SK12682001A3 - Celecoxib v tuhej forme so zvýšenou biologickou dostupnosťou - Google Patents

Celecoxib v tuhej forme so zvýšenou biologickou dostupnosťou Download PDF

Info

Publication number
SK12682001A3
SK12682001A3 SK1268-2001A SK12682001A SK12682001A3 SK 12682001 A3 SK12682001 A3 SK 12682001A3 SK 12682001 A SK12682001 A SK 12682001A SK 12682001 A3 SK12682001 A3 SK 12682001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
celecoxib
amorphous
composite
drug substance
crystallization inhibitor
Prior art date
Application number
SK1268-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J. Hageman
Xiaorong He
Tugrul T. Kararli
Lesley A. Mackin
Patricia J. Miyake
Brian R. Rohrs
Kevin J. Stefanski
Original Assignee
Pharmacia Corporation, Corporate Patent Department
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26865450&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK12682001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corporation, Corporate Patent Department filed Critical Pharmacia Corporation, Corporate Patent Department
Publication of SK12682001A3 publication Critical patent/SK12682001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka selektívneho inhibičného liečiva cyklooxygenázy -2 celecoxibu a najmä jeho pevných foriem, farmaceutických zložení obsahujúcich takéto pevné formy a postupov na ich prípravu. Tento vynález sa ďalej týka spôsobov liečby ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou -2, ktoré zahŕňajú podávanie takýchto pevných foriem alebo ich zložení nejakému subjektu a používania takýchto pevných foriem pri výrobe liekov.
Doterajší stav techniky
Celecoxib, taktiež známy ako 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluorometyl)-1H-pyrazol1-yl] benzensulfonamid (I), účinná látka Celebrexu® uvedeného na trh firmou Pharmacia Corp., má terapeuticky a profylaktický výhodný selektívny inhibičný účinok cyklooxygenázy-2 a má využitie pri liečbe a prevencii špecifických ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2 a takýchto ochorení vo všeobecnosti. Celecoxib má štruktúru :
Talley et al. a v U.S. Patente č. 5,892,053 Zhi&Newaz, na ktoré sa v tomto dokumente odvoláva. Spolu pridelená Medzinárodná prihláška patentu č. WO 00/32189, na ktorú sa v tomto dokumente odvoláva, odhaľuje, že celecoxib má kryštalickú morfológiu, ktorá má tendenciu tvoriť dlhé, kohézne ihly. Spolu pridelená Medzinárodná prihláška patentu č. WO 00/42021, na ktorú sa v tomto dokumente e · · · c e odvoláva, odhaľuje solvatovanú kryštalickú formu celecoxibu a spôsob desolvatácie tejto kryštalickej formy.
Existuje potreba novej formy celecoxibu, obzvlášť foriem vhodných na prípravu ziožení s rýchlym nástupom účinku. Drug delivery systems s rýchlym nástupom účinku môžu poskytnúť významné výhody oproti konvenčným liekovým formám. Prípravky s rýchlym nástupom účinku hlavne poskytujú krátke obdobie terapeutickej alebo profylaktickej odpovede v porovnaní s konvenčnými liekovými formami s okamžitým alebo trvalým uvoľňovaním. Napr. , pri liečbe akútnej bolesti by bola lieková forma s rýchlym nástupom účinku výhodná vtom, že by poskytla rýchlu úľavu od bolesti.
Celecoxib ale predstavuje určité výzvy pre formuláciu liekovej formy s rýchlym nástupom účinku, najmä pre perorálnu liekovú formu s rýchlym nástupom účinku. Napr. , celecoxib má veľmi slabú rozpustnost’ vo vodnom médiu, a preto nie je pri perorálnom podávaní, napr. vo forme tablety alebo tobolky, ihneď rozpustený a rozptýlený pre rýchlu absorpciu v tráviacom trakte. Okrem toho, celecoxib má požiadavku na relatívne vysokú dávku, ktorá ďalej zvyšuje ťažkosti pri poskytovaní dostatočnej terapeuticky účinnej dávky pre rýchlu absorpciu.
Kryštály celecoxibu taktiež predstavujú ťažkosti, ktoré sú dôsledkom špecifických fyzikálnych a chemických vlastností , ako sú napr. elektrostatické a kohézne vlastnosti, nízka sypná hmotnosť, slabá lisovateľnosť a slabé tokové vlastnosti. Kvôli aspoň časti týchto vlastností majú kryštály celecoxibu počas miešania tendenciu spolu segregovať a aglomerovať , čo vedie k nejednotné homogenizovanému zloženiu, ktoré obsahuje nežiaduco veľké a nerozpustné agregáty celecoxibu. Kvôli týmto a iným dôvodom je preto ťažké pripraviť perorálne podávateľné zloženie s obsahom celecoxibu s rýchlym nástupom účinku, ktoré bude mať požadovanú homogenitu zmesi.
Biodostupnosť perorálne podávaného lieku, ktorá je meraná jeho vstupom do systémového obehu v krvnom riečisku, závisí od najmenej dvoch základných procesov : rýchlosti rozpúšťania lieku v gastrointestinálnych šťavách ( uvoľňovanie lieku in vivo) a následnej absorpcie tohto rozpusteného lieku. Uvoľnenie liečiva zo svojho nosiča , vrátane veľkosti povrchu liečiva prítomného vdisolučnom médiu, rozpustnosti účinnej látky v špecifickom rozpúšťadle a poháňacích síl koncentrácie nasýtenia látok rozpustených v tomto rozpúšťadle , je ovplyvňované niekoľkými faktormi. Napriek týmto faktorom bola zavedená silná korelácia medzi časom
9 * disolúcie in vitro , stanoveným štandardnými testovacími postupmi pre perorálnu liekovú formu a rýchlosťou uvoľnenia lieku in vivo. Táto korelácia je tak silne zavedená v tomto obore, že čas disolúcie sa stal pre účinnú zložku určitého zloženia dávky v podstate popisom potenciálu uvoľnenia liečiva.
Ak je proces uvoľňovania lieku in vivo pomalší ako proces absorpcie, hovorí sa, že absorpcia je limitovaná rýchlosťou rozpúšťania. Pretože v celkovom procese rozpúšťanie predchádza absorpcii , akákoľvek zmena v uvoľnení liečiva alebo procese rozpúšťania ovplyvní absorpciu liečiva. Pozri napr. Lieberman et al.(1989), Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets , Zv. 1, str. 34-36, Marcel Dekker, New York. Preto je jasné, že disolučný čas stanovený pre nejaké zloženie je jednou z najdôležitejších vlastností, ktorú zvažujeme pri hodnotení zložení určených pre rýchly prívod liečiva na miesto účinku, najmä tam, kde je absorpcia liečiva limitovaná rýchlosťou rozpúšťania.
Kryštalické pevné látky si kvôli svojim vysoko organizovaným štruktúram podobným mriežke zvyčajne vyžadujú veľké množstvo energie potrebnej na rozpúšťanie. Táto energia, ktorá je potrebná na únik molekuly liečiva z kryštálu je napr. väčšia ako tá, ktorá je potrebná na únik tej istej molekuly liečiva z nekryštalickej, amorfnej formy. Je však dôležité poznamenať , že formy kryštalického liečiva, ktoré boli transformované na amorfné formy majú tendenciu vrátiť sa počas určitej doby do pôvodného stavu nízkej energie, menovite kryštalickej formy a týmto nemôžu mať primeranú skladovateľnosť. Amorfná forma celecoxibu nebola doposiaľ v tomto obore známa.
Ako je ďalej uvedené, liečba celecoxibom je indikovaná vo veľmi širokej škále stavov a porúch sprostredkovaných cyklooxygenázou-2. Preto, ak by mohla byť pripravená amorfná forma celecoxibu a najmä, ak by mohlo byť vyvinuté zloženie obsahujúce takúto amorfnú formu celecoxibu so stabilnou skladovateľnosťou a vykazujúce zvýšenú biodostupnosť, napr. prostredníctvom rýchleho rozpúšťania liečiva, bol by zaznamenaný významný pokrok v liečbe stavov a porúch sprostredkovaných cyklooxygenázou-2, najmä v liečbe akútnych ochorení, u ktorých sa požaduje rýchle utíšenie bolesti alebo iných symptómov.
r ' C e c c r c r r . 3 r r c
Podstata vynálezu
Celecoxib poskytuje rýchlejší nástup terapeutického účinku ,ak sa po perorálnom podaní zloženia obsahujúceho celecoxib objavia farmakokinetické vlastnosti, ktoré vedú k vyššej maximálnej koncentrácii v krvnom sére ( C max) a/alebo kratšiemu času na dosiahnutie tejto maximálnej koncentrácie (Tmax) nasledujúcemu po podaní. Predpokladá sa, že vyššia Cmax a/alebo kratší Tmax môžu vyplývať z rýchlejšieho rozpúšťania celecoxibu , ktorý sa nachádza v amorfnej forme namiesto kryštalickej formy.
Na základe toho poskytuje tento vynález amorfný celecoxib. Taktiež je poskytnutá substancia celecoxibu, v ktorej je celecoxib prítomný aspoň v zistiteľnom množstve ako amorfný celecoxib. Výraz „substancia celecoxibu“, ako je použitý v tomto dokumente , znamená celecoxib per se , ako je určený kontextom, v ktorom je tento výraz použitý a môže sa vzťahovať na neformulovaný celecoxib alebo na celecoxib , ktorý je prítomný ako zložka nejakého farmaceutického zloženia.
Ako ďalšie prevedenie tohto vynálezu je poskytnutý kompozit celecoxibinhibítor kryštalizácie , ktorý zahŕňa častice amorfného celecoxibu alebo substancie celecoxibu uvedenej v tomto vynáleze, v úzkom spojení s jedným alebo viacerými inhibítormi kryštalizácie. Tieto inhibítory kryštalizácie sú vybrané a nachádzajú sa v dostatočnom množstve, aby mohli podstatne znížiť konverziu amorfného celecoxibu na kryštalický celecoxib. Prednostnými inhibítormi kryštalizácie sú polyméry, ktoré tvoria spolu s celecoxibom kompozit celecoxib-polymér.
Je tu taktiež poskytnuté zloženie, ktoré zahŕňa kompozit celecoxib- inhibítor kryštalizácie , napr. kompozit celecoxib-polymér, ako je definovaný v tomto dokumente. Toto zloženie obsahuje dávky, ktoré môžu byť vo forme samostatných pevných foriem ako sú tablety, pilulky, tvrdé a mäkké tobolky, lozenges, kapsule alebo pastilky; alebo toto zloženie môže byť vo forme v podstate homogénnej masy s dobrými tokovými vlastnosťami, ako je časticová alebo granulovaná pevná látka, alebo ako tekutá suspenzia, napr. disperzia so schopnosťou absorbovania kvapaliny, z ktorej sa jednotlivé dávky dajú odmerať.
Taktiež sú uvedené postupy na prípravu amorfného celecoxibu, na prípravu substancie tohto vynálezu celecoxibu a na prípravu kompozitu celecoxib- inhibítor kryštalizácie , napr. kompozitu tohto vynálezu celecoxib-polymér.
r r
C r ŕ r
Prednostný postup na prípravu substancie tohto vynálezu celecoxibu zahŕňa (a) stupeň topenia celecoxibu, napr. kryštalického celecoxibu; a (b) stupeň rýchleho ochladenia výsledného roztopeného celecoxibu, aby sa vytvorila substancia celecoxibu, v ktorej sa celecoxib nachádza .aspoň v zistiteľnom množstve, v amorfnej forme. Podľa voľby môže tento postup ďalej obsahovať (c) stupeň mletia substancie celecoxibu, aby sa vytvoril práškový celecoxib.
Kompozit tohto vynálezu celecoxib- inhibítor kryštalizácie môže byť pripravený postupom, ktorý sa skladá zo (a) stupňa rozpustenia celecoxibu a jedného alebo viacerých inhibitorov kryštalizácie v rozpúšťadle, aby sa vytvoril roztok; a (b) stupeň sušenia tohto roztoku, aby sa vytvoril kompozit celecoxib- inhibítor kryštalizácie , v ktorom sú celecoxib a inhibítor kryštalizácie v tesnom spojení a v ktorom sa podstatná časť celecoxibu nachádza v amorfnej forme. Podľa voľby môže tento postup ďalej obsahovať (c) stupeň mletia kompozitu celecoxib-inhibítor kryštalizácie , aby sa vytvoril práškový kompozit celecoxib- inhibítor kryštalizácie .
Substancia celecoxibu , alebo jej prášková forma, alebo kompozit celecoxibinhibítor kryštalizácie , alebo jeho prášková forma, pripravené podľa týchto postupov, môžu byť ďalej formulované do farmaceutickej liekovej formy.
