CN106892826B - 一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法及应用，步骤是：A、在舒伦克管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；B、在氩气保护下，分别加入苯硅烷、起始原料和甲酸；C、整个反应体系在一定温度下搅拌进行反应；D、反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯稀释，以氢氧化钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分离出有机相后，干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，得到目标产物。该方法在同位素标记药物合成中的应用，催化剂用量极低，成本十分低廉，适合大规模生产，可适用于不同取代基的胺和亚胺，适合在天然产物结构中的氮原子上便利的实现甲基化，制备药物分子。

Description

一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，更具体涉及一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法，同时还涉及一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法在同位素标记药物合成中的应用。
背景技术
自然界中，蛋白质、核酸、激素、抗生素和生物碱中均含有氨基，为胺类化合物的衍生物。因此，含有取代基的胺类化合物，作为重要的结构单元，广泛应用于有机合成、生物制剂、材料科学、农药及药物领域。例如，抗真菌类药物布替萘芬(Butenafine)、治疗甲状旁腺功能疾病的药物西那卡塞(Cinacalcet)和多巴胺能激动剂吡贝地尔(Piribedil)均为取代的胺类化合物。
在含有取代基的胺类化合物的合成方法中，胺或亚胺与羧酸直接反应，在氮原子上发生烷基化的策略最为有效，因为该策略步骤简单，原料来源丰富，具有应用于实际生产的潜力。而文献中实现该策略的报道仅有少数几例，采用的催化剂分别为铂(0)-1,3-二乙烯-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷络合物(Karstedt催化剂)和三(五氟苯基)硼烷，值得一提的是，后者成功的合成出布替萘芬，也证明了该策略的有效性。但是以上方法中也存在着不足，比如使用未商业化的催化剂，体系为均相反应，导致操作及分离纯化步骤繁琐等，极大的限制了其在实际生产中的应用。因此通过使用商业化的催化剂，以非均相反应在温和的条件高效的实现胺和亚胺的氮甲基化，有利于推进此类反应于实际生产中的应用。
发明内容
本发明的目的是在于提供了一种胺和亚胺氮甲基化的方法，方法易行，操作简便，选用商业化的催化剂，以温和的条件实现胺和亚胺的氮甲基化，制备出含有不同取代基的胺类化合物。该制备方法催化剂用量极低，以甲酸为反应试剂，成本十分低廉，适合大规模生产，而且在温和的反应条件下即可达到很高的反应活性，可适用于不同取代基的胺和亚胺，适合在天然产物结构中的氮原子上便利的实现甲基化，制备药物分子。
本发明的另一个目的是在于提供了一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法在同位素标记药物合成中的应用。同位素标记药物可作为“生物内标”，将标记药物作用于人体，利用同位素示踪技术可检测该药物的生物利用度、生物等效性、药物吸收和药物处置等参数。该技术具有减少体内药物处置的个体内差异，减少受试者数目，提高药代动力学数据的可信度等显著优点。因此简便有效的合成同位素标记药物的新方法，将极大的推进上述同位素示踪技术的应用与发展。为了实现上述的目的，本发明采用以下技术措施：
其技术构思是：一种胺和亚胺氮甲基化的方法，以活性炭负载铂(Pt/C,Sigma-Aldrich公司)为催化剂，苯硅烷(PhSiH3,Sigma-Aldrich公司)为还原剂，甲酸为反应试剂(国药化学试剂公司)，环己烷(国药化学试剂公司)为溶剂，分别针对不同类型的底物一级胺(伯胺)I、二级胺(仲胺)III和亚胺V，选择性的发生氮甲基化反应，制备出相应的目标化合物II、IV和VI。
在活性炭负载铂的催化下，甲酸和硅烷吸附于催化剂表面而彼此相互靠近，甲酸中的羰基被硅烷所还原，形成亚甲基二硅醚的中间体。起始原料胺和亚胺中氮上的孤对电子进攻该中间体，攫取亚甲基，生成亚胺的结构，而后被催化剂表面上的活性氢所中和，最终形成含有氮甲基的目标产物。当起始原料为一级胺I时，产物为II；当起始原料为二级胺III时，产物为IV；当起始原料为亚胺V时，产物为VI，化学反应方程式为：
上述反应方程式中所述化合物I和II中R1基团的定义相同，为对甲氧基苯基、对氯苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-甲硫基苯基、3,4-二甲亚氧基苯基、1-萘基；
上述反应方程式中所述化合物III和IV中R2基团的定义相同，为对甲基苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、间甲基苯基、间氯苯基、苯基、对乙酯基苯基、对硝基苯基；
上述反应方程式中所述化合物III和IV中R3基团的定义相同，为甲基、乙基、苯基、异丙基、2-羟基乙基、2-氰基乙基；
上述反应方程式中所述化合物V和VI中R4基团的定义相同，为苯基、对氯苯基、3,4-二甲亚氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基、邻氟苯基；
上述反应方程式中所述化合物V和VI中R5基团的定义相同，为苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、二联苯基、正己基。
一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法，当起始原料为一级胺I时，其步骤是：
A、在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；所述活性炭负载铂催化剂的用量为起始原料I的物质的量的0.05％-0.5％，更优选为0.3％；所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、甲苯、环己烷、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中至少一种，更优选为甲苯；所述起始原料I的物质的量与溶剂甲苯的毫升数与之比为0.3；
B、在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷、起始原料和甲酸。所述苯硅烷与起始原料I的的物质的量之比为2.5-5.0，更优选为5.0；所述甲酸与底物胺或亚胺物质的量之比为2.0-3.0，更优选为3.0；
C、整个反应体系在80℃下搅拌进行反应；所述反应时间为13-17小时；
