CN107353267B - 一种合成取代呋喃的方法 - Google Patents

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Abstract

一种合成取代呋喃的方法，通过碘代烃与末端炔丁醇发生Sonogashira偶联反应，生成中间产物3‑炔‑1‑醇，再在Dess‑Martin Periodinane的作用下发生异构环化得到2‑取代呋喃类或2,5‑二取代呋喃类化合物。

Description

一种合成取代呋喃的方法
技术领域
本发明涉及一种合成2-取代呋喃和2,5-二取代呋喃的方法，即通过碘代烃与末端炔丁醇发生Sonogashira偶联反应，生成3-炔-1-醇，再在Dess-Martin Periodinane的作用下发生异构环化得到一系列2-取代呋喃和2,5-二取代呋喃类化合物的方法。
背景技术
呋喃是一种用途比较广泛的含氧五元杂环化合物，代表了一类重要的分子结构。这一结构广泛存在于天然产物和药物分子之中，常常作为多种复杂的杂环化合物的合成砌块。呋喃的同系物有很多，这些产品用途广泛，多为新型医药、农药、香料和化学助剂的原料，尤其近年来国外开发出多种含有呋喃环的新型药物，显示了良好的发展前景。因此,如何有效地合成取代呋喃一直是有机化学家关注的课题。多年来文献也报道了一些有效的合成方法，如用联烯酮在金属化合物催化下发生环化构建呋喃环的方法[James A.M.andGary S.B.,J.Org.Chem.,1994,59,7169-7171；Alexander S.D.and Vladimir G.P.,Angewandte Chemie,2007,119(27),5287-5289]；也有用1，3—二羰基化合物和炔烃进行偶联反应，然后在金属化合物的催化下来实现呋喃的合成[Xin C.，Xue X.，Lukasz W.，eta1.，J.A.Chem.Soc.，2012，134(49)：19981—19984.]；还有通过4-炔-2-己烯-1,6-二醇在氯化钯的催化下与异丙基溴发生异构环化偶联反应生成一系列多取代呋喃的方法[张小兵，傅春玲，麻生明，CN10185317A]；另外还有利用自由基反应，用金属作为催化剂来合成呋喃和取代呋喃，比如Mn(III)[Heiba E.A.I.,Dessau R.M.,J.Org.Chem.,1974，39(23)：3456-3457.],其他还有Ce(IV)，Co(II)，Pd，Sd，和Mo等。无论是经典的方法,还是近年来新发展的方法,最后大都需要在金属化合物的催化下进行环化反应来实现呋喃环的构建,生产成本提高，反应后处理复杂，反应的工业化生产的前景由此受到相当程度的限制,因此,发展从简单易得的原料出发,且可以在不需要金属化合物催化剂作用下构建呋喃环的合成新方法就显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过简单易得的原料出发合成2-取代呋喃和2,5-二取代呋喃类化合物的方法。本发明提供的合成2-取代呋喃和2,5-二取代呋喃的方法，是通过碘代烃与末端炔丁醇发生Sonogashira偶联反应，生成中间产物3-炔-1-醇，再在Dess-Martin Periodinane的作用下得到一系列2-取代呋喃和2,5-二取代呋喃类化合物。反应式如下：
R1＝烷基，芳基；R2＝H，烷基，芳基；其步骤是：
(1)碘代烃I与末端的炔丁醇II在三乙胺中，在二氯二三苯基磷化钯和碘化亚铜的作用下，发生Sonogashira偶联反应生成中间产物3-炔-1-醇III；然后在室温下，氮气保护，将原料III和Dess-Martin Periodinane加入到反应瓶中，CH2Cl2为溶剂，反应0.5～6小时，反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙醚萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到产物2-取代呋喃或2,5-二取代呋喃IV，产率为53～80％。
(2)所述原料配比为：碘代烃I：末端炔丁醇II:二氯二三苯基磷化钯：碘化亚铜：三乙胺＝1毫摩尔:1.2毫摩尔:0.02毫摩尔:0.01毫摩尔:0.5毫升～3毫升。
(3)所述原料配比为：3-炔-1-醇III：Dess-Martin Periodinane：二氯甲烷＝1毫摩尔:1.5毫摩尔：5～20毫升。
本发明的末端炔丁醇II为伯醇、仲醇；生成的3-炔1-醇III为伯醇、仲醇。
本发明涉及一种2-取代呋喃和2,5-二取代呋喃类化合物的合成方法，克服了传统方法的弊端，具有以下优点：1)该方法操作简单，原料和试剂易得；2)反应条件温和，产率较高；3)能同时引入2-位和5-位取代基；4)产物容易分离纯化。
本发明的创新点在于发展了一种通过3-炔-1-醇在Dess-Martin Periodinane作用下直接异构环化合成2-取代呋喃和2,5-二取代呋喃类化合物的方法，和其他方法相比，该方法最后一步实现了在没有金属催化剂的条件下，仅利用Dess-Martin Periodinane从而发生环化得到呋喃环。
具体实施方式
实施例1
向一干燥的反应瓶中加入二氯二三苯基磷化钯(14mg,0.02mmol),碘化亚铜(1.9mg,0.01mmol),三乙胺(2ml)，碘苯(204mg,1mmol)，3-丁炔-1-醇(84mg,1.2mmol)，50℃下反应3小时，用1:1的乙酸乙酯和水的混合溶液淬灭反应，搅拌0.5小时，水层用乙醚萃取，合并有机层，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干、快速柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到中间产物4-苯基-3-丁炔-1-醇134mg，收率92％。在4-苯基-3-丁炔-1-醇73mg(0.5mmol)中加入5ml二氯乙烷和Dess-Martin Periodinane(318mg，0.75mmol)，室温下氮气保护，搅拌1小时，饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙醚萃取3次，饱和盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(流动相：石油醚)，旋蒸除去溶剂，得到无色液体产物2-苯基呋喃52mg，产率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73～7.65(m，2H)，7.52～7.46(J＝1.1Hz，1H)7.41～7.35(J＝7.7Hz，2H)，7.29～7.24(m，1H)，6.70～6.64(d，J＝3.3Hz，1H),6.53～6.43(dd,J＝3.4，1.8Hz，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ153.3，149.1，132.5，127.6，125.8，122.3，114.6，111.2；