Uvádza sa taktiež spôsob liečenia zdravotného stavu alebo poruchy u subjektu, u ktorého je indikovaná liečba inhibítorom cyklooxygenázy-2, obsahujúca, napr. perorálne podávanie zloženia tohto vynálezu v terapeuticky účinnom množstve. Takáto metóda je výhodná najmä tam, kde zdravotný stav alebo poruchu sprevádza akútna bolesť.
Ostatné znaky tohto vynálezu budú čiastočne zrejmé a čiastočne na ne bude poukázané ďalej.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je profil róntgenovej difrakcie práškovej substancie celecoxibu C1 pripraveného v Príklade 1, v porovnaní s kryštalickým celecoxibom C2.
Na obr.2 sú profily róntgenovej difrakcie práškového kompozitu tohto vynálezu C3 celecoxib-polymér ihneď po príprave (T1) apo skladovaní po dobu 2 týždňov pri teplote 40°C a relatívnej vlhkosti 75% (T2).
eo »
Na obr.3 sú profily rôntgenovej difrakcie práškového kompozitu tohto vynálezu C4 celecoxib-polymér ihneď po príprave (T1) a po skladovaní po dobu 2 týždňov pri teplote 40°C a relatívnej vlhkosti 75% (T2).
Na obr.4 je termogram diferenčnej skanovacej kalorimetrie (DSC) substancie celecoxibu C1, ktorá neobsahuje žiadny polymér.
Na obr.5 je termogram DSC kompozitu tohto vynálezu C3 celecoxib - polymér, v ktorom je polymérom hydroxypropylmetylcelulóza.
Na obr.6 je termogram DSC kompozitu tohto vynálezu C4 celecoxib-polymér v ktorom je polymérom polyvinylpyrolidón.
Podrobný popis vynálezu
Amorfný celecoxib
Tento vynález poskytuje novú amorfnú formu celecoxibu. Výraz „amorfný“, ako je použitý v tomto dokumente, sa vzťahuje na pevné častice, ktoré nemajú bežnú kryštalickú štruktúru. Bez zaväzovania sa teóriou sa domnieva , že častice amorfného celecoxibu vyžadujú menej energie na rozpúšťanie ako častice kryštalického celecoxibu podobných rozmerov a že táto znížená požiadavka na energiu rozpúšťania prispieva, aspoň čiastočne, k zvýšenej rýchlosti rozpúšťania a/alebo kratšiemu času nástupu terapeutického účinku , ako to vykazuje amorfný celecoxib a jeho zloženia.
Substancia tohto vynálezu - celecoxib
Okrem amorfného celecoxibu per se, tento vynález poskytuje substanciu celecoxibu, ktorá obsahuje amorfný celecoxib. Nachádza sa v ňom aspoň zistiteľné množstvo amorfného celecoxibu. Prednostne je amorfnou od asi 10% do asi 100%, prednostnejšie od asi 25% do asi 100%, ešte prednostnejšie od asi 60% do asi 100% a najlepšie od asi 80% do asi 100% váhy celecoxibu v substancii tohto vynálezu celecoxibe . V určitom prevedení je v podstate všetok celecoxib amorfný, t.j. substancia celecoxibu je v podstate fázovým čistým amorfným celecoxibom.
Prednostná substancia celecoxibu je substancia v úplne tuhom stave, v ktorej je časť celecoxibu , ktorý nie je amorfný, kryštalická. Napríklad , mikročasticová alebo nanočasticová substancia celecoxibu tohto prevedenia môže okrem podielu amorfného celecoxibu obsahovať podiel mikrokryštalického a nanokryštalíckého c r re celecoxibu, hoci tento kryštalický podiel je malý, napr. menší ako asi 50%, prednostnejšie menší ako asi 25% a ešte prednostnejšie menší ako asi 10% váhy celkového prítomného celecoxibu.
V jednom prevedení je množstvo amorfného celecoxibu v substancii celecoxibu dostatočné k tomu, aby poskytovalo zvýšenú rýchlosť rozpúšťania , ako je nameraná v štandardnom disolučnom teste in vitro a/alebo lepšiu biodostupnosť ( napr; kratší čas na dosiahnutie prahovej terapeutickej koncentrácie v krvnej plazme, vyššiu Cmax a/alebo kratší Tmax), ako je namerané v štandardnej farmakokinetickej štúdii in vivo , v porovnaní s inak podobnou substanciou celecoxibu, v ktorej je všetok, alebo podstatná časť celecoxibu kryštalickou.
Amorfný celecoxib alebo substancia celecoxibu tohto vynálezu sa môže pripraviť akýmkoľvek vhodným postupom, bez obmedzovania sa na postupy popísané v tomto dokumente.
Jeden ilustratívny postup zahŕňa (a) stupeň topenia celecoxibu v tuhom stave, napr. kryštalického celecoxibu; a (b) stupeň rýchleho ochladenia výsledného roztopeného celecoxibu, aby sa vytvorila substancia celecoxibu, v ktorej je celecoxib prítomný , aspoň v zistiteľnom množstve, v amorfnej forme. Tento postup podľa voľby ďalej zahŕňa (c) stupeň drtenia substancie celecoxibu, ktorú sme dostali zo stupňa (b), aby sa vytvorilo práškové liečivo.
Stupeň topenia (a) možno vykonať akoukoľvek technikou známou v tomto obore, napr. zahrievaním celecoxibu v sušiarni na asi 150°C až 180°C. Stupeň chladenia (b) možno vykonať akýmkoľvek vhodným spôsobom, napr. kontajner s roztopeným celecoxibom sa nechá plávať v tekutom dusíku. Voliteľný stupeň drtenia (c) možno vykonať akýmkoľvek vhodným spôsobom, napr. drtením v mažiari s tíčikom alebo mletím v mlyne, napr. v médiovom mlyne.
Substancia celecoxibu alebo práškové liečivo pripravené podľa horeuvedeného postupu, alebo akýmkoľvek iným postupom , možno podávať perorálne, rektálne alebo parenterálne bez ďalšej formulácie, alebo v jednoduchej suspenzii vo vode alebo inej farmaceutický prijateľnej tekutine. Inou možnosťou je priame plnenie substancie celecoxibu alebo práškového liečiva do toboliek na perorálne podávanie. Prednostne však substancia celecoxibu alebo práškový celecoxib podliehajú ďalšiemu spracovaniu, bežne s jednou alebo viacerými pomocnými látkami a pripraví sa tak farmaceutické zloženie, napr. perorálna lieková forma, ako je ďalej popísané.
e f « í r r r r r- e e e c í,· c r r '· r <
’ c r, C· e
Kompozity celecoxib - inhibitor kryštalizácie
V súčasnosti uprednostňovanom prevedení tohto vynálezu sa poskytuje kompozit celecoxib- inhibitor kryštalizácie , ktorý obsahuje častice amorfného celecoxibu, alebo substancie celecoxibu aspoň so zistiteľným množstvom amorfného celecoxibu, v úzkom spojení s jedným alebo viacerými inhibítormi kryštalizácie. K „ úzkemu spojeniu“ v tomto kontexte patrí napr. celecoxib zmiešaný s inhibítorom kryštalizácie, celecoxib inkorporovaný v inhibítore kryštalizácie, celecoxib tvoriaci poťah na časticiach inhibitora kryštalizácie alebo naopak, a v podstate homogénna disperzia celecoxibu po celom inhibítore kryštalizácie. Výraz „ v podstate homogénny“ v tomto dokumente s odkazom na kompozit alebo farmaceutické zloženie obsahujúce viacnásobné zložky znamená, že tieto zložky sú dostatočne zmiešané tak, aby jednotlivé zložky nepredstavovali samostatné vrstvy a netvorili koncentračné gradienty v rámci tohto zloženia.
Kompozit tohto prevedenia celecoxib- inhibitor kryštalizácie prednostne obsahuje od asi 1% do asi 95%, prednostne od asi 10% do asi 90%, prednostnejšie od asi 25% do asi 85% a ešte prednostnejšie od asi 30% do asi 80% váhy celecoxibu. Ako je uvedené hore, celecoxib v takomto kompozite existuje , aspoň v zistiteľnom množstve, v amorfnej forme. Prednostne je amorfným celecoxíbom od asi 10% do asi 100%, prednostnejšie od asi 50% do asi 100% a ešte prednostnejšie od asi 75% do asi 100% váhy celkového celecoxibu v kompozite.
V kompozitoch tohto prevedenia môže byť časť celecoxibu prítomná ako mikrokryštalický alebo nanokryštalický celecoxib, ale táto časť je prednostne malou, napríklad menej ako asi 50%, prednostnejšie menej ako asi 25% a ešte prednostnejšie menej ako asi 10% váhy celkového celecoxibu v tomto kompozite.
Medzi inhibítory kryštalizácie patria všetky látky, ktoré v podstatnej miere redukujú konverziu amorfného celecoxibu na kryštalický celecoxib, napríklad polyméry, sacharidy, lipidy, atď. Výraz „ v podstatnej miere“ , čo sa týka redukcie takejto konverzie, zahŕňa celkovo inhibíciu, prevenciu, spomalenie, oddialenie, zníženie alebo obmedzenie kryštalizácie celecoxibu na merateľný stupeň. Rozumie sa tým, že aj výber inhibítora(inhibítorov) kryštalizácie , aj množstvo inhibitora (inhibítorov) kryštalizácie použitých v kompozite tohto vynálezu ovplyvňujú stabilitu amorfného celecoxibu v tomto kompozite.
r ŕ · «t r r f r r r e - r. re em< c r e r e r o r. r r o
Medzi inhibitory kryštalizácie prednostne patria polyméry, , prednostnejšie polyméry s nízkou rozpustnosťou vo vode. Ešte prednostnejšie takéto polyméry nie sú v podstate zosieťované.
Medzi neobmedzený počet príkladov vhodných polymérov, ktoré môžu byť použité ako inhibitory kryštalizácie patria , samostatné alebo v kombinácii, polyvinylpyrolidón (PVP alebo povidon, napr. Kollidon™ CLM firmy BASF), hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC, napr. Mothocel™ E5 Premium ), HPMC ftalát, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná (karmelóza sodná), karboxymetylcelulóza vápenatá, dextran, akácia, škroby ako Na-glykolát škrobu (SSG, napr. Explotab™ R firmy Mendell), β-cyklodextrín ( napr. Kleptose™ 4PC firmy Roquette), blokové kopolyméry ethylenoxidu a propylénoxidu ( napr. Pluronic ™ F-68 a F-108), polyvinyl alkohol a polyethylén glykol (PEG). Prednostné polyméry na použitie ako inhibitory kryštalizácie a na formovanie kompozitov tohto vynálezu celecoxib-polymér sú povidon a HPMC .
HPMCy sa líšia v dĺžke reťazca svojho hlavného celulózového reťazca (polypeptidu) a v dôsledku toho vo svojej viskozite, aká je nameraná napríklad pri 2% váhovej koncentrácii vo vode. HPMC použitá v kompozitoch tohto vynálezu celecoxib-polymér by mala mať viskozitu , pri 2% vo vode, od asi 100 do asi 100 000 cP, prednostne od asi 1 000 do asi 15 000 cP, napríklad asi 4 000 cP. Molekulová váha HPMC použitej v kompozitoch tohto vynálezu celecoxib-polymér je prednostne vyššia ako asi 10 000, ale prednostne nie je vyššia ako asi 1 500 000, prednostnejšie nie vyššia ako asi 1 000 000 , ešte prednostnejšie nie je vyššia ako asi 500 000 a najlepšie nie je vyššia ako 150 000.
HPMCy sa taktiež líšia v relatívnom stupni substitúcie dostupných hydroxylových skupín v hlavnom celulózovom reťazci methoxylovými a hydroxypropoxylovými skupinami. S rastom substitúcie hydroxypropoxylovými skupinami sa stáva výsledná HPMC hydrofilnejšou. V kompozitoch tohto vynálezu celecoxib-HPMC , je uprednostňované použiť HPMC, ktorá má od asi 15% do asi 35%, prednostne od asi 19% do asi 32% a prednostnejšie od asi 22% do asi 30% substitúcie methoxylovými skupinami a od asi 3% do asi 15%, prednostne od asi 4%do asi 12% a prednostnejšie od asi 7% do asi 12% substitúcie hydroxypropoxylovými skupinami.
HPMCy, ktoré možno použiť v tomto vynáleze sú pre ilustráciu dostupné pod značkami Methocel™ firmy Dow Chemical Co. a Metolose™ firmy Shin-Etsu η · · · e r r c
-ne e e · e r p p « e n r <; · © Γ P P
Chemical Cvo. Medzi príklady obzvlášť vhodnej HPMC so strednou viskozitou patria Methocel™ E4M a Methocel™ K4M, ktoré majú viskozitu ,2% vo vode, asi 4 OOOcP. Medzi príklady HPMC s vyššou viskozitou patria Methocel™ E10M, Methocel™ K15M a Methocel™ K100M , ktoré majú viskozity, 2% vo vode, 10 OOOcP, 15 OOOcP , prípadne 100 000 cP.
Prednostné povidony použité v kompozitoch tohto vynálezu celecoxib-polyŕnér majú molekulovú váhu od asi 2 500 do asi 3 000 000, prednostne od asi 8 000 do asi 1 000 000 a prednostnejšie od asi 10 000 do asi 400 000, napríklad asi 50 000. Prednostne má povidon použitý v kompozitoch celecoxib-polymér dynamickú viskozitu, 10% vo vode pri teplote 20°C, od asi 1,3 do asi 700, prednostne od asi 1,5 do asi 300 a prednostnejšie od asi 3,5 do asi 8,5 mPa.
V kompozitoch celecoxib-inhibítor kryštalizácie, napríklad v kompozitoch tohto vynálezu celecoxib-polymér, je množstvo inhibítora kryštalizácie prednostne vtedy postačujúce, keď pri otvorenej nádobe pri teplote miestnosti po dobu 7 dní nie je transformácia amorfného celecoxibu na kryštalický celecoxib väčšia ako asi 50%, prednostne ak nie je väčšia ako asi 25% a prednostnejšie ako asi 10% z váhy celkového celecoxibu v tomto kompozite.
Bežne sa v uvažovanom kompozite celecoxib-polymér nachádza jeden alebo viacero polymérov v celkovom množstve od asi 10% do asi 80%, prednostne od asi 15% do. asi 75% a prednostnejšie od asi 25% do asi 65% váhy, v závislosti na jednotlivých použitých polyméroch. Prednostne je váhový pomer celecoxibu k polyméru od asi 1:1 000 do asi 10:0, prednostnejšie od asi 1:10 do asi 5:1 a ešte prednostnejšie od asi 1:2 do asi 2,5:1.
Kompozit tohto vynálezu celecoxib-inhibítor kryštalizácie môže byť pripravený akýmkoľvek vhodným postupom, neobmedzujúc sa na postupy popísané v tomto dokumente., '
Jeden názorný postup sa skladá (a) zo stupňa rozpustenia celecoxibu a jedného alebo viacerých inhibítorov kryštalizácie v tekutom rozpúšťadle, aby sa vytvoril roztok; a (b) stupňa sušenia tohto roztoku, aby sa vytvoril kompozit celecoxibinhibítor kryštalizácie, v ktorom sú celecoxib a inhibitor kryštalizácie v úzkom spojení a v ktorom je aspoň zaznamenateľná časť celecoxibu v amorfnej forme. Podľa voľby môže tento postup ďalej obsahovať stupeň (c) mletia kompozitu celecoxib-inhibítor kryštalizácie, aby sa vytvoril práškový kompozit celecoxib-inhibítor kryštalizácie.
r- η · · e ec e c r <- ,· ; a r c i? e (í ' r r r * e e · r r c r c ·, C C <·. r C ' CO
Medzi vhodné tekuté rozpúšťadlá , ktoré možno použiť na prípravu kompozitu celecoxib-inhibítor kryštalizácie, napríklad kompozitu celecoxib-polymér, patrí akékoľvek farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo, v ktorom sa celecoxib môže rozpustiť. Na uľahčenie rozpustenia liečiva v tekutom rozpúšťadle možno použiť zahrievanie a miešanie . Toto tekuté rozpúšťadlo môže taktiež obsahovať nerozpustnú časť, napr. vodu. Medzi neobmedzený počet príkladov vhodných rozpúšťadiel, ktoré možno použiť v tekutých rozpúšťadlách tohto vynálezu patria, napríklad zmesi voda-alkohol, metanol, etanol, izopropanol, vyššie alkoholy, propylénglykol, etyl kaprylát, laurát propylénglykolu, PEG, diethylglykolmonoethylether (DGME), tetraethylenglykoldimethylether, triethylenglykolmonoethylether, polysorbát 80, atď. Ethanol a izopropanol sú prednostné rozpúšťadlá.
Na prekvapenie bolo zistené, že použitie izopropanolu ako rozpúšťadla umožňuje, aby bol v tomto roztoku vysušený relatívne vysoký obsah celecoxibu a polyméru; na základe toho je v súčasnosti izopropanol mimoriadne prednostným rozpúšťadlom.
Sušenie (b) možno vykonať akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad evaporáciou, lyofilizáciou, bežným zahrievaním ( napr. v sušiarni), rozprašovaním, atď. Sušenie rozprašovaním je prednostným spôsobom sušenia. Možno použiť akýkoľvek vhodný spôsob sušenia rozprašovaním, ktorý je známy v tomto obore. Vo všeobecnosti je sušenie rozprašovaním proces, ktorým sa roztok obsahujúci rozpustené liečivo a inhibítor kryštalizácie rýchlo strieka nad prúdom teplého vzduchu, čo vedie k vytvoreniu suchého prášku.
Voliteľný stupeň drtenia ( c )možno vykonať akýmkoľvek vhodným spôsobom, napr. drtením v mažiari s tíčikom alebo mletím v mlyne, napr. médiovom mlyne.
Kompozit celecoxib-inhibítor kryštalizácie , napr. kompozit celecoxib-polymér alebo jeho prášková forma, pripravený podľa horeuvedeného postupu alebo akéhokoľvek iného postupu, možno podávať perorálne, rektálne alebo parenterálne bez ďalšieho formulovania, alebo v jednoduchej suspenzii vo vode alebo inej farmaceutický prijateľnej tekutine. Alternatívne môže byť tento kompozit alebo jeho prášková forma priamo plnený do toboliek pre perorálne podávanie. Prednostne je však tento kompozit alebo jeho prášková forma ďalej spracovaný, bežne s jednou alebo viacerými pomocnými látkami, čím sa pripraví farmaceutické zloženie, napríklad perorálna lieková forma, aká je ďalej popísaná.
p t e * r r p r r r e r p e c c p.
P p r r p
Farmaceutické zloženia
Amorfný celecoxib, substancia celecoxibu alebo kompozit celecoxib-inhibítor kryštalizácie, ako je uvedený v tomto dokumente, môžu byť ďalej formulované spolu s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, čím sa vytvorí farmaceutické zloženie. Výraz „ pomocná látka“ tu znamená akúkoľvek substanciu, nie samotnú terapeutickú látku, ktorá sa použije ako nosič alebo vehikulum na dodanie terapeutickej látky nejakému subjektu, alebo sa pridáva do farmaceutického zloženia na zlepšenie jeho vlastností pri manipulácii a skladovaní, alebo umožňuje alebo uľahčuje vytvorenie dávky tohto zloženia v samostatnej pévnej forme ako je tobolka alebo tableta, vhodnej na perorálne podávanie. Medzi pomocné látky môžu patriť, pre názornosť, nie obmedzenie, plnivá, uvoľňovadlá, spojivá, adhezíva, vlhčivá, lubrikanty , kĺzavé látky, inhibítory kryštalizácie, povrchovo aktívne látky .substancie pridané na maskovanie alebo pôsobenie proti nepríjemnej chuti alebo vôni, príchute, farbivá, vonné látky a substancie pridané na zlepšenie vzhľadu zloženia.
Pomocné látky použité v zloženiach tohto vynálezu môžu byť pevné alebo tekuté, alebo obojaké. Zloženia tohto vynálezu obsahujúce pomocné látky môžu byť pripravené akoukoľvek známou farmaceutickou technikou, ktorá obsahuje zmiešanie pomocnej látky s liečivom alebo terapeutickou látkou. Zloženie tohto vynálezu obsahuje požadované množstvo celecoxibu v jednej dávke a , ak je určené na perorálne podávanie, môže byť napríklad vo forme tablety, pastilky , pilulky, tvrdej alebo mäkkej tobolky, lozenge, kapsule , dávkovateľného prášku, granúl, suspenzie, elixíra, tekutiny , alebo inej formy primerane prispôsobenej takémuto podávaniu. Ak je toto zloženie určené na parenterálne podávanie, môže byť vo forme napr. suspenzie. Ak je určené na rektálne podávanie, môže byť vo forme napr. čipku. V súčasnosti sa uprednostňujú perorálne liekové formy, ako sú tablety alebo tobolky, ktoré sú dávkovanými formami, z ktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo liečiva.
Ďalej nasleduje neobmedzený počet príkladov na pomocné látky, ktoré možno použiť na prípravu farmaceutických zložení tohto vynálezu.
Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú ako pomocné látky jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných plnív. Medzi vhodné plnivá pre názornosť patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, laktóza, vrátane bezvodej laktózy a laktózy monohydrát; škroby, vrátane priamo lisovateľného škrobu a hydrolizovaných škrobov c e t < c c c r n r c · e r r e · r o e r «· .· n r ( napr. Celutab™ a Emdex™); mannitol; sorbitol; xylitol; dextróza ( napr. Cerelose™ 2000) a dextróza monohydrát; dihydrogenfosforečnan vápenatý; plnivá na báze sacharózy; cukrárenský cukor; jednosýtny síran vápenatý monohydrát, dihydrát síranu vápenatého , zrnitý trihydrát laktátu vápenatého; dextráty; inositol; hydrolizované obilné pevné látky; amylóza; celulózy vrátane mikrokryštalickej celulózy, potravinárske zdroje a- a amorfnej celulózy ( napr. Rexcel™) a práškovéj celulózy, uhljčitan vápenatý; glycin; bentonit; polyvinylpyrolidón; a pod. Takéto plnivá, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 5% do asi 99%, prednostne od asi 10% do asi 85% a prednostnejšie od asi 20% do asi 80% celkovej váhy zloženia. Prednostne vybrané plnivo alebo plnivá vykazujú vhodné tokové vlastnosti a tam, kde sú požadované tablety, vhodnú lisovateľnosť.
Laktóza a mikrokryštalická celulóza, buď jednotlivo alebo v kombinácii, sú prednostné plnivá. Obidve plnivá sú chemicky kompatibilné s celecoxibom. Použitie extragranulárnej mikrokryštalickej celulózy ( to znamená, mikrokryštalická celulóza pridaná do vlhkej granulovanej zmesi po sušení) sa môže použiť na zlepšenie tvrdosti ( pri tabletách) a/alebo na zlepšenie času rozpadu. Laktóza, špeciálne laktóza monohydrát, je obzvlášť prednostná. Pre laktózu je typické, že poskytuje zloženiam vhodnú rýchlosť uvoľňovania celecoxibu, stabilitu, dobré tokové vlastnosti pred lisovaním a/alebo dobrú odolnosť voči zvlhnutiu pri relatívne nízkych nákladoch na plnivo. Poskytuje substrát s vysokou hustotou , ktorý počas granulácie pomáha zhutňovaniu ( ak je použitý vlhký granulát), a preto zlepšuje tokové vlastnosti zmesi.
Zloženia tohto vynálezu, podľa voľby, obsahujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných uvoľňovadiel ako pomocné látky, obzvlášť pri tabletách. Medzi vhodné uvoľňovadlá patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, škroby, vrátane Na-glykolátu škrobu ( napr. Explotab ™ firmy Pen West) a predželatinované kukuričné škroby ( napr. National™ 1551, National™ 1550a Colocorn™ 1500), kaolíny ( napr.Veegum™ HV), celulózy ako purifikovaná celulóza, mikrokryštalická celulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza a karboxymetylcelulóza sodná, kroskarmelóza sodná ( napr. Ac-Di-Sol™ firmy FMC), algináty, krospovidon a gumy ako agar, guar, lusk rohovníku , karaya, pektín a tragant.
Uvoľňovadlá možno pridať kedykoľvek počas prípravy zloženia, najmä pred granuláciou alebo počas stupňa lubrikácie pred lisovaním. Takéto uvoľňovadlá, ak sa nachádzajú, tvoria celkovo od asi 0,2 % do asi 30%, prednostne od asi 0,2% do asi 10% a prednostnejšie od asi 0,2% do asi 5% celkovej váhy zloženia.
© « e © n f.
c r.
c c e e e * e
C © · · r © r
Γ F O c Λ Γ © f C C
Kroskarmelóza sodná je prednostným uvoľňovadlom pri rozpade tabliet alebo toboliek a , ak je prítomná, prednostne tvorí od asi 0,2% do asi 10%, prednostnejšie od asi 0,2% do asi 7% a najlepšie od asi 0,2% do asi 5% celkovej váhy zloženia. Kroskarmelóza sodná vykazuje vynikajúce intragranulárne vlastnosti rozpadu granulovaných zložení tohto vynálezu.
Zloženia tohto vynálezu, podľa voľby, obsahujú jedno alebo viacero fármacéuticky prijateľných spojív alebo adhezív ako pomocné látky, obzvlášť pri tabletách. Takéto spojivá a adheziva prednostne dodávajú prášku, ktorý je tabletovaný, dostatočnú súdržnosť, aby boli umožnené bežné pracovné postupy pri spracovaní, ako napr. zrnenie, lubrikácia, lisovanie a balenie, ale aby sa tablety aj rozpadali a zmes bola po požití absorbovaná. Medzi vhodné spojivá a adheziva patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, akácia; tragant; sacharóza; želatína; glukóza; škroby ako napr. , ale neobmedzuje sa na ne, predželatinovaný škrob ( napr. National™ 1551, a National ™ 1550); celulózy ako napr. , ale neobmedzuje sa na ne, metylcelulóza a karboxymetylcelulóza sodná ( napr. Tylose™); kyselina alginová a soli kyseliny alginovej; silikát horečnato hlinitý; PEG; guarová guma; polysacharidové kyseliny; bentonity; povidon , napr. povídon K-15, K-3O a K-29/32; polymetakryláty; hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC); hydroxypropylcelulóza ( napr. Klucel™); a etylcelulóza ( napr. Ethocel™). Takéto spojivá a/alebo adheziva, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 0,5% do asi 25%, prednostne od asi 0,75% do asi 15% a prednostnejšie od asi 1% do asi 10% celkovej váhy zloženia.
Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jedno alebo dve farmaceutický prijateľné vlhčivá ako pomocné látky. Takéto vlhčivá sú prednostne vybrané k tomu, aby udržiavali celecoxib v úzkom spojení s vodou, je to podmienka, o ktorej sa domnieva, že zlepšuje biodostupnosť tohto zloženia.
Medzi neobmedzený počet príkladov na povrchovo aktívne látky, ktoré možno použiť ako vlhčivá v zloženiach tohto vynálezu patria kvarterné amóniové zlúčeniny , napr. benzalkonium chlorid, benzetónium chlorid a cetylpyridinium chlorid, dioktyl sulfosukcinát sodný, etery polyoxyetylén alkylfenylu, napr.nonoxynol 9, nonoxynol 10 a oktoxynol 9, poloxamery ( blokové kopolyméry polyoxyetylénu a polyoxypropylénu), glyceridy a oleje polyoxyetylénovej mastnej kyseliny, napr. polyoxyetylén (8) kaprylových/kapronových mono- a diglyceridov ( napr. Labrasol™ firmy Gattefossé), polyoxyetylénový (35) ricínový olej a polyoxyetylénový (40) hydrogenizovaný ricínový olej; alkyl etery polyoxyetylénu, napr. ketostearylový eter polyoxyetylénu (20), estery e r mastnej kyseliny polyoxyetylénu, napr. polyoxyetylén (40) stearát, estery polyoxyetylén sorbitanu, napr. polysorbát 20 a polysorbát 80 ( napr. Tween™ 80 firmy ICI), estery propylenglykolovej mastnej kyseliny, napr. propylénglykol laurát ( napr. Lauroglycol™ firmy Gattefossé), lauryl sulfát sodný, jeho mastné kyseliny a soli, napr. olejová kyselina, oleat sodný a oleat trietanolamín, estery glycerylovej mastnej kyseliny, napr. glyceryl monostearat, estery sorbitanu, napr. sorbitán monolaurát, sorbitán monooleát, sorbitán monopalmitát a sorbitán monostearát, tyloxapol a ich zmesi. Takéto vlhčivá, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 0,25% do asi 15%, prednostne od asi 0,4% do asi 10% a prednostnejšie od asi 0,5% do asi 5% celkovej váhy zloženia.
Ako vlhčivá sú uprednostňované aniónové povrchovo aktívne látky. Obzvlášť prednostným vlhčivom je lauryl sulfát sodný. Lauryl sulfát sodný, ak je prítomný, tvorí od asi 0,25% do asi 7%, prednostnejšie od asi 0,4% do asi 4% a najlepšie od asi 0,5% do asi 2% z celkovej váhy zloženia.
Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jednu alebo viacero farmaceutický prijateľných kĺzavých látok ( vrátane antiadhezív a/alebo klzadiel) ako pomocné látky. Medzi vhodné kĺzavé látky patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, glyceryl behapat ( napr. Compritol™888); kyselina stearová a jej soli, vrátane horečnatých, vápenatých a sodných stearátov; hydrogenizované rastlinné oleje ( napr. Sterotex™); koloidný oxid kremičitý; mastenec; vosky; kyselina orthoboritá; benzoan sodný; acetát sodný; fumarát sodný; chlorid sodný; DL-leucin; PEG ( napr. Carbowax™ 4000 a Carbowax™ 6000); oleát sodný; lauryl sulfát sodný; a lauryl sulfát horečnatý. Takéto kĺzavé látky, ak sú prítomné, predstavujú celkovo od asi 0,1% do asi 10%, prednostne od asi 0,2% do asi 8% a prednostnejšie od asi 0,25% do asi 5% celkovej váhy zloženia.
Prednostne použitou kĺzavou látkou je stearát horečnatý, napr. na zníženie trenia medzi zariadením a granulovanou zmesou počas lisovania tabletoviny.
Medzi vhodné antiadhezíva patria mastenec, kukuričný škrob, DL-leucin, lauryl sulfát sodný a stearáty kovov. Mastenec je prednostným antiadhezívom alebo kĺzavou látkou, ktorá sa používa napr. na zníženie lepivosti zmesi na povrchy zariadení a taktiež na zníženie statického náboja v zmesi. Mastenec, ak je prítomný, tvorí od asi 0,1% do asi 10%, prednostnejšie od asi 0,25% do asi 5% a najlepšie od asi 0,5% do asi 2% celkovej váhy zloženia.
« e * e r r * c i* * * r e e e r r n r r r
C r r
I 1' C r r ~ .f r o f r.
Ostatné pomocné látky ako farbivá, príchute a sladidlá sú známe vo farmácii a môžu sa použiť v zloženiach tohto vynálezu. Tablety môžu byť poťahované, napr. enterosolventným poťahovaním , alebo môžu byť bez poťahovania. Zloženia tohto vynálezu môžu ďalej obsahovať napr. pufrovacie látky (tlmivé roztoky).
Podľa voľby možno použiť ako uvoľňovadlá a/alebo na zlepšenie organoleptických vlastnosti zložení tohto vynálezu jednu alebo dve éfferyescentné látky. Ak sa nachádzajú v zloženiach tohto vynálezu, aby podporili rozpad liekovej formy, jedna alebo viac effervescentných látok sú prednostne prítomné v celkovom množstve od asi 30% do asi 75% a prednostne od asi 45% do asi 70%, napríklad asi 60% z váhy zloženia.
Podľa obzvlášť prednostného prevedenia tohto vynálezu poskytuje effervescentná látka, nachádzajúca sa v pevnej liekovej forme v množstve, ktoré je menšie ako to, ktoré je účinné na podporu rozpadu tejto liekovej formy, lepšiu disperziu celecoxibu vo vodnom médiu. Bez zaväzovania sa teóriou sa domnieva , že effervescentná látka má účinok na urýchlenie disperzie celecoxibu z liekovej formy do tráviacej sústavy, čím sa ďalej zlepši absorpcia a rýchly nástup terapeutického účinku. Ak sa jedna alebo viacero effervescentných látok nachádza v niektorom farmaceutickom zložení tohto vynálezu na podporu intragastrointestinálnej disperzie, ale nie na zlepšenie rozpadu, potom sa táto effervescentná látka alebo látky nachádzajú v množstve od asi 2,5% do asi 15%, prednostnejšie od asi 5% do asi 10% váhy tohto zloženia.
Medzi vhodné effervescentné látky patria, napríklad .samostatne alebo v kombinácii, hydrogénuhličitan sodný, bezvodá kyselina citrónová, vínna kyselina a dihydrogenfosforečnan sodný. Hydrogénuhličitan sodný a bezvodá kyselina citrónová sú prednostnými effervescentnými látkami.
Pevné liekové formy tohto vynálezu môžu byť pripravené akýmkoľvek vhodným postupom, bez obmedzenia sa na postupy popísané v tomto dokumente.
Jeden názorný postup obsahuje ( a) stupeň zmiešania amorfného celecoxibu, substancie celecoxibu alebo kompozitu tohto vynálezu celecoxib-inhibítor kryštalizácie s jednou alebo viacerými pomocnými látkami, aby sa vytvorila zmes, a (b) stupeň tabletovania alebo kapslovania tejto zmesi, čím sa vytvoria tablety alebo tobolky.
V jednom prednostnom postupe sú pevné liekové formy pripravené postupom, ktorý sa skladá z (a) stupňa zmiešania amorfného celecoxibu, substancie celecoxibu e ο· ♦ r r, · r e · · ' e ·» r 9 e r o 9 e r r r e r .r- r c r r. n r c ' ľ f c r- c alebo kompozitu tohto vynálezu celecoxib-inhibítor kryštalizácie s jednou alebo viacerými pomocnými látkami, aby sa vytvorila zmes, (b) stupeň granulácie tejto zmesi, čím sa vytvorí granulát, a ( c ) stupeň tabletovania alebo kapslovania tejto zmesi, čím sa vytvoria tablety alebo tobolky. Stupeň (b) možno vykonať hociktorou technikou suchej alebo vlhkej granulácie, známou v tomto obore, ale uprednostňuje sa, aby po vlhkej granulácii nasledovalo sušenie výsledného granulátu pred tým , ako sa bude tabletovať alebo kapslovať. Prednostne sa pridáva jedno alebo viacero plnív, jedno alebo viacero uvoľňovadiel a jedno alebo viacero spojív, napríklad v zmiešavacom stupni, vlhčivo sa môže podľa voľby pridať napríklad pri granulácii a jedno alebo viacero uvoľňovadiel sa prednostne pridáva po granulácii, ale pred tabletovanim alebo kapslovaním. Kĺzavá látka sa prednostne pridáva pred tabletovaním. Miešanie a granuláciu možno vykonať samostatne pri nízkej alebo vysokej polohe nožov. Prednostne je vybraný taký postup, ktorý formuje granulát s rovnakým obsahom liečiva, ktorý sa ihneď rozpadne, ktorý dostatočne dobré tokové vlastnosti, takže sa dajú rozdiely vo váhe spoľahlivo kontrolovať počas plnenia toboliek alebo tabletovania a ktorý je in bulk dostatočne hustý, aby sa šarža mohla spracovať na vybranom zariadení a jednotlivé dávky sa hodili do špecifikovaných toboliek alebo tabletovacích matríc.
V alternatívnom prevedení sa pevné liekové formy pripravia postupom, ktorý obsahuje stupeň sušenia rozprašovaním, v ktorom je amorfný celecoxib, substancia celecoxibu alebo kompozit celecoxib-inhibítor kryštalizácie suspendovaný jednou alebo viacerými pomocnými látkami v jednej alebo viacerých rozstrekovateľných tekutých látkach, prednostne bezvodej rozstrekovateľnej tekutej látky a potom sa rýchle suší rozprašovaním nad prúdom teplého vzduchu. Tento postup sušenia rozprašovaním na prípravu farmaceutického zloženia sa môže vykonať naviac k akémukoľvek stupňu sušenia rozprašovaním použitého pri príprave kompozitu celecoxib-inhibítor kryštalizácie popísaného v tomto dokumente skôr, ale prednostne sa pri príprave tohto farmaceutického zloženia kombinuje vytvorenie kompozitu celecoxib-inhibítor kryštalizácie s krokom sušenia rozprašovaním.
Granulát alebo prášok sušený rozprašovaním, ktorý vznikne z ktoréhokoľvek horeuvedeného názorného postupu sa môže pri príprave tabliet lisovať alebo formovať, alebo pri príprave toboliek kapslovať. Možno použiť bežné techniky tabletovania a kapslovania, ktoré sú známe v tomto obore. Tam, kde sú požadované poťahované tablety , sú vhodné bežné techniky poťahovania.
r r r c p e« e e e c e r c o e e p e cop c e e · c ť r c r r> c c C p
Pomocné látky pre zloženia tohto vynálezu vo forme tabliet sa prednostne vyberajú tak, aby v štandardnom teste na rozpad dávali čas rozpadu , ktorý je menší ako asi 30 minút, prednostne asi 25 minút alebo menej, prednostnejšie asi 20 minút alebo menej a najlepšie asi 15 minút alebo menej.
