CN102617289A - 一种手性芳香醇对映体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备手性芳香醇对映体(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇和(R)-(-)-1，1-二苯-2-丙醇的方法，它利用稀土催化剂直接通过芳香酮1，1-二苯基-2-丙酮的不对称氢转移氢化，一步合成而得。反应过程如下：先制备双胺双膦铱手性稀土催化剂，并将之溶于一定量的低碳脂肪仲醇介质中，加入碱性物质及底物1，1-二苯基-2-丙酮，在5℃-60℃温度下反应2-20小时，萃取分离，即得到光学纯度高达97％的手性(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇及(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇目标产物，转化率≥99％。制得的手性芳香醇是合成手性药物，生物碱和其它手性化合物的重要中间体，可用于合成手性农用化学品和手性医用药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性芳香醇的制备，具体是利用双胺双膦钌手性催化剂通过对1，1-二苯基-2-丙酮的不对称加氢还原制备手性芳香醇对映体(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇及(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇的方法。
背景技术
手性芳香醇是合成手性药物，生物碱和其它手性化合物的重要中间体，是一大类有着重要工业潜力的有机化合物，在当今制药领域里有着重要作用。(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇及(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇可以通过氨化反应制成有用的手性芳香胺化合物，从而合成手性农用化学品和手性医用药物。(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇及(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇的合成方法在国内外研究并不多，并未见有专利报道，仅有少量文献介绍。Mandal，Sunil K.，et al[Journal ofOrganic Chemistry，68(19)，7535-7537，2003}利用非手性外源基剂将外消旋的1，1-二苯基-2-丙醇进行拆分，得到手性目标产物。但从消旋的芳香醇经多级拆分，不仅步骤繁琐，且浪费试剂。Asaoka，Sadayuki et al[Journal of the American Chemical Society，121(37)，8486-8489，1999}介绍利用手性甲基芳基取代环己醇还原1，1-二苯基-2-丙烯得到手性目标产物，但其转化率及ee值均低于90％。目前国内外研究相对较多的是将1，1-二苯基-2-丙酮进行不对称还原合成手性(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇及(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇，陈建珊〔化学学报，2004，62(18)，1745-1750)利用羰基铁络合物与手性双胺双膦配体制备成手性膦铁体系，不对称氢转移还原1，1-二苯基-2-丙酮得到手性目标产物。Zhang，Xue-Qin et al{Journal of Molecular CatalysisA.Chemical.307(1-2)，149-153，2009}利用甲基取代环己二胺双膦配体与铱催化剂完成对1，1-二苯基-2-丙酮的不对称加氢还原，从而合成得到目标产物，但其转化率为96％，ee值为89％。总的来说，现有方法合成该目标产物所用的手性配体较贵，或者合成所得的产品的转化率及ee值均较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、成本低的一步合成单一对映体的芳香醇的新方法，具体是指利用一种手性钌催化剂通过对1，1-二苯基-2-丙酮的不对称加氢还原制备手性药物中间体(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇及(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇的方法。
本发明的技术方案是：
1、首先制备双胺双膦钌稀土手性催化剂：准确称取一定量的钌络合物及手性双胺双膦配体(摩尔比为1∶2)于250mL圆底烧瓶中，抽空补氮若干次，加入一定量异丙醇，搅拌一定时间，溶液由无色变为淡黄色。再在异丙醇介质中回流反应1-2小时，形成手性双胺双膦钌体系，得到双胺双膦稀土手性催化剂；
2、还原反应：