D、反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物II。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例依据产物极性不同选择，柱层析采用硅胶为固定相。
一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法，当起始原料为二级胺III时，其步骤是：
A、在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；所述活性炭负载铂催化剂的用量为起始原料III的物质的量的0.05-0.5％，更优选为0.1％；所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、甲苯、环己烷、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中至少一种，更优选为甲苯或环己烷；所述起始原料III的物质的量与溶剂甲苯的毫升数与之比为0.3；
B、在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷、起始原料和甲酸。所述苯硅烷与起始原料III的的物质的量之比为2.5-5.0，更优选为2.5；所述甲酸与底物胺或亚胺物质的量之比为2.0-3.0，更优选为2.0；
C、整个反应体系在80℃下搅拌进行反应；所述反应时间为13-17小时；
D、反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例依据产物极性不同选择，柱层析采用硅胶为固定相。
一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法，当起始原料为亚胺V时，其步骤是：
A、在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；所述活性炭负载铂催化剂的用量为起始原料V的物质的量的0.05％-0.5％，更优选为0.3％；所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、甲苯、环己烷、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中至少一种，更优选为甲苯；所述起始原料V的物质的量与溶剂甲苯的毫升数与之比为0.3；
B、在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷、起始原料和甲酸。所述苯硅烷与起始原料V的的物质的量之比为2.5-5.0，更优选为3.0；所述甲酸与底物胺或亚胺物质的量之比为2.0-3.0，更优选为2.0；
C、整个反应体系在80℃下搅拌进行反应；所述反应时间为15小时；
D、反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物VI。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例依据产物极性不同选择，柱层析采用硅胶为固定相。
一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法在同位素标记药物合成中的应用，其步骤是：
A、在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；所述活性炭负载铂催化剂的用量为底物吲哚衍生物VII的物质的量的0.1％，所述溶剂为环己烷，所述吲哚衍生物VII的物质的量与溶剂甲苯的毫升数与之比为0.3；
B、在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷、起始原料和13C标记的甲酸(H13COOH)。所述苯硅烷与吲哚衍生物VII的的物质的量之比为2.5，所述甲酸与底物胺或亚胺物质的量之比为2.0；
C、整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，所述反应时间为15小时；
D、反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到13C标记的吲哚衍生物VIII。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:100，柱层析采用硅胶为固定相。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
1.该方法主要原料大部分来源丰富，成本较低，使用商业化的活性炭负载铂催化剂，利于该方法在实际生产中的应用；
2.该方法仅需要使用很低的催化剂用量，即可实现反应物较高的转化数；
3.该方法中整个反应体系为非均相，催化剂在反应结束后可以很方便的借由过滤除去，
4.该方法反应条件温和，简便易操作；
5.该方法应用性广，可适用于各种不同类型的底物，例如一级胺、二级胺或亚胺等，成功制备出相应的目标化合物。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的化合物II-1的核磁氢谱图。
图2为本发明实施例1所制备的化合物II-1的核磁碳谱图。
图3为本发明实施例27所制备的化合物VIII的核磁氢谱图。
图4为本发明实施例27所制备的化合物VIII的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面通过实施例，进一步阐明本发明的突出特点，仅在于说明本发明而决不限制本发明。
当起始原料为一级胺I时，产物为II，见实施例1-6；当起始原料为二级胺III时，产物为IV，见实施例7-18；当起始原料为亚胺V时，产物为VI，见实施例19-26。
实施例1：
化合物II-1的制备
A、在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL；所述活性炭负载铂催化剂的用量为起始原料I-1物质的量的0.3％，所述起始原料I-1物质的量与溶剂甲苯的毫升数与之比为0.3；
B、在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(157.8mg,1.5mmol)、I-1(R1＝对氯苯基)(38.3mg,0.3mmol)和甲酸(41.4mg,0.9mmol)；所述苯硅烷与起始原料I-1的物质的量之比为5.0；所述甲酸与起始原料I-1物质的量之比为3.0；
C、整个反应体系在80℃下搅拌进行反应；所述反应时间为15小时；
D、反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物II-244.8mg,产率96％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:50，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝9.1Hz,2H),6.63(d,J＝9.0Hz,2H),2.92(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.12,128.78,121.47,113.65,40.67.
