1H,Ar-H),2.48(s,3H,-CH3)。
实施例4
1-(4-氯甲基苯甲酰基)-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(I4)
用0.378g(2mmol)4-氯甲基苯甲酰基代替4-甲氧基苯甲酰氯，按实施例1的步骤进行操作，粗产品用体积比1:1的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶。得到I4白色产品0.53g，产率85％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39-8.31(m,2H,Ar-H),8.28(dd,J＝8.0,1.5hz,1H,Ar-H),7.87(ddd,J＝8.1,7.3,1.5hz,1H,Ar-H),7.76-7.70(m,1H,Ar-H),7.56(dd,J＝8.5,7.0hz,3H,Ar-H),4.68(s,2H,-CH2)。
实施例5
7-氯-1-(3-甲基苯甲酰基)-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(I5)
用0.395g(2mmol)7-氯靛红酸酐代替靛红酸酐，0.309g(2mmol)3-甲基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯，按实施例2的步骤进行操作，得到I5白色固体产品0.421g，产率67％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.4hz,1H,Ar-H),8.04-7.95(m,2H,Ar-H),7.82(d,J＝2.0hz,1H,Ar-H),7.67(dd,J＝8.4,2.1hz,1H,Ar-H),7.53-7.47(m,2H,Ar-H),2.44(s,3H,-CH3)。
实施例6
1-苯甲酰基-7-氯-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(I6)
用0.395g(2mmol)7-氯靛红酸酐代替靛红酸酐，按实施例1的步骤进行操作，得到I6白色固体0.452g，产率75％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.37-8.30(m,2H,Ar-H),8.20(d,J＝8.4hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝2.0hz,1H,Ar-H),7.65-7.60(m,1H,Ar-H),7.58-7.53(m,2H,Ar-H),7.51(dd,J＝8.4,2.0hz,1H,Ar-H)。
实施例7
7-氯-1-(2-甲氧基苯甲酰基)-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(I7)
用0.395g(2mmol)7-氯靛红酸酐代替靛红酸酐，0.341g(2mmol)2-甲氧基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯，按实施例2的步骤进行操作，粗产品用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/9)。得到白色固体0.359g，产率54％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(d,J＝8.5hz,1H,Ar-H),7.90(dd,J＝7.8,1.8hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝2.0hz,1H,Ar-H),7.59-7.47(m,2H,Ar-H),7.15-7.02(m,2H,Ar-H),3.97(s,3H,-OCH3)。
实施例8
1-苯甲酰基-6-甲基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(I8)
用0.355g(2mmol)6-甲基靛红酸酐代替靛红酸酐，按实施例1的步骤进行操作，得到I8白色固体0.337g，产率60％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.33(d,J＝1.2Hz,1H,Ar-H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),8.07(t,J＝1.4Hz,1H,Ar-H),7.67(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H,Ar-H),7.63(s,1H,Ar-H),7.62–7.57(m,1H,Ar-H),7.54(dd,J＝8.3,6.6Hz,2H,Ar-H),2.52(s,3H,-CH3)。
实施例9
6-溴-1-(3-甲基苯甲酰基)-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(I9)
用0.395g(2mmol)6-溴靛红酸酐代替靛红酸酐，0.309g(2mmol)3-甲基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯，按实施例2的步骤进行操作，粗产品用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝9/1)。得到I9白色固体0.452g，产率63％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.25(dd,J＝7.9,1.5hz,1H,Ar-H),8.17-8.09(m,2H,Ar-H),7.84(ddd,J＝8.8,7.3,1.6hz,1H,Ar-H),7.70(dd,J＝8.1,1.2hz,1H,Ar-H),7.52(td,J＝7.6,7.2,1.2hz,1H,Ar-H),7.40(dd,J＝4.7,2.3hz,2H,Ar-H),2.46(s,3H,-CH3)。
实施例10
6-溴-1-(4-甲基苯甲酰基)-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(I10)
用0.395g(2mmol)6-溴靛红酸酐代替靛红酸酐，0.309g(2mmol)4-甲基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯，按实施例2的步骤进行操作，粗产品用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝20/1-10/1)。得到I10浅褐色固体0.562g，产率78％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.30-8.17(m,1H,Ar-H),8.12-8.02(m,2H,Ar-H),8.02-7.45(m,1H,Ar-H),7.34(dd,J＝8.2,3.0hz,3H,Ar-H),2.48(s,3H,-CH3)。
实施例11
1-(4-甲基苯甲酰基)-6-硝基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(I11)
用0.416g(2mmol)6-硝基靛红酸酐代替靛红酸酐，0.309g(2mmol)4-甲基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯，按实施例2的步骤进行操作，粗产品用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到I11黄色固体0.509g，产率78％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.14-9.03(m,1H,Ar-H),8.64(ddd,J＝10.4,5.2,3.1hz,1H,Ar-H),8.32-8.10(m,2H,Ar-H),7.90-7.77(m,1H,Ar-H),7.41-7.33(m,2H,Ar-H),2.53-2.39(m,3H,-CH3)。
实施例12
1-(4-二甲氨基苯乙酰基)-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮-7-甲酸甲酯(I12)
用0.442g(2mmol)7-甲氧乙酰基靛红酸酐代替靛红酸酐，0.395g(2mmol)4-N,N-二甲氨基苯乙酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯，按实施例2的步骤进行操作，粗产品用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到I12黄色固体0.398g，产率52％。MS：m/z382.115。
实施例13
1-(4-乙酰氧基苯乙酰基)-7-甲氧基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(I13)
用0.386g(2mmol)7-甲氧基靛红酸酐代替靛红酸酐，0.425g(2mmol)4-乙酰氧基苯乙酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯，按实施例2的步骤进行操作，粗产品用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到I13白色固体0.355g，产率48％。MS：m/z369.084。
实施例14
1-(4-乙酰氨基苯乙酰基)-7-二甲氨基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(I14)
用0.413g(2mmol)7-二甲氨基靛红酸酐代替靛红酸酐，0.423g(2mmol)4-乙酰氨基苯乙酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯，按实施例2的步骤进行操作，粗产品用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到I14黄色固体0.420g，产率55％。MS：m/z382.132。
化合物乙酰胆碱酯酶活性测试结果
乙酰胆碱酯酶抑制活性的测试方法采用改良的Ellman法)，其原理如下：AChE能够将底物硫代乙酰胆碱迅速地分解为硫代胆碱及乙酸，硫代胆碱再与显色剂5,5'–二硫代双(2–硝基苯甲酸)(DTNB)定量结合产生黄色物质。可以依据生成的颜色的深浅来比色定量硫代胆碱，从而反映出乙酰胆碱酶活力。
本发明中化合物的乙酰胆碱酯酶的抑制活性结果如下表(以盐酸多奈哌齐为阳性对照)。
化合物磷酸二酯酶V抑制活性测试结果
化合物对磷酸二酯酶V的抑制活性测试方法采用试剂盒进行检测，试剂盒主要依据的原理为：采用双抗体夹心法测定标本中人磷酸二酯酶V水平。用纯化的人磷酸二酯酶V抗体包被微孔板，制成固相抗体，往包被单抗的微孔中依次加入磷酸二酯酶V，再与辣根过氧化物酶(HRP)标记的磷酸二酯酶V抗体结合，形成抗体抗原酶标抗体复合物，经过彻底洗涤后加底物3,3',5,5'–四甲基联苯胺(TMB)显色。TMB在HRP酶的催化下转化成蓝色。颜色的深浅和样品中的磷酸二酯酶V呈正相关。用酶标仪在450nm波长下测定吸光度，设置纯酶对照组，通过计算获得抑制剂的半数抑制率。
本发明中部分化合物的磷酸二酯酶V的抑制活性结果如下表(以西地那非为阳性对照)。

