CZ294630B6 - Substituované pyrazolylbenzensulfonamidy pro léčení zánětů - Google Patents

Substituované pyrazolylbenzensulfonamidy pro léčení zánětů Download PDF

Info

Publication number
CZ294630B6
CZ294630B6 CZ19961503A CZ150396A CZ294630B6 CZ 294630 B6 CZ294630 B6 CZ 294630B6 CZ 19961503 A CZ19961503 A CZ 19961503A CZ 150396 A CZ150396 A CZ 150396A CZ 294630 B6 CZ294630 B6 CZ 294630B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrazol
benzenesulfonamide
trifluoromethyl
phenyl
chlorophenyl
Prior art date
Application number
CZ19961503A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ150396A3 (en
Inventor
John J. Talley
Thomas D. Penning
Paul W. Collins
Donald J. Rogier
James W. Malecha
Julie M. Miyashiro
Stephen R. Bertenshaw
Ish. K. Khanna
Matthew J. Granets
Roland S. Regers
Jeffery S. Carter
Stephen H. Docter
Stella S. Yu
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26857022&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ294630(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/160,594 external-priority patent/US5466823A/en
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of CZ150396A3 publication Critical patent/CZ150396A3/cs
Publication of CZ294630B6 publication Critical patent/CZ294630B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Řešení se týká protizánětových pyrazol-1-yl-benzensulfonamidových derivátů vzorce I. Sloučeniny nalézají uplatnění v léčbě zánětů a se záněty spojených poruch, jako je artritida.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká oblasti protizánětových farmaceutických látek a zejména se týká sloučenin, pro léčení zánětů a se záněty spojených poruch, jako je artritida.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny hrají hlavní úlohu v zánětlivých procesech a inhibici prostaglandinové produkce, zejména produkce PGG2, PGH2 a PGE2 byla obecným cílem hledání protizánětových látek. Avšak běžné nesteroidní protizánětové látky (NSAID), které jsou aktivní při snižování bolesti 15 působené prostaglandiny a proti otokům spojeným se zánětlivými procesy, jsou také aktivní při ovlivnění jiných procesů regulovaných prostaglandiny a nespojených se zánětlivými procesy. Použití vysokých dávek většiny běžných NSAID tedy může působit silné vedlejší účinky, včetně životu nebezpečných vředů, což omezuje jejich terapeutický potenciál. Alternativou k NSAID je použití kortikosteroidů, které však mají ještě silnější vedlejší účinky, zejména při dlouhodobé 20 terapii. Bylo zjištěno, že dřívější NSAID bránily produkci prostaglandinú inhibici enzymů cesty arachidonová kyselina - prostaglandiny u člověka, včetně enzymu cyklooxygenázy (COX). Nový objev indukovatelného enzymu spojeného se záněty (zvaného „cyklooxygenáza II (COX II)“ nebo „prostaglandin G/H syntháza II“) dává schůdný cíl pro inhibici, který účinněji snižuje zánět a vyvolává méně drastické vedlejší účinky.
Pyrazoly byly popsány pro použití jako protizánětové látky. US patent 5,134,142 od Matsua a kol. popisuje 1,5—diaryl pyrazoly a zejména l-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonyl)fenyl]-3trifluormethylpyrazol s protizánětovými vlastnostmi.
US 3 940 418 pro R. Hamiltona popisuje tricyklické 4,5-dihydrobenz(g)indazoly jako protizánětové látky. Mimo to R. Hamilton (J. Heterocyklic Chem. 13, 545 (1976)) popisuje tricyklické 4,5-dihydrobenz(g)indazoly jako protizánětové látky. US 5 134 155 popisuje spojené tricyklické pyrazoly s nasyceným kruhem spojující pyrazol a fenylový radikál jako inhibitory HMG-CoA reduktázy. Evropská publikace EP 477 049, publikovaná 25. března 1992, popisuje [4,5—di35 hydro-l-fenyl-lH-benz(g)indazol-3-yl]amidy s antipsychotickou aktivitou. Evropská publikace EP 347 773, publikovaná 27. prosince 1989, popisuje [4,5-dihydro-l-fenyl-lH-benz(g)indazol3-yl]propanamídy jako imunostimulanty. M. Hashem a kol. (J. Med. Chem. 19, 229 (1976)) popisuje spojené tricyklické pyrazoly s nasyceným kruhem spojujícím pyrazol a fenylový radikál jako antibiotika.
Jisté substituované pyrazolyl benzensulfonamidy byly popsány v literatuře jako syntetické meziprodukty. Jmenovitě 4-(5-(4-chlorfenyl)-3-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid byl připraven z pyrazolinové sloučeniny jako meziprodukt pro sloučeniny s hypoglycemickou aktivitou (R. Soliman a kol., J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)). 4-(5-(2-(4-bromfenyl)-2H-l,2,3-triazol-445 yl)-3-methyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid byl připraven z pyrazolinové sloučeniny a byla zněj prokázána hypoglycemická aktivita (H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)). Podobně byl připraven 4-(4-brom-5-(2-(4-chlorfenyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl)-3methyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid (H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34,9 (1991)).
Je popsána fytotoxicita pyrazolových derivátů [M. Cocco a kol., II. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)], jmenovitě u l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-3,4-dikarboxylové kyseliny.
Je popsáno použití styryl pyrazolových esterů jako léčiv proti cukrovce (H. Mokhtar a kol., 55 Pharmazie, 33, 649-651 (1978)). Je popsáno použití styryl pyrazolových kyselin pro přípravu
- 1 CZ 294630 B6 leciv proti cukrovce (R. Soliman a kol., Pharmazie, 33, 164-5 (1978)). Je popsáno použití trisubstituovaných 4-(3,4,5-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidů jako meziproduktů pro sulfonylmočovinová léčiva proti cukrovce a jmenovitě l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-3-methyl-5-fenylΙΗ-pyrazoM-karboxylové kyseliny (R. Soliman a kol., J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)). Byla připravena série 4-(3-substituovaných methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidů jako meziproduktů pro přípravu léčiv proti cukrovce, přesněji 4-(3-methyl-5-fenyl-lHpyrazol-l-yl)benzensulfonamidů (H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754 (1981)). Mimo to byla připravena l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenylpyrazol-3-karboxylová kyselina z výše popsané sloučeniny 4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu (R. Soliman a kol., J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)).
Podstata vynálezu
Vynález se týká třídy pyrazolyl benzensulfonamidových sloučenin užitečných pro léčení zánětů a se záněty spojených poruch definovaných obecným vzorcem I
kde
R2 je C]-C6 halogenalkyl, nebo je vybrán z fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, difluorochlormethylu, dichlorofluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, a dichlorpropylu;
R3 je vybrán z vodíku a Cj-Cé alkylu nebo je vybrán z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, a butylu;
R4 je vybrán z C6-C]2 arylu, C3-C7 cykloalkylu, a C3-C7 cykloalkenylu, kde R4 je případně substituován v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, Ci-C(, alkylthio, C]-C6 alkylsulfinylu, Cj-Cň alkylu, C|-Cg alkylsulfonylu, kyano, karboxylu, C]-C6 alkoxykarbonylu, amidoskupiny, N-monoC|-C6 alkylamidoskupiny, N-monoarylamidoskupiny, N,N-di(Ci-C6)alkylamidoskupiny, N-Ci-C6 alkyl-N-aryl-amidoskupiny, Cj-C6 halogenalkylu, hydroxy lu, C]-C6 alkoxy, C]-C6 hydroxyalkylu, Ci~C6 halogenalkoxy, sulfamoylu, N-Ci-Ců alkylsulfamoylu, amino, N-C]-C6 alkylamino, N,N-di(C]-C6)alkylamino, nitro, Ci-Có acylamino, 3 až 6-členného heterocykloalkylu obsahujícího až 5 heteroatomů, které jsou nezávisle vybrané z dusíku, kyslíku a síry; dále je případný substituent R4 vybrán z heteroarylu představujícího 5 až 6-člennou nenasycenou heterocyklickou skupinu nebo 5 až 6-člennou nenasycenou heterocyklickou skupinu kondenzovanou kC6-Ci2 arylu obsahujícího až 5 heteroatomů, které jsou nezávisle vybrané z dusíku, kyslíku a síry, přičemž je případně substituovaný 1 až 3 substituenty, jako jsou C1-C10 alkyl, hydroxy, oxo, amino, C1-C10 alkylamino nebo je vybrán z fenylu, naftylu, bifenylu, cyklohexylu, cyklopentylu, cykloheptylu, 1-cyklohexenylu, 2-cyklohexenylu, 3-cyklohexenyl, 4-cyklohexenylu a 1-cyklopentenylu; kde R4 je případně substituované ve substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylthio, methylsulfinylu, kyano, karboxylu, amidoskupiny, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu, izopropoxykarbonylu, terc-butoxykarbonylu, propoxykarbonylu, butoxykarbonylu, izobutoxykarbonylu, pentoxykarbonylu, N-methylamidoskupiny, N-ethylamido
-2CZ 294630 B6 skupiny, N-izopropylamidoskupiny, N-propylamidoskupiny, N-butylamidoskupiny, N-izobutylamidoskupiny, N-terc-butylamidoskupiny, N-pentylamidoskupiny, N-cyklohexylamidoskupiny, N-cyklopentylamidoskupiny, Ν,Ν-dimethylamidoskupiny, N-methyl-N-ethylamidoskupiny, pyrrolidinamidoskupiny, piperidinamidoskupiny, N-fenylamidoskupiny, N-(3-fluorofenyl)amidoskupiny, N-(4-methylfenyl)amidoskupiny, N-(3-chlorfenyl)amidoskupiny, N-(4methoxyfenyl)amidoskupiny, 2-pyridylamidoskupiny, N-methyl-N-fenylamidoskupiny, N-methyl-N-pyridylamidoskupiny, methylu, ethylu, izopropylu, terc-butylu, izobutylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, difluorochlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, hydroxylu, methoxy, methylendioxy, ethoxy, propoxy, nbutoxy, trifluormethoxy, hydroxymethylu, hydroxymethylu, hydroxypropylu, sulfamoylu, methylsulfamoylu, amino, nitro, methylamino, dimethylamino, formylamino, acetamino a morfolinyl nebo R4 je vybrán z fenylu, bifenylu, cyklohexylu a cyklohexenylu, kde R4 je případně substituovaný v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z chloru, bromu, fluoru, methylthio, methylsulfonylu, morfolinylu, amino, nitro, methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, difluorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu a dichlorpropylu.
Třída sloučenin v popředí zájmu v rozsahu obecného vzorce I se skládá z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[5-(3,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidii;
4-[5-(4-bromfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-ÍH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-ÍH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-nitrofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-aminofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
-3 CZ 294630 B6
4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4(methylthio)fenyl]-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(2,4-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(2,6-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(heptafluorpropyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(chlor-difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(pentafluorethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-bifenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(morfolinyl)fenyl]-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-( 1 -cyklohexenyl)-3-(difluormethy 1)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamidu;
4-[5-(l-cyklohexyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfbnamidu;
4-[5-(4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(3,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfbnamidu;
4-(5-(2,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[ 5-(4-chlorfenyl)-3-(fluormethy 1)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamidu;
4-[5-(4-ch lorfeny l)-3-(chlormethy 1)-1 H-pyrazol-1-yl] benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(dichlormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(dichlorfluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(3,5-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(2,4,6-trifluormethyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(2,6-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(2,4,6-trichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(3,4-dimethoxyfeny l)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -y 1] benzensulfonamidu;
4-(5-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
-4CZ 294630 B6
4-[5-(4-fluor-2-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-chlor~4~methoxyfenyl)~3-(trifliiormethyl)-l H-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-methylsulfinylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-í-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3-methylsulfinylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-methylsulfínylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-fluor-4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-fluor-3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-chlor-4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlor-2-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-hydroxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH“pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-bifenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-ethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-izopropylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(6-methoxy-2-nafiyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-nafityl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(N-ethylamino)fenyl)]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfbnamidu;
4-[5-[4-(N,N-dimethylamino)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(N-formylamino)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(N-acetamino)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(N-methylsulfonamido)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-hydroxymethyifenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-í-yl]benzensulfonamidu;
-5CZ 294630 B6
4-[5-(cy klohexy l)-3-(trifluormethy 1)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamidu;
4-[5-(cyklopentyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(cykloheptyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(l-cyklohexenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-( 1 -cyklopentenyl)-3-(trifluormethy 1)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-4-(methyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-4-(n-propyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-4-(methyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-bromofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-{2-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-nitrofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-aminofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-í-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-methylthiofenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2,4-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2,6-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(heptafluorpropyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
-6CZ 294630 B6
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(chlor-difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(pentafluorethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfbnamidu;
4-[5-(4-bifenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-(morfolinyl)fenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(l-cyklohexenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4—[5—(1 -cyklohexy l)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamidu;
4-[5-(4-[trifluormethyl]fenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
Vynález s výhodou zahrnuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu II před cyklooxygenázou I. Výhodně mají sloučeniny IC50 pro cyklooxygenázu II menší než asi 0,2 mikromolu a také mají poměr selektivity inhibice cyklooxygenázy II nad inhibicí cyklooxygenázy I alespoň 50, výhodněji alespoň 100. Ještě výhodněji sloučeniny mají IC50 pro cyklooxygenázu I větší než asi 1 mikromolu a ještě výhodněji větší než asi lOmikromolů. Taková výhodná selektivita může naznačovat schopnost redukovat výskyt běžných vedlejších účinků působených NSAID.
Termín „hydrido“ znamená jediný vodíkový atom (H). Tento hydrido radikál může být připojen například ke kyslíkovému atomu, aby vznikl hydroxylový radikál, nebo dva hydrido radikály mohou být připojeny k uhlíkovému atomu, aby vznikl methylenový radikál (-CH2-). Kde se používá termín „alkyl“, ať použitý samotný nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je „halogenoalkyl“ a „alkylsulfonyl“, zahrnuje lineární nebo rozvětvené radikály obsahující jeden až asi dvacet uhlíkových atomů nebo výhodněji do asi dvanácti uhlíkových atomů. Výhodnější alkenylové radikály jsou „nižší alkyl“ radikály obsahující jeden až asi deset uhlíkových atomů. Nejvýhodnější jsou nižší alkylové radikály obsahující jeden až asi šest uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, izo-amyl, hexyl a podobně. Termín „alkenyl“ zahrnuje lineární nebo rozvětvené radikály obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík se dvěma až asi dvaceti uhlíkovými atomy nebo výhodněji se dvěma až asi dvanácti uhlíkovými atomy. Výhodnější alkenylové radikály jsou „nižší alkenyl“ radikály se dvěma až asi šesti uhlíkovými atomy. Příklady takových radikálů zahrnují ethenyl, n-propenyl, butenyl, a podobně. Termín „halogen“ zahrnuje halogeny jako atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Termín „halogenalkyl“ zahrnuje radikály, kde jakýkoliv jeden či více uhlíkových atomů alkylu je substituovaný halogenem, jak byly definovány výše. Zejména jsou zahrnuty monohalogenalkyl, dihalogenalkyl a polyhalogenalkyl radikály. Například monohalogenalkyl radikál může mít v radikálu buď atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Dihalogenalkyl a polyhalogenalkyl radikály mohou mít dva či více stejných halogenových atomů nebo kombinaci různých halogenových radikálů. „Nižší halogenalkyl“ zahrnuje radikály obsahující jeden až asi šest uhlíkových atomů. Příklady takových halogenalkylových radikálů zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlormethyl, dichlorpropyl. Termín „hydroxy obsahující“ zahrnuje lineární nebo rozvětvené alkylové radikály, obsahující jeden až asi deset uhlíkových atomů, kde kterýkoliv z nich může být substituovaný jedním či více hydroxylovými radikály. Výhodnější hydroxyalkylové radikály jsou „nižší hydroxyalkyl“ radikály s jedním až asi šesti uhlíkovými atomy a jedním či více hydroxylovými radikály. Příklady takových radikálů zahrnují hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxyhexyl. Termíny
-7CZ 294630 B6 „alkoxy“ a „alkoxyalkyl“ zahrnují lineární nebo rozvětvené radikály obsahující oxy skupinu, obsahující alkylovou část s jedním až asi deseti uhlíkovými atomy, jako je methoxy radikál. Výhodnější alkoxy radikály jsou „nižší alkoxy“ radikály s jedním až asi šesti uhlíkovými atomy. Příklady takových radikálů zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, sek-butoxy. Termín „alkoxyalkyl“ také zahrnuje alkylové radikály obsahující dva či více alkoxy radikálů připojených kalkylovému radikálu, takže tvoří monoalkoxyalkyl a dialkoxyalkyl radikály. Výhodnější alkoxyalkylové radikály jsou „nižší alkoxyalkyl“ radikály s jedním až asi šesti uhlíkovými atomy a jedním či více alkoxy radikály. Příklady takových radikálů zahrnují methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxybutyl a methoxypropyl. „Alkoxy“ a „alkoxyalkyl“ radikály mohou být dále substituované jedním či více atomy halogenů jako fluorem, chlorem nebo bromem, aby vznikly „halogenalkoxy“ a „halogenalkoxyalkyl“ radikály. Příklady takových radikálů zahrnují fluormethoxy, chlormethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, fluorethoxy, fluorpropoxy. Termín „aryl“ samotný nebo v kombinaci znamená karbocyklický aromatický systém obsahující jeden, dva či tři kruhy, kde tyto kruhy mohou být k sobě připojeny nebo spojeny. Termín „aryl“ zahrnuje aromatické radikály, jako je fenyl, naftyl, tetrahydronafityl, indan a bifenyl. Termín „heterocyklický“ zahrnuje nasycené, částečně nasycené a nenasycené radikály ve tvaru kruhu s heteroatomy, kde heteroatomy mohou být vybrány z dusíku, síry a kyslíku. Příklady nasycených heterocyklo radikálů zahrnují nasycené 3 až 6 členné heterocykloskupiny obsahující 1 až 4 atomy dusíku (například pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, atd.) nasycené 3 až 6 členné heterocykloskupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku (například morfolinyl atd.) nasycené 3 až 6 členné heterocyklo skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku (například thiazolidinyl atd.). Příklady nasycených heterocyklo radikálů zahrnují dihydrothiofen, dihydropyran, dihydrofuran a dihydrothiazol. Termín „heteroaryl“ zahrnuje nenasycené radikály. Příklady nenasycených heterocyklo radikálů, také nazývaných „heteroaryl“ radikály zahrnují nenasycené 5 až 6 členné heterocyklo skupiny obsahující 1 až 4 atomy dusíku (například pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (například 4H-l,2,4-triazolyl, lH-l,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3triazolyl, atd.) tetrazolyl (například ΙΗ-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, atd.), nenasycenou kondenzovanou heterocyklo skupinu obsahující 1 až 5 atomů dusíku (například indolyl, izoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl, (například tetrazolo( 1,5-b)pyridazinyl, atd.) atd., nenasycenou 3 až 6 člennou heterocykloskupinu obsahující atom kyslíku (například pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, atd., nenasycenou 5 až 6 člennou heterocykloskupinu obsahující atom síry (například pyranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, atd., nenasycenou 5 až 6 člennou heterocykloskupinu obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku (například oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, (například 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4— oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, atd.) atd., nenasycenou kondenzovanou heterocykloskupinu obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku (například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, atd.), nenasycenou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku (například thiazolyl, thiadiazolyl (například 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5— thiadiazolyl, atd.) atd., nenasycenou kondenzovanou heterocykloskupinu obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku (například benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, atd.) a podobně. Termín také zahrnuje radikály, kde heterocykloradikály jsou spojeny s arylovými radikály. Příklady takových spojených bicyklických radikálů zahrnují benzofuran, benzothiofen a podobně. Řečená „heterocykloskupina“ může mít 1 až 3 substituenty, jako je nižší alkyl, hydroxy, oxo, amino a nižší alky lamino. Preferované heterocykloradikály zahrnují 5 až 10 členné spojené nebo nespojené radikály. Výhodnější příklady heteroarylových radikálů zahrnují benzofuryl, 2,3dihydrobenzofuryl, benzothienyl, indolyl, dihydroindolyl, chromanyl, benzopyran, thiochromanyl, benzothiopyran, benzodioxolyl, benzodiaxolyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl a pyrazinyl. Termín „sulfonyl“, ať použitý sám nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl.