实施例2：
化合物II-2的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(157.8mg,1.5mmol)、I-2(R1＝对甲氧基苯基)(36.9mg,0.3mmol)和甲酸(41.4mg,0.9mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物II-243.1mg,产率95％。
其它实施步骤与实施例1相同。
实施例3：
化合物II-3的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(157.8mg,1.5mmol)、I-3(R1＝2,4,6-三甲基苯基)(40.6mg,0.3mmol)和甲酸(41.4mg,0.9mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物II-317.7mg,产率36％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(s,2H),2.79(s,6H),2.25(s,6H),2.23(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.07,136.95,134.16,129.42,42.56,20.67,19.00.
其它实施步骤与实施例1相同。
实施例4：
化合物II-4的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(157.8mg,1.5mmol)、I-4(R1＝2-甲硫基苯基)(41.8mg,0.3mmol)和甲酸(41.4mg,0.9mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物II-448.2mg,产率96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–6.81(m,4H),2.76(s,6H),2.44(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.88,134.28,124.82,124.55,123.89,119.05,44.27,14.71.
其它实施步骤与实施例1相同。
实施例5：
化合物II-5的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(157.8mg,1.5mmol)、I-5(R1＝3,4-二甲亚氧基苯基)(41.1mg,0.3mmol)和甲酸(41.4mg,0.9mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物II-527.3mg,产率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.71(d,J＝8.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),6.17(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.86(s,2H),2.85(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.26,147.19,139.36,108.27,105.17,100.56,96.46,41.82.
其它实施步骤与实施例1相同。
实施例6：
化合物II-6的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(157.8mg,1.5mmol)、I-6(R1＝1-萘基)(43.0mg,0.3mmol)和甲酸(41.4mg,0.9mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物II-623.6mg,产率46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31–8.22(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.57–7.45(m,3H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),2.92(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.78,134.76,128.74,128.30,125.72,125.66,125.10,124.09,122.85,113.87,45.19.
其它实施步骤与实施例1相同。
实施例7：
化合物IV-1的制备
A、在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.06mg铂,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL；所述活性炭负载铂催化剂的用量为起始原料III-1物质的量的0.1％，所述起始原料III-1物质的量与溶剂甲苯的毫升数与之比为0.3；
B、在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-1(R2＝苯基，R3＝甲基)(36.4mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)；所述苯硅烷与起始原料III-1的物质的量之比为2.5；所述甲酸与起始原料III-1物质的量之比为2.0；
C、整个反应体系在80℃下搅拌进行反应；所述反应时间为15小时；
D、反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV-132.5mg,产率80％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:100，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),2.90(s,6H),2.26(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.74,129.61,126.32,113.33,41.18,20.28.
实施例8：
化合物IV-2的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.06mg铂,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-2(R2＝对溴苯基，R3＝甲基)(55.8mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV-247.6mg,产率79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝9.1Hz,2H),6.58(d,J＝9.0Hz,2H),2.92(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.44,131.65,114.09,108.51,40.57.
其它实施步骤与实施例7相同。
实施例9：
化合物IV-3的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.06mg铂,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-3(R2＝对甲氧基苯基，R3＝甲基)(41.2mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV-333.6mg,产率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87–6.82(m,2H),6.78–6.73(m,2H),3.76(s,3H),2.86(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.98,145.70,114.92,114.59,55.72,41.83.