Claims (6)

1.一种苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮化合物，其特征是具有通式(I)的结构：
其中X为(CH2)n，n＝0或1；
当X为(CH2)n，n＝0时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9为各自独立的选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、R、OR、OCOR、COOR、NH2、NHR、NRR、NHCOR，其中R定义如下：
当R1、R2、R3、R4、R5、R9同时选自H时，或R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9同时选自H时，或R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9同时选自H并且R2选自NO2时，R为C2-6的烷基、C0-6烷基取代的C3-7脂环基、C0-6取代的苯基；
当R1、R2、R3、R4、R5、R9不同时选自H时，或R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9不同时选自H时，或R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9不同时选自H并且R2不选自NO2时，R为C1-6的烷基、C0-6烷基取代的C3-7脂环基、C0-6取代的苯基；
当X为(CH2)n，n＝1时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9为各自独立的选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、OR、OCOR、COOR、NH2、NHR、NRR、NHCOR、R，其中R为C1-6的烷基、C0-6烷基取代的C3-7脂环基、C0-6取代的苯基。
2.一种权利要求1所述的苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮化合物，其特征是具有下述结构的化合物I1～I14中的任一化合物：
3.一种权利要求1或2所述的化合物在制备用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的用途。
4.一种权利要求1或2所述的化合物在制备用作磷酸二酯酶V抑制剂的用途。
5.一种权利要求1或2所述的化合物在制备用作治疗阿尔茨海默症药物的用途。
6.一种权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征是采用邻苯二甲酰亚胺为原料，经过Hoffman重排反应得到邻氨基苯甲酸，邻氨基苯甲酸与固体光气反应制得靛红酸酐母体结构，再与酰氯反应得到相应的苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮化合物，制备反应步骤为：
CN201810633657.XA 2018-06-20 2018-06-20 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途 Active CN108658887B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810633657.XA CN108658887B (zh) 2018-06-20 2018-06-20 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810633657.XA CN108658887B (zh) 2018-06-20 2018-06-20 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108658887A true CN108658887A (zh) 2018-10-16
CN108658887B CN108658887B (zh) 2022-04-05