Možno použiť akúkoľvek tvrdosť tabliet, ktorá je výhodnou pri manipulácii, výrobe, skladovaní a požití. Napríklad, pre 100 mg tablety je prednostnou tvrdosť najmenej 4 kP, prednostnejšie najmenej asi 5 kP a ešte prednostnejšie najmenej asi 6 kP. Pre 200 mg tablety je prednostnou tvrdosť najmenej 7 kP, prednostnejšie najmenej asi 9 kP a ešte prednostnejšie najmenej asi 11 kP. Materiál, ktorý sa však bude tabletovať, by nemal byť lisovaný do tej miery, že potom existujú problémy s dosiahnutím hydratácie, keď je vystavený pôsobeniu žalúdočnej šťavy.
Prednostne je drobivosť tabliet v štandardnom teste menej ako asi 1%, prednostnejšie menej ako asi 0,8% a ešte prednostnejšie menej ako asi 0,5% .
Lieková forma celecoxibu
Liekové formy celecoxibu, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, prednostne obsahujú celecoxib v dennej dávke od asi 10 mg do asi 1 000 mg, prednostnejšie od asi 25 mg do asi 400 mg a najlepšie od asi 50 mg do asi 200 mg.
Zloženia tohto vynálezu obsahujú jednu alebo viacero perorálne podávateľných dávok . Každá dávka obsahuje celecoxib, v terapeuticky účinnom množstve, ktoré je prednostne od asi 10 mg do asi 1000 mg. Pojem „jednotka dávky“ v tomto dokumente znamená časť farmaceutického zloženia, ktoré obsahuje nejaké množstvo terapeutickej alebo profylaktickej látky, v tomto prípade celecoxibu, vhodné pre jedno perorálne podanie, ktoré poskytuje terapeutický účinok. Bežne jedna jednotka dávky alebo malá pluralita ( až do asi 4) jednotiek dávky podaných ako jednotlivé perorálne podávanie, poskytuje dostatočné množstvo tejto látky, ktoré vedie k požadovanému účinku. Podávanie takýchto dávok môže byť opakované podľa potreby, bežne pri frekvencii dávkovania od 1 do asi 4 razy za deň.
Rozumie sa, že terapeuticky účinné množstvo celecoxibu pre subjekt závisí , okrem iného, od telesnej váhy tohto subjektu. „Subjektom v tomto dokumente, ktorému sa môže podávať terapeutická látka alebo jej zloženie, je človek - pacient, oboch pohlaví, akéhokoľvek veku a tiež zviera, najmä teplokrvné zviera, obzvlášť domáce zviera alebo zviera - spoločník, pre ilustráciu mačka, pes alebo kôň. Ak je týmto subjektom dieťa alebo malé zviera ( napr. pes), napríklad množstvo r f f e r r r r c ľ c e e r e e , e f e r e r celecoxibu, relatívne nízke v prednostnom rozsahu od asi 10 mg do asi 1000 mg, poskytne pravdepodobne koncentrácie v krvnom sére odpovedajúce terapeutickej účinnosti. Ak je subjektom dospelý človek alebo veľké zviera ( napr. kôň), dosiahnutie takýchto koncentrácií celecoxibu v krvnom sére si bude pravdepodobne vyžadovať dávky obsahujúce relatívne vyššie množstvo celecoxibu.
Bežné dávky v zložení tohto vynálezu spravidla obsahujú asi 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 alebo 400 mg celecoxibu. Pre dospelého človeka je bežným terapeuticky účinným množstvom celecoxibu v jednej dávke zloženie tohto vynálezu obsahujúce od asi 50 mg do asi 400 mg . Obzvlášť prednostnými množstvami celecoxibu na jednu dávku sú množstvá od asi 100 mg do asi 200 mg, napríklad asi 100 mg alebo asi 200 mg .
Jednotka dávky obsahujúca určité množstvo celecoxibu môže byť vybraná tak, aby prispôsobila akúkoľvek požadovanú frekvenciu použitého podávania k dosiahnutiu požadovanej dennej dávky. Táto denná dávka a frekvencia podávania, a preto aj výber vhodnej jednotky dávky, závisia od rôznych faktorov, vrátane veku, váhy, pohlavia a zdravotného stavu subjektu a povahy a závažnosti stavu alebo poruchy, a preto sa môžu veľmi líšiť.
Pri perorálnom podávaní dospelému človeku nalačno, 100 mg dávka prednostne vykazuje Tmax menší ako asi 90 minút, prednostnejšie menší ako asi 60 minút a najlepšie menší ako asi 45 minút a Cmax najmenej asi 100 ng/ml, prednostnejšie najmenej ako asi 200 ng/ml. Zloženie podľa tohto vynálezu spravidla poskytuje koncentráciu celecoxibu v krvnom sére najmenej asi 50 ng/ml do 30 minút od perorálneho podania; prednostné zloženia dosahujú takúto koncentráciu o asi 15 minút. Tento rýchly nárast koncentrácie v krvnom sére sa pripisuje rýchlemu nástupu terapeutického účinku dosiahnutého zloženiami tohto vynálezu.
Pojem „ perorálne podávanie“ v tomto dokumente zahŕňa všetky formy podávania nejakej terapeutickej látky alebo jej zloženia nejakému subjektu, pri ktorom je táto látka alebo zloženie podané do.úst tohto subjektu, či už je táto látka alebo zloženie prehltnuté alebo nie. „Perorálne podávanie“ zahŕňa podávanie do úst a pod jazyk, ako aj do pažeráka. Absorpcia tejto látky môže nastať v hociktorej časti alebo častiach tráviaceho traktu, vrátane úst, pažeráka, žalúdka, dvanástnika, ilea a hrubého čreva. Pojem „ perorálne podávateľný „ tu znamená vhodný na perorálne podávanie.
r r f .e ·- r r r r c r.
c r r r
Γ í* rr r
Využitie zložení tohto vynálezu
Zloženia tohto vynálezu sú výhodné pri liečbe a prevencii širokej škály porúch sprostredkovaných COX-2, vrátane , ale neobmedzujúc sa na poruchy charakterizované zápalom, bolesťou a/alebo horúčkou. Tieto zloženia sú mimoriadne výhodné ako protizápalové prostriedky, ako napr. pri liečbe artritídy, s dodatočným úžitkom výrazne menej škodlivých vedľajších účinkov ako majú zloženia bežných nesteroidných protizápalových liekov (NSPZL) s nedostatkom selektivity pre COX-2 nad COX-1. Obzvlášť , zloženia tohto vynálezu v porovnaní s bežnými NSPZL znížili potenciál gastrointestinálnej toxicity a gastrointestinálneho dráždenia, vrátane hornej gastrointestinálnej ulcerácie a krvácania, znížili potenciál vedľajších renálnych účinkov, ako je napr. zníženie renálnej funkcie vedúce k zadržiavaniu tekutiny a aktivácii hypertenzie, znížili účinok na krvácavosť .vrátane inhibície funkcie krvných doštičiek a možno zníženej schopnosti vyvolať astmatické záchvaty u astmatických subjektov citlivých na aspirín. Preto sú zloženia tohto vynálezu obzvlášť výhodné ako alternatíva bežných NSPZL v prípadoch, keď sú tieto NSPZL kontraindikované, napr. u pacientov s peptickými vredmi žalúdka, gastritídou, regionálnou enteritídou, ulceróznou kolitídou, divertikulitídou alebo s opakovanou anamnézou gastrointestinálnych lézií ; s gastrointestinálnym krvácaním, poruchami koagulácie, vrátane anémie, ako je napr. hypoprotrombinémia, hemofília alebo iné problémy s krvácaním ; s ochorením obličiek; alebo u pacientov pred operáciou a pacientov, ktorí berú antikoagulancia.
Zamýšľané zloženia sú výhodné pri liečbe mnohých porúch kĺbov, vrátane, ale neobmedzujúc sa na reumatoidné artritídy, spondyloartropatie, dny, osteoartritídy, systémový lupus erythematosus a artritídu mladistvých.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečení astmy, bronchitídy, menštruačných kŕčov, predtermínového pôrodu, tendinitídy, burzitídy, alergickej neuritídy, cytomegalovírusovej infekčnosti, apoptózy vrátane apoptózy vyvolanej HIV, lumbaga, ochorení pečene vrátane hepatitídy, stavov týkajúcich sa pokožky, ako napr. psoriáza, ekzém, akné, popáleniny, dermatitída a poškodenie spôsobené ultrafialovým žiarením vrátane spálenia pri opaľovaní ; a post-operačného zápalu vrátane takého, ktorý vznikne po operácii oka, ako je napr. operácia kataraktu alebo refrakčná operácia.
e c t t e · · f e e
> r· c ŕ C C <· r
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe gastrointestinálnych stavov ako je napr. zápalové ochorenie čriev, Crohnova choroba, gastritída, syndróm dráždivých čriev a ulcerózna kolitída.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečení zápalu u takých ochorení ako sú bolesti hlavy pri migréne, nodózna periarteritída, tyreoiditída, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, skleróm, reumatická horúčka, diabetes typu I, choroba nervovosvalovej platničky vrátane ťažkej myasténie, choroba bielej mozgovej hmoty vrátane sklerózy multiplex, sarkoidóza, nefrotický syndróm, Behcetov syndróm, polyomyozitída, gingivitída, nefritída, hypersenzitivita, opuch vyskytujúci sa po zranení vrátane edému mozgu, myokardová ischémia a pod.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe oftalmických ochorení, ako sú napr. retinitída, konjunktivitída, retinopatie, uveitída, okulárna fotofóbia a akútne poranenie očného tkaniva.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe zápalu pľúc, ako je napr. zápal pľúc spojený s vírovými infekciami a cystickou fibrózou a pri liečbe kostnej rezorbcie, ako je napr. rezorbcia spojená s osteoporózou.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe určitých ochorení centrálnej nervovej sústavy, ako sú napr. kortikálne demencie vrátane Alzheimerovej choroby, neurodegenerácia a poškodenie centrálnej nervovej sústavy po cievnej mozgovej príhode, ischémii a traume. Výraz „liečba“ v tomto kontexte zahŕňa čiastočnú alebo úplnú inhibíciu demencie, vrátane Alzheimerovej choroby, vaskulárnu demenciu, multiinfarktovú demenciu , presenilnú demenciu, alkoholickú demenciu a senilnú demenciu.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe alergickej rinitidy, syndrómu respiračnej tiesne, syndrómu endotoxínového šoku a choroby pečene.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe bolesti, vrátane, ale neobmedzujúc sa na bolesti po operácii, bolesti zubov, bolesti svalov a bolesti pri rakovine. Napr. takéto zloženia sú výhodné pri úľave od bolesti, horúčke a zápale u mnohých stavov, vrátane reumatickej horúčky, pri chrípke a ostatných vírusových infekciách, vrátane bežného prechladnutia, bolesti dolnej a krčnej časti chrbtice, dysmenorey, bolesti hlavy, bolesti zubov, vyvrtnutiach a pomliaždeniach, myozitíde, neuralgii, synovitíde, artritíde, vrátane reumatoidnej artritídy, degeneratívnych ochoreniach kĺbov ( osteoartritída), dne a reumatickej spondylitíde, burzitíde, popáleninách a traume po chirurgických a dentálnych výkonoch.
c · * · r, r>
o-í r- c c r c c c e n r β r .· c r r f e r ; r Γ C
Takéto zloženia sú výhodné pri liečení a prevencii zápalových kardiovaskulárnych ochorení , vrátane vaskulárnych ochorení, choroby koronárnej tepny, aneuryzmy, vaskulárnej rejekcie, artériosklerózy, aterosklerózy vrátane aterosklerózy kardiálneho transplantátu, myokardiálneho infarktu, embólie, cievnej mozgovej príhody, trombózy vrátane venóznej trombózy , angíny vrátane nestabilnej angíny, zápalu koronárneho plaku, zápalu spôsobeného baktériami vrátane zápalu vyvolaného Chlámydiou, zápalu vyvolaného vírusmi a zápalu spojeného s chirurgickými výkonmi ako napr. transplantácia cievy vrátane operácie bypassu koronárnej artérie, výkonov revaskularizácie, vrátane angioplastiky, umiestnenia stentu, endarterektómie alebo iných invazívnych výkonoch týkajúcich sa artérií, žíl a kapilár.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe ochorení týkajúcich sa angiogenézy, napr. na inhibíciu angiogenézy tumoru. Takéto zloženia sú vhodné pri liečbe neoplázie vrátane metastáz; oftalmologických stavov ako napr. odhojenia korneálneho štepu, okulárnej neovaskularizácie, retinálnej neovaskularizácie vrátane neovaskularizácie po zranení alebo infekcii, diabetickej retinopatie, makulárnej degenerácie, retrolentálnej fibroplázie a neovaskulárneho ,glaukómu;ulceróznych ochorení ako napr. vredu žalúdka; patologických , ale nezhubných stavov ako napr. hemangiómov, vrátane detských hemangiómov, angiofibrómu nosohltanu a avaskulárnej kostnej nekrózy; a ochorení ženskej reprodukčnej sústavy ako napr. endometriózy.
Takéto zloženia sú výhodné pri prevencii a liečbe benígnych a malígnych nádorov a neoplázie vrátane rakoviny, ako napr. rakoviny hrubého čreva a konečníka, rakoviny mozgu, rakoviny kostí, neoplázie epitelových buniek (epitelový karcinóm) ako napr. karcinómu bazálnych buniek, adenokarcinómu, rakoviny tráviaceho traktu ako napr. rakoviny pery, rakoviny úst, rakoviny pažeráku, rakoviny tenkého čreva, rakoviny žalúdku, rakoviny hrubého čreva, rakoviny pečene, rakoviny močového mechúra, rakoviny pankreasu, rakoviny' ovária, rakoviny krčka maternice, rakoviny' pľúc, rakoviny prsníka, rakoviny kože ako napr. rakoviny skvamóznych a bazálnych buniek, rakoviny prostaty, karcinómu renálnych buniek a ostatné známe rakoviny, ktoré postihujú epitelové bunky po celom tele. Neoplázie, pre ktoré sa zloženia tohto vynálezu predpokladajú byť obzvlášť výhodnými sú rakovina tráviaceho traktu, Barrettov ezofág, rakovina pečene, rakovina močového mechúra, rakovina pankreasu, rakovina ovária, rakovina prostaty, rakovina krčku maternice, rakovina pľúc, rakovina prsníka a rakovina kože. Takéto zloženia sa taktiež môžu použiť na liečbu fibrózy, ktorá sa objaví pri ožarovaní. Takéto zloženia sa môžu použiť na liečbu
Γ · · · e e e e f r r· subjektov, ktoré majú adenomatózne polypy, vrátane tých, s familiárnou adenomatóznou polypózou (FAP). Okrem toho sa takéto zloženia môžu použiť na prevenciu tvorby polypov u pacientov s rizikom FAP.
Takéto zloženia inhibujú kontrakcie hladkých svalov vyvolané prostanoidmi inhibíciou syntézy kontraktilných prostanoidov , a preto sa môžu použiť pri liečbe dysmenorey, predčasného pôrodu, astmy a porúch spojených s eozinofíliou. Taktiež sa môžu použiť na zníženie straty kostnej hmoty u postmenopauzálnych žien ( t.j. liečba osteoporózy) a pri liečbe glaukómu.
Prednostné používania zložení tohto vynálezu sú na liečbu reumatoidnej artritídy a osteoartritídy, na liečenie bolestí vo všeobecnosti ( obzvlášť bolesti po výkone v ústnej dutine, bolesti po všeobecnom operačnom výkone, bolesti po ortopedickom operačnom výkone a pri akútnom vzplanutí osteoartritídy), na liečenie Alzheimerovej choroby a na chemoprevenciu rakoviny hrubého čreva.
Zloženia tohto vynálezu sú výhodné nielen pri liečbe ľudí, ale aj pri veterinárnej liečbe zvierat - spoločníkov, exotických zvierat, farmárskych zvierat a podobne, obzvlášť cicavcov. Ešte častejšie sú zloženia tohto vynálezu výhodné pri liečbe porúch sprostredkovaných COX-2 u koní, psov a mačiek.
Spôsob liečby
Tento vynález je ďalej určený na terapeutický spôsob liečenia stavu alebo poruchy tam, kde je indikovaná liečba inhibítorom COX-2, spôsob, ktorý obsahuje perorálne podávanie zloženia tohto vynálezu subjektu, ktorý ho potrebuje. Dávkovacia schéma na zabránenie, poskytnutie úľavy , alebo zlepšenie stavu alebo poruchy prednostne zodpovedá liečbe raz alebo dva krát denne, ale môže byť zmenená na základe rôznych faktorov. Medzi tieto patrí typ, vek, váha, pohlavie, životospráva a zdravotný stav subjektu a povaha a rozsah poruchy. Preto sa (skutočne použitá dávkovacia schéma môže veľmi líšiť a môže sa odchyľovať od horeuvedenej prednostnej dávkovacej schémy.
Úvodná liečba môže začínať s horeuvedenou dávkovacou schémou. Liečba spravidla pokračuje podľa potreby počas obdobia niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov alebo rokov, pokým stav alebo porucha neboli potlačené alebo eliminované. Subjekty absolvujúce liečbu zložením tohto vynálezu môžu byť rutinne sledované pomocou akýchkoľvek metód, ktoré sú dobre známe v tomto obore, aby sa stanovila účinnosť terapie. Nepretržitá analýza údajov z takéhoto sledovania umožňuje zmenu r c e e r r režimu liečby počas terapie, aby boli kedykoľvek podávané optimálne účinné dávky a aby mohla byť stanovená dĺžka liečby. Týmto spôsobom sa môže racionálne zmeniť režim liečby a dávkovacia schéma počas terapie, aby sa podávalo najnižšie množstvo zloženia vykazujúce uspokojivú účinnosť a aby podávanie trvalo iba tak dlho, ako to je potrebné na úspešnú liečbu stavu alebo poruchy.
Tieto zloženia ša môžu použiť v kombinačných terapiách s opiátmi a inými analgetikami, vrátane narkotických analgetík, antagonistov Mu receptora , antagonistov Kappa receptora, nenarkotickými analgetikami ( t.j. nenávykovými), inhibítormi absorpcie monoamínu, prostriedkami na reguláciu adenozínu, derivátmi cannabinoidu, antagonistami substancie P, antagonistami neurokinin-1 receptoru a okrem iných aj blokátormi sodíkových kanálov. Prednostné kombinačné terapie obsahujú používanie zloženia tohto vynálezu s jednou alebo viacerými zlúčeninami vybranými z nasledovných ačeklofenak, acemetacin, kyselina eacetamidokapronová, acetaminofén, acetaminosalol, acetanilid, kyselina acetylsalicylová ( aspirín), S-adenozylmetionín, alklofenak, alfentanil, allylprodin, alminoprofen, aloxiprin, alfaprodin, alumínium bis(acetylsalicylát), amfenak, aminochlortenoxazin, kyselina 3-amino-4-hydroxymaslová, 2-amino-4-pikolin, aminopropylon, aminopyrín,. amixetrin, salicylát amónny, ampiroxikam, amtolmetin guacil, anileridín, antipyrín, antipirín salicylát, antrafenín, apazon, bendazak, benorylát, benoxaprofén, benzpiperylon, benzydamín, benzylrnorfín, bermoprofen, beziträmid, α-bisabolol, bromfenak, p-bromoacetanilid, acetát kyseliny 5bromsalicylovej, bromsaligenin, bucetin, kyselina bukloxová, bukolom, bufexamak, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanol, kalcium acetylsalicylát, karbamazepin, karbifen, karprofen, karsalam, chlórbutanol, chlórtenoxazin, cholin salicylát, cinchofen, cinmetacín, ciramadol, klidanac, klometacin, klonitazen, klonixin, klopirak, klov, kodeín, kodeín metyl bromid, kodeín fosfát, kodeín sulfát, kropropamid, krotetamid, dezomorfín, dexoxadrol, dextromoramid, dezocin, diampromid, diklofenak sodný, difenamizol, difenpiramid, diflunizal, dihydrokodeín, dihydrokodeinon enol acetát, dihydromorfín, dihydroxyalumínium acetylsalicylát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetyltiambutén, dioxafetyl butyrát, dipipanon, diprocetyl, dipyron, ditazol, droxikam, emorfazon, kyselina enfenamová, epirizol, eptazocin, etersalat, etenzamid, etoheptazin, etoxazén, etylmetyltiambutén, etylmorfín, etodolak, etofenamát, etonitazén, eugenol, felbinak, fenbufén, kyselina fenklozová, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazak, fepradinol, feprazon.floktafenin, kyselina flufenamová, • · · ·
Γ Γ » « r r ŕ r · · · r * * f · fí r. c f . e f' r> z
Z /» n C r f ( “ r '· flunoxaprofen, fluoreson, flupirtin, fluproquazon, flurbiprofen, fosfosal, kyselina gentisová, glafenin, glukametacin, glykol salicylát, guaiazulén, hydrokodón, hydromorfón, hydroxypetidín, ibufenak, ibuprofen, ibuproxam, imidazol salicylát, indometacin, indoprofen, izofezolak, izoladol, izometadon, izonixin, izoxepak, izoxikam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolak, p-laktofenetid, lefetamín, levorfanol, lofentanil, lonazolák, lornokikam.loxoprofen, lyzín acetylsalicylát, magnézium acetylsalicylát, kyselina meklofenamová, kyselina mefenamová, meperidín, meptazinol, mesalamín, metazocin, metadon hydrochlorid, metotrimeprazin, kyselina metiazinová, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolak, morazon, morfín, morfín hydrochlorid, morfín sulfát, morfolín salicylát, myrofin, nabumeton, nalbufin, 1-naftyl salicylát, naproxen, narcein, nefopam, nikomorfín, nifenazon, kyselina niflumová, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normetadon,normorfín, norpipanon, olsalazin, ópium, oxacéprol, oxametacin, oxaprozin, oxykodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaveretum, paranylin, parsalmid.pentazocin, perisoxal, fenacetín, fenadoxon, fenazocin, fenazopyridin hydrochlorid, fenokol, fenoperidin, fenopyrazon, fenyl acetylsalicylát, fenylbutazon, fenyl salicylát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolak, piritramid, piroxikam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfén, propyfenazon, proquazon, kyselina protizinová, ramifenazon, remifentanil, rimazolium metilsulfát, salacetamid, salicin, salicylamid, kyselina salicylamid o-octová, kyselina salicylsulfurová, salsalt, salverin, simetrid, salicylát sodný, sufentanil, sulfasalazin, sulindak, superoxid dismutáza, suprofen, suxibuzon, talniflumat, tenidap, tenoxikam, terofenamat, tetrandrin, tiazolinobutazon, kyselina tiaprofenová, tiaramid, tilidín, tinoridín, kyselina tolfenamová, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofén, zaltoprofén a zomepirak ( pozri Merckov Index, 12.vydanie, Index terapeutických kategórií a biologickej aktivity, vyd. S. Budavari (1996), pp. Ther-2 až Ther-3 a Ther-12 ( Analgetiká ( dentálne), Analgetiká (narkotické), Analgetiká ( nenarkotické), Protizápalové (nesteroidné)).
Medzi obzvlášť prednostné kombinačné terapie patrí používanie zloženia tohto vynálezu s ópiovou zlúčeninou, najmä , ak je touto ópiovou zlúčeninou kodeín, meperidín, morfín alebo ich deriváty.
Zloženie tohto vynálezu celecoxib môže byť podávané taktiež v kombinácii s druhým selektívnym inhibítorom COX-2, napr. valdecoxibom, rofecoxibom, atď.
o···· (e * rr c r· c e r ŕ <· r e · » C e C r r . í >; C Γ «· r n r < <
., c- ·, f c < ( '' ·· r c ť r · ' r _ r. : - ?
Zlúčenina, ktorá sa má podávať v kombinácii s celecoxibom môže byť pripravená oddelene od celecoxibu, alebo môže byť pripravená spolu s celecoxibom v zložení tohto vynálezu. Ak sa celecoxib pripraví spolu s druhým liečivom, napr. opiátovým liečivom, druhé liečivo môže byť pripravené vo forme okamžitého uvoľňovania, prudkého nástupu, trvalého uvoľňovania alebo vo forme dvojitého uvoľňovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú aspekty tohto vynálezu, ale nemali by byť vysvetľované ako obmedzenia.
Príklad 1
Substancia celecoxibu C1 a kompozity C3 a C4 celecoxib-polymér boli pripravené nasledovným postupom sušenia rozprašovaním. Celecoxib v kryštalickej forme ( substancia celecoxibu C2 doterajšieho stavu techniky) sa pridal do rozpúšťadla pomocou miešania pri teplote 70-75°C, čím sa pripravili roztoky S1, S3 a S4, ktoré majú zloženie uvedené v tabuľke 1. Roztoky S1 a S4 boli pripravené v 95% etanole. Roztok S3 bol pripravený v 70% izopropanole.