„Alkylsulfonyl“ zahrnuje alkylové radikály připojené k sulfonylovému radikálu, kde alkyl byl definován výše. Výhodnější alkylsulfonylové radikály jsou „nižší alkylsulfonylové“ radikály obsahující jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkylsulfonylových radikálů zahrnují methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl. Termín „arylsulfonyl“ zahrnuje
-8CZ 294630 B6 aiylové radikály, jak byly definovány výše, připojené k sulfonylovému radikálu. Příklady takových radikálů zahrnují fenylsulfonyl. Termíny „sulfamyl“, „aminosulfonyl“ a „sulfamidyl“, ať použité samotné nebo ve spojení sjinými výrazy, jako je „N-alkylaminosulfonyl“, „N-arylaminosulfonyl, „Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl“ „N-alkyl-N-arylaminosulfonyl“ znamenají sulfonylový radikál substituovaný aminovým radikálem, tvořící sulfonamid (-SO2NH2). Termíny „N-alkylaminosulfonyl“ a „Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl“ znamenají sulfamoylové radikály substituované jedním alkylovým radikálem nebo dvěma alkylovými radikály. Výhodnější alkylaminosulfonylové radikály jsou „nižší alkylaminosulfonylové“ radikály obsahující jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkylaminosulfonylových radikálů zahrnují N-methylaminosulfonyl, N-ethylaminosulfonyl a N-methyl-N-ethylaminosulfonyl. Termíny „N-arylaminosulfonyl“ a „N-alkyl-N-arylaminosulfonyl“ označují sulfamoylové radikály substituované jedním arylovým radikálem nebo jedním alkylovým a jedním arylovým radikálem. Výhodnější N-alkyl-N-arylaminosulfonylové radikály jsou „nižší N-alkyl-N-arylaminosulfonyl“ radikály obsahující jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových nižších N-alkyl-N-arylaminosulfonylových radikálů zahrnují N-methyl-fenylaminosulfonyl, N-ethylfenylaminosulfonyl. Termíny „karboxy“ nebo „karboxyl“, ať použité samotné nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je „karboxyalkyl“ označují -COOH. Termín „alkanoyl“ nebo „karboxyalkyl“ zahrnují radikály obsahující karboxy radikál, jak byl definován výše, připojený k alkylovému radikálu. Alkanoylové radikály mohou být substituované nebo nesubstituované, jako je formyl, acetyl, propionyl (propanoyl), butanoyl (butyryl), izobutanoyl (izobutyryl), valeryl (pentanoyl), izovaleryl, pivaloyl, hexanoyl nebo podobně. Termín „karbonyl“, ať použitý samotný nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je „alkylkarbonyl“ znamená -(C=O)-. Termín „alkylkarbonyl“ zahrnuje radikály obsahující karbonylový radikál substituovaný alkylovým radikálem. Výhodnější alkylkarbonylové radikály jsou „nižší alkylkarbonylové“ radikály obsahující jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují methylkarbonyl a ethylkarbonyl. Termín „alkylkarbonylalkyl“ označuje alkylový radikál substituovaný alkylkarbonylovým radikálem. Termín „alkoxykarbonyl“ znamená radikál obsahující alkoxy radikál, jak byl definován výše, připojený přes kyslík ke karbonylovému radikálu. Výhodně „nižší alkoxykarbonyl“ zahrnuje alkoxy radikály obsahující jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových „nižších alkoxykarbonylových“ esterových radikálů zahrnují substituované nebo nesubstituované methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl. Termín „alkoxykarbonylalkyl“ zahrnuje radikály obsahující „alkoxykarbonyl“, jak byl definován výše, substituovaný k alkylovému radikálu. Výhodnější alkoxykarbonylalkylové radikály jsou „nižší alkoxykarbonylalkyl“ obsahující nižší alkoxykarbonylové radikály, jak byly definovány výše připojené kjednomu až šesti uhlíkovým atomům. Příklady takových nižších alkoxykarbonylalkylových radikálů zahrnují methoxykarbonylmethyl, terc-butoxykarbonylethyl a methoxykarbonylethyl. Termín „aminokarbonyl“, když je použití samotný nebo ve spojení sjinými výrazy, jako je „aminokarbonylalkyl“, „N-alkylaminokarbonyl“, „N-arylaminokarbonyl“, „Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl“, „N-alkyl-N-aralkylaminokarbonyl“, „N-alkyl-Nhydroxyaminokarbonyl“ a „N-alkyl-N-hydroxyaminokarbonylalkyl“ označuje amidovou skupinu vzorce -C(=O)NH2. Termíny „N-alkylaminokarbonyl“ a „Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl označuje aminokarbonylové radikály, které byly substituované jedním alkylovým radikálem nebo dvěma alkylovými radikály. Výhodnější jsou „nižší alkylaminokarbonyl“ obsahující nižší alkylové radikály, jak byly popsány výše, připojené k aminokarbonylovému radikálu. Termíny „Narylaminokarbonyl“ a „N-alkyl-N-aralkylaminokarbonyl“ znamenají aminokarbonylové radikály substituované jedním arylovým radikálem nebo jedním alkylovým radikálem a jedním arylovým radikálem. Termín „aminokarbonylalkyl“ zahrnuje alkylové radikály substituované aminokarbonylovými radikály. Termín „N-cykloalkylaminokarbonyl“ znamená aminokarbonylové radikály, které byly substituované alespoň jedním cykloalkylovým radikálem. Výhodnější jsou „nižší cykloalkylaminokarbonyl“ obsahující nižší cykloalkylové radikály s třemi až sedmi uhlíkovými atomy připojenými k aminokarbonylovému radikálu. Termín „aminoalkyl“ zahrnuje alkylové radikály substituované aminoalkylovými radikály. Termín „alkylaminoalkyl“ zahrnuje aminoalkylové radikály obsahující atom dusíku substituovaný alkylovým radikálem. Termín „amidino“ znamená -C(=NH)-NH2 radikál. Termín „kyanoamidino“ znamená -C(=N-CN)-NH2 radikál. Termín „heterocyklický alkyl“ zahrnuje heterocyklo substituované
-9CZ 294630 B6 alkylové radikály. Výhodnější heterocykloalkylové radikály jsou „nižší heterocyklický alkyl“ radikály obsahující jeden až šest uhlíkových atomů a heterocyklický radikál. Příklady zahrnují takové radikály jako pyrrolidinylmethyl, pyridylmethyl a thienylmethyl. Termín „aralkyí“ zahrnuje arylem substituované alkylové radikály. Preferované aralkylové radikály jsou „nižší aralkylové“ radikály obsahující arylové radikály připojené k alkylovým radikálům obsahujícím jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenylethyl a difenylethyl. Aryl v řečeném aralkylu může být mimo to substituovaný halogenem, alkylem, alkoxylem, halogenalkylem a halogenalkoxylem. Termíny benzyl a fenylmethyl jsou zaměnitelné. Termín „cykloalkyl“ zahrnuje radikály obsahující tři až deset uhlíkových atomů. Výhodnější cykloalkylové radikály jsou „nižší cykloalkylové“ radikály obsahující tři až sedm uhlíkových atomů. Příklady zahrnují radikály jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Termín „cykloalkenyl“ zahrnuje nenasycené cyklické radikály obsahující tři až deset uhlíkových atomů jako cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl. Termín „alkylthio“ zahrnuje radikály obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový radikál s jedním až deseti uhlíkovými atomy připojený kdvojmocnému atomu síry. Příkladem „alkylthio“ je methylthio (CH3-S-). Termín „alkylsulfínyl“ zahrnuje radikály obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový radikál sjedním až deseti uhlíkovými atomy připojený kdvojmocnému atomu -S(=O)-. Termín „aminoalkyl“ zahrnuje alkylové radikály substituované amino radikály. Výhodnější aminoalkylové radikály jsou „nižší aminoalkylové“ radikály sjedním až šesti uhlíkovými atomy. Příklady zahrnují aminomethyl, aminoethyl a aminobutyl. Termín „alkylaminoalkyl“ zahrnuje aminoalkylové radikály obsahující atom dusíku substituovaný alespoň jedním alkylovým radikálem. Výhodnější alkylaminoalkylové radikály jsou „nižší alkylaminoalkyl“ obsahující jeden až šest uhlíkových atomů připojených k nižšímu aminoalkylovému radikálu, jak bylo popsáno výše. Termíny „N-alkylamino“ a „Ν,Ν-dialkylamino“ znamenají aminové skupiny, které byly substituované jedním alkylovým radikálem nebo dvěma alkylovými radikály. Výhodnější alkylaminové radikály jsou „nižší alkylamino“ obsahující jeden nebo dva alkylové radikály sjedním až šesti uhlíkovými atomy připojenými k atomu dusíku. Vhodné „alkylamino“ mohou být mono a dialkylamino jako N-methylamino, N-ethylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N,N-diethylamino a podobně. Termín „arylamino“ označuje amino skupiny, které byly substituované jedním nebo dvěma arylovými radikály jako N-fenylamino. Radikály „arylamino“ mohou být dále substituované na části radikálu, arylovém kruhu. Termín „aralkylamino“ označuje amino skupiny, které byly substituované jedním nebo dvěma aralkylovými radikály jako N-benzylamino. Radikály „aralkylamino“ mohou být dále substituované na části radikálu, arylovém kruhu. Termíny „Nalkyl-N-arylamino“ a „N-aralkyl-N-alkylamino“ označují amino skupiny, které byly substituované jedním aralkylovým radikálem a jedním alkylovým radikálem, nebo jedním arylovým radikálem a jedním alkylovým radikálem na amino skupině. Termíny „N-arylaminoalkyl“ a „Naralkylaminoalkyl“ označují amino skupiny, které byly substituované jedním arylovým radikálem nebo jedním aralkylovým radikálem a mají aminovou skupinu připojenou k alkylovému radikálu. Výhodnější arylaminoalkylové radikály jsou „nižší arylaminoalkyl“ arylamino radikál připojený k jednomu až šesti uhlíkovým atomům. Příklady takových radikálů zahrnují N-fenylaminomethyl a N-fenyl-N-methyl-aminomethyl. Termíny „N-alkyl-N-arylaminoalkyl“ a „Naralkyl-N-alkylaminoalkyl“ znamenají N-alkyl-N-arylamino a N-alkyl-N-aralkylaminové skupiny obsahující aminovou skupinu připojenou k alkylovým radikálům. Termín „acyl“, když je použitý samotný nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je „acylamino“ zahrnuje radikál tvořený zbytkem po odstranění hydroxylu z organické kyseliny. Termín „acylamino“ zahrnuje aminový radikál substituovaný acylovou skupinou. Příklady „acylamino“ radikálů jsou acetylamino nebo acetamino (CH3C(-O)-NH-), kde amin může být dále substituovaný alkylem, arylem nebo aralkylem. Termín „arylthio“ zahrnuje arylové radikály s šesti až deseti uhlíkovými atomy připojenými k dvojmocnému atomu síry. Příkladem „arylthio“ je fenylthio. Termín „aralkylthio“ zahrnuje aralkylové radikály, jak byly popsány výše, připojené kdvojmocnému atomu síry. Příkladem „aralkylthio“ je benzylthio. Termín „aryloxy“ zahrnuje arylové radikály, jak byly definovány výše, připojené k atomu kyslíku. Příklady takových radikálů zahrnují fenoxy. Termín „aralkoxy“ zahrnuje aralkylové radikály obsahující oxy skupinu připojenou kjiným radikálům přes atom kyslíku. Výhodnější aralkoxy radikály jsou „nižší aralkoxy“ radikály obsahující
-10CZ 294630 B6 fenylové radikály připojené k nižším alkoxy radikálům, jak bylo popsáno výše. Termín „halogenaralkyl“ zahrnuje arylové radikály, jak byly definovány výše, připojené k halogenalkylovým radikálům. Termín „karboxyhalogenalkyl“ zahrnuje karboxyalkylové radikály, jak byly definovány výše, obsahující halogen radikály připojené k alkylové části. Termín „alkoxykarbonylhalogenalkyl“ zahrnuje alkoxykarbonylaikylové radikály, jak byly definovány výše, substituované na halogenalkylovém radikálu. Termín „aminokarbonylhalogenalkyl“ zahrnuje aminokarbonylhalogenalkylové radikály, jak byly definovány výše, substituované na halogenalkylovém radikálu. Termín „alkylaminokarbonylhalogenalkyl“ zahrnuje alkylaminokarbonylhalogenalkylové radikály, jak byly definovány výše, substituované na halogenalkylovém radikálu. Termín „alkoxykarbonylkyanoalkenyl“ zahrnuje alkoxykarbonylové radikály, jak byly definovány výše, a kyano radikál, oba substituované na alkenylovém radikálu. Termín „karboxyalkylaminokarbonyl“ zahrnuje aminokarbonylové radikály substituované karboxyalkylovými radikály, jak byly definovány výše. Termín „aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl aminokarbonylové radikály substituované arylem substituovanými alkoxykarbonylovými radikály, jak byly definovány výše. Termín „cykloalkylalkyl“ zahrnuje cykloalkylové radikály obsahující tři až sedm uhlíkových atomů připojených k alkylovému radikálu. Výhodnější cykloalkylalkylové radikály jsou „nižší cykloalkylalkylové radikály obsahující cykloalkylové radikály připojené k nižším alkylovým radikálům, jak byly definovány výše. Příklady zahrnují radikály jako cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl a cyklohexylethyl. Termín „aralkenyl“ zahrnuje arylové radikály připojené k alkenylovým radikálům obsahujícím dva až deset uhlíkových atomů jako fenylbutenyl, fenylethenyl nebo styryl.
Vynález zahrnuje farmaceutické směsi pro léčení zánětů a se záněty spojenými poruchami, jako je artritida, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve spojení s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvantem nebo ředidlem.
Do skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou též zahrnuty jejich farmaceuticky přijatelné soli. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli obecně používané pro tvorbu solí kovů a pro tvorbu adičních solí volných kyselin nebo volných bází. Podstata soli není rozhodující, pokud je farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I lze připravit z anorganické kyseliny nebo z organické kyseliny. Příklady takových anorganických solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, dusičnany, uhličitany, sírany a fosfáty. Vhodné organické soli lze vybrat ze solí alifatických, cykloalifatických, aromatických, alifatických, heterocyklo a sulfonových tříd organických kyselin, jejichž příklady jsou mravenčany, octany, propionáty, jantarany, glykoláty, glukoláty, laktáty, maleáty, vinany, citráty, askorbáty, glukoronáty, malonáty, fumaráty, pyruváty, aspartáty, glutamáty, benzoáty, antraniláty, mesyláty, saliciláty, 4-hydroxybenzoáty, fenyloctany, mandeláty, embonáty (pamoáty), methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, panthotenáty, 2-hydroxyethansulfonáty, toluensulfonáty, sulfaniláty, cyklohexylaminosulfonáty, stearáty, algenáty, beta-hydroxybutyráty, galaktaráty a galakturonáty.
Vhodné farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli kovů připravené z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku nebo organické soli připravené z Ν,Ν-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Všechny tyto soli se mohou připravit konvenčními prostředky z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I reakcí například vhodné kyseliny nebo báze se sloučeninou obecného vzorce I.
Obecné syntetické postupy
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle následujících postupů podle schémat I—VIII, kde substituenty R!-R7 jsou definovány jako u obecného vzorce I výše, není-li uvedeno jinak.
-11 CZ 294630 B6
Schéma I
4-řČNHNHAlkohol, Δ
(4)
Syntetické schéma I ukazuje přípravu tetrasubstituovaných pyrazolů z výchozího materiálu (1).
V kroku 1 syntetického schématu I fenylmethylketon (1) reaguje s bází a alky lačním činidlem 5 (R3X, kde X představuje odstupující skupinu, jako je tosyl), čímž vznikne substituovaný keton (2). V kroku 2 substituovaný keton (2) reaguje s bází, jako je methoxid sodný, a acylačním činidlem, jako je ester (R2CO2CH3), nebo ekvivalentem esteru (R2CO-imidazol), čímž vznikne meziprodukt diketon (3) postupem podobným tomu, který vyvinuli Reid a Calvin, J. Amer. Chem. Soc., 72, 2948-2952 (1950). V kroku 3 diketon (3) reaguje se substituovaným hydrazinem 10 v kyselině octové nebo alkoholickém rozpouštědle, čímž vznikne směs pyrazolů (4) a (5).
Separace žádaného pyrazolů (4) lze dosáhnout chromatografíí nebo rekrystalizací.
-12CZ 294630 B6
Schéma II
R2
0 báze 0
II R4—CCH3 R2CO2CH3
(1) (6)
4-R1NHNH2
EtOH, Δ
I
Rx z r4 r1 0 T R2 R2
(7) (8)
Syntetické schéma II ukazuje přípravu sloučenin obsáhlých obecným vzorcem I, kde R3 je vodíkový atom. V kroku 1 keton (1) reaguje s bází, výhodně s NaOMe nebo NaH a esterem nebo 5 ekvivalentem esteru, čímž vznikne meziprodukt diketon (6), který se použije bez dalšího čistění.
V kroku 2 diketon (6) v bezvodém protickém rozpouštědle, jako je absolutní ethanol nebo kyselina octová, reaguje s hydrochloridovou solí nebo volnou bází substituovaného hydrazinu pod refluxem po 10 až 24 hodin, čímž vznikne směs pyrazolů (7) a (8). Rekrystalizací z diethyletheru/hexanu nebo chromatografií vznikne (7), obvykle lehce žlutá nebo hnědá pevná látka.
- 13 CZ 294630 B6
(11) (12)
Syntetické schéma III ukazuje postup pro přípravu 4,5-dihydrobenz(g)indazolových sloučenin obsáhlých obecným vzorcem I. V kroku 1 ethyltrifluoracetát reaguje s bází, jako je 25 % 5 methoxid sodný, v protickém rozpouštědle, jako je methanol, a 1-tetralonovým derivátem (9), čímž vznikne meziprodukt diketon (10). V kroku 2 diketon (10) vbezvodém protickém rozpouštědle, jako je absolutní ethanol nebo kyselina octová, reaguje s volnou bází nebo hydrochloridovou solí substituovaného hydrazinu pod refluxem po dobu 24 hodin, čímž vznikne směs pyrazolů (11) a (12). Rekrystalizací vznikne 4,5-dihydrobenz(g)indazolylbenzensulfonamid (11).
Schéma IV
Clg
AcOH
Cl (13)
- 14CZ 294630 B6
Syntetické schéma IV ukazuje přípravu pyrazololových sloučenin (13), kde R3 je chlor, z dostupných pyrazolových sloučenin (7), kde R3 je vodík. Chlorace se dosáhne při teplotě místnosti průchodem proudu plynného chloru roztokem obsahujícím (7).
Schéma V
(17)
Syntetické schéma V ukazuje přípravu substituovaných ketonů (18), které nejsou komerčně dostupné, podle schématu I. Ketony se mohou připravit standardní Friedel-Craftovou acylací 10 z výchozích substituovaných benzenů (14) s chloridy kyselin nebo s anhydridy (15). Případně se ketony mohou připravit z fenylkarbonitrilů (16) standardními organokovovými technikami, kde M představuje kov, jako je lithium, hořčík a podobně. Alternativní organokovová cesta je ukázána za použití aldehydů (17), kde M představuje kov, jako je lithium, hořčík a podobně. Následuje oxidace vhodným oxidačním reagentem, jako je CrO3 za vzniku ketonů.
- 15 CZ 294630 B6
Schéma VI
(21)
Syntetické schéma VI ukazuje alternativní stereospecifícký způsob vzniku pyrazolů (21).
Komerčně dostupné enony (19) se mohou epoxidovat na epoxiketony (20), které reagují 5 s 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridem na pyrazol (21).
Schéma VII
H2NSO2
Syntetické schéma VII ukazuje přípravu pyrazolů (23), kde R4 je 3-amino-4-substituovaný fenyl, z výchozího materiálu (22). Vhodné 5-(4-substituované aryl)pyrazoly se mohou pak nitrovat na R-skupině za standardních nitračních podmínek a nitroskupina redukovat na aminoskupinu, výhodně hydrazinem a Pd/C. Aminosloučeniny se mohou dále upravit alkylací aminoskupiny.
-16CZ 294630 B6
Schéma VIII
H2NSO2
(26)
Syntetické schéma VIII ukazuje přípravu pyrazolů (26) z esterů (24). Redukce esterů (24) na alkohol, výhodně lithium aluminium hydridem (LAH) s následující oxidací, s výhodou MnO2, za vzniku aldehydu (25). S aldehydem se mohou kondenzovat různé nukleofíly (jako hydroxamáty a 1,3-dikarbonylové sloučeniny), čímž vzniknou žádané oximy nebo olefíny (26).
Následující příklady obsahují podrobné popisy způsobů Příprava sloučenin vzorců I a II. Tyto podrobné popisy spadají do rozsahu vynálezu a slouží ke znázornění výše popsaných obecných syntetických postupů, které tvoří část vynálezu. Tyto podrobné popisy jsou uvedeny jen k účelu znázornění a nejsou myšleny jako omezení rozsahu vynálezu. Všechny díly jsou hmotnostní a teploty jsou ve stupních Celsiových, pokud není uvedeno jinak. HRMS je zkratka pro hmotnostní spektroskopii s vysokým rozlišením. „ND“ v následujících tabulkách znamená „nestanoveno“.
V následujících tabulkách
,ND“ znamená nestanoveno
,Ex“ znamená Příklad
A“ znamená Substituent
,M.P.“ znamená Teplota tání
,Analytical“ znamená Elementární analýza
,Calc.“ znamená Vypočteno
.Obs.“ znamená Nalezeno
- 17CZ 294630 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-(5-(4-Chlorfenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfbnamid
Krok 1: Příprava 4,4,4-trifluor-l-(4-chlorfenyl)-butan-l,3-dionu
Ethyl trifluoracetát (23,52 g, 166 mmol) se dal do trojhrdlé baňky s kulatým dnem a rozpustil se vterc-butyl etheru (75 ml). K míchanému roztoku se přidal 25% methoxid sodný (40 ml, 177 mmol) přídavnou nálevkou během 2 minut. Pak se rozpustil 4-chloracetofenon (23,21 g, 150 mmol) v methyl terc-butyletheru (20 ml) a přidal se po kapkách během 5 minut. Po celonočním míchání (15,75 hodin) se přidala 3N HC1 (70 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou (75 ml), sušila nad síranem hořečnatým, zfíltrovala a zakoncentrovala ve vakuu. Tím vzniklo 35,09 g žlutooranžové pevné látky. Pevná látka se překrystalovala zizooktanu, čímž vzniklo 31,96 g dionu (85 %). Teplota tání 66 až 67 °C.
Krok 2: Příprava 4-(5-(4-chlorfenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
4-Sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (982 mg, 4,4 mmol, 1,1 ekvivalentu) se přidal k míchanému roztoku 4,4,4-trifluor-l-(4-chlorfenyl)-butan-l,3-dionu z kroku 1 (1,00 g, 4,0 mmol) v ethanolu (50 ml). Reakční směs se zahřála na reflux a míchala se 20 hodin. (HPLC procento plochy ukázalo poměr 96:3 4-(5-(4-chlorfenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu kjeho stereoizomeru 4-(3-(4-chlorfenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu). Po ochlazení se reakční směs zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se vodou a solankou, sušil síranem hořečnatým, zfíltroval a zakoncentroval ve vakuu. Tak se získala světle hnědá pevná látka, která se překrystalovala z ethylacetátu a izooktanu, čímž vznikl pyrazol (1,28 g, 80 %). Teplota tání 143 až 145 °C. HPLC ukázala, že čištěný materiál byl 99,5:0,5 směs 4-(5-(4-chlorfenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu kjeho stereoizomeru. *H NMR (CDC13/CD3OD 10/1) d 5,2 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,16 (d,j = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, j = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, j = 8,66 Hz, 2H), 7,91 (d, j = 8,66 Hz, 2H), 13C NMR (CDC13/CD3OD 10/1) d 106,42 (d, j = 0,03 Hz), 121,0 (q, j = 276 Hz), 125,9, 127,3, 129,2, 130,2, 135,7, 141,5, 143,0, 143,9 (q, j = 37 Hz), 144,0, 19F NMR (CDC13/CD3OD 10/1) d -62,9.EI GC-MS M+ = 401.
-18CZ 294630 B6
Příklad 2
4-(5-(4-Methy lfenyl-3-(trifluormethy 1)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava l-(4-methylfenyl)-4,4,4-trifluorbutan-l,3-dionu
4'-Methylacetofenon (5,26 g, 39,2 mmol) se rozpustil pod argonem v 25 ml methanolu a přidal se 25 % methoxid sodný (12 ml, 52,5 mmol). Směs se míchala 5 minut a přidal se ethyltrifluoracetát (5,5 ml, 46,2 mmol). Po 24 hodinovém refluxování se směs ochladla na teplotu místnosti a zakoncentrovala se. Přidalo se 100 ml 10 % HC1 a směs se extrahovala 4x75 ml ethylacetátu. Extrakty se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a zakoncentrovaly. Tím vzniklo 8,47 g (94 %) hnědého oleje, který se použil bez dalšího čistění.
Krok 2: Příprava 4-(5-(4~methylfenyl-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-l-yi)benzensulfonamidu
K dionu z kroku 1 (4,14 g, 18,0 mmol) v absolutním ethanolu (75 ml) se přidal 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (4,26 g, 19,0 mmol). Reakční směs se refluxovala 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti a filtraci se reakční směs zakoncentrovala. Tím vzniklo 6,13 g oranžové pevné látky. Pevná látka se překrystalovala z methylenchlorid/hexanu, čímž vzniklo 3,11 g produktu (8,2 mmol, 46 %) jako bledě žluté pevné látky. Teplota tání 157 až 159 °C. Analýza vypočtena pro C17H14N3O2SF3: C 53,54, H 3,70, N 11,02. Nalezeno: C 53,17, H3,81, N 10,90.
Příklad 3
4-(5-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 3,5-dichlor-4-methoxyacetofenonu
K ochlazenému roztoku (0 °C.) A1C13 (7,44 g, 55,8 mmol) v 25 ml methylenchloridu se přidalo po kapkách pod argonem 2,5 ml anhydridu kyseliny octové. Po půlhodinovém míchání se přidal po kapkách 2,6-dichloranisol (4,18 g, 23,6 mmol). Reakční směs se míchala při 0 °C 1 hodinu, zahřála se na laboratorní teplotu a míchala se 12 hodin. Reakční směs se vlila do 6 ml
- 19CZ 294630 B6 koncentrované kyseliny solné/80ml ledové vody. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem (3 x 75 ml). Kombinované organické promývky se sušily nad síranem horečnatým, zfíltrovaly a oddělily. Tím vznikl surový produkt jako žlutý olej. NMR analýza ukázala, že acylace proběhla pouze para k methoxy. Surový olej se použil bez dalšího čistění.
Kroky 2 a 3: Příprava 4-(5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-lyl)benzensulfonamidu
Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladě 2, kroky 1 a 2, a čistila se na preparační desce elucí 10:1 hexan/ethylacetát. Tím vznikla žlutá pevná látka. Analýza vypočtena pro C17H12N3O3SF3C12.H2O: C 42,16, H 2,91, N 8,68. Nalezeno: C 42,03, H 2,54, N 8,45.
Příklad 4 h2nso2
4-(5-(3-Ethyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 3-ethyl-4^methoxyacetofenonu
A1C13 (4,9 g, 36,8 mmol) se přidal k roztoku 2-ethylanisolu (2,5 g, 18,4 mmol) v 50 ml methylenchloridu. K reakční směsi se přidal po kapkách acetylchlorid (1,3 ml, 18,4 mmol) a směs se míchala pod refluxem 0,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlila na rozdrcený led a následovala extrakce methylenchloridem/vodou. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfíltrovala a zakoncentrovala. Surový produkt se chromatografoval na 4,000 mm chromatotronové desce 10 % ethylacetátem/90 % hexanem jako eluentem. Tak se získalo 2,3 g žádaného materiálu.
Kroky 2 a 3: Příprava 4-(5-(3-ethyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
Titulní sloučenina se připravila podle způsobu příkladu 2, kroky 1 a 2. Analýza vypočtena pro C19H18N3O3SF3: C 53,64, H 4,26, N 9,88. Nalezeno: C 53,69, H 4,36, N 9,88.
-20CZ 294630 B6
Příklad 5
4-(5-(3-Methyl-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 2-methylthioanisolu
Methyljodid (0,5 ml, 8,1 mmol) a uhličitan draselný (1,1 g, 8,1 mmol) se přidaly k roztoku o-thiolkresolu (1,0 g, 8,1 mmol) v 10 ml DMF. Reakční směs se míchala při 50 °C 4 hodiny a vlila se do hexanu a vody. Organická vrstva se separovala, sušila nad síranem hořečnatým a zakoncentrovala. Tím vzniklo 1,1 g žádaného materiálu.
Kroky 2, 3 a 4: Příprava 4-(5-(3-methyl-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-lyl)benzensulfonamidu
Titulní sloučenina se připravila podle způsobu nalezeného u příkladu 4, kroky 1, 2 a 3. Analýza vypočtena pro C18H16N3O2S2F3: C 50,58, H 3,77, N 9,83. Nalezeno: C 50,84, H 3,62, N 9,62.