Family

ID=63774865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810633657.XA Active CN108658887B (zh) 2018-06-20 2018-06-20 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108658887B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT201900006543A1 (it) 2019-05-06 2020-11-06 Isagro Spa Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni
CN114014769A (zh) * 2021-12-06 2022-02-08 青岛科技大学 一种连续生产邻氨基苯甲酸的工艺

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2031410A (en) * 1978-08-25 1980-04-23 Provesan Sa New derivatives of 1,3- benzoxazine-2,4-dione, their preparation and their application as medicaments
CN1057262A (zh) * 1990-06-15 1991-12-25 卫材株式会社 环酰胺衍生物
CN107176932A (zh) * 2017-05-26 2017-09-19 中国药科大学 苯并恶嗪酮衍生物及其制备方法和用途
CN107200716A (zh) * 2016-03-17 2017-09-26 北京大学 苯并噁嗪类化合物及其制备方法与应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2031410A (en) * 1978-08-25 1980-04-23 Provesan Sa New derivatives of 1,3- benzoxazine-2,4-dione, their preparation and their application as medicaments
CN1057262A (zh) * 1990-06-15 1991-12-25 卫材株式会社 环酰胺衍生物
CN107200716A (zh) * 2016-03-17 2017-09-26 北京大学 苯并噁嗪类化合物及其制备方法与应用
CN107176932A (zh) * 2017-05-26 2017-09-19 中国药科大学 苯并恶嗪酮衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. KAR: "Synthesis and CNS-Depressant Profile of 3,4,5-Trimethoxybenzoyl Analogues", 《PHARMAZIE》 *
LI TAN ET AL.: "4-Oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide Derivatives as New Axl Kinase Inhibitors", 《J. MED. CHEM.》 *
ZHANFENG LIU ET AL.: "Biosynthesis of [1-15N] L-tryptophan from 15N labeled anthranilic acid by fermentation of Candida utilis mutant", 《AMINO ACIDS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT201900006543A1 (it) 2019-05-06 2020-11-06 Isagro Spa Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni
CN114014769A (zh) * 2021-12-06 2022-02-08 青岛科技大学 一种连续生产邻氨基苯甲酸的工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CN108658887B (zh) 2022-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Abbass et al. Design, efficient synthesis, docking studies, and anticancer evaluation of new quinoxalines as potential intercalative Topo II inhibitors and apoptosis inducers
US20030229090A1 (en) 1,6 Naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
KR20040111445A (ko) 신경퇴행성 질환 치료용 ｃ─Ｊｕｎ Ｎ─말단 키나아제억제제로서의 ７─아자인돌
Zhao et al. Multipotent AChE and BACE-1 inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease: Design, synthesis and bio-analysis of 7-amino-1, 4-dihydro-2H-isoquilin-3-one derivates
KR20050013534A (ko) ｃ─Ｊｕｎ Ｎ─말단 키나아제 억제용 아자인돌
CN111662296B (zh) 一种含吡唑并嘧啶的异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用
Patel et al. Novel carbazole-stilbene hybrids as multifunctional anti-Alzheimer agents
CN108658887A (zh) 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途
Liu et al. Discovery of novel β-carboline derivatives as selective AChE inhibitors with GSK-3β inhibitory property for the treatment of Alzheimer's disease
CN110627767B (zh) 选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
CN115304583A (zh) 靶向抑制clk2的5-吡啶-1h-吲唑类化合物及其应用
CN108570012B (zh) 1,3-苯并噁嗪-2,4(3h)-二酮衍生物及其合成方法和用途
CN108623537B (zh) 含胺基侧链的芳香胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂合成与用途
CN114957250B (zh) N-(9H-吡啶[2,3-b]吲哚-4-基)芳基甲酰胺类衍生物及其制备方法与应用
CN114790185B (zh) 一种香豆素肟酯类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN102617478B (zh) 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用
CN110590640B (zh) 一种靛玉红衍生物及其作为cdk/hdac双靶标抑制剂的应用
KR102233120B1 (ko) 신규한 파에오놀-트립타민 화합물 및 그의 용도
CN102153515B (zh) N,N′-双取代脲类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN116375684B (zh) 一种AChE-EGFR双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN108299464A (zh) 一种三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物及其制备方法与用途
CN104945411A (zh) 噻吩并[3,2-c]吡啶类化合物、其制备方法及应用
CN105315204B (zh) 7‑氨基‑1,4‑二氢异喹啉‑3(2h)‑酮衍生物及其合成方法和用途
CN106946759A (zh) 2‑吲哚酮衍生物及其开环衍生物及合成方法与用途
JP7333420B2 (ja) トリアゾロピリミジン化合物及びその塩、組成物と使用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant