CN109516968A - 以苯酚和α-卤代酮为原料合成苯并呋喃衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种以苯酚和α‑卤代酮为原料，在四氯化钛的作用下一步反应高效制备苯并呋喃衍生物的方法，即在惰性气体保护下，加入苯酚和多氟醇，然后加热搅拌至回流后加入四氯化钛，最后滴入α‑卤代酮和多氟醇的混合溶液，反应结束后经分离纯化得到所述苯并呋喃衍生物。本发明所述的合成方法，原料易得，成本低廉，反应条件温和，操作简单易控，副反应较少，后处理简单，产品收率较高，大大节约了生产成本，具有较好的经济效益，适宜于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成和化工产品合成技术领域，特别涉及一种以苯酚和α-卤代酮为原料合成苯并呋喃衍生物的方法。
背景技术
很多天然物质都含有苯并呋喃结构单元，并且这类物质通常都有显著的生物活性，因此苯并呋喃衍生物具有很高的合成价值，备受人们的广泛关注。苯并呋喃衍生物可用于各种治疗领域，如癌症、中枢神经系统疾病、炎症、糖尿病、荷尔蒙失调、肾脏疾病、心血管疾病，并具有解热、镇痛、抗病毒、抗真菌等功能。目前，超过30种含苯并呋喃结构单元的药物已获得USFDA批准。除此之外，苯并呋喃衍生物还被开发为杀螨剂，杀虫剂和除草剂(European Journal of Medicinal Chemistry 2015，97，356-376)。
苯并呋喃最早由Perkin等人以香豆素为原料，与溴素加成，然后在碱性条件下发生重拍反应，最后脱羧得到(J.Chem.Soc.1870，23(0)，368-371.)。这种方法步骤多、合成的底物范围有限。
随着科技的进步，不断有各种新型高效的合成方法相继被报道，但这些新方法都具有各自的优缺点。鉴于苯并呋喃衍生物在生物医学领域的广泛用途，特别是在新药研发中的前景，迫切需要更多简单高效且底物适用范围更广的新合成方法被开发出来。例如水杨醛类化合物与α-卤代酮在碱性条件下可以发生环化反应，生成2-位含羰基的苯并呋喃衍生物(European Joumal of Medicinal Chemistry 2006，41(5)，651-656.)。
通常情况下，苯酚类物质与α-卤代酮在碱性条件下首先发生取代反应得到稳定的酚醚类中间体，然后需要在多聚磷酸和加热的情况下才能环化脱水生成相应的苯并呋喃衍生物。(Organic&Biomolecular Chemistry 2008，6(2)，296-307.)
四氯化钛是一种典型的路易斯酸，对含氧化合物有较强的亲和力，广泛用于有机化学中的各种官能团转化反应中。另外四氯化钛是一种吸水性很强的化合物，常常作为脱水试剂用于亚胺或烯胺的制备合成中。但是将四氯化钛作为脱水试剂用于苯并呋喃衍生物的，目前还未见文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以苯酚和α-卤代酮为原料，在四氯化钛的作用下一步反应高效制备苯并呋喃衍生物的方法。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：在四氯化钛和多氟醇存在下，通式(I)所示的苯酚与通式(II)所示的α-卤代酮，发生反应得到通式(III)所示的苯并呋喃衍生物，其化学反应式如下所示：
其中，R1选自H、苄基、C1-C6直链或支链的烷基或烷氧基，R1的取代位置选自邻位、间位或对位；R2为C1-C6直链或支链烷基，R3为C1-C6直链或支链烷基；或R2和R3连接在一起形成-(CH2)n-，n为3或4；X为氯或溴。
优选地，其中R1选自H、苄基、C1-C4直链或支链的烷基或烷氧基，R1的取代位置选自邻位、间位或对位；R2为C1-C4直链烷基，R3为C1-C4直链烷基；或R2和R3连接在一起形成-(CH2)n-n为4；X为氯原子。
其中，所述多氟醇选自六氟异丙醇或三氟乙醇；所述反应是在惰性气体保护下进行的。
上述合成苯并呋喃衍生物的方法，所述反应温度为0-140℃，反应时间为1-100小时，所述苯酚、所述α-卤代酮和四氯化钛的摩尔比为1∶(1-2)∶(0.8-3)。
优选地，所述反应温度为20-80℃，反应时间为1-24小时，所述苯酚、所述α-卤代酮和四氯化钛的摩尔比为1∶(1-1.5)∶(1-2)。
上述合成苯并呋喃衍生物的方法，其操作步骤如下：在惰性气体保护下，所述苯酚与所述α-卤代酮以所述多氟醇为溶剂，在四氯化钛存在下进行反应，反应结束后经分离纯化得到所述苯并呋喃衍生物。
上述合成苯并呋喃衍生物的方法，其具体操作步骤如下：在惰性气体保护下，加入所述苯酚和所述多氟醇，所得混合物在搅拌中加热至回流，待所述苯酚完全溶解后，加入四氯化钛，再滴入所述α-卤代酮和所述多氟醇的混合溶液，继续回流反应，反应结束后经分离纯化得到所述苯并呋喃衍生物，所述多氟醇为三氟乙醇。
其中，所述分离纯化的步骤为：所述分离纯化的步骤为：加入饱和氯化铵水溶液淬灭，再用二氯甲烷萃取，混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，浓缩物再进行硅胶柱层析分离得到所述的苯并呋喃衍生物。
与现有的苯并呋喃衍生物的合成方法相比，本发明具有以下的优点：