其它实施步骤与实施例7相同。
实施例10：
化合物IV-4的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.06mg铂,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-4(R2＝苯基，R3＝苯基)(50.8mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV-439.6mg,产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝8.0Hz,4H),7.13–7.04(m,4H),6.99(t,J＝7.3Hz,2H),3.35(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.98,129.15,121.23,120.40,40.21.
其它实施步骤与实施例7相同。
实施例11：
化合物IV-5的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.06mg铂,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-5(R2＝间甲基苯基，R3＝甲基)(36.4mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV-528.0mg,产率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝8.0Hz,4H),7.13–7.04(m,4H),6.99(t,J＝7.3Hz,2H),3.35(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.98,129.15,121.23,120.40,40.21.
其它实施步骤与实施例7相同。
实施例12：
化合物IV-6的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.06mg铂,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-6(R2＝间氯苯基，R3＝甲基)(42.5mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV-643.4mg,产率93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(t,J＝8.3Hz,1H),6.82–6.64(m,2H),6.60(d,J＝8.2Hz,1H),2.95(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.43,133.93,128.91,115.14,111.16,109.44,39.35.其它实施步骤与实施例7相同。
实施例13：
化合物IV-7的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.06mg铂,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-7(R2＝苯基，R3＝乙基)(36.4mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV-730.8mg,产率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,J＝8.0Hz,2H),6.91–6.51(m,3H),3.39(q,J＝7.1Hz,2H),2.89(s,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.06,129.21,116.19,112.52,46.92,37.55,11.22.其它实施步骤与实施例7相同。
实施例14：
化合物IV-8的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.06mg铂,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(环己烷)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-8(R2＝苯基，R3＝异丙基)(40.6mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV-828.7mg,产率64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.15(m,2H),6.84–6.76(m,2H),6.74–6.62(m,1H),4.09(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),2.73(s,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.14,129.08,116.38,113.29,48.88,29.75,19.28.
其它实施步骤与实施例7相同。
实施例15：
化合物IV-9的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.06mg铂,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-9(R2＝对乙酯基苯基，R3＝甲基)(53.8mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV-952.8mg,产率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝9.1Hz,2H),6.62(d,J＝9.1Hz,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.01(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.05,153.24,131.20,117.29,110.67,60.12,40.05,14.51.
其它实施步骤与实施例7相同。
实施例16：
化合物IV-10的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.06mg铂,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-10(R2＝对硝基苯基，R3＝甲基)(45.6mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV-1030.4mg,产率61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝9.4Hz,2H),6.61(d,J＝9.4Hz,2H),3.12(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.14,137.06,126.13,110.34,40.35.
其它实施步骤与实施例7相同。
实施例17：
化合物IV-11的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.06mg铂,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-11(R2＝苯基，R3＝2-羟基乙基)(41.2mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:10混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV-1139.0mg,产率86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.17(m,2H),6.84–6.70(m,3H),3.77(t,J＝5.7Hz,2H),3.43(t,J＝5.7Hz,2H),2.93(s,3H),2.03(br,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.03,129.20,117.25,113.08,60.02,55.44,38.75.
其它实施步骤与实施例7相同。
实施例18：
化合物IV-12的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.06mg铂,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-12(R2＝苯基，R3＝2-氰基乙基)(43.9mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV-1226.4mg,产率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.17(m,2H),6.79(t,J＝7.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.2Hz,2H),3.70(t,J＝6.9Hz,2H),3.02(s,3H),2.56(t,J＝6.9Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.51,129.48,118.41,117.70,112.54,48.95,38.63,15.15.
其它实施步骤与实施例7相同。
实施例19：
化合物VI-1的制备
A、在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL；所述活性炭负载铂催化剂的用量为起始原料V-1物质的量的0.3％，所述起始原料V-1物质的量与溶剂甲苯的毫升数与之比为0.3；
B、在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-1(R4＝苯基，R5＝苯基)(54.4mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)；所述苯硅烷与起始原料V-1的物质的量之比为3.0；所述甲酸与起始原料V-1物质的量之比为2.0；
C、整个反应体系在80℃下搅拌进行反应；所述反应时间为15小时；
D、反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物VI-155.0mg,产率93％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:100，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(m,7H),6.78–6.31(m,3H),4.44(s,2H),2.93(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.65,137.95,128.13,127.51,125.82,125.70,115.51,111.33,55.60,37.48.