Tabuľka 1 . Zloženie (mg/ml) roztokov S1, S3 a S4.
Zložka S1 S3 S4
Celecoxib 30 100 30
HPMC - 50 -
Povidon - - 15
Každý roztok S1, S3 a S4 bol sušený rozprašovaním jednotlivo pri izbovej teplote v rozprašovacej sušiarni Yamato GB-21, čím sa vytvorili prachy C1, C3 a prípadne C4 za nasledovných podmienok : (a) rýchlosť prietoku 10ml/min; (b) teplota prívodného vzduchu 115°C; ( c) teplota výstupného vzduchu 75°C, a (d) prúd vzduchu pri sušení 3,75 TMF. Prášky C3 a C4 sú kompozity tohto vynálezu celecoxib-polymér, každý obsahuje 67% celecoxibu a 33% polyméru.
Ρ I ♦
Príklad 2
Substancia celecoxibu C10 bola pripravená podľa nasledovného postupu topenia/rýchleho ochladenia.
Približne 5 g kryštalického celecoxibu ( substancia celecoxibu C2 doterajšieho stavu techniky) bolo naváženého na kovovú fóliovú tácku a vloženého do piecky pri teplote 180°C po dobu 5 minút, aby sa celecoxib roztopil. Tento bol potom rýchle ochladený položením fóliovej tácky obsahujúcej roztopený celecoxib na tekutý dusík, čo viedlo k vytvoreniu substancie celecoxibu C10 tohto vynálezu. Táto substancia sa mohla mierne podrtiť v mažiari s piestom, čím sa vytvorila prachová substancia celecoxibu.
Príklad 3
Na stanovenie relatívneho obsahu kryštalickej a amorfnej substancie celecoxibu C1 a kompozitov C3 a C4 celecoxib-polymér pripravených v Príklade 1, bola použitá analýza róntgenovej difrakcie prášku (PXRD) , porovnávaním s kryštalickou substanciou celecoxibu C2, Údaje boli zachytené pomocou Scintag Advanced Diffraction System , ktorý pracuje pod softwarom Scintag DMS/NT. Tento systém používa Peltierov chladený polovodičový detektor a medený rôntgenový zdroj, ktorý je udržiavaný pri 45kV a 40mA a dáva emisiu CuKoti pri 1,5406 Á. Šírka zväzku lúčov bola riadená pomocou elektrónkovej divergencie a 2 alebo 4 mm antidifúznymi štrbinami, pričom antidifúzny detektor a prijímacie štrbiny boli nastavené na 0,5 prípadne 0,3 mm. Údaje sa zbierali od 2°do 25°dva-theta ( 20) pomocou skenovania 0,03°/bod a pomocou integračného času jedna sekunda/bod. Vzorky boli pripravené pomocou okrúhlych antikorových vzorkovačích misiek Scintag s nakladaním z vrchu a boli vybavené hliníkovými vložkami s priemerom 12 mm, aby sa na nich dali umiestniť malé objemy vzoriek.
Výsledky analýzy PXRD sú uvedené na obrázkoch 1 - 3. Vzhľad väčších ihlových píkov indikuje kryštalinitu, zatiaľ čo stlačené piky indikujú amorfný materiál.
Obrázok 1 ukazuje , že samotný celecoxib ( bez polyméru) sušený rozprašovaním z roztoku etanolu (C1) vytvoril silný kryštalický signál podobný tomu, ako má kontrola kryštalického celecoxibu (C2). Ak je v substancii celecoxibu C1 amorfná zložka, je to iba minoritná zložka.
Obrázok 2 ukazuje , že keď bol celecoxib sušený rozprašovaním s HPMC ( váhový pomer 2 :1), výsledný kompozit C3 celecoxib-polymér bol na počiatku ( v čase T1) nekryštalický, t.j. celecoxib v tomto kompozite bol v podstate fázovým čistým amorfným celecoxibom. Pri vykonaní analýzy na vzorke , ktorá bola skladovaná po dobu 2 týždňov pri teplote 40°C a 75% relatívnej vlhkosti ( čas T2), sa objavila rekryštalizácia, čo je indikované prítomnosťou kryštalických píkov.
Obrázok 3 ukazuje, že keď bol celecoxib sušený rozprašovaním s povidonom ( váhový pomer 2:1), výsledný kompozit C4 celecoxib-polymér bol na počiatku ( v čase T1) nekryštalický, t.j. celecoxib v tomto kompozite bol v podstate fázovým čistým amorfným celecoxibom. . Pri vykonaní analýzy na vzorke , ktorá bola skladovaná po dobu 2 týždňov pri teplote 40°C a 75% relatívnej vlhkosti ( čas T2), sa v podstate neobjavila žiadna rekryštalizácia, čo je indikované neprítomnosťou kryštalických píkov.
Príklad 4
Na stanovenie relatívneho obsahu kryštalického a amorfného celecoxibu v substancii celecoxibu C1 a v kompozitoch C3 a C4 celecoxib-polymér pripravených podľa Príkladu 1 bola použitá diferenčná skenovacia kalorimetria (DSC). DSC bola vykonaná pomocou TA zariadení diferenčnej skenovacej kalorimetrie DSC 2920 s nasledovnými parametrami : (a) rozsah teploty 50-200°C; (b) rýchlosť zahrievania 2°C/min, modulácia ± 0,5°C každých 30 sek; (c ) veľkosť vzorky 3 mg ; (d) hermeticky uzavreté hliníkové misky.
Obrázky 4-6 ukazuje termogramy práškov z Príkladu 1 sušených rozprašovaním.
Obrázok 4 zobrazuje termogram liečivého výrobku celecoxibu C1, ktorý vykazuje vysoký endoterm topenia , pri 159,4°C ( nástup ) s plochou 96,42 J/g. Nie sú evidentné žiadne iné prechody. Veľkosť endotermu naznačuje, že podstatná časť C1 bola kryštalickou. Touto technikou nebola zistiteľná prítomnosť amorfného celecoxibu v tejto vzorke.
Obrázok 5 zobrazuje termogram kompozitu C3 celecoxib-polymér (pomer celecoxib:HPMC 2:1). Táto látka vykazuje zjavný prechod sklom pri 111,4°C ( nástup). Nie sú evidentné žiadne iné prechody, čo znaméná, že táto látka je v podstate fázovým čistým amorfným celecoxibom.
Príklad 5
DSC bola použitá aj na stanovenie relatívneho obsahu kryštalickej a amorfnej substancie celecoxibu C10 pripravenej v Príklade 2. DSC bola vykonaná pomocou TA zariadení diferenčnej skenovacej kalorimetrie MDSC pri rýchlosti skenovania 5°C/min.
Prvý významný termálny prípad bol pozorovaný pri teplote 54°C, ktorá predstavovala teplotu prechodu sklom príznačnú pre amorfný celecoxib. Exotermický pík sledovaný pri teplote 100-105°C sa zhodoval s prípadom kryštalizácie a predstavuje konverziu amorfného celecoxibu na kryštalický stav. Ako bolo ukázané prítomnosťou endotermického piku, výsledný kryštalický celecoxib sa topil pri teplote asi 165°C.
Príklad 6
Tablety so zložením uvedeným v Tabuľke 2 boli pripravené z kompozitu celecoxib-polymér C4 nasledovným postupom. Kompozit C4, lauryl sulfát sodný a effervescentné látky ( kyselina citrónová a hydrogénuhličitan sodný ) boli miešané a mleté po dobu 10 minút v McCronovom mlyne, čím sa vytvorila prášková zmes. Táto prášková zmes sa podrtila spolu s laktózou, mikrokryštalickou celulózou a Naglykolátom škrobu v mažiari s piestom, čím sa vytvorila podrtená prášková zmes. Táto základná prášková zmes sa potom lisovala pomocou lisu Carver, aby sa vytvorili tablety, ktoré sú ilustratívnymi pre farmaceutické zloženie tohto vynálezu.
Tabuľka 2. Zloženie tabliet pripravených z kompozitu celecoxib-polymér C4.
Zložka Množstvo/tableta (mg)
Kompozit C4 300
Lauryl sulfát sodný 3
Kyselina citrónová 15,9
Hydrogénuhličitan sodný 25,2
Laktóza 50
Mikrokryštalická celulóza 57
Na-glykolát škrobu 48
Celkom 499
* e
C Λ r r e e e r e β r r < ,· r r r <
r .-.cr ' c r o · * r r c 1 r
Príklad 7
Tablety pripravené podľa popisu v Príklade 6 boli porovnávané s kapsulou kryštalického celecoxibu v teste na biodostupnosť in vivo u psov. V skríženej vzorke dostal každý zo 6 laboratórnych psov 200 mg dávku celecoxibu vo forme tabletového zloženia Príkladu & a potom , po vyplachovacom období, dostal každý pes 200 mg dávku celecoxibu vo forme komerčnej kapsule Celebrex®, ktorá obsahuje celecoxib iba v kryštalickej forme. Pred dávkou a 0,25 , 0,5 , 0,75 , 1 , 1,5 , 2 , 3 , 5 , 8 a 24 hodín po dávke bola odobratá krvná plazma. Koncentrácie celecoxibu v plazme boli merané pomocou kvapalinovej chromatografie/hmotnostnej spektrometrie. Z týchto údajov boli vypočítané hodnoty Cmax , Tmax a AUC ( plocha pod krivkou, miera celkovej biodostupnosti ) v súlade so štandardným postupom v tomto obore. Priemerné hodnoty výsledkov pre všetkých psov sú uvedené v Tabuľke 3.
Tableta v Príklade 6 pripravená z amorfného celecoxibu vykazovala výrazne vyššiu Cmax ( maximálnu koncentráciu v krvnej plazme) , porovnateľný čas Tmax a výrazne vyššiu AUC ako kapsula vytvorená z kryštalického celecoxibu. Ako miera času relatívneho začiatku , čas , ktorý trval tablete tohto vynálezu k dosiahnutiu koncentrácie v plazme rovnajúcej sa Cmax kapsule kryštalického celecoxibu , bol iba 0,5 hod, v porovnaní s 1,2 hodiny (Tmaxpre kapsulu kryštalického celecoxibu).
Tabuľka 3. Biodostupnosť tabliet amorfného celecoxibu z Príkladu 6 v porovnaní s kapsulou kryštalického celecoxibu
Tableta, amorfná Kapsula, kryštalická
Tmax (h) 1,4 1,2
Cmax (ng/ml) 2130 1011
AUC (ng/mľh) 17900 8470
Relatívny čas nástupu účinku 0,5
r e · e r f t e*

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amorfný celecoxib.
  2. 2. Lieková substancia celecoxibu, v ktorej je celecoxib prítomný, aspoň v zistiteľnom množstve, ako amorfný celecoxib.
  3. 3. Lieková substancia celecoxibu podľa nároku 2, v y z n a č u j ú c a sa tým, ž e je v nej amorfný celecoxib prítomný v množstve od asi 10% do asi 100% váhy celecoxibu.
  4. 4. Lieková substancia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje v podstate fázový čistý amorfný celecoxib.
  5. 5. Kompozit celecoxib-inhibítor kryštalizácie, ktorý obsahuje častice amorfného celecoxibu alebo liekovej substancie celecoxibu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 4, vyznačujúci sa tým, že je v úzkom spojení s jedným alebo viacerými inhibítormi kryštalizácie v množstve účinnom k zníženiu transformácie amorfného celecoxibu na kryštalický celecoxib.
  6. 6. Kompozit podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že je v ňom inhibítorom kryštalizácie nejaký polymér.
  7. 7. Kompozit podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že je v ňom tento polymér vybraný z polyvinylpyrolidonu a hydroxypropylmetylcelulózy.
  8. 8. Kompozit podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že je v ňom týmto polymérom polyvinylpyrolidón.
  9. 9. Kompozit podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 8, v y z n a č u j ú c i sa tým, ž e je v ňom inhibítor (inhibítory) kryštalizácie prítomný v celkovom množstve od asi 10% do asi 80% váhy tohto kompozitu.
    r c e * c c r r r r r e * r o e ' * e
  10. 10. Farmaceutické zloženie obsahujúce (a) amorfný celecoxib, liekovú substanciu celecoxibu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 4, alebo kompozit celecoxibinhibítor kryštalizácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 9, v celkovej dávke celecoxibu od asi 10 mg do asi 1000 mg, a (b) jednu alebo viacero farmaceutický prijateľných pomocných látok.
  11. 11. Postup prípravy liekovej substancie celecoxibu, vyznačujúci sa tým, ž e obsahuje (a) topenie celecoxibu;
    (b) prudké ochladenie výsledného roztopeného celecoxibu, čím sa vytvorí lieková substancia celecoxibu, v ktorej je celecoxib prítomný , aspoň v zistiteľnom množstve, v amorfnej forme ; a podľa voľby (c) mletie liekovej substancie celecoxibu, aby sa vytvorila prášková substancia liekového celecoxibu.