将双胺双膦手性钌催化剂溶于一定量的低碳脂肪仲醇介质中，加入有机碱性物质使溶液pH至7-10，在5℃-60℃温度下，加入1，1-二苯基-2-丙酮进行还原反应2-20小时，萃取分离，即得到目标产物手性(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇及(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇，其结构分别为上述反应式的(Ia)及(Ib)。
所述的低碳脂肪仲醇为C4以下脂肪仲醇，如2-丁醇、异丙醇、3-戊醇等。
所述的有机碱性物质为氢氧化钾-异丙醇溶液、叔丁醇钾-叔丁醇溶液或氢氧化钠-乙醇溶液中的一种，浓度为0.6mol/L。
合成反应投料质量比：1，1-二苯基-2-丙酮∶手性催化剂∶低碳脂肪仲醇∶有机碱性物质＝1∶10-1～10-2∶3×10～3×103∶10-2～2×10-4
制得的手性芳香醇光学纯度高达97％，转化率≥99％。
手性芳香醇是合成手性药物，生物碱和其它手性化合物的重要中间体，可用于合成手性农用化学品和手性医用药物。
本发明的有益效果：
本发明针对现有方法合成该目标产物所用的手性配体较贵，或者合成所得的产品的转化率及ee值均较低等特点，利用一种钌稀土催化剂直接通过芳香酮的不对称氢化还原，采用一步法合成单一对映体的芳香醇，开辟了一条简便合成手性化合物1，1-二苯基-2-丙醇的路线，其工艺条件简单，反应中不需采用任何气体，操作简便安全，消除了易燃易爆的隐患，其合成的手性醇兼具高光学纯度和高收率，转化率及ee值均高于98％，而且反应条件温和，催化剂及手性配体易得，适合工业化生产，具有很大的应用前景和较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但并不因此而限制本发明的内容。
一、(S)-(+)1，1-二苯基-2-丙醇的制备
实施例1
准确称取钌络合物[RuHCl2(COD)]2 0.0095g与手性双胺双膦配体(R，R)-C6P2(NH)20.0025g，在异丙醇介质中回流反应1小时，形成手性双胺双膦铱体系，得到双胺双膦手性钌催化剂溶液，向该双胺双膦手性钌催化剂溶液中加入300ml 2-丁醇，加入0.6mol/L氢氧化钾-异丙醇溶液使反应液pH升至7，在5℃温度下，加入10.5g1，1-二苯基-2-丙酮进行还原反应2小时，加入2mL冰醋酸淬灭反应，停止反应后，将上述反应溶液减压蒸溜除去溶剂，得到棕黑色液体，以石油醚-醋酸乙酯(体积比为100∶12)为洗涤液，通过硅胶柱进行分离，即得到光学纯度高达97％的手性(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇目标产物，经气相色谱分析得产品的ee值为99.35％，产率为97.85％。
实施例2
准确称取钌络合物[RuHCl2(COD)]2 0.0048g与手性双胺双膦(R，R)-C6P2(NH)2 0.0013g，在异丙醇介质中回流反应1小时，形成手性双胺双膦铱体系，得到双胺双膦手性钌催化剂；向该双胺双膦手性钌催化剂溶液中加入300ml的3-戊醇，加入有机碱性物质氢氧化钠-乙醇溶液使pH至10，在60℃温度下，加入5.3g1，1-二苯基-2-丙酮进行还原反应20小时，加入2mL冰醋酸淬灭反应，停止反应后，将上述反应溶液减压蒸溜除去溶剂，得到棕黑色液体，以石油醚-醋酸乙酯(体积比为100∶12)为洗涤液，通过硅胶柱进行分离，即得到光学纯度高达96％的手性(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇目标产物，经气相色谱分析得产品的ee值为99.31％，产率为97.55％。
实施例3
准确称取钌络合物[RhHCl2(COD)]2 0.0190g与手性双胺双膦配体(R，R0-C6P2(NH)2 0.0050g在异丙醇介质中回流反应1小时，形成手性双胺双膦钌体系，得到双胺双膦手性钌催化剂；向该双胺双膦手性钌催化剂溶液中加入300ml的异丙醇，加入有机碱性物质叔丁醇钾-叔丁醇溶液使pH至9，在45℃温度下，加入21.0g1，1-二苯基-2-丙酮进行还原反应2小时，加入2mL冰醋酸淬灭反应，停止反应后，将上述反应溶液减压蒸溜除去溶剂，得到棕黑色液体，以石油醚-醋酸乙酯(体积比为100∶12)为洗涤液，通过硅胶柱进行分离，即得到光学纯度高达95％的手性(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇目标产物，经气相色谱分析得产品的ee值为99.43％，产率为97.35％。
二、(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇的制备
实施例4