实施例20：
化合物VI-2的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-2(R4＝苯基，R5＝对氯苯基)(64.7mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物VI-263.3mg,产率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.12(m,7H),6.72(d,J＝7.5Hz,2H),4.46(s,2H),2.98(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.55,137.57,132.60,129.28,128.75,128.18,116.94,112.54,56.22,38.61.
其它实施步骤与实施例19相同。
实施例21：
化合物VI-3的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-3(R4＝苯基，R5＝对甲氧基苯基)(63.4mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物VI-362.7mg,产率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.17(m,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.79–6.67(m,3H),4.45(s,2H),3.77(s,3H),2.97(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.57,149.76,130.84,129.13,127.96,116.51,113.92,112.50,56.04,55.23,38.28.
其它实施步骤与实施例19相同。
实施例22：
化合物VI-4的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-4(R4＝对氯苯基，R5＝苯基)(64.7mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物VI-462.6mg,产率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,2H),7.27–7.17(m,3H),7.13(d,J＝9.0Hz,2H),6.64(d,J＝9.0Hz,2H),4.50(s,2H),3.00(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.24,138.45,128.96,128.67,127.06,126.68,121.39,113.53,56.74,38.84.
其它实施步骤与实施例19相同。
实施例23：
化合物VI-5的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-5(R4＝3,4-二甲亚氧基苯基，R5＝苯基)(67.6mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物VI-552.1mg,产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.08(m,5H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.42(s,1H),6.17(d,J＝10.8Hz,1H),5.84(s,2H),4.41(s,2H),2.91(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.42,146.28,128.61,128.54,127.01,126.93,126.83,108.45,105.02,100.62,96.30,58.07,39.39.
HRMS(ESI)calcd for C15H16NO2[M+H]+:242.1176,found 242.1158.
其它实施步骤与实施例19相同。
实施例24：
化合物VI-6的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-6(R4＝2,4,6-三甲基苯基，R5＝苯基)(67.0mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物VI-665.3mg,产率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.24(m,5H),6.84(s,2H),4.14(s,2H),2.65(s,3H),2.34(s,6H),2.25(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.38,140.56,136.91,134.47,129.65,128.49,128.17,126.71,60.06,39.31,20.67,19.51.
HRMS(ESI)calcd for C17H22N[M+H]+:240.1747,found 240.1740.
其它实施步骤与实施例19相同。
实施例25：
化合物VI-7的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-7(R4＝邻氟苯基，R5＝二联苯基)(82.6mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物VI-777.8mg,产率89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.30(m,9H),7.10–6.98(m,2H),6.94–6.84(m,2H),4.31(s,2H),2.76(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.30(d,J＝244.7Hz),141.00,140.14(d,J＝32.5Hz),140.10,137.61,128.81,128.75,127.24,127.12,127.11,124.41(d,J＝3.5Hz),121.23(d,J＝7.5Hz),119.33(d,J＝2.5Hz),116.26(d,J＝20.9Hz).
HRMS(ESI)calcd for C20H19FN[M+H]+:292.1496,found 292.1385.
其它实施步骤与实施例19相同。
实施例26：
化合物VI-8的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(甲苯)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-8(R4＝苯基，R5＝正己基)(52.6mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物VI-826.4mg,产率46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.09(m,2H),6.93–6.44(m,3H),3.67–3.22(m,2H),2.91(s,3H),1.73–1.44(m,2H),1.44–1.21(m,6H),0.89(t,J＝6.3Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.33,129.13,115.76,112.06,52.84,38.28,31.76,26.86,26.59,22.69,14.06.
其它实施步骤与实施例19相同。
实施例27：
13C标记的吲哚衍生物VIII-1的制备
在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂(Pt/C,0.18mg铂,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空换氩气后，加入溶剂(环己烷)1mL。在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、VII(吲哚啉)(35.8mg,0.3mmol)和13C标记的甲酸(28.2mg,0.6mmol)。整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物VIII 31.4mg,产率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–7.01(m,2H),6.81–6.62(m,1H),6.65–6.41(m,1H),3.31(t,J＝8.2Hz,2H),3.10–2.75(m,3.5H),2.61(s,1.5H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.31,130.33,127.30,124.26,117.83,107.30,56.15,36.31,28.73.
HRMS(ESI)calcd for C8 13CH12N[M+H]+:135.0998,found 135.1004.