  12. 12. Postup na prípravu kompozitu celecoxib-inhibítor kryštalizácie, vyznačujúci sa t ý m, ž e obsahuje (a) rozpustenie celecoxibu a jedného alebo viacerých inhibítorov kryštalizácie v tekutine rozpúšťadla, aby sa vytvoril roztok;
    (b) sušenie tohto roztoku, aby sa vytvoril kompozit celecoxib-inhibítor kryštalizácie, v ktorom je celecoxib prítomný , aspoň v zistiteľnom množstve, v amorfnej forme; a podľa voľby (c) mletie liekovej substancie celecoxibu, aby sa vytvoril práškový kompozit celecoxib-inhibítor kryštalizácie.
  13. 13. Postup podľa nároku 12, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, ž e stupeň sušenia (b) je v ňom vykonaný pomocou sušenia rozprašovaním.
  14. 14. Postup podľa nároku 12 alebo nároku 13, vyznačujúci sa tým, že v ňom tekuté rozpúšťadlo obsahuje izopropanol.
    r r e e r r
  15. 15. Postup na prípravu farmaceutického zloženia, vyznačujúci sa tým, ž e obsahuje (a) miešanie amorfného celecoxibu, liekovej substancie celecoxibu ktoréhokoľvek z Nárokov 2 až 4, alebo kompozitu celecoxib-inhibítor kryštalizácie ktoréhokoľvek z Nárokov 5 až 9, s jednou alebo viacerými pomocnými látkami na vytvorenie zmesi; a (b) tabletovanie alebo kapslovanie tejto zmesi, čím sa vytvoria tablety alebo kapsule celecoxibu.
  16. 16. Postup podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje granuláciu tejto zmesi, aby sa pred tabletovaním alebo kapslovaním vytvoril granulát.
  17. 17. Postup podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že granulácia sa vykonáva vlhkou granuláciou, čím sa vytvorí vlhký granulát a v ktorom je tento vlhký granulát pred tabletovaním alebo kapslovaním vysušený.
  18. 18. Spôsob liečenia zdravotného stavu alebo poruchy u subjektu, u ktorého je indikovaná liečba inhibítorom cyklooxygenázy-2, ktorý obsahuje perorálne podávanie jednej alebo viacerých dávok zloženia podľa nároku 10 jeden alebo dva krát denne.
  19. 19. Spôsob používania amorfného celecoxibu , liekovej substancie celecoxibu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 4, alebo kompozitu celecoxib-inhibítor kryštalizácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 9, pri výrobe lieku na liečenie zdravotného stavu alebo poruchy u subjektu, u ktorého je indikovaná liečba inhibítorom cyklooxygenázy-2.
SK1268-2001A 1999-12-08 2000-12-06 Celecoxib v tuhej forme so zvýšenou biologickou dostupnosťou SK12682001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
PCT/US2000/032435 WO2001042221A1 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
US09/730,663 US6964978B2 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12682001A3 true SK12682001A3 (sk) 2002-07-02

Family

ID=26865450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1268-2001A SK12682001A3 (sk) 1999-12-08 2000-12-06 Celecoxib v tuhej forme so zvýšenou biologickou dostupnosťou

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6964978B2 (sk)
EP (1) EP1150959B1 (sk)
JP (1) JP2004500358A (sk)
CN (1) CN1376146B (sk)
AT (1) ATE387431T1 (sk)
AU (1) AU784572B2 (sk)
BR (1) BR0008058A (sk)
CA (1) CA2362673A1 (sk)
CY (1) CY1107389T1 (sk)
DE (1) DE60038162T2 (sk)
DK (1) DK1150959T3 (sk)
EA (1) EA003612B1 (sk)
ES (1) ES2299441T3 (sk)
HU (1) HUP0201450A3 (sk)
IL (2) IL144761A0 (sk)
NO (1) NO320844B1 (sk)
NZ (1) NZ513964A (sk)
PL (1) PL203262B1 (sk)
SK (1) SK12682001A3 (sk)
WO (1) WO2001042221A1 (sk)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60038162T2 (de) * 1999-12-08 2009-02-26 Pharmacia Corp. Celecoxib in festkörperform mit erhöhter bioverfügbarkeit
UA74539C2 (en) * 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
CA2395331C (en) 1999-12-23 2009-01-06 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
US6800297B2 (en) * 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
US6589557B2 (en) 2000-06-15 2003-07-08 Acusphere, Inc. Porous celecoxib matrices and methods of manufacture thereof
US20020119193A1 (en) * 2000-08-18 2002-08-29 Le Trang T. Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
DE60233874D1 (de) 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
CA2474838C (en) 2002-02-01 2009-01-06 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2003074474A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
MY139721A (en) * 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
AU2003299482A1 (en) * 2002-05-13 2004-06-07 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
CN100360117C (zh) 2002-06-21 2008-01-09 转化医药公司 具有提高的溶出度的药物组合物
US20060148877A1 (en) * 2002-11-26 2006-07-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of celcoxib
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP2339328A3 (en) 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
US20040156894A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Grother Leon Paul Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms
EP1631260A2 (en) * 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
WO2005011635A2 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
US20070060629A1 (en) * 2003-10-17 2007-03-15 Yasuhiro Imanishi Large conductance calcium-activated k channel opener
CA2551254A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Stabilized pharmaceutical solid compositions of low-solubility drugs, poloxamers, and stabilizing polymers
CA2548376A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
FR2879075B1 (fr) * 2004-12-15 2007-01-19 Adisseo France Sas Soc Par Act Procede de preparation de granules de principe actif hydrophile par extrusion
FR2881049B1 (fr) * 2005-01-24 2008-12-26 Vetoquinol Sa Sa Medicament destine a etre administre par voie orale comprenant un inhibiteur de la cyclo-oxygenase-2, et son procede de preparation
CA2609618C (en) * 2005-05-24 2016-01-05 Flamel Technologies Novel acetylsalicylic acid formulations
AU2007275034A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophilic abuse deterrent delivery system
PE20081506A1 (es) 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
WO2008085674A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising celecoxib co-crystals
WO2009063367A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
EP2105130A1 (de) * 2008-03-25 2009-09-30 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Formulierung und Verfahren zu deren Herstellung
EP2133068A1 (de) * 2008-06-13 2009-12-16 Ratiopharm GmbH Verfahren zur Auswahl eines geeigneten Hilfsstoffs für die Herstellung von festen Dispersionen für pharmazeutische Formulierungen
CA2737528A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Mylan Laboratories, Inc. Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
EP2442794A1 (en) * 2009-06-19 2012-04-25 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
WO2010150144A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
WO2011055233A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing celecoxib polymorph
US20110213159A1 (en) 2010-03-01 2011-09-01 Vamsee Krishna Muppidi Process for preparation of celecoxib crystalline form
CN102764264A (zh) * 2012-07-25 2012-11-07 杭州和泽医药科技有限公司 一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用
CN103655478A (zh) * 2012-09-26 2014-03-26 北京星昊医药股份有限公司 一种塞来昔布固体分散体及其制备方法和应用
CA2898729C (en) 2012-11-14 2018-05-08 Abon Pharmaceuticals, Llc Oral transmucosal drug delivery system
JP6304896B2 (ja) * 2013-07-30 2018-04-04 ライオン株式会社 錠剤
WO2015150561A2 (en) * 2014-04-03 2015-10-08 Sandoz Ag Solid composition comprising amorphous sofosbuvir
EA038013B1 (ru) * 2015-05-28 2021-06-23 Др. Редди'С Лабораториз Лтд. Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли
CN108136033A (zh) * 2015-10-07 2018-06-08 桑多斯股份公司 包含无定形索非布韦的固体药物组合物
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
WO2018031577A1 (en) * 2016-08-09 2018-02-15 Autotelic Llc Fixed dose combination for pain relief without edema
US10736905B1 (en) 2016-09-09 2020-08-11 Shahin Fatholahi Nefopam dosage forms and methods of treatment
KR102002906B1 (ko) * 2016-10-18 2019-07-23 경동제약 주식회사 셀레콕시브를 포함하는 정제
WO2018111991A1 (en) * 2016-12-14 2018-06-21 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical composition containing celecoxib
US10736874B1 (en) 2017-09-08 2020-08-11 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
US11446311B2 (en) 2017-09-08 2022-09-20 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
WO2020214791A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Nangenex Nanotechnology Incorporated Celecoxib compositions and methods for their use
CN111505058A (zh) * 2020-03-05 2020-08-07 艾普康(香港)有限公司 乳房炎检测分析仪
CN112358492B (zh) * 2020-11-13 2022-04-15 兰州大学 碳硼烷基塞来昔布及其制备和在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用
KR102459968B1 (ko) * 2022-01-21 2022-10-27 주식회사 큐어팜텍 기능성 약물이 함유된 생분해성 수지 제조방법 및 이에 의해 제조된 생분해성 수지
CN116942630B (zh) * 2023-09-19 2023-12-26 北京福元医药股份有限公司 一种塞来昔布胶囊剂及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
JPS60139688A (ja) * 1983-12-28 1985-07-24 Tokyo Tanabe Co Ltd 無定形ジヒドロピリジン粉末製剤
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
RU2139281C1 (ru) * 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
RU2169143C2 (ru) * 1995-05-25 2001-06-20 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов
CN1211928A (zh) 1996-11-04 1999-03-24 联合碳化化学品及塑料技术公司 提高基本不溶于水的化合物溶解度的方法
KR100187959B1 (ko) 1997-03-31 1999-06-01 윤재승 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법
SE9802333D0 (sv) * 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
ATE284691T1 (de) * 1998-11-02 2005-01-15 Merck & Co Inc Zusammensetzungen aus einem 5ht1b/1d agonisten und einem selektiven cox-2 hemmer zur behandlung von migräne
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
EP1144383A1 (en) 1999-01-14 2001-10-17 Merck Frosst Canada &amp; Co. Synthesis of 4-[(5-substituted or unsubstituted phenyl)-3-substituted-1h-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamides
AU4308300A (en) 1999-05-03 2000-11-17 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
GB9920558D0 (en) 1999-08-31 1999-11-03 Bradford Particle Design Ltd Methods for particle formation and their products
DE60038162T2 (de) * 1999-12-08 2009-02-26 Pharmacia Corp. Celecoxib in festkörperform mit erhöhter bioverfügbarkeit
AU2003299482A1 (en) * 2002-05-13 2004-06-07 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
BR0008058A (pt) 2002-03-26
ATE387431T1 (de) 2008-03-15
CY1107389T1 (el) 2012-12-19
NO20013855L (no) 2001-10-05
CN1376146A (zh) 2002-10-23
IL144761A (en) 2007-07-24
AU1931101A (en) 2001-06-18
EP1150959A1 (en) 2001-11-07
ES2299441T3 (es) 2008-06-01
NO320844B1 (no) 2006-02-06
IL144761A0 (en) 2002-08-14
DK1150959T3 (da) 2008-06-02
CA2362673A1 (en) 2001-06-14
EA003612B1 (ru) 2003-06-26
CN1376146B (zh) 2011-04-06
EP1150959B1 (en) 2008-02-27
WO2001042221A1 (en) 2001-06-14
DE60038162T2 (de) 2009-02-26
EA200100873A1 (ru) 2002-02-28
US20070202160A1 (en) 2007-08-30
US20050267190A1 (en) 2005-12-01
DE60038162D1 (de) 2008-04-10
AU784572B2 (en) 2006-05-04
NO20013855D0 (no) 2001-08-08
HUP0201450A2 (hu) 2002-12-28
US6964978B2 (en) 2005-11-15
PL349223A1 (en) 2002-07-01
NZ513964A (en) 2004-01-30
PL203262B1 (pl) 2009-09-30
US7220867B2 (en) 2007-05-22
JP2004500358A (ja) 2004-01-08
US20020006951A1 (en) 2002-01-17
HUP0201450A3 (en) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12682001A3 (sk) Celecoxib v tuhej forme so zvýšenou biologickou dostupnosťou
KR100793668B1 (ko) 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브
KR100664479B1 (ko) 발데콕시브 조성물
CZ20013210A3 (cs) Pevná forma celecoxibu mající zvýąenou biologickou dostupnost
JP2003516353A5 (sk)
WO2001041536A2 (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
JP2006321820A (ja) 安定な無定形セレコキシブ複合物およびその製法
MXPA01008059A (en) Solid state form of celecoxib having enhanced bioavailability

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application