Příklad 6
4-(5-(3-3-Propenyl)-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 3-allyl-4-methoxyacetofenonu
Hydroxid draselný (3,2 g, 56,8 mmol) se přidal k roztoku 3-allyl-4-hydroxyacetofenonu (10 g, 56,8 mmol) v 125 ml DMF. Přidal se přebytek dimethylsulfátu a reakční směs se míchala při 50 °C 16 hodin. Reakční směs se ochladila, zakoncentrovala a vlila se do ethylacetátu a vody. Organická vrstva se separovala, promyla zředěným hydroxidem sodným, aby se odstranil
-21 CZ 294630 B6 nezreagovaný výchozí materiál. Ethylacetátová vrstva se sušila a zakoncentrovala. Tím vzniklo 9,2 g 3-allyl-4-methoxyacetofenonu.
Kroky 2 a 3: Příprava 4-(5-(3-(3-propenyl)-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazoll-yl)benzensulfonamidu
Titulní sloučenina se připravila podle způsobu příkladu 2, kroky 1 a 2. Analýza vypočtena pro C20H18N3O3SF3: C 54,92, H 4,15, N 9,61. Nalezeno: C 54,70, H 4,12, N 9,43.
Příklad 7
4-(5-(3-Propyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 3-n-propyl-4-methoxyacetofenonu
K roztoku produktu z příkladu 6, krok 1 (3 g, 17,0 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidalo katalytické množství 4 % Pd/C. Reakční směs se míchala v Parrově třepačce při teplotě místnosti a tlaku vodíku 34,45 kPa 0,5 hodiny. Reakční směs se zfíltrovala a zakoncentrovala. Tím vzniklo 4 g čistého 3-propyl-4-methoxyacetofenonu.
Kroky 2 a 3: Příprava 4-(5-(3-n-propyl)-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-lyl)benzensulfonamidu
Titulní sloučenina se připravila podle způsobu příkladu 2, kroky 1 a 2. Analýza vypočtena pro C20H20N3O3SF3: C 54,66, H 4,59, N 9,56. Nalezeno: C 54,84, H 4,65, N 9,52.
-22CZ 294630 B6
Příklad 8
4-(5-(3-(Cyklopropylmethyl)-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)--lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 3-cyklopropylmethyl-4-methoxyacetofenonu
K roztoku produktu z příkladu 6, krok 1 (3 g, 17,0 mmol) a katalytickému množství Pd(OAc)2 v 20 ml Et2O se přidal etherický diazomethan dokud se výchozí materiál nespotřeboval. Reakční směs se zfíltrovala a zakoncentrovala. Chromatografovalo se na 4,000 mm chromatotronové desce 20 % ethylacetátem/80 % hexanem jako eluentem. Tím vzniklo 2,5 g žádaného ketonu.
Krok 2 a 3: Příprava 4-(5-(3-(cyklopropylmethyl)-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lřípy razol-1 -y l)benzensulfonamidu
Titulní sloučenina se připravila podle způsobu příkladu 2, kroky 1 a 2. Analýza vypočtena pro C21H20N3O3SF3: C 55,87, H 4,47, N 9,31. Nalezeno: C 55,85, H 4,27, N 9,30.
Příklad 9
4-(4-Methy l-4-nitrofenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -y l)benzensulfonamid
H2NSO2
K roztoku produktu z příkladu 2 (500 mg, 1,31 mmol) v 5 ml kyseliny sírové se přidala kyselina dusičná (0,6 ml, 1,31 mmol) a reakční směs se míchala při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Reakční směs se vlila na led, pevná sraženina se odfiltrovala. Chromatografovalo se na 4,000 mm chromatotronové desce 20 % ethylacetátem/80 % hexanem jako eluentem. Tím vzniklo 2,5 g žádaného materiálu. Analýza vypočtena pro CnHi^CLSF^ C 47,89, H 3,07, N 13,14. Nalezeno: C 47,86, H 2,81, N 13,15.
-23 CZ 294630 B6
Příklad 10
4-(5-(3-Amino-4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamÍd
Katalytické množství 10 % Pd/C se přidalo k roztoku hydrazin hydrátu (0,022 ml, 0,7 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakční směs se refluxovala 15 minut před přidáním sloučeniny z příkladu 9 (100 mg, 0,23 mmol). Vzniklá reakční směs se refluxovala další 2 hodiny. Reakční směs se ochladila, zfiltrovala celitem a zakoncentrovala. Tím vzniklo 100 mg titulní sloučeniny. Analýza vypočtena pro Ci7Hi5N4O2SF3.0,5 NO2: C 50,24, H 3,61, N 13,39. Nalezeno: C 50,49, H 3,44, ίο N 13,37.
Příklad 11
4-(5-(4-Hydroxymethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4-(5-(4-brommethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
Produkt z příkladu 2 (1,13 g, 3,0 mmol) a N-bromsukcinimid (NBS, 0,64 g, 3,60 mmol) se rozpustily v 40 ml benzenu a ozařovaly UV lampou 3 hodiny. Reakční směs se ochladila na laboratorní teplotu a vlila se do 50 ml vody. Organická vrstva se separovala, promyla solankou a sušila nad síranem hořečnatým. Surový pyrazol se dostal jako jantarový olej. Olej se čistil pomocí chromatografie s elucí 30 % ethylacetátem/70 % hexanem. Tím vznikla 4-brom25 methylová sloučenina jako žlutý olej, který stáním krystaloval.
Krok 2: Příprava 4-(5-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
Brommethylová sloučenina z kroku 1 se rozpustila v 30 ml acetonu/4 ml vody a refluxovala
120 hodin. Reakční směs se zakoncentrovala a zbytek se rozpustil v 50 ml ethylacetátu a sušil nad síranem hořečnatým. Surový produkt se získal jako jantarový olej. Olej se čistil pomocí
-24CZ 294630 B6 chromatografie s radikálním bandem s elucí 30 % ethylacetátem/70 % hexanem. Tím vznikla titulní sloučenina jako žlutá pevná látka. Analýza vypočtena pro CnlIu^OaSF;: C 51,38, H 3,55, N 10,57. Nalezeno: C 51,8, H 3,59, N 10,31.
Příklad 12
4-( l-(4-Aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-5-yl)benzoová kyselina
K produktu z příkladu 11 v 2 ml acetonu se přidávalo 1,33 M Jonesova reagentu, pokud trvalo oranžové zbarvení. Reakční směs se vlila do 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva se separovala, promyla nasyceným simatanem sodným a sušila nad síranem hořečnatým. Surový produkt se zfiltroval silikagelem/celitem. Tím vznikla titulní sloučenina jako žlutou pevná látka. HRMS m/z 411,0507 (vypočteno pro C]7Hi2N3O4SF3: 411,0500.
Následující sloučeniny v Tabulce I se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 1-12 se substitucí vhodného acetofenonu.
-25CZ 294630 B6
Tabulka I
Příklad A Bod tání (°C) Analýza
13 4-Br 137-139 Vypočteno C, 43,07; H, 2,48; N, 9,42; Br, 17,91 Nalezeno C, 43,01; H, 2,32; N, 9,39; Br, 17,62
14 3-C1 154-155 Vypočteno C, 47,83; H, 2,76; N, 10,46; Cl, 8,82 Nalezeno C, 47,61; H, 2,85; N, 10,31; Cl, 8,43
15 2-C1 159-160 Vypočteno C, 47,83; H, 2,76; N, 10,46; Nalezeno C, 47,47; H, 2,65; N, 10,31
16 4-CF3 144-145 Vypočteno C, 46,90; H, 2,55; N, 9,65 Nalezeno C, 46,98; H, 2,57; N, 9,61
17 4-F 168-169 Vypočteno C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90 Nalezeno: C, 49,83; H, 2,89; N, 10,86
18 H 164-165 Vypočteno C, 52,31; H, 3,29; N, 11,43 Nalezeno: C, 52,14; H, 3,07; N, 11,34
19 4-OCH3 153-154 Vypočteno C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 Nalezeno: C, 51,00; H, 3,48; N, 10,24
20 4-OCF3 101-103 Vypočteno C, 45,24; H, 2,46; N, 9,31 Nalezeno: C, 45,22; H, 2,37; N, 9,29
21 2-CH3 126-128 Vypočteno C, 53,54; H, 3,70; N, 11,02 Nalezeno: C, 53,52; H, 3,55; N, 11,06
22 2,4-di-F 127-130 M+H 404
23 2,6-di-F 178-180 M+H 404
24 4-CN 196-197,5
25 3,4-di-Cl 145-147 Vypočteno C, 44,05; H, 2,31; N, 9,63; Cl, 16,25 Nalezeno: C, 44,00; H, 2,20; N, 9,63; Cl, 16,46
26 2,4-di-Cl 153-155 Vypočteno C, 43,87; H, 2,35; N, 9,59 Nalezeno: C, 43,78; H, 2,13; N, 9,56
27 4-NO2 169-172 (dec) Vypočteno C, 46,61; H, 2,69; N, 13,59; S, 7,78 Nalezeno: C, 46,52; H, 2,67; N, 13,51; S, 7,84
28 2-F 165-166 Vypočteno C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90 Nalezeno: C, 49,49; H, 2,62; N, 10,79
29 4-NH2 124-127 (dec) HRMS: 382,0671
30 4-F, 2-CH3 170-171 Vypočteno C, 51,13; H, 3,28; N, 10,52 Nalezeno: C, 50,83; H, 2,98; N, 10,55
31 3-CH3 135-137 Vypočteno C, 53,54; H, 3,70; N, 11,02 Nalezeno: C, 53,15; H, 3,58; N, 10,96
32 4-OCH2CH3 141-142 Vypočteno C, 51,43; H, 4,08; N, 9,99 Nalezeno: C, 51,49; H, 3,80; N, 10,08
33 4-OCH3, 3,5-di-CH3 143-144 Vypočteno C, 53,64; H, 4,26; N, 9,87 Nalezeno: C, 53,49; H, 4,39; N, 9,64
34 3-F 143-144 Vypočteno C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90 Nalezeno: C, 49,80; H, 2,80; N, 10,84
35 4-OCH3, 3-F 155-156 Vypočteno C, 49,16; H, 3,15; N, 10,11 Nalezeno: C, 48,77; H, 2,93; N, 9,96
36 4-SCH3 165-166 Vypočteno C, 49,38; H, 3,41; N, 10,16
Nalezeno: C, 49,48; H, 3,46; N, 10,26
-26CZ 294630 B6
Tabulka I - pokračování
Příklad A Bod tání (°C) Analýza
37 4-C1,3-CH3 ND Vypočteno C, 49,10; H, 3,15; N, 10,11 Nalezeno: C, 49,00; H, 3,00; N, 10,10
38 4-CH2CH3 ND Vypočteno C, 54,68; H, 4,08; N, 10,63 Nalezeno: C, 54,54; H, 3,73; N, 10,67
39 2,4-di-CH3 ND Vypočteno C, 54,68; H, 4,08; N, 10,63 Nalezeno: C, 54,31; H, 4,32; N,10,39
40 2-OCH3 167-168 Vypočteno C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 Nalezeno: C, 51,29; H, 3,34; N, 10,52
41 4-OCH3, 3-CH3 146-147
42 4-SCH3, 3-Br 141-144 HRMS: 490,9595
43 4-CH3, 3-C1 186-190 Vypočteno C, 49,10; H, 3,15; N, 10,11 Nalezeno: C, 49,21; H, 3,17; N, 10,10
44 3,4-di-OCH3 192-193 Vypočteno C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83 Nalezeno: C, 50,58; H, 3,83; N, 9,72
45 4-OCH3, 3-C1 166-168 Vypočteno C, 47,29; H, 3,03; N, 9,73 Nalezeno: C, 47,21; H, 2,91; N, 9,55
46 4-OCH3, 3-C1, 5-CH3 ND Vypočteno C, 48,49; H, 3,39; N, 9,42 Nalezeno: C, 48,27; H, 3,42; N, 9,22
47 2-OCH3,4-F 163-164 Vypočteno C, 49,16; H, 3,15; N, 10,12 Nalezeno: C, 49,32; H, 3,27; N, 10,18
48 2,4-di-OCH3 ND Vypočteno C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83 Nalezeno: C, 50,40; H, 3,78; N, 9,83
49 4-F, 3-C1 ND Vypočteno C, 45,78; H, 2,40; N, 10,10 Nalezeno: C, 45,75; H, 2,34; N, 10,15
50 4-OCH3, 3,5-di-F ND Vypočteno C, 47,12; H, 2,79; N, 9,70 Nalezeno: C, 46,72; H, 2,75; N, 9,54
51 4-SCH3, 3-F ND Vypočteno C, 47,33; H, 3,04; N, 9,74 Nalezeno: C, 47,25; H, 3,39; N, 9,45
52 4-SCH3, 3-C1 ND Vypočteno C, 45,59; H, 2,93; N, 9,38 Nalezeno: C, 45,56; H, 2,76; N, 9,52
53 4-N(CH3)2 ND HRMS: 410, 1016
54 4-N(CH2CH3)2 ND HRMS: 438,1353
Příklad 55
4-(5-(4-Hydroxy-3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfbnamid
K roztoku produktu z příkladu 41 (240 mg, 0,58 mmol) v 3 ml DMF se přidal NaSMe (205 mg ío 2,9 mmol) a směs se zahřívala na reflux 2 hodiny. Směs se ochladila a vlila na 0,lN HC1 a extrahovala se třikrát ethylacetátem. Kombinované extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrovaly.
-27CZ 294630 B6
Mžikovou chromatografií s použitím 1:1 hexan/ethylacetát se získalo 31 mg titulní sloučeniny. Analýza vypočtena pro C17H14N3O3SF3.O.25 H2O: C 50,80, H 3,64, N 10,45. Nalezeno: C 50,71, H 3,47, N 10,39.
Příklad 56
4-(5-(4-(N-Methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
K roztoku produktu z příkladu 53 (431 mg, 1,0 mmol) v 10 ml methanolu se přidalo 36 mg (0,17 mmol) hydrátu chloridu ruthenia (III) a pak 1,5 ml 30% peroxidu vodíku (14,7 mmol) během 2 hodin. Reakce se ukončila 25 ml 1 Μ KOH v methanolu a zakoncentrovala se. Tím vzniklo 1,24 g hnědé pevné látky. Pevná látka se čistila na preparační desce selucí 2:97:1 methanol/methylenchlorid/chlorid amonný. Tak se ukázalo 52 mg (0,14 mmol, 12 %) produktu jako žluté pevné látky.
Příklad 57
N-(4-( 1-(4-Aminosulfony l)feny l)-3-(trifluormethy 1)-1 H-pyrazol-5-y ljfenylj-N-methylacetamid mg (0,051 mmol) produktu z příkladu 56 reagovalo s 0,03 ml anhydridu kyseliny octové (0,32 mmol) a 0,03 ml triethylaminu (0,22 mmol) v 3 ml methylenchloridu při teplotě místnosti po 12 hodin. Reakční směs se zakoncentrovala a zbytek se rozpustil v 10 ml ethylacetátu. Po promytí solankou (2 x 10 ml), se roztok sušil nad síranem hořečnatým, zfíltroval azakoncentroval. Tím vznikla titulní sloučenina (18,4 mg, 74 %) jako žlutá pevná látka. HRMS m/e 438,0976 (vypočteno pro Ci9H17N4O3SF3 438,0974).
-28CZ 294630 B6
Příklad 58
4-(5-(4-Chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4,4-difluor-l-(4-chlorfenyl)-butan-l,3-dionu
Ethyl difluoracetát (24,82 g, 200 mmol) se dal do 500 ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem a rozpustil se v diethyl etheru (200 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný v methanolu (48 ml, 210 mmol) přídavnou nálevkou během 2 minut. Pak se rozpustil 4'-chloracetofenon (25,94 g, 200 mmol) v diethyletheru (50 ml) a přidal se po kapkách během 5 minut. Po celonočním míchání (18 hodin) se přidal 1 N HC1 (250 ml) a ether (250 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou (250 ml), sušila nad síranem hořečnatým, zfíltrovala a zakoncentrovala ve vakuu. Tím vzniklo 46,3 g žluté pevné látky. Pevná látka se překrystalovala z methylenchloridu a izo-oktanu. Tím vzniklo 31,96 g dionu (69 %). Teplota tání 65 až 66,5 °C.
Krok 2: Příprava 4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
4-Sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (1,45 g, 6,5 mmol, 1,3 ekvivalentu) a 4,4-difluor-l(4-chlorfenyl)butan-l,3-dion z kroku 1 (1,16 g, 5 mmol) se rozpustily v ethanolu (10 ml). Reakční směs se zahřála na reflux a míchala se 20 hodin. Po ochlazení se reakční směs zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu (100 ml), promyl se vodou (100 ml) a solankou (100 ml), sušil síranem hořečnatým, zfíltroval a zakoncentroval ve vakuu. Tím vznikla světle hnědá pevná látka (1,97 g), která se překrystalovala z ethanolu a vody, čímž vznikl 4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid (1,6 g, 83 %). Teplota tání 185 až 186 °C.
Příklad 59
4-(5-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 3'-fluor-4'-methoxyacetofenonu
Chlorid hlinitý (80,0 g, 0,6 mol) a chloroform (750 ml) se daly do trojhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem a chlazené ledovou lázní. K míchanému roztoku se
-29CZ 294630 B6 přidal po kapkách acetylchlorid (51,0 g, 0,65 mol), přičemž se teplota udržovala mezi 5 až 10 °C. Směs se míchala 5 minut při 5 °C, a pak se přidal 2-fluoranisol (62,6 g, 0,5 mol). Směs se míchala při 5 až 10 °C. 1 hodinu a pak se vlila na led (1 1). Vzniklé vrstvy se separovaly a vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (2 x 250 ml). Kombinované organické vrstvy se promyly vodou (2 x 150 ml), sušily nad síranem hořečnatým, zfíltrovaly a zakoncentrovaly ve vakuu na objem 300 ml. Přidaly se hexany a vzniklá bílá pevná látka, která se izolovala filtrací, se sušila vzduchem. Tento materiál se překrystaloval ze směsi dichlormethan/hexan, čímž vznikl materiál (JI,2 g, 92 %) vhodný pro použití v dalším kroku. Teplota tání 92 až 94 °C. 'H NMR (DMSO-d6) 7,8 (m, 2H), 7,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Krok 2: Příprava 4,4-difluor-l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)butan-l,3-dionu
Ethyl difluoroctan (4,06 g, 32,7 mmol) se dal do 250 ml Erlenmayerovy baňky a rozpustil se v methyl terc-butyl etheru (50 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný (7,07 g, 32,7 mmol) a pak 3'-fluor-4'-methoxyacetofenon z kroku 1 (5,0 g, 29,7 mmol). Po 16 hodinovém míchání se přidala 1 N HC1 (50 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se vodou (2 x 50 ml), sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a přidala k hexanům, aby se vysrážela hnědá pevná látka (7,0 g, 96 %). Teplota tání 70 až 72 °C. *H NMR (DMSO~d6) 8,0 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,5 (t, 1H), 3,9 (s, 3H).
Krok 3: Příprava 4-(5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
4,4-Difluor-l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)butan-l,3-dion (7,0 g, 28,4 mmol) z kroku 2 (7,0 g, 33 mmol) se rozpustil vethanolu (150 ml). K míchané směsi se přidal 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (7,4 g, 33 mmol) a směs se míchala pod refluxem přes noc (16 hodin). Reakční směs se ochladila a přidávala se voda, dokud se pomalu neobjevily krystaly. Produkt se izoloval filtrací a sušil se vzduchem. Tím vznikl žádaný produkt jako lehce okrová pevná látka. (9,8 g, 87%). ’H NMR (DMSO-d6) 7,85 (d, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,3 - 6,9 (m, 5H), 3,8 (s, 3H). Analýza vypočtena pro Ci7Hi4N3O3SF3: C 51,38, H 3,55, N 10,57. Nalezeno: C 51,46, H 3,52, N 10,63.
Příklad 60
4-(3-(Difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfbnamid
Krok 1: Příprava4,4,4-trifluor-l-(4-methoxyfenyl)butan-l,3-dionu
K míchanému roztoku 4-methoxyacetofenon (11,43 g, 76,11 mmol) a ethyl difluoroctan (8,4 ml, 10,4 g, 83,72 mmol) v diethyletheru (300 ml) v 500 ml baňce s kulatým dnem se přidal methoxid sodný (18,2 ml 25 % roztoku, 79,91 mmol) vmethanolu. Roztok se během 30 minut zbarvil tmavě levandulové a pak se během 1,5 hodiny vytvořila šedá suspenze. Směs se míchala 60 hodin. Přidal se diethylether (300 ml) a směs se okyselila na pH 2 s 1 M HC1. Směs se převedla do dělicí nálevky, promíchala a oddělila. Etherová vrstva se promyla vodou, sušila nad
-30CZ 294630 B6 síranem hořečnatým a zfíltrovala. Přidal se hexan, aby se vysrážela oranžová pevná látka, 5,25 g 4,4,4-trifluor-l-(4-methoxyfenyl)butan-l,3-dionu. Dalších 3,43 g produktu se získalo rekrystalizací koncentrovaných mateřských louhů z hexanu. 'H NMR (CDCI3) 400 MHz 15,58 (brs, 1H), 7,94 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,00 (t, J = 54,55 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
Krok 2: Příprava 4-5-(4-methoxyfenyl)-3-difluormethyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
Směs 4,4,4-trifluor-l-(4-methoxyfenyl)butan-l,3-dionu z kroku 1 (2,006 g, 8,79 mmol) a 4sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridu (2,065 g, 9,23 mmol) se rozpustila v ethanolu (25 ml) a zahřívala se na reflux 16 hodin. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, zakoncentrovala a rekrystalovala z methanolu. Tím vznikl 4-5-(4-methoxyfenyl)-3-difluormethyl-lH-pyrazoll-yl)benzensulfonamid jako vláskové okrové krystaly (1,49 g, 45 %). Teplota tání 133 až 135 °C. ’H NMR (CDCI3) 300 MHz 7,90 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 6,77 (t, J - 56,47 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,96 (brs, 2H), 3,83 (s, 3H). I9NMR (CDC13) 300MHz -112,70 (d, J = 57,9 Hz). Hmotnostní spektroskopie s vysokým rozlišením vypočtena pro C17H15N3O3SF2: 379,0802. Nalezeno: 379,0839. Analýza vypočtena pro C17H15N3O3SF2: C 53,82, H 3,99, N 11,08. Nalezeno: C 53,75, H 3,99, N 11,04.
Následující sloučeniny v Tabulce II se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 58-60 se substitucí vhodného acetofenonu.
Tabulka II
Příklad A Bod tání (°C) Analýza
61 4-CF3 202-205 M+H418
62 4-SCH3 157-158
63 4-(l-morfolinyl) 167-171 M+ 434
64 4-CH3 158-159 Vypočteno C, 56,19; H, 4,16; N, 11,56 Nalezeno: C, 56,25; H, 4,17; N, 11,61
65 3,4-di-CH3 168-171 Vypočteno C, 57,28; H, 4,54; N, 11,13 Nalezeno: C, 57,34; H, 4,59; N, 11,16
66 4-CO2CH3 157-158 Vypočteno C, 53,56; H, 3,09; N, 15,61 Nalezeno: C, 53,45; H, 3,11; N, 15,62
67 4-CONH2 235-236 HRMS: 393,0833
68 4-CO2H 258-260 (dec) HRMS: 394,0662
69 2-F, 4-OCH3 138-140 Vypočteno C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 Nalezeno: C, 51,14; H, 3,48; N, 10,40
70 4-CN 222-224 Vypočteno C, 54,54; H, 3,23; N, 14,97
Nalezeno: C, 54, 58; H, 3,21; N, 15,06
-31 CZ 294630 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad A Bod tání (°C) Analýza
71 3-C1, 4-CH3 156-158 Vypočteno C, 51,32; H, 3,55; N, 10,56 Nalezeno: C, 51,46; H, 3,53; N, 10,53
72 3-C1, 4-OCH3 160 Vypočteno C, 49,34; H, 3,41; N, 10,15; Cl, 8,57; S, 7,75 Nalezeno: C, 49,41; H, 3,37; N, 10,17; Cl, 8,62; S, 7,67
73 4-C1,3-CH3 163-165 Vypočteno C, 51,32; H, 3,55; N, 10,56 Nalezeno: C, 51,42; H, 3,57; N, 10,53
74 3,4-di-OCH3 181-185 Vypočteno C, 52,81; H, 4,19; N, 10,26 Nalezeno: C, 52,86; H, 4,19; N, 10,20
75 3,5—di—Cl, 4-OCH3 170-173 Vypočteno C, 45,55; H, 2,92; N, 9,37 Nalezeno: C, 45,83; H, 3,05; N, 9,31
76 3,5-di-F, 4-OCH3 149-150 Vypočteno C, 49,16; H, 3,15; N, 10,12 Nalezeno: C, 49,24; H, 3,16; N, 10,13
77 2-OCH3 129-132 Vypočteno C, 53,82; H, 3,99; N, 11,08 Nalezeno: C, 53,82; H, 3,97; N, 11,15
78 3-Br, 4-OCH3 164 HRMS: 456,9883
79 4-SO2CH3 209-210
80 4-C6H5 167-170 M+425
81 H 171-172 HRMS: 349,0737 Nalezeno: C, 45,83; H, 3,05; N, 9,31
Příklad 82
CF2H
4-(5-( l,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4,4-difluorbutan-l,3-dionu
Ethyldifluoracetát (1,72 g, 11 mmol) se rozpustil v etheru (25 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný (2,38 g, 11 mmol) a pak 3',4'-(methylendioxy)acetofenon (1,64 g, 10 mmol). Po 16 hodinovém míchání se přidala 1 N HC1 (25 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se vodou (2x25 ml), sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrovala a zakoncentrovala. Vzniklý surový dion se použil v příštím kroku bez dalšího čistění anebo charakterizace.