其它实施步骤与实施例7相同。

Claims (5)

1.一种胺和亚胺氮甲基化产物的制备方法，其步骤是：
A.在10mL舒伦克管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；所述活性炭负载铂催化剂的用量为起始原料的物质的量的0.05％-0.3％；所述溶剂为甲苯中至少一种；所述起始原料的物质的量与溶剂甲苯的毫升数与之比为0.3；
B.在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷、起始原料和甲酸；所述苯硅烷与起始原料的的物质的量之比为2.5-5.0；所述甲酸与底物胺或亚胺物质的量之比为2.0-3.0；
C.整个反应体系在80℃下搅拌进行反应；所述反应时间为13-17小时；
D.反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以3mL浓度为3mol/L的氢氧化钠水溶液淬灭反应，用10mL乙酸乙酯萃取3次，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂；残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到胺和亚胺氮甲基化产物；所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例依据产物极性不同选择，柱层析采用硅胶为固定相；所述起始原料为一级胺I：或二级胺III：或亚胺V：其中R1为对甲氧基苯基、对氯苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-甲硫基苯基、3,4-二甲亚氧基苯基、1-萘基；R2为对甲基苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、间甲基苯基、间氯苯基、对乙酯基苯基、对硝基苯基；R3为甲基；R4为苯基、对氯苯基、3,4-二甲亚氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基、邻氟苯基；R5为苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、二联苯基、正己基；
当使用一级胺I时，得到氮甲基化产物II，当使用二级胺III时，得到氮甲基化产物IV，当使用亚胺V时，得到氮甲基化产物VI；
化学反应方程式如下：
。
2.权利要求1所述的一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法，当起始原料为一级胺I时，其步骤是：
A.在10mL舒伦克管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；所述活性炭负载铂催化剂的用量为一级胺I的物质的量的0.3％；所述溶剂为甲苯；所述一级胺I的物质的量与溶剂甲苯的毫升数与之比为0.3；
B.在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷、一级胺I和甲酸，所述苯硅烷与一级胺I的物质的量之比为5.0；所述甲酸与一级胺I的物质的量之比为3.0；
C.整个反应体系在80℃下搅拌进行反应；所述反应时间为13-17小时；
D.反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以3mL浓度为3mol/L的氢氧化钠水溶液淬灭反应，用10mL乙酸乙酯萃取3次，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂；残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到氮甲基化产物II；所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例依据产物极性不同选择，柱层析采用硅胶为固定相。
3.权利要求1所述的一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法，当起始原料为二级胺III时，其步骤是：
A.在10mL舒伦克管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；所述活性炭负载铂催化剂的用量为二级胺III的物质的量的0.1％；所述溶剂为甲苯；所述二级胺III的物质的量与溶剂甲苯的毫升数与之比为0.3；
B.在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷、二级胺III和甲酸，所述苯硅烷与二级胺III的物质的量之比为2.5；所述甲酸与二级胺III的物质的量之比为2.0；
C.整个反应体系在80℃下搅拌进行反应；所述反应时间为13-17小时；
D.反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以3mL浓度为3mol/L的氢氧化钠水溶液淬灭反应，用10mL乙酸乙酯萃取3次，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂；残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到氮甲基化产物IV；所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例依据产物极性不同选择，柱层析采用硅胶为固定相。
4.权利要求1所述的一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法，当起始原料为亚胺V时，其步骤是：
A.在10mL舒伦克管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；所述活性炭负载铂催化剂的用量为亚胺V的物质的量的0.3％；所述溶剂为甲苯；所述亚胺V的物质的量与溶剂甲苯的毫升数与之比为0.3；
B.在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷、亚胺V和甲酸；所述苯硅烷与亚胺V的物质的量之比为3.0；所述甲酸与亚胺V物质的量之比为2.0；
C.整个反应体系在80℃下搅拌进行反应；所述反应时间为15小时；
D.反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以3mL浓度为3mol/L的氢氧化钠水溶液淬灭反应，用10mL乙酸乙酯萃取3次，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂；残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到氮甲基化产物VI；所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例依据产物极性不同选择，柱层析采用硅胶为固定相。
5.权利要求1所述的一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法在同位素标记药物合成中的应用，其步骤是，在10mL舒伦克管中加入活性炭负载铂催化剂0.3mol％，抽真空换氩气后，加入溶剂环己烷1mL；在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷0.75mmol、吲哚啉0.3mmol和13C标记的甲酸0.6mmol；整个反应体系在80℃下搅拌进行反应，反应时间为15小时；反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL 稀释，以氢氧化钠水溶液3mol/L,3mL淬灭反应，乙酸乙酯3×10mL萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂；残留物经乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物
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