准确称取钌络合物[RuHCl2(COD)]2 0.0095g与手性双胺双膦配体(S，S)-C6P2(NH)20.0025g，在异丙醇介质中回流反应1小时，形成手性双胺双膦铱体系，得到双胺双膦手性钌催化剂；向该双胺双膦手性钌催化剂溶液中加入(多少浓度，多少量)300ml的异丙醇，加入有机碱性物质氢氧化钠-乙醇溶液使pH至7，在35℃温度下，加入10.5g1，1-二苯基-2-丙酮进行还原反应10小时，加入2mL冰醋酸淬灭反应，停止反应后，将上述反应溶液减压蒸溜除去溶剂，得到棕黑色液体，以石油醚-醋酸乙酯(体积比为100∶12)为洗涤液，通过硅胶柱进行分离，即得到光学纯度高达98％的手性(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇目标产物，经气相色谱分析得产品的ee值为99.50％，产率为97.45％。
实施例5
准确称取钌络合物[RhHCl2(COD)]2 0.0048g与手性双胺双膦配体(S，S)-C6P2(NH)20.0013g，在异丙醇介质中回流反应2小时，形成手性双胺双膦钌体系，得到双胺双膦手性钌催化剂；向该双胺双膦手性钌催化剂溶液中加入300ml的3-戊醇，加入有机碱性物质叔丁醇钾-叔丁醇溶液使pH至9，在5℃温度下，加入5.3g1，1-二苯基-2-丙酮进行还原反应20小时，加入2mL冰醋酸淬灭反应，停止反应后，将上述反应溶液减压蒸溜除去溶剂，得到棕黑色液体，以石油醚-醋酸乙酯(体积比为100∶12)为洗涤液，通过硅胶柱进行分离，即得到光学纯度高达97％的手性(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇目标产物，经气相色谱分析得产品的ee值为99.35％，产率为97.55％。
实施例6
准确称取钌络合物[RhHCl2(COD)]2 0.0190g与手性双胺双膦配体(S，S)-C6P2(NH)20.0050g，在异丙醇介质中回流反应1小时，形成手性双胺双膦钌体系，得到双胺双膦手性钌催化剂；向该双胺双膦手性钌催化剂溶液中加入300ml的2-丁醇，加入有机碱性物质氢氧化钾-异丙醇溶液使pH至10，在60℃温度下，加入21.0g1，1-二苯基-2-丙酮进行还原反应2小时，萃取分离，即得到光学纯度高达96％的手性(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇目标产物，经气相色谱分析得产品的ee值为99.55％，产率为97.35％。
Claims (4)
1.一种手性芳香醇对映体(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇及(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇的制备方法，其特征在于：它是利用手性稀土催化剂直接通过芳香酮的不对称氢转移氢化，一步合成而得，它包括如下步骤：
将手性稀土催化剂溶于一定量的低碳脂肪仲醇介质中，加入有机碱性物质使溶液pH至7-10，在5℃-60℃温度下，加入1，1-二苯基丙酮进行还原反应2-20小时，萃取分离，即得到手性(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇及(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇目标产物；
所述的手性稀土催化剂为双胺双膦手性钌稀土催化剂；
所述的合成反应投料质量比：1，1-二苯基丙酮∶手性稀土催化剂∶低碳脂肪仲醇∶有机碱性物质＝1∶10-1～10-2∶3×10～3×103∶10-2～2×10-4。
2.如权利要求1所述的一种手性芳香醇对映体(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇及(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇的制备方法，其特征在于：所述的双胺双膦手性钌稀土催化剂的制备方法如下：将钌络合物与手性双胺双膦配体按摩尔比1∶2投料，在异丙醇介质中回流反应1-2小时，形成手性双胺双膦铱体系，得到双胺双膦稀土手性催化剂。
3.如权利要求1所述的一种手性芳香醇对映体(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇及(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇的制备方法，其特征在于：所述的低碳脂肪仲醇为C4以下的脂肪仲醇。
4.如权利要求1所述的一种手性芳香醇对映体(S)-(+)-1，1-二苯基-2-丙醇及(R)-(-)-1，1-二苯基-2-丙醇的制备方法，其特征在于：所述的有机碱性物质为氢氧化钾-异丙醇溶液、叔丁醇钾-叔丁醇溶液或氢氧化钠-乙醇溶液中的一种。
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| US20220159962A1 (en) * | 2014-12-30 | 2022-05-26 | Corteva Agriscience Llc | Picolinamide compounds with fungicidal activity |
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