Krok 2: Příprava (5-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(3-difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4,4-difluorbutan-l,3-dion z kroku 1 (2,4 g, 10 mmol) se rozpustil vethanolu (100 ml). K míchané směsi se přidal 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (2,46 g, 11 mmol) a směs se zahřívala na reflux 16 hodin. Směs se ochladila a přidávala se voda, dokud se pomalu neobjevily krystaly. Filtrací vznikl žádaný produkt jako lehce okrová pevná látka (3,3 g, 84 %). Teplota tání 214 až 218 °C. 'H NMR (DMSO-dg) 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
-32CZ 294630 B6
7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (brs, 2H), 7,3 - 6,7 (m, 5H), 6,06 (s, 2H). Analýza vypočtena pro C17H13N3O4SF2: C 51,91, H 3,33, N 10,68. Nalezeno: C 51,90, H 3,25, N 10,65.
Příklad 83
4-(4-Aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylová kyselina
Krok 1: Příprava methyl-4-(4-(chlor(fenyl)-2,4-dioxobutanoátu
Dimethyloxalát (23,6 g, 200 mmol) se dal do 500 ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem a rozpustil se v diethyletheru (200 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný v methanolu (48 ml, 210 mmol) kapací nálevkou během 2 minut. Pak se rozpustil 4-chloracetofenon (25,94 g, 200 mmol) v diethyletheru (50 ml) a přidal se po kapkách k reakční směsi během 3 minut. Po celonočním míchání (18 hodin) se přidala 1 N HC1 (400 ml) a ethylacetát (750 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou (350 ml), sušila nad síranem hořečnatým, zfíltrovala a zakoncentrovala ve vakuu. Tím vzniklo 45,7 g žluté pevné látky. Pevná látka se překrystalovala z ethylacetátu a izo-oktanu, čímž vzniklo 23 g dionu (48 %). Teplota tání 108,5 až 110,5 °C.
Krok 2: Příprava 4-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny
4-Sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (1,45 g, 6,5 mmol, 1,3 ekvivalentu) a methyl-4-(4chlorfenyl)-2,4-dioxobutanoát (1,2 g, 5 mmol) se rozpustily v ethanolu (50 ml). Reakční směs se zahřála na reflux a míchala se 20 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu (200 ml), promyl se vodou (100 ml) a solankou (100 ml), sušil síranem hořečnatým, zfiltroval a zakoncentroval ve vakuu. Tak vznikla světle hnědá pevná látka, která se překrystalovala z methanolu a získalo se 1,6 g (85%) bílé pevné látky. Tato látka se rozpustila v methanolu (150 ml) a 3 N NaOH (75 ml) a směs se refluxovala 3 h. Methanol se odstranil ve vakuu a vodný roztok se okyselil koncentrovanou HC1. Produkt se extrahoval 200 ml ethylacetátu, promyl se solankou (100 ml), sušil síranem hořečnatým, zfiltroval a zakoncentroval. Tím vznikla 4-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lHpyrazol-3-karboxylová kyselina (1,4 g, 74 %). Teplota tání 135 °C.
-33 CZ 294630 B6
Příklad 84
F
Methyl l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylátu
Krok 1: Příprava 3,5-difluor-4-methoxyacetofenonu
K míchané suspenzi A1C13 (24,05 g, 180,40 mmol) v 300 ml chloroformu sušeného průchodem aluminonu se přidal při 4 °C. (ledová lázeň) pod dusíkem acetylchlorid (11,0, 152,65 mmol) během 20 minut. Tato chlazená suspenze se míchala při 0 °C. 30 minut a pak se přidal po kapkách 2,6-difluoranisol. Vzniklá suspenze se zahřála se na teplotu místnosti a míchala se přes noc. Reakce se ukončila pomalým vlitím do rychle míchané směsi ledu s vodou. Vodná fáze se extrahovala methylenchloridem (2x50 ml) a organické fáze se smíchaly a zakoncentrovaly ve vakuu. Tím vznikl jasný řídký olej. Tento olej se dal do 50 ml baňky s kulatým dnem spolu s25 ml DMF a 15 g K2CO3. Přidalo se 6 ml methyljodidu a suspenze se míchala při 45 °C v atmosféře dusíku přes noc. Přidal se 1 ml vody a směs se zahřívala dalších 14 hodin. Surová reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, zředila vodou (250 ml) a extrahovala diethyletherem (3x100 ml). Etherová fáze se promyla nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného, roztokem sirnatanu draselného (0,1 N roztok), sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala a zakoncentrovala ve vakuu. Tím vznikla jasná řídká kapalina. Tato kapalina se destilovala (30 °C, 0,133 kPa) na jasnou kapalinu, což byla směs 3,5-difluor-4-methoxyacetofenonu a 3,5difluor—4-acetoxyacetofenonu v poměru 85:15. Výtěžek založený na tomto poměru byl 41 %. Tento keton se použil, jak byl.
Krok 2: Příprava methyl l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-lHpyrazol-3-karboxylátu
K míchanému roztoku 3,5-difluor-4-methoxyacetoxyacetofenonu z kroku 1 (6,46 g,
34,70 mmol) a dimethyl oxalátu (6,15 g, 52,05 mmol) vmethanolu (80 ml) se přidal v jedné dávce methoxid sodný (13,4 ml 25 % roztoku, 58,99 mmol) a reakční směs se míchala přes noc. Surová reakční směs se zředila methylenchloridem, promyla se roztokem sirnatanu draselného (0,1 N roztok), sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala a zakoncentrovala ve vakuu. Tím vznikl 4-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-2,4-dioxobutanoát jako bělavá krystalická látka, která se použila, jak byla. Směs 4-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-2,4-dioxobutanoátu a 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridu (7,76 g, 34,70 mmol) rozpuštěná v methanolu se zahřívala na reflux 9 hodin. Pak se jasný roztok nechal ochladit na teplotu místnosti. Tvořila se krystalická sraženina, která se sebrala vakuovou filtrací. Tím vzniklo 5,45 g (37 % na bázi 3,5-difluor-4methoxyacetofenonu) methyl l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-ÍHpyrazol-3-karboxylátu jako bělavá pevná látka. Teplota tání 185 až 190 °C. *H NMR (CDC13) 300 MHz 7,95 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H). 19NMR (CDC13) 300 MHz -126,66. Analýza vypočtena pro Ci7H13N3O3SF2: C 51,06, H 3,57, N 9,92. Nalezeno: C 51,06, H 3,54, N 9,99.
-34CZ 294630 B6
Příklad 85
Methyl 1 -(4-aminosulfonylfeny l)-5-(4-chlorfeny 1)-1 H-pyrazol-3-karboxy látu
Krok 1: Příprava methyl 4-(4-(chlor(fenyl)-2,4-dioxobutanoátu
Dimethyl oxalát (15,27 g, 129mmol) a 4-chloracetofenon se daly do 500 ml baňky s kulatým dnem s magnetickým mícháním a zředily se methanolem (300 ml). Přidal se methoxid sodný (25% vmethanolu, 70 ml) v jedné dávce. Reakční směs se míchala 16 hodin při teplotě místnosti. Během této doby se reakční směs stala nerozpustnou hmotou. Pevná látka se mechanicky rozbila, pak se přidala koncentrovaná kyselina solná (70 ml) a suspenze se silně míchala při teplotě místnosti 60 minut. Suspenze se ochladila na 0 °C a držela se 30 minut. Pevná látka se zfíltrovala a fdtrační koláč se promyl studenou vodou (100 ml). Po sušení se získal methyl 4-(4(chlor(fenyl)-2,4-dioxobutanoát (16,94 g, 54,4 %) jako enol. 'H NMR (CDC13) 300 MHz 7,94 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (s, 1H).
Krok 2: Příprava methyl (l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylátu
100 ml trojhrdlá baňka s kulatým dnem s magnetickým míchadlem se naplnila methyl-4-(4chlorfenyl)-2,4-dioxobutanoátem z kroku 1 (5,0 g, 20,78 mmol) 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridem (5,11 g, 22,86 mmol) a v methanolem (50 ml). Reakční nádoba se zahřívala na reflux 16 hodin. Přes noc se vytvořila krystalická sraženina. Suspenze se ochladila na 0 °C a držela se 30 minut, zfíltrovala se a promyla studenou vodou. Po sušení vzduchem se získal surový produkt (7,91 g, 91 %). 3,50 g se překrystalovalo z vroucího ethanolu. Tím vznikl čistý methyl (l-(4-aminosulfbnyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylát. Teplota tání 227 °C. Ή NMR (CDC13) 300 MHz 7,91 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,96 (s, 3H). Hmotnostní spektrum MH+ = 392. Analýza vypočtena pro C17H14N3O4CIS: C 52,11, H 3,60, N 10,72, Cl 9,05, S 8,18. Nalezeno: C 52,07, H 3,57, N 10,76, Cl 9,11, S 8,27.
-35CZ 294630 B6
Příklad 86
ch3
Ethyl 1 -(4-aminosulfony l)feny l)-5-(4-chlorfeny 1)-1 H-pyrazol-3-karboxy latu
Methyl l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl}-lH-pyrazol-3-karboxylátu (příklad 85, 0,10 g) se rozpustil v absolutním ethanolu (10 ml) a přidalo se katalytické množství 21 % NaOEt/EtOH. Reakční směs se míchala bez kontroly teploty 72 hodin, pak se přidala voda. Produkt krystaloval, suspenze se ochladila na 0 °C, a držela se 30 minut. Produkt se zfíltroval, promyl se vodou (5 ml) a sušil. Tím vznikla bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum MH+ = 406.
Analýza vypočtena pro Ci8Hi6N3O4ClS: C 53,27, H 3,97, N 10,35, Cl 8,74, S 7,90. Nalezeno: C 53,04, H 4,00, N 10,27, Cl 8,69, S 7,97.
Následující sloučeniny v Tabulce III se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 83-86 se substitucí vhodnými reagenty.
Tabulka III
CO2B
Příklad A B Bod tání (°C) Analýza
87 4-NO2 -ch3 216-220 MH+ = 403
88 4-F -ch3 ND Vypočteno C, 54,40; H, 3,76; N, 11,19; S, 8,54 Nalezeno C, 54,49; H, 3,70; N, 11,25; S, 8,50
89 4-NH2 -ch3 267-269 (dec) MH+ = 373
90 4-Br -ch3 221-224 MH+ = 438
91 4-OCH3 -ch3 169-171 HRMS: 387,0930
92 4-CH3 -ch3 213-215 HRMS: 371,0965
93 4-CH3 -ch2ch3 219-220 Vypočteno C, 59,21; H, 4,97; N, 10,90 Nalezeno C, 58,73; H, 4,96; N, 10,78
94 4-C1 -ch2ch2ch3 ND Vypočteno C, 54,35; H, 4,32; N, 10,01; Cl, 8,44; S, 7,64 Nalezeno C, 54,11; H, 4,28; N, 10,14; Cl, 8,54; S, 7,64
95 3,5—di—Cl, 4-OCH3 -ch3 225-229
-36CZ 294630 B6
Příklad 96
CONHj
4-(4-Aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid
4-(4-Aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylová kyselina (příklad 83, 1,08 g, 2,86 mmol), HOBt (0,66 g, 4,3 mmol) a EDC (0,66 g, 3,4 mmol) se rozpustily v dimethylformamidu (DMF, 20 ml) a míchaly se při teplotě místnosti 5 minut. K tomuto roztoku se přidal NH4OH (30 %, 2,9 ml) a reakční směs se míchala dalších 18 hodin. Tento roztok se vlil do ethylacetátu (200 ml) a 1 N HC1 (200 ml), protřepal a oddělil. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (150 ml) a solankou (150 ml), sušila nad síranem hořečnatým, zfíltrovala a zakoncentrovala. Tím vzniklo 0,9 g bílé pevné látky, která se rekrystalovala z ethylacetátu a izo-oktanu, čímž vznikl 4-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (0,85 g, 79 %). Teplota tání 108 až 110 °C.
Příklad 97
CONH2 (l-(Aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxamid
250 ml trojhrdlá baňka s kulatým dnem, vybavená zpětným chladičem, teploměrem, trubicí pro přívod plynu a s magnetickým mícháním se naplnila methyl l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylátem (příklad 88, 3,0 g, 7,99 mmol), methanolem (100 ml) a katalytickým množstvím kyanidu sodného. Bezvodý plynný amoniak se probublával reakční nádobou bez kontroly teploty 16 hodin. Během této doby se suspenze zbarvila temně červeně. Reakční směs se probublávala bezvodým dusíkem při teplotě místnosti 20 minut, ochladila se na 0 °C a držela se 30 minut. Pevná látka se zfíltrovala a promyla se studenou vodou (50 ml). Tím po sušení vznikl 1,87 g (65 %) (l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxamid jako bílá pevná látka. Teplota tání 214 až 216 °C. *H NMR (CDCI3/CD3OD/300 MHz) 7,64 (d, J= 8,66 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,82- 6,67 (m, 6H), 6,39 (s, 1H). 19NMR (CDCl3/CD3OD/282,2 MHz) -112,00 (m). Hmotnostní spektrum
-37CZ 294630 B6
MH+ = 361. Analýza vypočtena pro Ci6Hi3N4O3FS: C 53,33, H 3,64, N 15,55, S 8,90. Nalezeno: C 53,41, H 3,69, N 15,52, S 8,96.
Příklad 98
N-(3-Chlorfenyl)-( 1 -(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-l H-pyrazol-3-yl)karboxamid
Krok 1: Příprava methyl 4-(4-fluorfenyl)-2,4-dioxobutanoátu
Dimethyloxalát (18,80 g, 0,159 mol) a 4'-fluoracetofenon (20,0 g, 0,145 mol) se daly do 1000 ml baňky s kulatým dnem a zředily se methanolem (400 ml). Baňka se dala do ozvučovací lázně (Bransonic 1200) a přidal se methoxid sodný (25 % v methanolu, 70 ml) během 25 minut. Reakční směs se ozvučovala při 45 °C 16 hodin. Reakční směs se během této doby stala 15 nerozpustnou hmotou. Pevná látka se mechanicky rozbila, pak se vlila na roztok kyseliny solné (1 N, 500 ml), přidalo se magnetické míchání a bílá suspenze se silně míchala při teplotě místnosti 60 minut. Suspenze se ochladila na 0 °C a držela se 30 minut. Pevná látka se zfíltrovala a filtrační koláč se promyl studenou vodou (100 ml). Po sušení se dostal methyl 4-(4-(fluorfenyl)-2,4-diketobutanoátu (22,91 g, 70,6 %) jako enol. NMR (CDClj/300 MHz 8,03 (ddd, 20 J = 8,86 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3/282,2 MHz) -103,9 (m).
Krok 2: Příprava methyl 4-(l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylátu
500 ml jednohrdlá baňka s kulatým dnem s magnetickým míchadlem se naplnila methyl-4-(4fluorfenyl)-2,4-diketobutanoátem z kroku 1 (1,00 g, 44,61 mmol), 4-sulfonamidylfenylhydrazin hydrochloridem (10,98 g, 49,07 mmol) a methanolem (200 ml). Suspenze se zahřívala na reflux 3 hodiny, pak se ochladila na teplotu místnosti. Suspenze se ochladila na 0 °C a držela se 30 minut, zfíltrovala se, promyla se vodou (100 ml) a sušila. Tím se získalo 14,4 g (86 %) methyl
4-(l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylátu jako bílé pevné látky. ‘H NMR (CDCl3/300 MHz 7,85 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,18 (ddd, J = 8,66 Hz, J = 8,46 Hz, J = 4,85 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 8,66 Hz, J = 8,46 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,90 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3/282,2 MHz -111,4 (m). Hmotnostní spektrum MH+ = 376. Analýza vypočtena pro Ci7H14N3O4FS: C 54,40, H 3,76, N 11,19, S 8,54. Nalezeno: C 54,49,
H 3,70, N 11,25, S 8,50.
Krok 3: Příprava (l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylové kyseliny
500 ml jednohrdlá baňka s kulatým dnem s magnetickým míchadlem se naplnila methyl 4-(1-(4aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylátem z kroku 2 (10,0 g,
26,64 mmol) a tetrahydrofuranem (200 m). Přidal se vodný hydroxid sodný (2,5 N, 27 ml) a voda (25 ml). Suspenze se zahřívala na reflux 16 hodin. Všechna pevná látka se během této doby rozpustila. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a přidal se roztok kyseliny solné
-38CZ 294630 B6 (1 Μ, 110 ml). Vodná suspenze se extrahovala methylenchloridem (2 x 200 ml). Kombinovaný organický roztok se sušil nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltroval a zakoncentroval ve vakuu na olej. Třením s 300 ml methylenchloridu se získalo 9,0 g (94 %) (l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Bod tání 138 až 142 °C (dec) ’H NMR (CD3OD) 300 MHz 7,93 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,31 (ddd, J = 8,86 Hz, J = 8,66 Hz, J = 4,83 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 8,86 Hz, J = 8,66 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H). 19F NMR (CD3OD) 282,2 MHz): -114,01 (m).
Krok 4: Příprava N-(3-chlorfenyl)-(l-(4-aminosulfbnylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol3-yl)karboxamidu
100 ml jednohrdlá baňka s kulatým dnem s magnetickým míchadlem se naplnila (l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylovou kyselinou z kroku 3 (0,500 g, 1,38 mmol), hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (206 mg, 1,522 mmol), hydrochloridem l—(3—dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (318 mg, 1,66 mmol) a N,N-dimethylformamidem (30 ml). Roztok se míchal při teplotě místnosti 40 minut, pak se přidal 3-chloranilin (0,154 ml, 1,453 mmol). Reakční směs se držela při teplotě místnosti 16 hodin a pak se vlila do vodného roztoku kyseliny citrónové (5 %, 100 ml). Vodný roztok se extrahoval ethylacetátem (2 x 60 ml). Kombinovaný organický roztok se promyl kyselinou citrónovou (60 ml), nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (2 x 60 ml) a 50 % nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 60 ml). Organický roztok se sušil nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltroval a zakoncentroval ve vakuu na olej. Třením s 20 ml methylenchloridu vznikl filtrací a sušením 0,439 g (67 %)N-(3-chlorfenyl)-l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxamid jako bílá pevná látka. Bod tání 207 až 212 °C (dec) 'Η NMR (CDC13/CD3OD) 300 MHz 8,90 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,79 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,05 Hz, J = 2,01 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,21 - 7,1 (m, 3H), 7,02 -6,94 (m, 4H). ,9F NMR (CDC13/CD3OD) 282,2 MHz -111,38 (m). Analýza vypočtena pro C22Hi6N4O3C1FS: C 56,11, H 3,42, N 11,90, Cl 6,81, S 7,53. Nalezeno: C 55,95, H 3,50, N 11,85, Cl 6,82, S 7,50.
Následující sloučeniny v Tabulce IV se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 96-98 se substitucí vhodných výchozích materiálů.
Tabulka IV
Příklad A B Teplota tání °C Analýza
99 4-Br H 143-145 MH+ = 421
100 4-F fenyl- 233-236 MH+ = 436
101 4-NO2 H 278-281 MH+ = 387
102 4-F 4-CH3O-fenyl- 209-211 MH+ = 466
103 4-F 4-CH3-fenyl- 222-225 MH+ = 451
104 4-F cyklohexyl- 224-227 MH+ = 442
105 4-F 3-F-fenyl- 227 MH+ = 454
106 4-C1 3-F-fenyl- 174-176 (dec) MH+ = 471
107 H H ND MH+ = 343
-39CZ 294630 B6
Tabulka IV - pokračování
Příklad A B Teplota tání °C Analýza
108 4-OCHs, 3-C1 H ND MH+ = 408
109 4-SCH3 H 115(dec) HRMS: 389,0743
110 4-OCH3 H 115-140 Vypočteno C, 54,83; H, 4,33; N, 15,04 Nalezeno C, 54,76; H, 4,34; N, 14,98
111 4-CH3 H 139-140 HRMS: H20: 356,0939
112 4-OCH3 -CH3 209 MH+ = 387
113 4-C1 glycin benzyl ester 136 MH+ = 525
114 4-C1 glycin 124-130 MH+ = 435
115 4-OCH3, 3-Br H ND M+Li = 457/459
116 4-OCH3, 3,5—di—Cl H 185 (dec) HRMS: 440,0113
Příklad 117
4-(3-Kyano-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Suchá 100 ml trojhrdlá baňka, vybavená zpětným chladičem, teploměrem, dělicí nálevkou s vyrovnávačem tlaku a magnetickým mícháním se naplnila bezvodým DMF (20 ml a ochladila na 0 °C. Přidal se oxalylchlorid (0,530 ml, 6,105 mmol) během 20 minut. To způsobilo exoterm 5 °C. Vzniklá bílá sraženina se rozpustila a reakční směs se ochladila na 0 °C a držela se na 0 °C 30 minut. Pak se přidal k silně míchanému roztoku N-(3-chlorfenyl)-(l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxamid (příklad 97) v bezvodém DMF během asi 20 minut. Po 15 minutách se přidal pyridin (1,0 ml, 12,21 mmol), aby se ukončila reakce. Směs se vlila do zředěné kyseliny solné (1 N, 100 ml) a extrahovala se ethylacetátem (2 x 75 ml). Kombinovaný organický roztok se promyl 1 N HC1 (2 x 100 ml) a s koncentrovaným NaCl (3 x 100 ml). Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval a zakoncentroval ve vakuu na surový olej. Tento olej se aplikoval na silikagelovou kolonu a eluoval ethylacetátem a hexanem (40 % ethylacetát), čímž se po zakoncentrování vhodných frakcí získalo 0,66 g (69 %) 4-(3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 184,5 až 185 °C. 'H NMR (CDC13) 300 MHz 7,94 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,23 - 7,07 (m, 4H), 6,87 (s, 1H). 19NMR (CDC13) 300 MHz -109,90 (m). Hmotnostní spektrum MH+ = 343. Analýza vypočtena pro C16H11N4O2SF: C 56,14, H 3,24, N 16,37, S, 9,36. Nalezeno: C 56,19, H 3,16, N 16,39, S 9,41.
Následující sloučeniny v Tabulce V se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladu 117 se substitucí vhodných výchozích materiálů.
-40CZ 294630 B6
Tabulka V
H2N
Příklad A Teplota tání (°C) Analýza
118 4-Br 156-157 HRMS: 401,9833
119 4-C1 142-143
120 4-OCH3 ND HRMS: 354,0774
121 4-CH3 90-95 HRMS: 338,0849
122 4-SCH3 192-193
123 4-OCH3, 3-C1 179 MH+ = 389
124 4-OCH3, 3,5-di-Cl 121-125 HRMS: 422,0051
125 4-OCH3, 3-Br 213 MH+ = 433
126 4-NO2 230-232 MH+ = 370
127 H ND MH+ = 325
Příklad 128
4-(5-(4-Chlorfenyl)-3-(heptafluorpropyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4,4,5,5,6,6,6-heptafluor-l-(4-chlorfenyl)-hexan-l,3-dionu
Ethyl heptafluorbutyrát (5,23 g, 21,6 mmol) se dal do 100 ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem a rozpustil se v etheru (20 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % hydroxid sodný (4,85 g, 22,4 mmol) a pak 4-chloracetofenon (3,04 g, 19,7 mmol). Reakční směs se míchala přes noc (15,9 hodin) při teplotě místnosti a pak se přidala 3N HC1 (17 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou, sušila nad síranem hořečnatým, zfíltrovala, zakoncentrovala ve vakuu a překrystalovala z izo-oktanu, čímž se získal diketon ve formě bílé pevné látky (4,27 g, 62 %). Teplota tání 27 až 30 °C. Ή NMR (CDC13) 300 MHz 15,20 (br s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H). 19NMR (CDC13) 300 MHz -121,01 (t), -127,17 (s), M+H = 351.