(1)本发明首次将四氯化钛作为脱水试剂联合多氟醇用于以苯酚和α-卤代酮为原料制备苯并呋喃衍生物，其底物适用范围广，多种取代的苯酚与环状或链状的α-卤代酮均能顺利反应制备一系列苯并呋喃衍生物，具有实际的应用价值。
(2)本发明方法能高效合成一系列所述的苯并呋喃衍生物，反应条件温和，一步反应，操作简单，降低了生产成本。
(3)本发明所述的合成方法，区域选择性好，副反应较少，产物易分离，后处理简单，且取得了较好的收率(80％左右)。
综上可见，本发明所述的合成方法只需一步反应就能得到一系列苯并呋喃衍生物，底物适用范围广，化学区域选择性好，副反应少，产品收率高；同时原料易得，成本低廉，大大节约了生产成本，具有较好的经济效益，适宜于工业化大生产。
具体实施方式
通过以下实施例详细说明本发明，但是本发明并未仅限于实施例中。
实施例1：苯并呋喃衍生物IIIa的合成
安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，加入苯酚Ia(2mmol)和六氟异丙醇(10mL)，在搅拌中加热至回流。待苯酚Ia完全溶解后，加入四氯化钛(2mmol)，最后慢慢滴入α-卤代酮IIa(2mmol)和六氟异丙醇(2mL)的混合溶液，继续回流反应，反应过程用TLC监控。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物IIIa为黄色油状物，产率75％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.42(ddd，J＝5.7，3.3，1.1Hz，2H)，7.21(pd，J＝7.2，3.8Hz，2H)，2.76(tt，J＝6.3，1.8Hz，2H)，2.64(tt，J＝6.0，1.9Hz，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.92-1.79(m，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ154.33，154.04，128.88，122.95，122.12，118.36，112.85，110.78，23.46，22.98，22.71，20.48.
实施例2：苯并呋喃衍生物IIIb的合成
在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，加入取代苯酚Ib(2mmol)和三氟乙醇(15mL)，在室温下搅拌，待取代苯酚Ib完全溶解后，加入四氯化钛(3mmol)，最后慢慢滴入α-卤代酮IIa(3mmol)和三氟乙醇(2mL)的混合溶液，继续室温反应，反应过程用TLC监控。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物IIIb为黄色油状物，产率80％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.03(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，2.75(ddd，J＝8.0，4.1，1.8Hz，2H)，2.62(tt，J＝5.9，1.8Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.03-1.92(m，2H)，1.91-1.79(m，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ154.14，152.72，131.48，128.95，124.04，118.37，112.59，110.24，23.51，23.01，22.75，21.39，20.50.
实施例3：苯并呋喃衍生物IIIc的合成
安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，加入取代苯酚Ic(2mmol)和三氟乙醇(10mL)，在搅拌中加热至回流。待取代苯酚Ic完全溶解后，加入四氯化钛(4mmol)，最后慢慢滴入α-卤代酮IIa(2mmol)和三氟乙醇(2mL)的混合溶液，继续回流反应，反应过程用TLC监控。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物IIIc为黄色油状物，产率75％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝2.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.71(ddd，J＝6.2，4.8，1.7Hz，2H)，2.59(tt，J＝5.8，1.7Hz，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.89-1.77(m，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ154.60，153.96，148.16，128.36，111.94，110.02，109.90，100.54，54.93，22.51，21.90，21.64，19.45.