HRMS-ESI calcd for C10H8O[M+H]+:：145.0653，found：145.0648
实施例2
向一干燥的反应瓶中加入二氯二三苯基磷化钯(35mg,0.01mmol),碘化亚铜(4.8mg,0.025mmol),三乙胺(10ml)，碘苯(510mg,2.5mmol)，4-戊炔-2-醇(252mg,3mmol)，45℃下反应40分钟，用1:1的乙酸乙酯和水的混合溶液淬灭反应，搅拌0.5小时，水层用乙醚萃取，合并有机层，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干、快速柱层析(流动相：正己烷/乙酸乙酯＝10:1)，得到淡黄色油状产物5-苯基-4-戊炔-2-醇390mg(97.5％)。在得到的中间产物5-苯基-4-戊炔-2-醇390mg(2.5mmol)中加入10ml二氯乙烷和Dess-MartinPeriodinane(1.48g，3.5mmol)，室温下氮气保护，反应2.5小时，TLC检测反应完全，饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙醚萃取3次，饱和盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(流动相：石油醚)，得到无色液体产物2-甲基-5-苯基呋喃268mg，产率67.8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73～7.65(dd，J＝8.2，1.0Hz 2H)，7.47～7.38(m，2H)7.31～7.22(m，1H)，6.62～6.56(d，J＝3.2Hz，1H)，6.13～6.07(d,J＝3.2Hz，1H)，2.44～2.39(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ152.3，151.9，131.2，128.6，126.8，123.3，107.6，105.8，13.7；
HRMS-ESI calcd for C11H10O[M+H]+:：159.0810，found：159.0804
实施例3
向一干燥的反应瓶中加入二氯二三苯基磷化钯(35mg,0.01mmol),碘化亚铜(4.8mg,0.025mmol),三乙胺(10ml)，4-甲氧基碘苯(585mg,2.5mmol)，4-戊炔-2-醇(252mg,3mmol)，70℃下反应40分钟，用1:1的乙酸乙酯和水的混合溶液淬灭反应，搅拌0.5小时，水层用乙醚萃取，合并有机层，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干、快速柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝6:1)，得到无色油状产物5-(4-甲氧基)苯基-4-戊炔-2-醇435mg，产率91.6％。在该产物380mg(2.0mmol)中加入10ml二氯乙烷和Dess-MartinPeriodinane(1.27g，3mmol)，80℃下氮气保护，搅拌4小时，饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙醚萃取3次，饱和盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(流动相：石油醚)，得到白色固体物2-甲基-5-(4-甲氧基)苯基呋喃280mg，产率74.6％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57～7.55(d，J＝8.5Hz 2H)，6.91～6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，6.40～6.39(d，J＝3.2Hz，1H)，6.03～6.01(d,J＝3.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.35(s，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ158.66，151.2，149.5，124.7，124.6，114.1，107.5，104.2，55.3，13.5；HRMS-ESI calcd for C12H12O2[M+H]+:：189.0915，found：189.0911
实施例4
向一干燥的反应瓶中加入二氯二三苯基磷化钯(70mg,0.1mmol),碘化亚铜(10mg,0.05mmol),三乙胺(20ml)，4-硝基碘苯(1.25g,5mmol)，4-戊炔-2-醇(0.45g,5.35mmol)，60℃下反应30分钟，用1:1的乙酸乙酯和水的混合溶液淬灭反应，搅拌0.5小时，水层用乙醚萃取，合并有机层，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干、快速柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到的产物5-(4-硝基)苯基-4-戊炔-2-醇0.91g，产率88.7％。取该产物570mg(3.0mmol)中加入20ml二氯乙烷和Dess-Martin Periodinane(1.7g，4mmol)，室温下氮气保护，搅拌5小时，饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙醚萃取3次，饱和盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(流动相：石油醚)，得到黄色油状物2-甲基-5-(4-硝基)苯基呋喃326mg，产率53.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23～8.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.72～7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，6.78～6.77(d，J＝3.4Hz，1H)，6.15～6.14(d，J＝3.4Hz，1H)，2.41(s，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ154.66，150.13，136.73，124.37，124.09，123.27，110.29，108.82，13.88；HRMS-ESI calcd for C11H9NO3[M+H]+:：204.0660，found：204.0656