-41 CZ 294630 B6
Krok 2: Příprava 4-(5-(4-chlorfenyl-3-(heptafluorpropyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
4-Sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (290 mg, 1,30 mmol) se přidal k míchanému roztoku diketonu z kroku 1 (400 mg, 1,14 mmol) v ethanolu (5 ml). Reakční směs se zahřála na reflux a míchala se přes noc (23,8 hodin). Ethanol se odstranil ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se vodou a solankou, sušil nad síranem hořečnatým a zakoncentroval ve vakuu. Tím se získala bílá pevná látka, která prošla silikagelovou kolonu a eluovala se ethylacetátem a hexanem (40 %) a překrystalovala se z ethylacetátu a izooktanu, čímž se získal pyrazol ve formě bílé pevné látky (0,24 g, 42 %). Teplota tání 168 až 171 °C. 'HNMR (CDCI3) 300 MHz 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,20 (br s, 2H). 19F NMR (CDC13) 300 MHz -90,48 (t), -111,45 (t),-127,07 (s).
Příklad 129
4-(5-(4-Chlorfenyl)-3-(chlordifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4-chlor-4,4-difluor-l-(4-chlorfenyl)butan-l,3-dionu
Methyl 2-chlor-2,2-difluoracetátu (4,20 g, 29 mmol) se dal do 100 ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem a rozpustil se v etheru (10 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný (6,37 g, 29 mmol) a pak 4-chloracetofenon (4,10 g, 26,5 mmol). Reakční směs se míchala přes noc (20,4 hodin) při laboratorní teplotě a pak se vlila do dělicí nálevky a promyla se 3N HC1 (15 ml), solankou (20 ml), sušila nad síranem hořečnatým a zakoncentrovala ve vakuu a překrystalovala z izo-oktanu, čímž se získal diketon ve formě žluté pevné látky (3,78 g, 53 %). Teplota tání 53 až 55 °C. ’H NMR (CDC13) 300 MHz 14,80 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H). 19F NMR (CDC13) 300 MHz -66,03 (s), M+ 267.
Krok 2: Příprava 4-(5-(4-chlorfenyl-3-(chlordifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
4-Sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (1,39 g, 2 mmol) se přidal k míchanému roztoku diketonu z kroku 1 (1,43 mg, 5,7 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakční směs se zahřála na reflux a míchala se přes noc (15,75 hodin). Ethanol se odstranil ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se vodou a solankou, sušil nad síranem hořečnatým a zakoncentroval ve vakuu. Tím se získala bílá pevná látka, která se překrystalovala z ethylacetátu a izo-oktanu, čímž se získal pyrazol jako bílá pevná látka (0,32 g, 41 %). Teplota tání 130 až 133 °C. 'H NMR (CDC13) 300 MHz 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,13 (br s, 2H). 19F NMR (CDC13) 300 MHz-48,44 (s); M+ 417/419.
-42CZ 294630 B6
Příklad 130
CC12H
4-(3-(Dichlormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 3'-fluor-4'-methoxyacetofenonu
Chlorid hlinitý (80,0 g, 0,6 mol) a chloroform (750 ml) se daly do 2 1 trojhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem a chlazené ledovou lázní. K míchanému roztoku se přidal po kapkách acetylchlorid (51,0 g, 0,65 mol), přičemž se teplota udržovala mezi 5 až 10 °C. Směs se míchala 10 minut při 5 °C a pak se přidal po kapkách při 5 až 10 °C 2-fluoranisol (63,06 g, 0,5 mol). Směs se míchala při 0 až 10 °C 1 hodinu a pak se vlila na led (1 1). Vzniklé vrstvy se separovaly a vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (2 x 250 ml). Kombinované organické vrstvy se promyly vodou (2 x 150 ml), sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a zakoncentrovaly na objem 300 ml. Přidaly se hexany a vzniklá bílá pevná látka (77,2 g, 92 %) se překrystalovala ze směsi. Teplota tání 92 až 94 °C. *H NMR (DMSO-dó) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, J = 8,7 Hz, IH), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Krok 2: Příprava 4,4-dichlor-l-(3--fluor-4-methoxyfenyl)butan-l,3-dionu
Methyl dichloroctanu (1,57 g, 11 mmol) se rozpustil v etheru (25 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný (2,38 g, 11 mmol) a pak 3'-fluor-4'-methoxyacetofenon z kroku 1 (1,68 g, 10 mmol). Po 16 hodinovém míchání se přidala 1 N HC1 (25 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se vodou (2 x 25 ml), sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala a zakoncentrovala. Vzniklý surový dion se použil v dalším kroku bez dalšího čistění a charakterizace.
Krok 3: Příprava 4-(3-(dichlormethyl)-(5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
4,4-dichlor-l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-butan-l,3-dion (2,8 g, 10 mmol) z kroku 2 se rozpustil v ethanolu (100 ml). K míchané směsi se přidal 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (2,46 g, 11 mmol) a zahřívalo se na reflux 16 hodin. Směs se ochladila a přidávala se voda, dokud se pomalu neobjevily krystaly. Filtrací se získala lehce okrová pevná látka (2,7 g, 63 %). Teplota tání 190 až 193 °C. ’H NMR (DMSO-d6) 7,84 (d, J = 8,4, 2H), 7,53 (s, IH), 7,48 (d, J = 8,4, 2H), 7,47 (brs, 2H), 7,3 - 7,0 (m, 3H), 6,95 (s, IH), 3,85 (s, 3H). Analýza vypočtena pro C17H14N3SO3FCI2: C 47,45, H 3,28, N 9,76. Nalezeno: C 47,68, H 3,42, N 10,04.
-43 CZ 294630 B6
Příklad 131
4-(3-Fluormethyl-5-fenyl-lH-pyrazol—1—yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava methyl-4-fenyl-2,4-dioxobutanoátu
K roztoku dimethyloxalátu (11,81 g, 100 mmol) v etheru (200 ml) se přidal 25 % methoxid sodný v methanolu (24 ml), pak roztok acetofenonu (12,02 g, 100 mmol) v etheru (20 ml). Po celonočním míchání při teplotě místnosti se směs rozdělila mezi 1 N HC1 a ethylacetát. Organická vrstva se promyla solankou, sušila nad síranem hořečnatým a zakoncentrovala. Tím se získalo 18,4 g surového butanoátu.
Krok 2: Příprava methyl l-((4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylátu
Ester se připravil z butanoátu z kroku 1 pomocí postupu uvedeného v příkladu 2, krok 2.
Krok 3: Příprava 4-(3-hydroxymethyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfbnamidu
K roztoku esteru z kroku 2 (4,0 g, 10,4 mmol) v 50 ml THF se přidal po dávkách LíA1H4 (0,592 mg, 15,6 mmol) a směs se refluxovala přes noc. Reakční směs se ochladila, reakce se ukončila 1 N NaHSO4 a extrahovalo se etherem (3 x). Kombinované extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrovaly se na surový alkohol. Mžikovou chromatografíí pomocí 1:1 hexan/ethylacetát se získala titulní sloučenina.
Krok 4: Příprava 4-(3-fluormethyl-5-fenyl-l H-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
K směsi alkoholu z kroku 3 (212 mg, 0,64 mmol) v díchlormethanu (4 ml) se přidal diethylaminosulfurtrifluorid (0,13 ml, 1,0 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti 3 hodiny a rozdělila mezi vodu a methylenchlorid. Vodný roztok se extrahoval dichlormethanem. Organický roztok se promyl solankou a zakoncentroval. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (1:1 hexan:ethylacetát). Tím se získal požadovaný produkt (72 mg, 34 %). Teplota tání 162 až 163 °C. Analýza vypočtena pro C]6H14N3O2SF: C 58,00, H 4,26, N 12,68. Nalezeno: C 57,95, H 4,03, N 12,58.
Následující sloučeniny v Tabulce VI se připravily podle postupů podobných ukázaných v příkladech 128-131 se substitucí vhodných substituovaných acetylových a acetátových výchozích materiálů.
-44CZ 294630 B6
Tabulka VI
Příklad A R2 Teplota tání (°C) Analýza
132 4-C1 -cf2cf3 145,5-150
133 4-C1 -CH2C1 198-201 Vypočteno C, 50,27; H, 3,43; N, 10,99 Nalezeno C, 50,34; H, 3,43; N, 10,96
134 3-F, 4-OCHj -cf2ci 120-124 Vypočteno C, 47,29; H, 3,04; N, 9,74 Nalezeno C, 47,28; H, 3,37; N, 9,88
135 3-F, 4-OCHs -CBrF2 120-122 Vypočteno C, 42,87; H, 2,75; N, 8,82 Nalezeno C, 42,99; H, 3,81; N, 9,92
136 3-C1, 4-OCH3 -CH2C1 ND Vypočteno C, 49,53; H, 2,84; N, 8,66 Nalezeno C, 50,03; H, 3,81; N, 9,92
Příklad 137
4-(5-(2-Pyrazinyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-T-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4,4-difluor-l-(2-pyrazinyl)butan-l,3-dionu
Ethyl 2,2-difluoracetátu (2,23 g, 18 mmol) se dal do 100 ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem a rozpustil se v etheru (10 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný (4,68 g, 22 mmol) a pak acetylpyrazin (2,00 g, 16 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se tvořila sraženina a přidal se THF (10 ml). Reakční směs se míchala dalších 25,9 hodin a pak se přidala 3 N HC1 (10 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou (20 ml), sušila nad síranem hořečnatým a zakoncentrovala ve vakuu a překrystalovala zmethylenchloridu/izooktanu, čímž se získal diketon ve formě hnědé pevné látky (2,23 g, 68 %). Teplota tání 103 až 110 °C. *HNMR (CDC13) 300 MHz 14,00 (br s, 1H), 9,31 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 1,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,03 (t, J = 54,0 Hz, 1H). I9F NMR (CDC13) 300 MHz -12,17 (d). M+ 200.
Krok 2: Příprava 4-(5-(2-pyrazinyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
4-Sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (0,37 g, 1,65 mmol) se přidal k míchané suspenzi diketonu z kroku 1 (0,30 mg, 1,50 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakční směs se zahřála na reflux a míchala se 5,3 hodiny. Ethanol se odstranil ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se vodou (20 ml) a solankou (20 ml), sušil nad síranem hořečnatým a zakoncentroval ve vakuu. Tím se získala hnědá pevná látka, která se překrystalovala z ethylacetátu/ethanolu/izo
-45CZ 294630 B6 oktanu, čímž se získal pyrazol jako hnědá pevná látka (0,20 g, 38 %). Teplota tání 191 až 194 °C. ‘HNMR (aceton d6) 300 MHz 8,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,62 (dd, J= 2,4 Hz, 1H), 8,52 (dd, J= 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,02 (t, J = 54,6 Hz, 1H), 6,73 (br s, 2H). 19F NMR (aceton d6) 300 MHz -113,67 (d). M+ 351.
Příklad 138
4-(5-(4-Methyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4-methyl-l,3-benzodioxolu
11,6 g Adogenu 464 a 7 ml dibrommethanu se refluxovalo v 50 ml vody 5 hodin pod argonem. Během 2 hodin se přidal 3-methylkatechol (8,89 g, 71,6 mmol) a směs se refluxovala další 1 hodinu. Destilací produktu z reakční směsi se získala titulní sloučenina jako žlutý olej. HRMS m/z 136,0524, (vypočteno pro C8H8O2): 136,0524.
Krok 2: Příprava 5-acetyl-4-methyl-l,3-benzodioxolu (A) a 6-acetyl-4-methyl-l,3-benzodioxolu (B)
Směs 13,8 g polyfosforečné kyseliny a 5 ml acetanhydridu se zahřála na 45 °C pod sušicí trubicí s CaSCů, až se zkapalnila. Přidal se produkt z kroku 1 a reakční směs se míchala při 45 °C 4,5 hodiny. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a reakce se ukončila 150 ml ledové vody. Vodná fáze se promyla ethylacetátem (4 x 50 ml). Kombinované organické extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a zfíltrovaly, čímž se získal surový produkt jako červený olej. Olej se chromatografoval na silikagelu s elucí 10 % ethylacetátem 90 % hexanem. Tím se získaly dva produkty A: Analýza vypočtena pro C10H10O3: C 67,07, H 5,66. Nalezeno: C 67,41, H 5,75 aB:MS, M+178.
Krok 3 a 4: Příprava 4-(5-(4-methyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-lyl)benzensulfonamidu
Titulní sloučenina se připravila z produktu A podle postupu uvedeného v příkladu 2 kroky 1 a 2: Bílá pevná látka. Analýza vypočtena pro CisHuNsC^SFa: C 50,82, H 3,22, N 9,88. Nalezeno: C 50,71, H 3,34, N 9,55.
Následující sloučeniny v Tabulce VII se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 137-138 se substitucí vhodných výchozích materiálů.
-46CZ 294630 B6
Tabulka VII o o
A B Teplota tání (°C) Analýza
5-brom-2-thienyl CF2H 168-169 M+Li 440/442
2-thienyl cf2h 190-191 M+Li 367
5-chlor-2-thienyl cf2h 168-170 M+ 389/391
1-cyklohexenyl cf2h 160-161 M+353
1,4-benzodioxan cf2h 115-119 Vypočteno C, 53,06; H, 3,71; N, 10,32 Nalezeno C, 52,40; H, 3,98; N, 9,96
4-methylcyklohex-3-en-l-yl cf2h 164-168 HRMS: 367,1194
2-methylcyklopenten-l-yl cf2h 165-166 HRMS: 353,1033
2,5-dimethyl-3-thieny 1 cf2h 125-127 Vypočteno C, 50,12; H, 3,94; N, 10,96 Nalezeno C, 50,21; H, 3,92; N, 11,00
2,5-dimethyl-3-íuryl cf2h 139-142 Vypočteno C, 52,31; H, 4,12; N, 11,44 Nalezeno C, 52,07; H, 4,16; N, 11,37
5-methyl-2-furyl cf2h 177-179 Vypočteno C, 50,99; H, 3,71; N, 11,89 Nalezeno C, 51,08; H, 3,68; N, 11,95
4-brom-4-methylcyklohex-l-yl cf2h 175-178 (dec) HRMS: 448,0520
4-methylcyklohex-l-yl cf2h 190-192 HRMS: 369,1341
4-chlor-4-methylcyklohex-l-yl cf2h 197-199 HRMS: 403,0958
3,4-dibrom^P-methylcyklohex-l-yl cf2h 172-173
2-methoxycyklohex-l-yl cf2h 177-179 HRMS: 386,1357
2-benzofuryl cf2h 215-217 Vypočteno C, 55,52; H, 3,37; N, 10,79 Nalezeno C, 55,52; H, 3,32; N, 10,85
2,5-dichlor-3-thienyl cf2h 154-156 Vypočteno C, 39,63; H, 2,14; N, 9,90 Nalezeno C, 39,63; H, 2,13; N, 9,89
2-benzofuryl cf3 227-228 Vypočteno C, 53,07; H, 2,97; N, 10,31 Nalezeno C, 53,02; H, 2,96; N, 10,39
5-chlor-2-thienyl cf3 161-165 HRMS: 406,9784
5-brom-2-thienyl cf3 ND Vypočteno C, 37,18; H, 2,01; N, 9,29; Br, 17,67 Nalezeno: C, 37,25; H, 1,93; N, 9,45; Br, 17,40
5-indanyl cf3 118-120 Vypočteno C, 56,01; H, 3,96; N, 10,31 Nalezeno: C, 56,02; H, 4,06; N, 10,22
5-methylthien-2-yl cf3 188-190 Vypočteno C, 46,51; H, 3,12; N, 10,85 Nalezeno: C, 46,17; H, 3,10; N, 10,75
2,3-dihydrobenzofuryl cf3 152-153 Vypočteno C, 52,81; H, 3,45; N, 10,26 Nalezeno: C, 52,67; H, 3,78; N, 10,13
1-cyklohexenyl cf3 135-138 HRMS: 371,0918
6-tetrahydronaftyl cf3 143-145 Vypočteno C, 57,00; H, 4,31; N, 9,97 Nalezeno: C, 56,72; H, 4,27; N, 9,90
3-benzothienyl cf3 164-165 Vypočteno C, 51,06; H, 2,86; N, 9,92 Nalezeno: C, 50,96; H, 2,73; N, 9,78
3,4-dihydrobenzopyranyl cf3 ND HRMS: 423,0855
styryl cf3 166-167 Vypočteno C, 54,96; H, 3,59; N, 10,68 Nalezeno C, 54,96; H, 3,59; N, 10,47
4-methyl-l ,3-benzodioxol-6-yl cf3 ND Vypočteno C, 50,82; H, 3,22; N, 9,88 Nalezeno C, 50,64; H, 3,35; N, 9,72
3—pyridyl cf3 202-204 Vypočteno C, 48,91; H, 3,01; N, 15,21 Nalezeno C, 48,97; H, 3,16; N, 14,96
3,4-dihydrobenzothiopyranyl cf3 ND Vypočteno C, 51,95; H, 3,68; N, 9,56 Nalezeno C, 51,98; H, 3,78; N, 9,48
Příklad 170
4-(5-( 1 -Cyklohexyl)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -y l)benzensulfonamid
4-(5-(l-Cyklohexenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid (příklad 142, 0,31 g, 0,88 mmol) se rozpustil v ethanolu (15 ml) se přidalo se 10 % paladium na uhlíku. Suspenze se míchala při teplotě místnosti a tlaku vodíku 248 kPa 18,25 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala celitem a ethanol se odstranil ve vakuu. Tím se získala bílá pevná látka, která se překrystalovala z methylenchloridu/izooktanu, (0,31 g, 99 %). Teplota tání 199 až 203 °C. Ή NMR (aceton-d6) 300 MHz 8,05 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,02 (br s, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,71 - 1,88 (m, 5H), 1,24 - 1,43 (m, 5H). 19F NMR (aceton d6) 300 MHz -112,86 (d).
Příklad 171
CH2OH
4-(5-(4-Chlorfeny l)-3-hydroxymethy 1-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid
4-(4-Aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylová kyselina (příklad 83, 3,8 g, 10 mmol) a tetrahydrofuran (100 ml) se míchaly při teplotě místnosti a přidával se po kapkách 1,0 M komplex boran-tetrahydrofuran (30 ml, 30 mmol). Směs se zahřívala na reflux 16 hodin, roztok se ochladil a přidával se po kapkách methanol, až přestal vývoj plynu. Přidal se ethylacetát (100 ml) a směs se promyla postupně 1 M kyselinou solnou, solankou, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltroval a zakoncentroval. Vzniklý produkt se rekrystaloval z ethanol/vody. Tím se získala 2,6 g (71 %) bílé pevné látky. Teplota tání 192 až 194 °C. 'H NMR (d6-DMSO) 300 MHz 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (brs, 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 4,50 (d, J= 8,0 Hz, 2H). Analýza vypočtena pro C16H14N6O2SC1: C 52,82, H 3,88, N 11,55. Nalezeno: C 52,91, H 3,88, N 11,50.
-48CZ 294630 B6
Příklad 172
4-(5-Fenyl-3-(3-hydroxypropyl-l H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid % disperze hydridu sodného v minerálním oleji (4,0 g, 100 mmol) se dvakrát promyla hexanem (vždy 100 ml) a sušila proudem dusíku. Přidal se ether (300 ml) a pak po kapkách ethanol (0,25 ml) a gama-butyrolakton (4,0 ml, 52 mmol). Směs se ochladila na 10 °C a přidal se po kapkách během 1 hodiny acetofenon (5,8 ml, 50 mmol) v etheru (40 ml). Směs se zahřála na 25 °C a míchala se přes noc. Směs se ochladila na 0 °C a reakce se ukončila 5 ml ethanolu a pak 10% vodným síranem amonným (100 ml). Organický roztok se sebral, sušil nad síranem hořečnatým a zakoncentroval. Zbytek se chromatografoval na silikagelu selucí 1:1 ethylacetátem/hexanem. Tím se získal žádaný diketon (3,4 g) jako olej. Pyridin (0,34 ml, 4,2 mmol) a diketon (700 mg, 3,4 mmol) v 3 ml methanolu se přidaly do suspenze 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridu (750 mg, 3,4 mmol) v 8 ml methanolu. Směs se při 25 °C míchala se přes noc a zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v methylenchloridu a roztok se promyl 1 N HC1. Organický roztok se sebral, sušil a zakoncentroval. Zbytek se chromatografoval na silikagelu pomocí ethylacetátu. Tím se získal žádaný pyrazol jako pevná látka (435 mg). Analýza vypočtena pro C18H19N3O3S: C 60,49, H 5,36, N 11,75. Nalezeno: C 60,22, H 5,63, N 11,54.
Příklad 173
4-(5-(4-Fluorfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Podle postupu v příkladu 172, ale se substitucí 4-fluoracetofenonu za acetofenon, se získal 4-(5-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxypropyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid. Analýza vypočtena pro Ci8Hi8N3O3SF . 0,25 H2O: C 56,90, H 4,91, N 11,05. Nalezeno: C 56,80, H ,67, N 11,02.
-49CZ 294630 B6
Příklad 174
4-(4-Aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-propanová kyselina
Jonesův reagent (0,64 ml 2,67 M roztoku) se přidal po kapkách k roztoku 4-(5-(4-fluorfenyl)-3(3-hydroxypropyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu z příkladu 173 (295 mg, 0,78 mmol) v acetonu (8 ml). Směs se při 25 °C míchala 2 hodiny. Roztok se zfíltroval a filtrát zakoncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se vodou (3x). Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým a zakoncentroval. Zbylý olej se rekrystaloval z ether/hexanu. Tím se získala žádaná kyselina (149 mg). Teplota tání 180 až 182 °C. Analýza vypočtena pro C18H16N3O4SF: C 55,52, H 4,14, N 10,79. Nalezeno: C 55,47, H 4,22, N 10,50.
Příklad 175
4-(3-Izobutyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 2,3-epoxy-5-methyl-l-fenyl-3-hexanonu
K roztoku 5-methyl-l-fenyl-l-hexen-3-onu (2,0 g, 10,6 mmol) v 15 ml ethanolu a 5 ml acetonu se přidala po kapkách směs 30 % peroxidu vodíku (2 ml) a 4 N NaOH (1,5 ml). Směs se při 25 °C míchala 1 až 3 hodiny. Přidala se voda (50 ml) a sraženina se zfiltrovala a sušila ve vakuu při 40 °C. Tak se získal epoxid jako bílá pevná látka (1,9 g). Analýza vypočtena pro Ci3H16O2.0,1H2O: C 75,77, H 7,92. Nalezeno: C 75,47, H 7,56.
Krok 2: Příprava 4-(3-Izobutyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
Epoxid připravený výše v kroku 1 (1,26 g, 6,11 mmol) a 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (1,38 g, 17 mmol) v ethanolu (20 ml) se míchal s 0,5 ml kyseliny octové a směs se refluxovala 3 hodiny. Ochladilo se a reakce se ukončila 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3 x 50 ml). Kombinované organické extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrovaly. Mžikovou chromatografíí pomocí 70:30 hexan/ethylacetát se získala titulní sloučenina (0,41 g, 19 %) jako bílá pevná látka. Analýza vypočtena pro Ci9H2iN3O2S: C 64,20, H 5,96, N 11,82 Nalezeno: C 64,31, H 6,29, N 11,73.
-50CZ 294630 B6
Příklad 176
Ethyl 3-(l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-kyan-2-propenoát
Krok 1: Příprava 4-(3-formyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
K roztoku alkoholu připraveného v příkladu 131, krok 3 (1,1 g, 3,3 mmol) v ethylacetátu (20 ml) se přidal MnO2 (5 g, 60 mmol). Směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Směs se přefiltrovala přes celit a roztok se zakoncentroval. Tím se získal surový aldehyd.
Krok 2: Příprava ethyl 3-(l-(4-aminosulfbnyl)fenyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-kyan-2propenoátu
K roztoku aldehydu z kroku 1 (1,2 g, 3,6 mmol) v benzenu se přidal ethylkyanoacetát (0,38 ml, 3,6 mmol), acetát amonný (50 mg, 0,7 mmol) a ledová kyselina octová (0,7 ml, 28 mmol). Roztok se zahříval na reflux 18 hodin, ochladil se a dělil mezi vodu a ethylacetát. Organický roztok se promyl nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného, vodou a solankou. Organický roztok se sušil a zakoncentroval. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (40 % hexan v ethylacetátu). Tak se získal žádaný produkt (1,0 g, 66 %). Analýza vypočtena pro C21H18N4O4S: C 59,82, H 4,30, N 13,22. Nalezeno: C 59,70, H 4,29, N 13,26.
Příklad 177
4-(5-((4-Chlorfenyl-3-(((fenylmethoxy)imino)methyl)-lH-pyrazol-í-yl)benzensulfonamid
K suspenzi 220 mg (0,58 mmol) 4-(5-(4-chlorfenyl-3-formyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu (připravený podle příkladu 176, krok 1) v dichlormethanu (3 ml) se přidal pyridin (0,12 ml, 1,3 mmol) a O-benzylhydroxylamin hydrochlorid (110 mg, 0,68 mmol). Směs se míchala noc při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se dělila mezi pufr pH 7 a dichlormethan. Organická vrstva se promyla vodou, sušila a zakoncentrovala. Mžiková chromatografíe na silikagelu (2:1 hexan/ethylacetát) se získala titulní sloučeninu (151 mg, 56%). Teplota tání 158 až
-51 CZ 294630 B6
159 °C. Analýza vypočtena pro C23IT9N4O3SCI . 0,25H2O: C 58,59, H 4,17, N 11,88. Nalezeno: C 58, H 4,03, N 11,85.