实施例4：苯并呋喃衍生物IIId的合成
安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，加入取代苯酚Id(2mmol)和三氟乙醇(10mL)，在搅拌中加热至回流。待取代苯酚Id完全溶解后，加入四氯化钛(2mmol)，最后慢慢滴入α-卤代酮IIa(4mmol)和三氟乙醇(2mL)的混合溶液，继续回流反应，反应过程用TLC监控。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物IIId为黄色油状物，产率76％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.9，0.5Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.84-2.69(m，2H)，2.69-2.52(m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.89-1.78(m，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ154.18，145.01，143.19，130.51，122.82，113.18，111.03，105.51，55.99，23.43，22.94，22.66，20.61；HRMS(ESI)calcd for C13H15O2(M+H)+：203.1067，Found：203.1066.
实施例5：苯并呋喃衍生物IIIe的合成
安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，加入取代苯酚Ie(2mmol)和六氟异丙醇(10mL)，在搅拌中加热至回流。待取代苯酚Ie完全溶解后，加入四氯化钛(2mmol)，最后慢慢滴入α-卤代酮IIa(3mmol)和六氟异丙醇(2mL)的混合溶液，继续回流反应，反应过程用TLC监控。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物IIIe为黄色油状物，产率82％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝1.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27-7.24(m，1H)，2.75-2.69(m，2H)，2.63(ddd，J＝7.7，4.0，1.8Hz，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.89-1.78(m，2H)，1.37(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ153.11，151.43，144.15，127.39，119.65，113.51，111.84，108.96，33.66，30.91，22.45，21.97，21.71，19.49.
实施例6：苯并呋喃衍生物IIIf的合成
安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，加入取代苯酚If(2mmol)和三氟乙醇(10mL)，在搅拌中加热至回流。待取代苯酚If完全溶解后，加入四氯化钛(2mmol)，最后慢慢滴入α-卤代酮IIa(3mmol)和三氟乙醇(2mL)的混合溶液，继续回流反应，反应过程用TLC监控。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物IIIf为黄色油状物，产率85％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.35-7.27(m，5H)，7.24-7.19(m，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H)，4.26(s，2H)，2.88-2.72(m，2H)，2.64(tt，J＝5.8，1.7Hz，2H)，2.06-1.92(m，2H)，1.87(dtd，J＝9.0，6.0，2.8Hz，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ153.94，152.78，140.46，129.01，128.70，128.39，126.03，124.22，123.60，122.35，116.43，113.13，77.28，77.07，76.86，35.54，23.57，23.03，22.73，20.60；HRMS(ESI)calcd for C19H19O(M+H)+：263.1430，Found：263.1433.
实施例7：苯并呋喃衍生物IIIg的合成
安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，加入取代苯酚Ig(2mmol)和三氟乙醇(10mL)，在搅拌中加热至回流。待取代苯酚Ig完全溶解后，加入四氯化钛(2mmol)，最后慢慢滴入α-卤代酮IIa(2mmol)和三氟乙醇(2mL)的混合溶液，继续回流反应，反应过程用TLC监控。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物IIIg为黄色油状物，产率76％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01(d，J＝7.3Hz，1H)，2.76(ddd，J＝8.1，4.1，1.9Hz，2H)，2.62(tt，J＝5.9，1.8Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.02-1.91(m，2H)，1.91-1.78(m，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ152.62，152.18，127.25，122.97，121.07，119.86，114.76，111.99，22.45，21.99，21.68，19.53，14.03；HRMS(ESI)calcd for C13H15O(M+H)+：187.1117，Found：187.1121.
实施例8：苯并呋喃衍生物IIIh的合成
安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，加入取代苯酚Ih(2mmol)和三氟乙醇(10mL)，在搅拌中加热至回流。待取代苯酚Ih完全溶解后，加入四氯化钛(2mmol)，最后慢慢滴入α-卤代酮IIa(2mmol)和三氟乙醇(2mL)的混合溶液，继续回流反应，反应过程用TLC监控。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物IIIh为黄色油状物，产率86％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(d，J＝0.5Hz，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，2.81-2.68(m，2H)，2.61(tt，J＝5.9，1.8Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.01-1.90(m，2H)，1.90-1.77(m，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ153.66，152.26，131.93，125.31，122.29，116.76，111.57，110.07，22.38，21.94，21.67，20.60，19.46.