Claims (2)

1.一种合成取代呋喃的方法，其特征在于通过碘代烃与末端炔丁醇发生Sonogashira偶联反应，生成中间产物3-炔1-醇，再在Dess-Martin Periodinane的作用下发生异构环化得到2-取代呋喃类或2,5-二取代呋喃类化合物，反应式如下：
R1＝烷基，芳基；R2＝H，烷基，芳基；其步骤是：
(1)碘代烃I与末端的炔丁醇II在三乙胺中，在二氯二三苯基磷化钯和碘化亚铜的作用下，发生Sonogashira偶联反应生成中间产物3-炔-1-醇III；然后在一定温度下，氮气保护，将原料III和Dess-Martin Periodinane加入到反应瓶中，CH2Cl2为溶剂，反应0.5～6小时，反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙醚萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，得到产物2-取代呋喃或2,5-二取代呋喃IV；
(2)所述原料配比为：碘代烃I：末端炔丁醇II:二氯二三苯基磷化钯：碘化亚铜：三乙胺＝1毫摩尔:1.2毫摩尔:0.02毫摩尔:0.01毫摩尔:0.5毫升～3毫升；
(3)所述原料配比为：3-炔-1-醇III：Dess-Martin Periodinane：二氯甲烷＝1毫摩尔:1.5毫摩尔：5～20毫升。
2.根据权利要求1所述的合成2-取代呋喃类和2,5-二取代呋喃的方法，其特征为所述的末端炔丁醇II为伯醇、仲醇；生成的3-炔1-醇III为伯醇、仲醇。
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