Následující sloučeniny v Tabulce VIII se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 171-177 se substitucí vhodných výchozích materiálů.
Tabulka VIII
Příklad A R2 Teplota tání (°C) Analýza
178 H -CH2OH 183-184 HRMS: 329,0845
179 4-OCH3 -ch2oh 140-142 Vypočteno C, 56,81; H, 4,77; N, 11,69 Nalezeno: C, 56,92; H, 4,76; N, 11,64
180 3,5—di—Cl, 4-OCH3 -ch2oh 191-193 HRMS 427,0199
181 3-C1,4-OCHs -ch2oh ND Vypočteno C, 51,84; H, 4,09; N, 10,67 Cl, 9,00; S, 8,14 Nalezeno: C, 51,77; H, 4,02; N, 10,73; Cl, 9,11;S, 8,03
182 4-CH3 -C(CH3)2OH 178-179
183 4-C1 -(CII2)2CO2II 156-159
184 4-C1 -ch2conh2 198-200
185 H -ch3 ND Vypočteno C, 60,46; H, 5,07; N, 13,21 Nalezeno: C. 60,48; H, 4,95; N, 13,19
186 4-C1 -ch2cn 212-214 Vypočteno C, 54,77; H, 3,51; N, 15,03 Nalezeno: C, 54,94; H, 3,61; N, 14,88
Příklad 187
4-(4,5-Dihydro-3-(trifluormethyl)-lH-benz(g)indazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 2-trifluoracetyl-l-tetralonu
250 ml jednohrdlá baňka s kulatým dnem, vybavená zpětným chladičem, přívodem dusíku a magnetickým mícháním se naplnila ethyltrifluoroacetátem (28,4 g, 0,2 mol) a 75 ml etheru. K tomuto roztoku se přidal methoxid sodný (48 ml 25 %) v methanolu (0,21 mol). Během asi 5 minut se přidal roztok 1-tetralonu (29,2 g, 0,2 mol) v 50 ml etheru. Reakční směs se míchala při teplotě místnosti 14 hodin a zředila se 3N HC1 (100 ml). Fáze se oddělily a organická vrstva
-52CZ 294630 B6 se promyla 3 N HC1 a solankou, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do 70 ml vroucího ethanolu/vody a ochladil na teplotu místnosti, kdy se tvořily krystaly 2-trifluoracetyl-l-tetralonu, které se izolovaly filtrací a sušily se na vzduchu. Tím se získala čistá sloučenina (32 g, 81 %). Teplota tání 48 až 49 °C. 'H NMR (CDC13) delta 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 7,2 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,98 (m, 1H). 19F NMR (CDC13) delta -72,0. El GC-MS M+ = 242.
Krok 2: Příprava 4-(4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)-lH-benz(g)indazol-l-yl)benzensulfonamidu
100 ml jednohrdlá baňka s kulatým dnem, vybavená zpětným chladičem, přívodem dusíku a magnetickým mícháním se naplnila 2-trifluoracetyl-l-tetralonem z kroku 1 (1,21 g, 5,0 mmol) a 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridem (1,12 g, 5,0 mmol) a absolutním ethanolem (25 ml). Roztok se zahříval na reflux 15 hodin a zakoncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl vodou a solankou, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval a zakoncentroval ve vakuu. Zbytek se překrystaloval ze směsi ethylacetátu a izo-oktanu, čímž se získalo 1,40 g, 71 % čistého produktu. Teplota tání 257 až 258 °C. ]H NMR (CDC13/CD3OD, 4:1) delta 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,92 (m, 2H). 19F NMR (CDC13) delta -62,5. FAB-MS M+H = 394.
Příklad 188
4-(4,5-Dihydro-7-methyl-3-(trifluormethyl)-1 H-benz(g)indazol-1 -yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 6-methyl-2-(trifluoracetyl)tetralonu
Ethyltrifluoroacetát (5,33 g, 37,5 mmol) se rozpustil v 50 ml etheru a reagoval s roztokem methoxidu sodného (25 % v methanolu, 9,92 g, 45,9 mmol) a pak s 6-methyltetralonem (5,94 g, 37,1 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti 6,1 hodiny a reagovala s 3NHC1 (20 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou, sušila nad síranem hořečnatým a zakoncentrovala ve vakuu. Tím se získal hnědý olej (8,09 g), který se použil v dalším kroku bez dalšího čistění.
Krok 2: Příprava 4-(4,5-dihydro-7-methyl-3-(trifluormethyl)-lH-benz(g)indazol-l-yl)benzensulfonamidu
4-Sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (1,80 g, 8,0 mmol) se přidal k míchanému roztoku diketonu z kroku 1 (1,86 mg, 7,3 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakční směs se zahřála na reflux a míchala se 14,8 hodin. Reakční směs se ochladila a zfiltrovala. Filtrát se zakoncentroval ve vakuu, rozpustil v ethylacetátu, promyl se vodou a solankou, sušil nad síranem hořečnatým a zakoncentroval ve vakuu. Tím se získal pyrazol jako hnědá pevná látka (1,90 g, 64 %). Teplota tání 215 až 218 °C. 'H NMR (aceton-d6) 300 MHz 8,10 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,79 (br s, 2H), 6,88 (d, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). 19F NMR
-53 CZ 294630 B6 (aceton-d6) 282 MHz -62,46 (s). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C19H17F3N3O2S: 408,0994. Nalezeno: 408,0989.
Následující sloučeniny v Tabulce IX se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 187-188 se substitucí vhodných esterů.
Tabulka IX
Příklad R2 R6 Teplota tání (°C) Analýza
189 -chf2 6-OCHj 275-277 HRMS: 405,0961
190 -chf2 7-CH3 240-241 HRMS: 390,1122
191 -CF3 6,8-CH3 284-288 HRMS: 422,1089
192 -cf3 7-OCH3 277-278 HRMS: 423,0838
193 -cf3 7,8-OCH3 269-275 HRMS: 453,1011
194 -chf2 7-OCH3 256-257
195 -co2ch3 7-OCH3 274-276 HRMS: 414,1117
Příklad 196
4-(4,5-Dihydro-3-(trifluormethyl)-lH-thieno(3,2,g)indazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaftalenu
4-(2-Thienyl)máselná kyselina (28,42 g, 167 mmol) se dala do baňky s kulatým dnem s 30 ml octové kyseliny a 0,6 ml fosforečné kyseliny a zahřívala se na reflux 3,2 hodiny. Reakční směs se vlila do 100 ml vody, extrahovala se ethylacetátem, promyla se solankou, sušila nad síranem hořečnatým a zakoncentrovala ve vakuu. Tím se získal hnědý olej, který se vakuově destiloval (1 mm Hg, 107 až 115 °C). Tím se získala bílá pevná látka (13,08 g, 51%). Teplota tání 34 až
-54CZ 294630 B6 °C. ’Η NMR (CDC13) 300 MHz 7,29 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,13 (m, 2H). M+H =153.
Krok 2: Příprava 4-keto-4,5,6,7-tetrahydro-5-(trifluoracetyl)thianaftalenu
Ethyl trifluoracetát (11,81 g, 83,1 mmol) se rozpustil v 50 ml etheru a reagoval s roztokem methoxidu sodného (25% vmethanolu, 18,35 g, 84,9 mmol) a pak s 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaftalenem z kroku 1 (12,57 g, 82,6 mmol) rozpuštěném v 25 ml etheru. Reakční směs se míchala při teplotě místnosti 69,4 hodiny a pak reagovala s 3 N HC1 (40 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou, sušila nad síranem hořečnatým a zakoncentrovala ve vakuu. Tím se získala hnědá pevná látka. Ta se rekrystalovala z ether/hexanu, čímž se získal diketon ve formě hnědých jehliček (10,77 g, 52 %). Teplota tání 54 až 64 °C. 'H NMR (CDC13) 300 MHz 15,80 (s, 1H), 7,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,91 (m, 2H). I9F NMR (CDCI3) 282 MHz -70,37(s), M+H = 249.
Krok 3: Příprava 4-(4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)-lH-thieno(3,2,g)indazol-l-yl)-benzensulfonamidu
4-Sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (2,36 g, 10,6 mmol) se přidal k míchanému roztoku diketonu z kroku 2 (2,24 mg, 9,0 mmol) v ethanolu (20 ml). Reakční směs se zahřála na reflux a míchala se 14,7 hodin. Reakční směs se zfíltrovala a promyla se ethanolem a vodou. Tak se získal žádaný pyrazol jako bílá pevná látka (2,69 g, 75 %). Teplota tání 288 až 290 °C. 'H NMR (aceton d6) 300 MHz 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,81 (br s, 2H), 6,59 (s, J = 5,4 Hz, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (m, 2H). 19F NMR (aceton d6) 282 MHz -62,46 (s). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro
C16H12F3N3O2S2: 399,0323. Nalezeno: 399,0280.
Příklad 197
4-(5-(4-Chlorfenyl)-4-chlor-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 3-(4-chlorfenyl)-propan-l,3-dionu
Ethyl formátu (8,15 g, 0,11 mol) a 4'-chloracetofenon (15,4 g, 0,1 mol) se míchaly v etheru (150 ml) při teplotě místnosti. Přidal se po kapkách 25 % methoxid sodný (23,77 g, 0,11 mol). Reakční směs se míchala 16 hodin při teplotě místnosti a pak se přidala 1 N HC1 (150 ml). Fáze se oddělily a etherický roztok se promyl solankou, sušil nad síranem hořečnatým, zfíltroval a zakoncentroval ve vakuu. Tak se získal žlutý olej -18,3 g, který se použil v dalším kroku bez dalšího čistění.
-55 CZ 294630 B6
Krok 2: Příprava 4-(5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
3- (4-Chlorfenyl)-propan-l,3-dion z kroku 1 (18,3 g, 0,1 mol) a 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (22,4 g, 0,1 mol) se rozpustily v absolutním ethanolu (150 ml) a zahřívaly se na reflux 16 hodin. Roztok se ochladil na teplotu místnosti, zředil se vodou a nechal se stát. Při tom se tvořily krystaly pyrazolu, které se izolovaly filtrací. Tak se získala bílá pevná látka (8,4 g, 25 %). Teplota tání 185 až 187 °C. Ή NMR (CDC13) 300 MHz 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,93 (brs, 2H). Analýza vypočtena pro Ci5Hi2N3SO2Cl: C 53,97, H 3,62, N 12,59. Nalezeno: C 54,08, H 3,57, N 12,64.
Krok 3: Příprava 4-(5-(4-chlorfenyl)-4-chlor-lH-pyrazol-l—yl)benzensulfonamidu
4- (5-(4-Chlorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid z kroku 2 (3,0 g, 9 mmol) se rozpustil v 50 ml octové kyseliny a přidal se po kapkách 1 M chlor v octové kyselině - 9 ml. Směs se míchala 16 hodin a pak se pomalu přidal nasycený roztok kyselého uhličitanu sodného, dokud směs nebyla neutrální na pH papír. Směs se extrahovala ethylacetátem (3 x 50 ml), spojila se a promyla nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solankou, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a zakoncentrovala. Vzniklý produkt se rekrystaloval z izopropanolu. Tak se získalo 2,6 g (78 %) bílé pevné látky. Teplota tání 168 až 171 °C (rozklad).
H NMR (d6-DMSO/300 MHz), 8,08 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (brs, 2H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H). Analýza vypočtena pro CisHnNjSChCh: C 48,93, H 3,01, N 11,41. Nalezeno: C 49,01, H 2,97, N 11,41.
Příklad 198
4-(4-F luor-5-feny 1-1 H-pyrazol-1 -y l)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 2-fluoracetofenonu
K roztoku 2-hydroxyacetofenonu (2,5 g, 18,4 mmol) v 100 ml CH2C12 se přidal při -78 °C triflát anhydrid (10 g, 35,4 mmol) a pak 2,6-lutidin (4,1 mol, 35,4 mmol) a směs se míchala při -78 °C 50 minut. Směs se vlila do CH2C12 a vody, CH2C12 vrstva se oddělila, promyla se solankou, sušila nad síranem sodným a zakoncentrovala na broskvovou pevnou látku. K roztoku surového triflátu v 100 ml THF se přidalo 35 ml 1 N tetrabutylamonium fluoridu vTHF. Směs se refluxovala 15 minut, ochladila a vlila do etheru a vody. Etherová vrstva se oddělila, promyla se solankou, sušila nad síranem sodným a zakoncentrovala mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 20:1 hexan/ethylacetát se získal alfa-fluorketon (852 mg, 33,5 %).
Krok 2: Příprava 4-(4-fluor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
Roztok 2-fluoracetofenonu (200 mg, 1,45 mmol) v 2 ml dimethylformamidu-dimethylacetalu se refluxoval 18 hodin. Směs se ochladila zakoncentrovala. Tak se získal surový enaminoketon. Bez dalšího čistění enaminoketon reagoval s 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridem (0,34 g,
-56CZ 294630 B6
1,52 mol) v ethanolu (10 ml) při refluxu po 17 hodin. Směs se ochladila, zfiltrovala a filtrát se zakoncentroval na žlutou gumu. Mžikovou chromatografií pomocí gradientu od 5:1 do 2:1 hexan/ethylacetát se získala žlutá pevná látka. Rekrystalizací z ether/hexanu, se získal produkt jako bledě žlutá pevná látka. Teplota tání 194 až 194,5 °C. Analýza vypočtena pro C|5Hl2N3O2SF.0.2H2O: C 56,14, H 3,89, N 13,09. Nalezeno: C 55,99, H 3,65, N 12,92.
Příklad 199
4-(5-(4-Chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-4-chlor-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
100 ml trojhrdlá baňka s kulatým dnem, vybavená zpětným chladičem, trubicí pro přívod plynu a magnetickým mícháním se naplnila 4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-lyl)benzensulfonamidem (příklad 1, 500 mg, 1,2 mmol) a 50 ml ledové octové kyseliny. Roztok se míchal při teplotě místnosti a reagoval s proudem plynného chloru během 15 minut. Roztok se pak míchal při teplotě místnosti 1,25 hodiny a pak se zředil 100 ml vody. Roztok se extrahoval třikrát etherem a získané etherické fáze se promyly solankou, vysušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a zakoncentrováním ve vakuu se získala bílá pevná látka. Rekrystalizací z ether/petroletheru se získalo 390 mg (75 %) 4-(5-(4-chlorfenyl)-4-chlor-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu. Teplot tání 180 až 182 °C. *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,78 (brs, 2H).
Příklad 200
4-(4-Fluor-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -y l)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4,4,4-trifluor-l-fenyl-butan-l,3-dionu
K roztoku 2-fluoracetofenonu z kroku 1 příkladu 198 (0,48 g, 3,4 mmol) v 25 ml THF se přidal při -78 °C 1 N lithium bis(trimethylsilyl)amid (4 ml) a směs se míchala při -78 °C 45 minut. Přidal se l-(trifluoracetyl)imidazol (0,65 ml, 5,7 mmol) a směs se míchala při -78 °C 30 minut a při 0 °C 30 minut. Reakce se ukončila 0,5 N HC1, směs se vlila do etheru a vody. Etherová
-57CZ 294630 B6 vrstva se oddělila, promyla se solankou, sušila nad síranem sodným a zakoncentrovala. Mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí gradientu od 10:1 do 4:1 hexan/ethylacetát se získal 1,3-diketon (0,34 g, 43 %).
Krok 2: Příprava 4-(4-fluor-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol- l-yl)benzensulfonamidu
Diketon z kroku 1 (0,34 g, (1,45 mol) reagoval s 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridem (0,35 g, 1,56 mol) v ethanolu (15 ml) za refluxu 15 hodin. Směs se ochladila, zfíltrovala a filtrát se zakoncentroval na žlutou gumu. Mžikovou chromatografií pomocí 3:1 hexan/ethylacetát se získala žlutá pevná látka (0,28 g). Rekrystalizací z CH2C12 methylenchlorid/hexanu, se získal produkt bledě žluté pevné látky. Analýza vypočtena pro Ci6HiiN3O2SF4: C 49,87, H 2,88, N 10,90. Nalezeno: C 49,79, H 2,88, N 10,81.
Příklad 201
4-(4-Methyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 2-methyl-4,4,4-trifluorbutan-l,3-dionu
K roztoku propiofenonu (965 mg, 7,2 mmol) v 20 ml THF se přidal při -78 °C 1 M roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného v THF (7,9 ml). Roztok se držel při -78 °C 0,5 hodiny a pak se ohřál na -20 °C na 1 hodinu. Roztok se ochladil na -78 °C a přidal se trubicí l-(trifluoracetyl)imidazol (1,5 ml, 9,1 mmol) v THF (4 ml). Roztok se míchal přes noc při teplotě místnosti. Směs se dělila mezi 1 N HC1 a ether. Organický roztok se sušil síranem sodným a zakoncentroval. Získal se surový diketon (1,9 g).
Krok 2: Příprava 4-(4-methyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
Diketon z kroku 1 se rozpustil v absolutním ethanolu (25 ml) a přidal se 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (2,0 g, 9,0 mmol). Směs se zahřívala na reflux 19 hodin. Těkavé látky se odstranily ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organický roztok se promyl vodou a solankou, sušil a zakoncentroval. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (2:1 hexan/ethylacetát). Tak se získal pyrazol (1,52 g, 49 %). Teplota tání 145 až 146 °C. Analýza vypočtena pro C]7Hi4N3O2SF3: C 53,54, H 3,70, N 11,01. Nalezeno: C 53,41, H 3,66, N 10,92.
-58CZ 294630 B6
Příklad 202
4-(4-(Ethyl-5-(3-methyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4-methoxy-3-methylbutyrofenonu
K suspenzi chloridu hlinitého (10,3 g, 77,2 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se přidal po kapkách při 0 °C roztok 2-methylanisolu (5,0 ml, 35,3 mmol) a anhydrid kyseliny máselné (5,8 ml, 35,3 mmol). Reakční roztok se držel při 0 °C 2 hodiny a pak se ohřál na teplotu místnosti a míchal přes noc. Reakční roztok se vlil do koncentrované HC1 (9 ml) a ledové vody (80 ml). Reakční směs se extrahovala dichlormethanem a organická vrstva se promyla 2 N NaOH a solankou, sušila a zakoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (9:1 hexan/ethylacetát). Tak se získal žádaný produkt (5,2 g, 77 %).
Kroky 2 a 3: Příprava 4-(4-(ethyl-5-(3-methyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lHpyrazol-1 -y l)benzensulfonamidu
Titulní sloučenina se připravila z butyrofenonu z kroku 1 podle postupu uvedeného v příkladu 201, kroky 1 a 2. Teplota tání 135 až 136 °C. Analýza vypočtena pro C20H20N3O3SF3: C 54,66, H 4,59, N 9,56. Nalezeno: C 54,11, H 4,38, N 9,43.
Příklad 203
4-(4-Cyklopropyl-5-fenyl)~3“(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 2-cyklopropylacetofenonu
K suspenzi kyanidu sodného (1,8 g, 37,0 mmol) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se přidal po kapkách při 60 °C brommethylcyklopropan (5,0 g, 37,0 mmol). Přidával se takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi držela na 60 °C. Když přidávání skončilo, reakční směs se ohřála na 80 °C na 15 minut. Směs se ochladila a dělila se mezi ether a vodu. Organický roztok se promyl
-59CZ 294630 B6
N HC1 a vodou, sušil a zakoncentroval. Zbytek se rozpustil v etheru (5 ml) a přidal se roztok fenylmagneziumbromidu (25 ml 3 M roztoku v etheru) v etheru (20 ml) a benzenu (25 ml). Reakční směs se míchala 20 hodin při teplotě místnosti a pak se vlila do IN roztoku HC1 a míchala se 1,5 hodiny. Organický roztok se oddělil a vodný roztok se extrahoval dichlormethanem. Organický roztok se sušil a zakoncentroval. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (9:1 hexan/ethylacetát). Tak se získal žádaný produkt (2,0 g, 34 %).
Kroky 2 a 3: Příprava 4-(4-cyklopropyl-5-fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu
Titulní sloučenina se připravila z acetofenonu z kroku 1 podle postupu uvedeného v příkladu 201, kroky 1 a 2. Teplota tání 173 až 174 °C. Analýza vypočtena pro C19H16N3O3SF3: C 56,01, H 3,96, N 10,31. Nalezeno: C 55,85, H 3,78, N 10,19.
Příklad 204
4-(4-(Hydroxymethy l-5-fenyl-3-(tr ifluormethy 1)-1 H-pyrazol-5-y 1)-N benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4-(4-(brommethyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl)-N-benzensulfonamidu
K roztoku 4-(4-methyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu z příkladu 201 (500 mg, 13 mmol) v chloridu uhličitém (9 ml) a benzenu (4 ml) se přidal N-bromsukcinimid (285 mg, 1,6 mmol): Směs se ozářila UV lampou na 3,5 hodiny. Reakční směs se dělila mezi methylenchlorid a vodu. Organický roztok se sušil a zakoncentroval. Tak se získal žádaný produkt (412 mg, 69 %).
Krok 2: Příprava 4-(4-(formyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl)-N-benzensulfonamidu
K roztoku sloučeniny připravené v kroku 1 (362 mg, 0,79 mmol) v dimethylsulfoxidu (7 ml) se přidal kolidin (0,14 ml, 0,1 mmol). Roztok se ohřál na 120 °C 3 hodiny a pak se držel na laboratorní teplotě přes noc. Reakční roztok se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se promyl vodou, sušil a zakoncentroval. Zbytek se chromatografoval (1:1 hexan/ethylacetát). Tak se získal žádaný produkt (205 mg, 66 %).
Krok 3: Příprava 4-(4-(hydroxymethyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl)-Nbenzensulfonamidu
K roztoku aldehydu připraveného v kroku 2 (165 mg, 0,41 mmol) v methanolu (3,5 ml) se při 0 °C přidal borohydrid sodný (16 mg, 0,41 mmol). Reakční roztok se držel na 0 °C 2,5 hodiny. Reakce se ukončila přidáním vodného 1 M roztoku KHSO4 (3 ml). Směs se extrahovala dichlormethanem. Organický roztok se sušil a zakoncentroval. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (1:1 hexan/ethylacetát). Získal se žádaný produkt (36 mg, 46 %). Teplota tání 179 až
-60CZ 294630 B6
180 °C. ’Η NMR d 7,91 (m, 2H), 7,53 - 7,40 (m, 5H), 6,75 (s, 2H), 4,53 (d, J - 5,0 Hz, 2H), 430 (t, J = 5,0 Hz, 1H).
Příklad 205
4-(4-Chlor-3-izobutyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfbnamid
K roztoku pyrazolů připraveného v příkladě 175 (0,15 g, 0,42 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se pomalu přidal přebytek sulfurylchloridu při teplotě místnosti. Směs se míchala při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakce se ukončila vodou a vodná vrstva se extrahovala třikrát methylenchloridem. Kombinované organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrovaly, čímž se získal olej. Olej se čistil mžikovou chromatografíí na silikagelu s elucí 70:30 hexan/ethylacetát. Tím se získala žádaná sloučenina. HRMS m/z 389,0970 (vypočteno pro sloučeninu C19H20CIN3SO2 389,0965).
Následující sloučeniny v Tabulce X se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 197-205 se substitucí vhodného výchozího materiálu.