实施例9：苯并呋喃衍生物IIIi的合成
安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，加入苯酚Ia(2mmol)和三氟乙醇(10mL)，在搅拌中加热至回流。待苯酚Ia完全溶解后，加入四氯化钛(2mmol)，最后慢慢滴入α-卤代酮IIb(2mmol)和三氟乙醇(2mL)的混合溶液，继续回流反应，反应过程用TLC监控。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物IIIi为黄色油状物，产率77％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.48-7.39(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，2.38(d，J＝0.6Hz，3H)，2.16(d，J＝0.7Hz，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ152.76，149.44，129.44，121.95，120.92，117.47，109.36，108.67，10.77，6.89.
实施例10：苯并呋喃衍生物IIIj的合成
安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，加入取代苯酚Ib(2mmol)和三氟乙醇(10mL)，在搅拌中加热至回流。待取代苯酚Ib完全溶解后，加入四氯化钛(2mmol)，最后慢慢滴入α-卤代酮IIb(2mmol)和三氟乙醇(2mL)的混合溶液，继续回流反应，反应过程用TLC监控。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物IIIj为黄色油状物，产率81％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.00(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.36(s，3H)，2.12(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ152.18，150.58，131.32，130.54，124.10，118.50，109.88，109.44，21.38，11.84，7.94.
实施例11：苯并呋喃衍生物IIIk的合成
安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，加入取代苯酚Ic(2mmol)和三氟乙醇(10mL)，在搅拌中加热至回流。待取代苯酚Ic完全溶解后，加入四氯化钛(2mmol)，最后慢慢滴入α-卤代酮IIb(2mmol)和三氟乙醇(2mL)的混合溶液，继续回流反应，反应过程用TLC监控。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物IIIk为黄色油状物，产率81％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(d，J＝2.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.36(s，3H)，2.12(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ154.54，150.41，147.66，129.98，110.04，109.71，108.83，100.63，54.94，10.89，6.96；HRMS(ESI)calcd for C11H13O2(M+H)+：177.0910，Found：177.0909.
Claims (9)
1.一种以苯酚和α-卤代酮为原料合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于：在四氯化钛和多氟醇存在下，通式(I)所示的苯酚与通式(II)所示的α-卤代酮，发生反应得到通式(III)所示的苯并呋喃衍生物，其化学反应式如下所示：
其中，R1选自H、苄基、C1-C6直链或支链的烷基或烷氧基，R1的取代位置选自邻位、间位或对位；R2为C1-C6直链或支链烷基，R3为C1-C6直链或支链烷基；或R2和R3连接在一起形成-(CH2)n-，n为3或4；X为氯或溴。
2.如权利要求1所述合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述多氟醇选自六氟异丙醇或三氟乙醇。
3.如权利要求1所述合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，其中R1选自H、苄基、C1-C4直链或支链的烷基或烷氧基，R1的取代位置选自邻位、间位或对位；R2为C1-C4直链烷基，R3为C1-C4直链烷基；或R2和R3连接在一起形成-(CH2)n-n为4；X为氯原子。
4.如权利要求1所述合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述反应是在惰性气体保护下进行的。
5.如权利要求1所述合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述反应温度为0-140℃，反应时间为1-100小时，所述苯酚、所述α-卤代酮和四氯化钛的摩尔比为1∶(1-2)∶(0.8-3)。
6.如权利要求5所述合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述反应温度为20-80℃，反应时间为1-24小时，所述苯酚、所述α-卤代酮和四氯化钛的摩尔比为1∶(1-1.5)∶(1-2)。
7.如权利要求1-6中任意一项所述合成苯并呋喃衍生物的方法，其操作步骤如下：在惰性气体保护下，所述苯酚与所述α-卤代酮，以所述多氟醇为溶剂，在四氯化钛存在下进行反应，反应结束后经分离纯化得到所述苯并呋喃衍生物。
8.如权利要求7所述合成苯并呋喃衍生物的方法，其具体操作步骤如下：在惰性气体保护下，加入所述苯酚和所述多氟醇，所得混合物在搅拌中加热至回流，待所述苯酚完全溶解后，加入四氯化钛，再滴入所述α-卤代酮和所述多氟醇的混合溶液，继续回流反应，反应结束后经分离纯化得到所述苯并呋喃衍生物，所述多氟醇为三氟乙醇。
9.如权利要求8所述合成苯并呋喃衍生物的方法，所述分离纯化的步骤为：加入饱和氯化铵水溶液淬灭，再用二氯甲烷萃取，混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，浓缩物再进行硅胶柱层析分离得到所述的苯并呋喃衍生物。
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