Tabulka X
Příklad R3 R2 A Teplota tání (°C) Analýza
206 Cl H 4-F 175-178 Vypočteno C, 51,22; H, 3,15; N, 11,94 Nalezeno C, 51,43; H, 3,10; N, 11,82
207 Br H 4-C1 209-210 Vypočteno C, 43,66; H, 2,69; N, 10,18 Nalezeno C, 43,74; H, 2,70; N, 10,23
208 Cl H H 172-174 Vypočteno C, 53,98; H, 3,62; N, 12,59
Cl
209
H
Cl, 10,62; S, 9,60
Nalezeno C, 54,17; H, 3,64; N, 12,45
Cl, 10,46; S, 9,42
Vypočteno C, 44,41; H, 2,80; N, 9,71
Nalezeno C, 44,72; H, 3,04; N, 9,72
3,5—di—Cl, 4-OCH3 211-212
-61 CZ 294630 B6
Tabulka X - pokračování
Příklad RJ R2 A Teplota tání (°C) Analýza
210 Br H 4-CH3 ND HRMS: 391,0003
211 Cl H 4-CH3 160-163 Vypočteno C, 55,25; H, 4,06; N, 12,08 Nalezeno C, 55,06; H, 4,03; N, 12,02
212 Cl H 3-0, 4-OCH3 ND Vypočteno C, 48,25; H, 3,29; N, 10,55 Cl, 17,80; S, 8,05 Nalezeno C, 48,10; H, 3,31; N, 10,52 Cl, 17,70; S, 7,98
213 Cl H 4-OCH3 155-156 Vypočteno C, 5282; H, 3,88; N, 11,55 Nalezeno C, 52,18; H, 3,93; N, 11,41
214 Br H 4-OCH3 130-132
215 CN H 4-OCH3 216-219 HRMS: 355,0860
216 Cl H 3,5-di-F, 4-OCH3 198-199 Vypočteno C, 48,07; H, 3,03; N, 10,51 Nalezeno C, 48,45; H, 3,55; N, 10,10
217 SO2CH3 H Cl 182-185 Vypočteno C, 46,66; H, 3,43; N, 10,20 Nalezeno C,46,57; H, 3,49; N, 10,39
218 c2h5 cf3 H 177-178 Vypočteno C, 54,68; H, 4,08; N, 10,62 Nalezeno C, 54,61; H, 4,10; N, 10,54
219 CH3 cf3 4-OCH3 158-159 Vypočteno C, 52,55; H, 3,92; N, 10,21 Nalezeno C, 52,27; H, 4,00; N, 10,16
220 CH3 cf3 4-C1 154-155 Vypočteno C, 49,10; H, 3,15; N, 10,10 Nalezeno C, 49,05; H, 3,02; N, 9,96
221 ch3 cf3 4-F 103-104 Vypočteno C, 51,13; H, 3,28; N, 10,52 Nalezeno C, 51,09; H, 3,26; N, 10,34
222 c2h5 cf3 4-C1 ND Vypočteno C, 50,30; H, 3,52; N, 9,77 Nalezeno C, 50,40; H, 3,51; N, 9,72
223 ch3 cf3 4-CH3 144-145 Vypočteno C, 54,68; H, 4,08; N, 10,62 Nalezeno C, 54,38; H, 3,87; N, 10,31
224 c2h5 cf3 4-CH3 142-143 Vypočteno C, 55,74; H, 4,43; N, 10,26 Nalezeno C, 55,60; H, 4,37; N, 10,17
225 c2h5 cf3 4-OCH3 160-161 Vypočteno C, 53,64; H, 4,26; N, 9,87 Nalezeno C, 53,55; H, 4,23; N, 9,65
226 c2h5 cf3 3-F, 4-OCH3 156-157 Vypočteno C, 51,46; H, 3,86; N, 9,47 Nalezeno C, 51,27; H, 3,75; N, 9,33
227 Br chf2 4-C1 224-226 Vypočteno C, 41,53; H, 2,40; N, 9,08 Nalezeno C, 41,50; H, 2,38; N, 9,00
228 Cl chf2 3,5-di-Cl, 4-OCH3 92-102 (dec) Vypočteno C, 42,30; H, 2,51; N, 8,70 Nalezeno C, 42,50; H, 2,67; N, 8,56
229 Cl chf2 H 174-176 Vypočteno C, 50,07; H, 3,15; N, 10,95 Nalezeno C, 50,07; H, 3,18; N, 10,98
230 Br chf2 H 184-186 Vypočteno C, 44,87; H, 2,82; N, 9,81 Nalezeno C, 44,98; H, 2,81; N, 9,64
231 Cl chf2 4-OCH3 171-172 HRMS: 413,0351
232 Cl CN H 174-177 (sub) Vypočteno C, 53,56; H, 3,09; N, 15,61 Cl, 9,98; S, 8,94 Nalezeno C, 53,81; H, 3,18; N, 15,43; Cl, 9,78; S, 8,91
233 Cl CN 4-C1 ND Vypočteno C, 48,87; H, 2,56; N, 14,25 Cl, 18,03; S, 8,15 Nalezeno C, 48,99; H, 2,55; N, 14,30; Cl, 17,96; S, 8,08
234 Cl CN 4—F ND Vypočteno C, 51,00; H, 2,68; N, 14,87 Cl, 9,41; S, 8,51 Nalezeno C, 51,19; H, 2,73; N, 14,98 Cl, 9,22; S, 8,56
235 Br CN 4-F ND Vypočteno C, 45,62; H, 2,39; N, 13,30 Br, 18,97; S, 7,61 Nalezeno C, 45,51; H, 2,36; N, 13,21; Br, 19,09; S, 7,51
236 Br CN H ND Vypočteno C, 47,66; H, 2,75; N, 13,89 Br, 19,81; S, 7,95 Nalezeno C, 47,62; H, 2,77; N, 13,77; Br, 19,74; S, 8,04
-62CZ 294630 B6
Tabulka X - pokračování
Příklad R3 R2 A Teplota tání (°C) Analýza
237 Br CO2C2H5 4-C1 ND HRMS: 482,9707
238 Cl co2ch3 H ND HRMS: 342,0495
239 Cl co2ch3 4-C1 ND HRMS: 426,0128
240 Cl co2c2h5 4-0 ND HRMS: 440,0207
241 Cl co2ch3 4-F ND HRMS: 410,0391
242 Br co2ch3 4-F ND HRMS: 453,9880
243 Cl co2ch3 4-OCH3, 3-C1 ND Vypočteno C, 47,38; H, 3,31; N, 9,21; Cl, 15,54; S, 7,03 Nalezeno C, 47,10; H, 3,26; N, 9,01; Cl, 15,74; S, 6,92
244 Cl co2ch3 4-OCH3, 3,5-di-Cl 198-199 Vypočteno C, 44,06; H, 2,88; N, 8,56 Nalezeno C, 43,59; H, 2,77; N, 8,44
245 Cl co2ch3 4-OCH3, 3-Br ND Vypočteno C, 43,18; H, 3,02; N, 8,39; S, 6,40 Nalezeno C, 43,25; H, 2,97; N, 8,40; S, 6,59
246 Cl conh2 H ND HRMS: 377,0539
247 Cl conh2 4-C1 ND HRMS: 411,0115
248 Cl conh2 4-F ND HRMS: 395,0397
249 Br conh2 4-F ND Vypočteno C, 43,75; H, 2,75; N, 12,75 Br, 18,19; S, 7,30 Nalezeno C, 43,65; H, 2,78; N, 12,66 Br, 18,13; S, 7,21
250 Br conh2 H ND HRMS: 419,9920
251 Cl co2h H ND HRMS: 377,0249
252 Cl co2h 4-C1 ND Vypočteno C, 46,62; H, 2,69; N, 10,19 Cl, 17,20; S, 7,78 Nalezeno C, 46,59; H, 2,68; N, 10,21; Cl, 17,25; S, 7,73
253 Cl co2h 4-OCH3, 3,5-di-Cl 220 (dec) Vypočteno C, 42,83; H, 2,54; N, 8,81 Nalezeno C, 43,65; H, 2,52; N, 8,78
254 Cl ch3 H ND Vypočteno C, 55,25; H, 4,06; N, 12,08 Nalezeno C, 55,24; H, 4,26; N, 12,17
255 Cl ch2oh H 195-197 HRMS: 363,0431
256 Cl ch2oh 4-C1 203-204 Vypočteno C, 48,25; H, 3,29; N, 10,55 Nalezeno C, 48,36; H, 3,27; N, 10,50
257 Cl (CH2)2CO2H 4-C1 212-214 Vypočteno C, 49,10; H, 3,43; N, 9,54 Nalezeno C, 49,23; H, 3,45; N, 9,49
258 OCH3 cf3 H 137-138 Vypočteno C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 Nalezeno C, 51,40; H, 3,47; N, 10,47
Příklad 259
4-(4-Chlor-3-kyan-5-(4-fluor)fenyl)-lH-pyrazol-l-yl)-N-((dimethylamino)methylen)benzensulfonamid
-63 CZ 294630 B6
Zvyšovaná polarita eluentu použitého k čistění v příkladě 234 až k 60 % po koncentraci vhodných frakcí 4-(4-chlor-3-kyan-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)-N-((dimethylamino)methylen)benzensulfonamid (485 mg, 15 %). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (MLi+): Vypočteno pro 438,0779. Nalezeno: 438,0714. Analýza vypočtena pro C19H15FN5O2CIS: C 52,84, H 3,50, N 16,22, Cl, 8,21, S 7,42. Nalezeno: C 52,76, H 3,52, N 16,12, Cl 8,11, S 7,35.
Příklad 260
4-(4-Brom-3-kyano-5-feny 1-1 H-pyrazol-1 -yl)-N-((dimethylamino)methylen)benzensulfonamid
Podobně se izoloval 4-(4-brom-3-kyan-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)-N-((dímethylamino)methylen)benzensulfonamid z čistění v příkladě 235 (153 mg, 28 %). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (M+): Vypočteno 457,0208. Nalezeno: 457,0157. Analýza vypočtena pro Ci9H16FN5O2BrS: C 49,79, H 3,52, N 15,28, Br 17,43, S 6,99. Nalezeno: C 49,85, H, 3,56, N 15,10, Br 17,52, S 6,87.
Příklad 261
4-( 1 -(4-F luorfenyl)-3-(tr ifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava N,N-bis(4-methoxybenzyl)-4-aminosulfonyl)acetofenonu
K roztoku 4-aminosulfonyl)acetofenonu (2,0 g, 9,0 mmol) v dimethylsulfoxidu (25 ml) se přidal hydrid sodný (450 mg, 19,0 mmol). Reakční směs se míchala 45 minut a pak se přidal trubičkou 4-methoxybenzylbromid (3,5 g, 19,0 mmol) v dimethylsulfoxidu (5 ml). Směs se míchala 24 hodin při teplotě místnosti a pak se dělila mezi ethylacetát a pufr pH 7. Vodný roztok se extrahoval ethylacetátem. Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým a zkoncentroval. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (2:1 hexan/ethylacetát).
Tím se získal žádaný produkt (815 mg, 21 %).
-64CZ 294630 B6
Krok 2: Příprava N,N-bis(4-methoxybenzyl)-4-(l-(4-fluor-fenyl)-3-(trifluormethyl)-lHpyrazol-5-yl)benzensulfonamidu
K 25 % roztoku methoxidu sodného v methanolu (0,2 ml) se přidal ethyltrifluoracetát (75 mg, 0,53 mmol) a chráněný acetofenon z kroku 1 (235 mg, 0,53 mmol). Přidal se THF (0,5 ml) a reakční směs se zahřála na reflux po 2 hodin a pak se míchala přes noc při teplotě místnosti. Směs se dělila mezi ether a 1 N roztok HC1. Organický roztok se sušil a zakoncentroval. Tak se získal surový diketon (279 mg), který se zředil absolutním ethanolem (2,5 ml). K této suspenzi se přidal pyridin (49 mg, 0,62 mmol) a 4-fluorfenylhydrazin hydrochlorid (49 mg, 0,50 mmol). Směs se míchala při teplotě místnosti po 24 hodin a zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a promyl se 1 M HC1. Organický roztok se sušil a zakoncentrola. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (3:1 hexan/ethylacetát). Tím se získal chráněný pyrazol (159 mg, 51 %).
Krok 3: Příprava 4-(l-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl)benzensulfonamidu
K roztoku chráněného pyrazolu (50 mg, 0,08 mmol) v acetonitrilu (1 ml) a vodě (0,3 ml) se přidal cerium amonium nitrát (360 mg, 0,65 mmol). Reakční roztok se držel při teplotě místnosti 16 hodin. Roztok se vliv do vody (15 ml) a extrahoval se ethylacetátem (2x5 ml). Kombinované extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrovaly. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (2:1 hexan/ethylacetát). Tím se získal žádaný produkt (13 mg, 42%). 'H NMR (CD3OD), 7,88 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,06 (s, 1H).
Příklad 262
4-( 1 -(4-Methoxyfeny l)-3-(trifluormethy 1)-1 H-pyrazol-5-y l)benzensulfonamid
Titulní sloučenina se připravila podle postupu uvedeného v příkladu 261. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením m/z: 397,0702. Vypočteno pro Ci7Hi4N3O3SF3:397,0708.
Biologické vyhodnocení
Test na otok tlapky u krys po aplikaci karagenu
Test na otok tlapky u krys po aplikaci keragenu se prováděl s materiály, čidly a postupy podstatně jako byly popsány v Winter a kol. (Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Krysí samečci Sprague-Dawley se vybrali v každé skupině tak, aby průměrná tělesná hmotnost byla co nej bližší. Krysy se postily svolným přístupek kvodě po 16 hodin před testem. Krysy se dávkovaly orálně (1 ml) sloučeninami suspendovanými ve vehikulu obsahujícím 0,5 % methylcelulózy a 0,025 % surfaktantu nebo se samotným vehikulem. Jednu hodinu potom se aplikovalo subplantární injekcí 0,1 ml 1 % roztoku karagenu/sterilního 0,9 % solného roztoku a měřil se objem nohy s injekcí posunovacím plethysmomerem spojeným přenašečem tlaku s digitálním indikátorem. Tři hodiny po injekci karagenu se opět měřil objem nohy. Průměrné napuchnutí
-65 CZ 294630 B6 nohy ve skupině zvířat ošetřených lékem se porovnalo se skupinou ošetřenou placebem a stanovilo se procento inhibice otoku (Otterness a Bliven, Laboratory Models far Testing NSAIDs v Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lambardino, Ed., 1985). Procento inhibice % snížení objem nohy vzhledem ke kontrole stanovené tímto postupem a údaje o vybraných sloučeninách podle vynálezu jsou shrnuty v Tabulce I.
Test na sníženou vnímavost bolesti vyvolenou karagenem
Test na sníženou vnímavost bolesti pomocí karagenanu se prováděl s materiály, činidly a postupy v podstatě shodnými s popsanými vHargreaves aj. (Pain., 32, 77 (1988)). Krysí samečci Sprague-Dawley se ošetřili, jak je popsáno výše u testu na otok tlapky u krys po aplikaci karagenu. Tři hodiny po injekci karagenu se krysy daly do speciální schránky z plexiskla s průhledným dnem s lampou s vysokou intenzitou jako zdroj zářivého tepla umístěnou pod dnem. Po počáteční dvacetiminutové periodě se začala tepelná stimulace nohy s injekcí nebo opačné nohy bez injekce. Fotoelektrická buňka vypnula lampu a časovač tehdy, když se světlo přerušilo odtažením nohy. Měřila se doba do odtažení nohy krysy. Stanovila se latence odtažení v sekundách pro kontroly a ošetřenými skupinami a stanovilo se procento inhibice hyperanalgezického odtažení nohy. Výsledky jsou uvedené v Tabulce XI.
Tabulka XI
Příklad Edém krysí tlapky % inhibice @10 mg/kg tělesné hmotnosti Analgezie % inhibice @30 mg/kg tělesné hmotnosti
1 94
2 35 38
58 36 65
59 25 41
60 49 39
82 22*
86 42*
98 2*
117 32
129 47*
170 18*
171 14 37
188 32*
197 45* 27
199 35
* Testy se provedly s 30 mg/kg tělesné hmotnosti
Vyhodnocení COXI a COXII aktivity in vitro
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazovaly inhibici COX II in vitro. Inhibiční COX II aktivita sloučenin podle vynálezu ukázaných v příkladech se stanovila následujícími způsoby.
a. Příprava rekombinantních COX bauculovirů
2,0 kb fragment obsahující buď lidský nebo myší COX I nebo lidský nebo myší COX II se klonoval na BamHl místo baculovirového vektoru přenosu pVL 13393 (Invitrogen), aby se vytvořily baculovirové vektoru přenosu pro COX I a COX II způsobem podobným metodě D. R. O Reily (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinantní baculoviry se izolovaly transfekcí 4 mikrogramů DNA baculovirového vektoru přenosu do SF9
-66CZ 294630 B6 hmyzích buněk (2x10E8) spolu s 200 ng linearizované DNA plazmidu baculorivu způsobem s fosforečnanem vápenatým. Viz M. D. Summers a G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas, Agric. Exp. Station Bull., 1555 (1987). Rekombinantní baculoviry se čistily třemi koly čistění povlaků a připravily se zásoby s vysokým titrem (10E7-10E8 pfu/ml) virů. Pro produkci ve velkém měřítku se SF9 hmyzí buňky infikovaly v 10 litrových fermentorech (0,5 x 106/ml) zásobními rekombinantními baculoviry tak, aby množení infekce bylo 0,1. Po 72 hodinách se buňky odstředily a buněčný koláč se homogenizoval v Tris/sacharóze (50 mmol, 25% Ph 8,0) obsahující 1% 3-((3-cholamidopropyl)dimethylamonio)-l-propansulfonát (CHAPS). Homogenát se odstřeďoval při 10000 x G 30 minut a vzniklý supematant se skladoval před testem na COX aktivitu při -80 °C.
b. Test na COX I a II aktivitu
COX II aktivita se stanovila jako vytvořený PGE2/ mikrogram proteinu/čas pomocí ELISA, aby se stanovil uvolněný prostaglandin. Membrány hmyzích buněk solubilizované v CHAPS obsahující vhodný COX enzym se inkubovaly v pufru fosforečnanu draselného (50 mmol, pH 8,0) obsahujícím epinefrin, fenol a hem s přídavkem arachidonové kyseliny (0,010 mmol). Sloučeniny se inkubovaly s enzymem na 10-20 minut před přidáním arachidonové kyseliny. Jakákoliv reakce mezi arachidonovou kyselinou a enzymem se zastavila po 10 minutách při 37 °C/ teplotě místnosti přenosem 0,040 ml reakční směsi do 0,160 ml ELISA pufru a 0,025 mmol indomethacinu. Vytvořený PGE2 se měřil standardní ELISA technologií (Cayman Chemical). Výsledky jsou uvedené v Tabulce XII.
Tabulka XII
Příklad
COX I u člověka IDso μΜ
COX II u člověka ID50 μΜ
1 <0,1 18
2 <0,1 15,0
3 <0,1 > 100
4 0,6 37,5
5 <0,1 6,3
6 0,2 78,7
7 14 > 100
8 37,7 > 100
9 0,1 55,2
10 2,7 > 100
12 20 > 100
55 22 77,9
56 <0,1 11,7
57 47,9 > 100
58 <0,1 5,7
59 <0,1 26,8
60 <0,1 0,8
82 <0,1 1,1
84 <0,1 65,5
85 73,6 > 100
86 0,5 > 100
96 6,5 > 100
97 96 > 100
98 <0,1 1,7
117 0,3 > 100
128 1,1 > 100
-67CZ 294630 B6
Tabulka XII - pokračování
Příklad COXII u člověka ID50 μΜ COX I u člověka ID50 μΜ
129 <0,1 13,5
130 3,6 12,5
131 0,2 > 100
138 0,6 <0,1
170 0,1 > 100
171 0,8 > 100
172 4,2 > 100
173 4,7 > 100
174 3,5 100
175 66,9 > 100
176 0,3 > 100
187 1,1 13,6
188 0,2 19,8
196 0,6 4,1
197 <0,1 3,4
198 4,2 56,5
199 <0,1 <0,1
200 <0,1 0,5
201 <0,1 2,2
202 <0,1 91
203 27 > 100
204 6,7 > 100
205 <0,1 2,1
259 1,1 > 100
260 1,1 > 100
261 <0,1 <0,1
262 <0,1 <0,1
Vynález zahrnuje také třídu farmaceutických kompozic obsahujících jednu či více sloučenin obecného vzorce I ve spojení s jedním či více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a nebo ředidly a nebo adjuvanty (hromadně zde označované jako „nosičové“ materiály) a pokud je to žádoucí, jinými aktivními složkami. Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat jakoukoliv vhodnou cestou, výhodně ve formě farmaceutické kompozice přizpůsobené této cestě a dávce účinné pro léčbu. Sloučeniny a kompozice se mohou aplikovat například intraveskulámě, intraperitoneálně, podkožně, intramuskulárně nebo lokálně.
Pro orální aplikaci farmaceutické kompozice mohou být například ve formě tablety, kapsle, suspenze či kapaliny. Farmaceutické kompozice lze připravit s výhodou ve formě dávkové jednotky obsahující zvláštní množství aktivní složky. Příklady takových dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle. Aktivní složku lze také aplikovat injekčně, jako kompozice může být použit jako vhodný nosič například solný roztok, dextróza nebo voda.
Množství terapeuticky aktivní sloučeniny, která se podává a dávkový režim pro léčení chorobných stavů sloučeninami podle vynálezu a nebo kompozicemi závisí na rozmanitých faktorech, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotním stavu subjektu, závažnosti choroby, cestě a frekvenci aplikace a dané použité sloučenině, a je tedy velmi proměnné. Farmaceutická kompozice může obsahovat aktivní složku v rozmezí od asi 0,1 do 2000 mg, výhodně v rozmezí od asi 0,5 do 500 mg a nejvýhodněji v rozmezí od asi 1 do 100 mg. Denní dávka mezi asi 0,01 do 100 mg/tělesné hmotnosti, výhodně mezi asi 0,1 do 50 mg/tělesné hmotnosti a nejlépe mezi 1 až 20 mg/tělesné hmotnosti bude přiměřená. Denní dávku lze aplikovat v jedné až čtyřech dávkách za den.
-68CZ 294630 B6
Pro terapeutické účely se sloučeniny podle vynálezu obyčejně kombinují sjedním či více adjuvanty vhodnými pro indikovanou cestu aplikace. Pokud se podávají per os, sloučeniny se mohou míchat s laktózou, sacharózou, škrobovým prachem, estery celulózy s alkanovými kyselinami, alkyl estery celulózy, klouzkem, stearovou kyselinou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým a vápenatými solemi fosforečné kyseliny, želatinou, akáciovou pryskyřicí, alginátu sodného, polyvinylpyrrolidonu a nebo polyvinylalkoholu a potom tabletovat nebo plnit do kapslí pro pohodlné aplikace. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat formulace pro kontrolované uvolňování, jaké se dostanou disperzí aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethylcelulóze. Formulace pro parenterální aplikace mohou být ve formě vodných nebo nevodných izotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze lze připravit ze sterilních prášků či granulí obsahujících jeden či více nosičů nebo ředidel zmíněných pro použití u formulací pro orální aplikaci. Sloučeniny se mohou rozpustit ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, podzemnicové oleji, benzylalkoholu, chloridu sodného a/nebo v různých pufrech. Jiné adjuvanty a způsoby aplikace jsou dobře a široce známé ve farmaceutickém oboru.
Ačkoliv vynález byl popsán s ohledem na specifická provedení, podrobnosti těchto provedení nemaj í být považována za omezuj ící.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Pyrazol-l-yl-benzensulfonamid obecného vzorce I
H2NS^ kde
R2 je C]-C6 halogenalkyl;
R3 je vybrán z vodíku a Ci-Cň alkylu; a
R4 je vybrán z C6-C]2 arylu, C3-C7 cykloalkylu, a C3-C7 cykloalkenylu, kde R4 je případně substituován v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, C]-C6 alkylthio, Ci-C6 alkylsulfinylu, Ci-Cé alkylu, C[-C6 alkyl-sulfonylu, kyano, karboxylu, C]-C6 alkoxykarbonylu, amidoskupiny, N-monoC]-C6 alkylamidoskupiny, N-monoarylamidoskupiny, N,N-di(Ci-C6)alkylamidoskupiny, N-Ci-C6 alkyl-N-aryl-amidoskupiny, C]C6 halogenalkylu, hydroxylu, C]-C6 alkoxy, Ci-C6 hydroxyalkylu, Ci-C6 halogenalkoxy, sulfamoylu, N-Ci-C6 alkylsulfamoylu, amino, N-C]-C6 alkylamino, N,N-di(Ci-C6)alkylamino, nitro, Ci-C6 acylamino, 3 až 6-členného heterocykloalkylu obsahujícího až 5 heteroatomů, které jsou nezávisle vybrané z dusíku, kyslíku a síry; dále je případný substituent R4 vybrán z heteroarylu představujícího 5 až 6-člennou nenasycenou heterocyklickou skupinu nebo 5 až 6-člennou nenasycenou heterocyklickou skupinu kondenzovanou k C6-Ci2 arylu obsahujícího až 5 hetero
-69CZ 294630 B6 atomů, které jsou nezávisle vybrané z dusíku, kyslíku a síry, přičemž je případně substituovaný 1 až 3 substituenty, jako jsou Cj-Cio alkyl, hydroxy, oxo, amino, Cj-Cio alkylamino;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Pyrazol-l-yl-benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R2 jeC i~C6 halogenalkyl; a
R3 je vodík.
3. Pyrazol-l-yl-benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné sůl podle nároku 2 obecného vzorce I, kde
R2 je vybrán z fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, difluorchlormethylu, dichlorofluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, a dichlorpropylu;
R3 je vodík; a
R4 5 je vybrán ze fenylu, naftylu, bifenylu, cyklohexylu, cyklopentylu, cykloheptylu, 1-cyklohexenylu, 2-cyklohexenylu, 3-cyklohexenyl, 4-cyklohexenylu, a 1-cyklopentenylu; kde R4 je případně substituované ve substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylthio, methyl-sulfinylu, kyano, karboxylu, amidoskupiny, methoxykarbonylu, ethoxy-karbonylu, izopropoxykarbonylu, terc-butoxykarbonylu, propoxykarbonylu, butoxykarbonylu, izobutoxykarbonylu, pentoxykarbonylu, N-methylamidoskupiny, N-ethylamidoskupiny, N-izopropylamidoskupiny, N-propylamidoskupiny, N-butylamidoskupiny, Nizobutylamidoskupiny, N-terc-butylamidoskupiny, N-pentylamidoskupiny, N-cyklohexylamidoskupiny, N-cyklopentylamidoskupiny, Ν,Ν-dimethylamidoskupiny, N-methyl-N-ethylamidoskupiny, pyrrolidin-amidoskupiny, piperidinamidoskupiny, N-fenylamidoskupiny, N-(3fluorofenyl)amidoskupiny, N-(4-methylfenyl)amidoskupiny, N-(3-chlorfenyl)amidoskupiny, N-(4-methoxyfenyl)amidoskupiny, 2-pyridylamidoskupiny, N-methyl-N-fenylamidoskupiny, N-methyl-N-pyridylamidoskupiny, methyl, ethyl, izopropyl, terc-butylu, izobutylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, difluorochlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, hydroxylu, methoxylu, methylendioxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, trifluormethoxy, hydroxymethylu, hydroxymethylu, hydroxypropylu, sulfamoylu, methylsulfamoylu, amino, nitro, methylamino, dimethylamino, formylamino, acetamino a morfolinyl.
4. Pyrazol-l-yl-benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, obecného vzorce I kde
R3 je Cj-Q alkyl.
5. Pyrazol-l-yl-benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 4, obecného vzorce I, kde
R2 je C]-C6 halogenalkyl;
R3 je Cj-C6 alkyl; a
R4 je Cg—C]2 aryl případně substituovaný v substituovatelné pozici halogenem.
-70CZ 294630 B6
6. Pyrazol-l-yl-benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 5, obecného vzorce I, kde
R2 je vybráno z fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, difluorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu a dichlorpropylu;
R3 je vybrán z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, a butylu; a
R4 je fenyl případně substituovaný v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z fluoru, chloru a bromu.
7. Pyrazol-l-yl-benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R3 je vodík; a
R4 je vybrán z arylu, cykloalkylu, a cykloalkenylu, kde R4 je případně substituovaný v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, C)-C6 alkylthio, Ci-C6alkylsulfonylu, kyano, nitro, C|-C6 halogenalkylu, Cj-C6 alkylu, vodík, C]-C6 alkoxy, Ci-C6halogenalkoxy, sulfamoylu, amino, heteroarylu, heterocykloalkylu, jak jsou definovány v nároku 1.
8. Pyrazol-l-yl-benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, obecného vzorce I kde
R2 je vybrán z fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, difluorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu; kde
R3 je vodík; a
R4 je vybrán z fenylu, bifenylu, cyklohexylu, a cyklohexenylu, kde R4 je případně substituovaný v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z chloru, bromu, fluoru, methylthio, methylsulfonylu, morfolinylu, amino, nitro, methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, difluorchlormethylu, dichlor-difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu a dichlorpropylu.
9. Pyrazol-l-yl-benzensulfonamid podle nároku 8, kterým je 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-ÍH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Pyrazol-l-yl-benzensulfonamid podle nároku 8, kterým je 4-[5-(3,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Pyrazol-l-yl-benzensulfonamid podle nároku 3 vybraný ze skupiny sestávající z:
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-bromfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
-71 CZ 294630 B6
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-nitrofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-aminofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4(methylthio)fenyl]-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2,4-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2,6-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l~yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(heptafluorpropyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(chlor-difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(pentafluorethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-bifenyl)-3-(difluonnethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(morfolinyl)fenyl]-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4—[5—(l-cyklohexenyl)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamidu;
4—[5—(1 -cyklohexy l)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(3,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(2,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(fluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(chlormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
-72CZ 294630 B6
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(dichlormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(dichlorfluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(3,5-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(2,4,6-trifluorniethyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(2,6-dichlorfenyl)-3-(trifluonnethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(2,4,6-trichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfbnamidu;
4-[5-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfbnamidu;
4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-fluor-2-methoxyfenyl)-3-{trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonarnidu;
4-[5-(4-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3-methylthiofenyl)-3-(trifluonnethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-methylsulfinylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3-methylsulfínylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-methylsulfmylfenyl)-3-(trifluormethyl)-ÍH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-fluor-4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-fluor-3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-chlor-4-methylfenyl)-3-(trifluonnethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlor-2-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-hydroxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-(5-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
-73 CZ 294630 B6
4-[5-bifenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-ethy lfenyl)-3-(trífluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamidu;
4-[5-(4-izopropylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(6-methoxy-2-nafityl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-naftyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(N-ethylamino)fenyl)]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(N,N-dimethylamino)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(N-formylamino)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(N-acetamino)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(N-methylsulfonamido)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(cyklohexyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(cyklopentyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(cykloheptyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(l-cyklohexenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(l-cyklopentenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Pyrazol-l-yl-benzensulfonamid podle nároku 6, vybraný ze skupiny sestávající z
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-4-(methyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-4-(n-propyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-4-(methyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Pyrazol-l-yl-benzensulfonamid podle nároku 8, vybraný ze skupiny sestávající z
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensiilfonamidu;
4-[5-(4-bromofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
-74CZ 294630 B6
4-[5-(2-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -y 1] benzensulfonamidu;
4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl] benzensulfonamidu;
4-[5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-nitrofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-aminofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-methylthiofenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2,4-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2,6-difluorfeny l)-3-(trifluormethy 1)-1 H-pyrazol-1 -y 1] benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(heptafluorpropyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(chlor-difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(pentafluorethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-bifenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-(morfolinyl)fenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(l-cyklohexenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(l-cyklohexyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(4-[trifluormethyl]fenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(3,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
4-[5-(2,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ19961503A 1993-11-30 1994-11-14 Substituované pyrazolylbenzensulfonamidy pro léčení zánětů CZ294630B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/160,594 US5466823A (en) 1993-11-30 1993-11-30 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US08/223,629 US5521207A (en) 1993-11-30 1994-04-06 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ150396A3 CZ150396A3 (en) 1996-12-11
CZ294630B6 true CZ294630B6 (cs) 2005-02-16

Family

ID=26857022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961503A CZ294630B6 (cs) 1993-11-30 1994-11-14 Substituované pyrazolylbenzensulfonamidy pro léčení zánětů

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5760068A (cs)
EP (1) EP0731795B1 (cs)
JP (3) JP3025017B2 (cs)
KR (3) KR100263817B1 (cs)
CN (4) CN1061036C (cs)
AT (4) ATE233245T1 (cs)
CA (4) CA2177576C (cs)
CY (2) CY2237B1 (cs)
CZ (1) CZ294630B6 (cs)
DE (6) DE69422306T4 (cs)
DK (3) DK0924201T3 (cs)
ES (4) ES2193609T3 (cs)
FI (1) FI115053B (cs)
FR (1) FR09C0007I2 (cs)
GR (1) GR3032696T3 (cs)
HK (2) HK1013649A1 (cs)
HU (1) HU223824B1 (cs)
LU (2) LU90698I2 (cs)
NL (1) NL300024I2 (cs)
NO (1) NO306460B1 (cs)
NZ (3) NZ336428A (cs)
PL (1) PL180717B1 (cs)
PT (3) PT923933E (cs)
RO (1) RO118291B1 (cs)
RU (1) RU2139281C1 (cs)
WO (1) WO1995015316A1 (cs)

Families Citing this family (250)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
AU3815495A (en) * 1994-11-08 1996-05-31 Eisai Co. Ltd. Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
RU2169143C2 (ru) * 1995-05-25 2001-06-20 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов
WO1996038418A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0833622B8 (en) * 1995-06-12 2005-10-12 G.D. Searle &amp; Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
CA2224563A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5968974A (en) 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
GB9520584D0 (en) * 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0859642A2 (en) * 1995-10-17 1998-08-26 G.D. Searle & Co. Method of detecting cyclooxygenase-2
EP1640003A2 (en) * 1996-02-13 2006-03-29 G.D. SEARLE &amp; CO. Compositions comprising a Cyclooxygenase-2 Inhibitor and a Leukotriene B4 receptor antagonist
WO1997029774A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 G.D. Searle & Co. Combinations, having immunosuppressive effects, containing a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene a4 hydrolase inhibitor
DK0888127T3 (da) 1996-02-13 2002-04-08 Searle & Co Kombinationer med immunoundertrykkende virkninger indeholdende cyclooxygenase-2-inhibitorer og 5-lipooxygenaseinhibitortorer
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
RO121338B1 (ro) * 1996-04-12 2007-03-30 G.D. Searle & Co. Derivaţi de benzensulfonamidă, procedeu de preparare a acestora, compoziţie farmaceutică şi utilizarea ca inhibitori de cox-2
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
DK0932402T3 (da) * 1996-10-15 2004-11-08 Searle Llc Metode til anvendelse af cyclooxygenase-2-inhibitorer ved behandling og forebyggelse af neoplasi
IT1287174B1 (it) * 1996-11-15 1998-08-04 Angelini Ricerche Spa Diaril-ciclometilenpirazoli farmacologicamente attivi,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
TR199901703T2 (xx) * 1996-11-19 2000-07-21 G.D. Searle & Co. Siklooksijenaz-2 inhibit�rlerini anti-anjiyojenik ajanlar olarak kullanma y�ntemi.
WO1998043648A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia
UA68348C2 (en) * 1997-04-18 2004-08-16 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AUPO941497A0 (en) * 1997-09-24 1997-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
AU750356B2 (en) * 1997-09-24 2002-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-diphenylpyrazole derivatives
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
AUPP042397A0 (en) * 1997-11-18 1997-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 5-arylpyrazole compounds
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
AU3387999A (en) * 1998-04-08 1999-10-25 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
EP1126841B1 (en) * 1998-11-02 2004-12-15 Merck & Co., Inc. Combinations of a 5ht1b/1d agonist and a selective cox-2 inhibitor for the treatment of migraine
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
AU4308300A (en) * 1999-05-03 2000-11-17 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
IL136025A0 (en) * 1999-05-14 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Combination therapy for the treatment of migraine
US6573290B1 (en) * 1999-05-17 2003-06-03 Ilex Oncology, Inc. DFMO and celecoxib in combination for cancer chemoprevention and therapy
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
EP1104759B1 (en) 1999-12-03 2003-10-22 Pfizer Products Inc. Heteroaryl phenyl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
EP1104758B1 (en) 1999-12-03 2003-07-23 Pfizer Products Inc. Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
ES2193921T3 (es) 1999-12-03 2003-11-16 Pfizer Prod Inc Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos.
BR0016031A (pt) 1999-12-03 2002-07-23 Pfizer Prod Inc Derivados de heterociclo-alquilsulfonil pirazol como agentes antiinflamatórios/analgésicos
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
NZ513964A (en) * 1999-12-08 2004-01-30 Pharmacia Corp Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
JP2003523954A (ja) * 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
UA74539C2 (en) * 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
NZ519781A (en) 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
AU2001244608A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused heterocyclic derivatives, their production and use
JP2003531202A (ja) * 2000-04-25 2003-10-21 ファルマシア・コーポレーション ３，４−ジ（カルボシクリルまたはヘテロシクリル）チオフェンの位置選択的合成
US6403629B2 (en) * 2000-05-02 2002-06-11 J.B. Chemical And Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds for therapeutic use
AR035642A1 (es) 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
RU2003100874A (ru) * 2000-06-13 2004-06-27 Вайс (Us) Болеутоляющие и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2
TR200001872A2 (tr) * 2000-06-26 2002-01-21 Fako �La�Lari A.� 4-[5-(4-Metilfenil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamit' in yeni kristal biçimi "Biçim I" ve bu ürünün üretilmesine ilişkin yöntem.
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
EP1363649A1 (en) * 2000-12-15 2003-11-26 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
EP1401460A2 (en) * 2000-12-15 2004-03-31 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
JP2004522754A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ファルマシア・コーポレーション 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
EP1273582B1 (en) 2001-07-05 2005-06-29 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles as anti-inflammatory/analgesic agents
DE10135027A1 (de) * 2001-07-18 2003-02-06 Solvay Pharm Gmbh Verwendung Trifluoracetylalkyl-substituierter Phenyl-, Phenol- und Benzoylderivate in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Obestias und deren Begleit- und/oder Folgeerkrankungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
GB0119477D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤
US20030220376A1 (en) * 2001-08-10 2003-11-27 Pharmacia Corporation Methods for treating carbonic anhydrase mediated disorders
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP2005506983A (ja) * 2001-09-19 2005-03-10 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物
AR036608A1 (es) * 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
DE10162121A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
TW562937B (en) * 2002-03-26 2003-11-21 Nanya Technology Corp Method for fast determining defect type of word line
US7026346B2 (en) * 2002-04-08 2006-04-11 The Ohio State University Research Foundation Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells
CA2481934A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
BR0309337A (pt) * 2002-04-18 2005-02-15 Pharmacia Corp Monoterapia para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox2)
MXPA04010952A (es) * 2002-05-09 2005-01-25 Pharmacia Corp Compuestos de pirazolilo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
MXPA04011654A (es) * 2002-05-24 2005-03-07 Pharmacia Corp Sintesis de diarilpirazoles.
EP1515703A1 (en) * 2002-06-21 2005-03-23 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
JP2006501179A (ja) 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
AU2003279622A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
ES2263058T3 (es) * 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
WO2004047752A2 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of celcoxib
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP2339328A3 (en) 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20040220249A1 (en) * 2003-01-29 2004-11-04 Children's Medical Center Corporation Prevention of surgical adhesions using selective COX-2 inhibitors
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20060142368A1 (en) * 2003-04-08 2006-06-29 Ching-Shih Chen Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
AU2004237438B2 (en) * 2003-05-07 2011-01-20 Osteologix A/S Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
SI1696907T1 (sl) * 2003-10-03 2013-12-31 The Ohio State University Research Foundation Inhibitorji signaliziranja PDK-1/AKT
US20060079566A1 (en) * 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
WO2005054204A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Synchrony Biosciences, Inc. Pharmaceutical compounds that regenerate in vivo
EP1690852A1 (en) 2003-12-01 2006-08-16 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd Novel target protein of anticancer agent and novel anticancer agent (spnal) corresponding thereto
US7067159B2 (en) 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
US7070816B2 (en) 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
US7927821B2 (en) * 2004-04-12 2011-04-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of screening for compounds which bind G protein-coupled receptors
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
BRPI0518062A (pt) * 2004-10-28 2008-10-28 Celgene Corp uso de um modulador de pde4, ou um sal, solvato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica
CA2589167A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Extended release pharmaceutical composition of celecoxib
JP5475235B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2006133926A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Carex Sa Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
ES2525217T3 (es) * 2005-06-27 2014-12-19 Exelixis Patent Company Llc Moduladores de LXR basados en imidazol
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20090018091A1 (en) 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
EP1954685A4 (en) 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
KR20090094125A (ko) 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100111858A1 (en) * 2007-01-19 2010-05-06 Howard Carol P Diangostic and Therapeutic Cyclooxygenase-2 Binding Ligands
CA2682393C (en) 2007-04-11 2015-03-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-membered heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
US8039502B2 (en) 2007-07-24 2011-10-18 The Ohio State University Research Foundation Anti-infective agents against intracellular pathogens
US20090062364A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched celecoxib
US8501778B2 (en) 2008-06-20 2013-08-06 Nhwa Pharma. Corporation Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
BRPI0919873B8 (pt) 2008-10-22 2021-05-25 Array Biopharma Inc compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
US8785466B2 (en) * 2008-10-31 2014-07-22 Loyola University Chicago Methods of using proteinacious channels to identify pharmaceutical treatments and risks, and treatments resulting therefrom
US8686017B2 (en) * 2008-10-31 2014-04-01 Loyola University Chicago Methods of using proteinacious channels to identify pharmaceutical treatments and risks, and treatments resulting therefrom
US20120108823A1 (en) 2009-04-22 2012-05-03 The Ohio State University Research Foundation Anti-francisella agents
WO2010150144A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2011050944A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Formulations containing celecoxib
WO2011055233A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing celecoxib polymorph
CA2829790C (en) 2010-03-30 2018-06-05 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
EP2635274B1 (en) * 2010-11-01 2017-12-06 The Ohio State University Research Foundation Anti-staphylococcal celecoxib derivatives
CN102746231A (zh) * 2011-04-20 2012-10-24 天津药物研究院 塞来昔布制备工艺
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
EP2861562B1 (en) * 2012-06-14 2018-05-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pyrazole derivatives as inhibitors of stat3
CN102746232A (zh) * 2012-07-03 2012-10-24 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种塞来昔布杂质的制备方法
WO2014012074A2 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing nonoate (nitrogen-bound) sulfonamide-linked-coxib anti-cancer agents
WO2014012000A2 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing guanidine-coxib anti-cancer agents
WO2014018888A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 Confluence Life Sciences Inc. 4-alkoxy/aralkoxy-5-substituted-pyrrolopyrimidine compounds as tak1 inhibitors in disease treatment
ES2666144T3 (es) 2012-12-28 2018-05-03 Dow Agrosciences Llc Mezclas fungicidas sinérgicas para control fúngico en cereales
US9107947B2 (en) 2013-01-31 2015-08-18 The Penn State Research Foundation Anti-cancer compositions and methods
US10131654B2 (en) * 2013-03-08 2018-11-20 Translational Drug Development, Llc Pyrazole compounds and methods of use thereof
KR20150130405A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 베르선 코포레이션 트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸
PT2968297T (pt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corp Compostos aromáticos multissubstituídos como inibidores da serina protease
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN104974091B (zh) * 2014-04-10 2018-01-02 沈阳药科大学 3‑甲基‑1,5‑二芳基吡唑类化合物及其制备方法和用途
WO2016044662A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
PL3699181T3 (pl) 2014-11-16 2023-05-22 Array Biopharma, Inc. Postać krystaliczna wodorosiarczanu (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo) - pirolidyn-1-ylo)-pirazolo[1,5-a]pirimidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu
CA2972405A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds as fungicides
AU2015374458B2 (en) 2014-12-30 2018-02-15 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds with fungicidal activity
RU2702697C2 (ru) 2014-12-30 2019-10-09 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Использование пиколинамидных соединений с фунгицидной активностью
RU2703402C2 (ru) 2014-12-30 2019-10-16 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пиколинамиды с фунгицидной активностью
WO2016109305A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamides as fungicides
EP3247353A4 (en) 2015-01-23 2018-07-04 Confluence Life Sciences, Inc. Heterocyclic itk inhibitors for treating inflammation and cancer
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
ES2931460T3 (es) 2015-02-27 2022-12-29 Verseon Int Corporation Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
CN114209707A (zh) 2015-05-28 2022-03-22 瑞迪博士实验室有限公司 用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
CN104945388A (zh) * 2015-07-09 2015-09-30 南京大学 4-(3-(3-(4-氯香豆素)-酰腙)-5-苯基-吡唑)苯磺酰胺类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
AU2017218437A1 (en) 2016-02-10 2018-08-23 Cocoon Biotech Inc. Compositions including benzenesulfonamide-containing non-steroidal anti-inflammatory drugs silk fibroin and a gelling agent and uses thereof
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
CA3024603A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Charles Todd Eary Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
WO2017208069A2 (en) 2016-05-27 2017-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral composition of celecoxib for treatment of pain
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
EP3618626A4 (en) 2017-05-02 2020-12-02 Dow Agrosciences LLC USE OF AN ACYCLIC PICOLINAMIDE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR FUNGAL GRASS INFESTATION
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111566095B (zh) 2017-11-03 2024-09-27 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
AU2019317625A1 (en) 2018-08-10 2021-02-18 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors
CN111039982A (zh) * 2018-10-12 2020-04-21 南京大学 一类含新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的设计、合成
CA3115684A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Dow Agrosciences Llc Methods for sythesis of oxypicolinamides
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
EP3962897A4 (en) 2019-05-02 2022-12-14 Aclaris Therapeutics, Inc. SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINES AS JAK INHIBITORS
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022149937A2 (ko) 2021-01-08 2022-07-14 서울대학교 산학협력단 골관절염 치료를 위한 건조된 세포 분비물 기반 치료제
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114292235B (zh) * 2021-12-29 2023-04-14 江苏天和制药有限公司 一种地拉考昔的制备和提纯方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146721A (en) * 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3940418A (en) * 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
GB8814587D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Erba Carlo Spa Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5387693A (en) * 1991-08-08 1995-02-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole intermediate compounds
US5134155A (en) * 1991-08-08 1992-07-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole compounds and their use as HMG-coA reductase inhibitors
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DK0638071T3 (da) * 1992-12-28 1997-10-27 Eisai Co Ltd Heterocykliske carboxylsyrederivater, der bindes til retenoidreceptorer (RAR)
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
HK1013649A1 (en) 1999-09-03
CN1495170A (zh) 2004-05-12
CN1141630A (zh) 1997-01-29
HK1021935A1 (en) 2000-07-21
DE69432193T2 (de) 2004-01-15
JP3921451B2 (ja) 2007-05-30
NO306460B1 (no) 1999-11-08
CA2276945C (en) 2006-08-01
CA2276946A1 (en) 1995-06-08
FI962249A0 (fi) 1996-05-29
NZ336428A (en) 2005-02-25
PT924201E (pt) 2002-06-28
DE69432193D1 (de) 2003-04-03
DE69422306T2 (de) 2000-05-18
HUT74180A (en) 1996-11-28
DE69430930D1 (de) 2002-08-08
FI115053B (fi) 2005-02-28
US5753688A (en) 1998-05-19
ES2141916T3 (es) 2000-04-01
CN1280126A (zh) 2001-01-17
DE69429836T2 (de) 2002-07-18
ATE233245T1 (de) 2003-03-15
LU90698I2 (fr) 2001-02-13
NO962184D0 (no) 1996-05-29
DK0924201T3 (da) 2002-05-21
CA2177576C (en) 1999-10-26
PL180717B1 (pl) 2001-03-30
NO962184L (no) 1996-05-29
ES2180233T3 (es) 2003-02-01
DK0923933T3 (da) 2002-10-21
HU9601455D0 (en) 1996-07-29
ATE212985T1 (de) 2002-02-15
WO1995015316A1 (en) 1995-06-08
CY2009003I2 (el) 2009-11-04
ES2193609T3 (es) 2003-11-01
JPH09506350A (ja) 1997-06-24
NZ536355A (en) 2006-08-31
DE69422306T4 (de) 2000-09-07
CY2009003I1 (el) 2009-11-04
KR100263817B1 (ko) 2000-08-16
ATE187965T1 (de) 2000-01-15
DE69430930T2 (de) 2003-02-20
RU2139281C1 (ru) 1999-10-10
JP3025017B2 (ja) 2000-03-27
JP2003238536A (ja) 2003-08-27
DE69429836D1 (de) 2002-03-21
CA2177576A1 (en) 1995-06-08
CN1061036C (zh) 2001-01-24
CA2276945A1 (en) 1995-06-08
PT731795E (pt) 2000-05-31
NZ276885A (en) 1999-08-30
KR100261669B1 (en) 2000-07-15
CN1280125A (zh) 2001-01-17
AU1171495A (en) 1995-06-19
PT923933E (pt) 2002-10-31
NL300024I2 (nl) 2001-04-02
DE10075033I2 (de) 2001-08-02
EP0731795A1 (en) 1996-09-18
PL314695A1 (en) 1996-09-16
JP2000109466A (ja) 2000-04-18
FR09C0007I2 (cs) 2010-12-31
KR100229343B1 (ko) 1999-11-01
HU223824B1 (hu) 2005-02-28
NL300024I1 (nl) 2001-01-02
CY2237B1 (en) 2003-07-04
AU690609B2 (en) 1998-04-30
CZ150396A3 (en) 1996-12-11
LU91538I2 (fr) 2009-05-06
FI962249A (fi) 1996-05-29
JP3445762B2 (ja) 2003-09-08
DE10075033I1 (de) 2001-01-18
DE69422306D1 (de) 2000-01-27
ES2172959T3 (es) 2002-10-01
CN1127484C (zh) 2003-11-12
ATE219937T1 (de) 2002-07-15
DK0731795T3 (da) 2000-05-15
CN1134418C (zh) 2004-01-14
CN1268614C (zh) 2006-08-09
RO118291B1 (ro) 2003-04-30
US5760068A (en) 1998-06-02
GR3032696T3 (en) 2000-06-30
EP0731795B1 (en) 1999-12-22
FR09C0007I1 (cs) 2009-04-17
CA2277954A1 (en) 1995-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294630B6 (cs) Substituované pyrazolylbenzensulfonamidy pro léčení zánětů
US6413960B1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of asthma
AU718300B2 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies as antiinflammatory agents
US6492411B1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US20050131050A1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflamation
AU690609C (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20141114

MK4A Patent expired

Effective date: 20191114