PL203262B1 - Substancja lecznicza celekoksyb, jej zastosowanie i sposób jej wytwarzania, kompozyt celekoksyb-inhibitor krystalizacji i sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania - Google Patents

Substancja lecznicza celekoksyb, jej zastosowanie i sposób jej wytwarzania, kompozyt celekoksyb-inhibitor krystalizacji i sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL203262B1
PL203262B1 PL349223A PL34922300A PL203262B1 PL 203262 B1 PL203262 B1 PL 203262B1 PL 349223 A PL349223 A PL 349223A PL 34922300 A PL34922300 A PL 34922300A PL 203262 B1 PL203262 B1 PL 203262B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
celecoxib
drug substance
composite
amorphous
drug
Prior art date
Application number
PL349223A
Other languages
English (en)
Other versions
PL349223A1 (en
Inventor
Michael J. Hageman
Xiaorong He
Tugrul T. Kararli
Lesley A. Mackin
Patricia J. Miyake
Brian R. Rohrs
Kevin J. Stefanski
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26865450&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL203262(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of PL349223A1 publication Critical patent/PL349223A1/xx
Publication of PL203262B1 publication Critical patent/PL203262B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest selektywna hamująca cyklooksygenazę-2 substancja lecznicza celekoksyb, a w szczególności stałe postaci tego leku, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie stałe postaci, i sposoby ich wytwarzania. Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie tych substancji do wytwarzania leków.
Tło wynalazku
Celekoksyb, także znany jako 4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid (I), składnik czynny leku Celebrex® sprzedawanego przez Pharmacia Corp., ma leczniczo i zapobiegawczo przydatne selektywne działanie hamujące cyklooksygenazę-2, i jest przydatny w leczeniu i zapobieganiu specyficznym zaburzeniom mediowanym przez cyklooksygenazę-2 i takim zaburzeniom ogólnie. Celekoksyb ma strukturę:
Procesy wytwarzania celekoksybu przedstawiono w opisie patentowym US nr 5466823 Talleya i in. i w opisie patentowym US nr 5892053 Zhi & Newaza, oraz publikacji WO 95/ 15316 stanowi ą cych odnośniki. Wspólnie przypisane międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 00/32189, stanowiące odnośnik, ujawnia, że celekoksyb ma morfologię kryształów, która skłania się do powstawania długich, spoistych igieł. Wspólnie przypisane międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 00/42021, dołączane niniejszym jako odnośnik, ujawnia solwatowaną krystaliczną postać celekoksybu i sposób desolwatacji tej krystalicznej postaci. Dokumenty te nie zawierają jednak informacji odnośnie innych postaci celekoksybu.
Istnieje zapotrzebowanie na nowe postaci celekoksybu, w szczególności postaci odpowiednie do wytwarzania kompozycji szybkiego działania. Układy dostarczania leku szybkiego działania mogą dawać znaczące korzyści w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami dawek. Ogólnie, preparaty szybkiego działania zapewniają krótki okres do leczniczej lub zapobiegawczej reakcji w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami dawek natychmiastowego uwalniania lub przedł u ż onego uwalniania. Przykładowo, przy leczeniu ostrego bólu, postać dawki szybkiego działania celekoksybu będzie przydatna do szybkiego łagodzenia bólu.
Jednakże celekoksyb sprawia pewne problemy przy komponowaniu jako postać dawki szybkiego działania, szczególnie jako szybkiego działania doustna postać dawki. Przykładowo, celekoksyb ma bardzo niską rozpuszczalność w wodnych rozpuszczalnikach, a więc nie jest łatwo rozpuszczalny i dyspergowalny dla szybkiej absorpcji w przewodzie pokarmowym przy podawaniu doustnie, np. w postaci tabletki lub kapsułki. Ponadto celekoksyb ma względnie duże wymaganie na dawkę, co dodatkowo zwiększa trudności dostarczenia dostatecznie leczniczo skutecznej dawki do szybkiej absorpcji.
Kryształy celekoksybu także sprawiają kłopoty przy komponowaniu, z powodu unikalnych cech fizycznych i chemicznych, takich jak właściwości elektrostatyczne i spoistości, niska gęstość usypowa, słaba prasowalność i słaba sypkość. Wskutek co najmniej części tych właściwości, kryształy celekoksybu mają skłonność do segregacji i aglomeracji podczas mieszania, co daje nierównomiernie zmieszaną kompozycję zawierającą niepożądane wielkie, nierozpuszczalne agregaty celekoksybu. Tak więc z tych i innych powodów trudno jest wytworzyć doustnie przyjmowaną, szybkiego działania kompozycję zawierającą celekoksyb, która ma żądaną jednorodność w mieszaniu.
Biodostępność doustnie podawanego leku, mierzona wejściem do krążenia systemowego w krwiobiegu, zależ y od co najmniej dwu fundamentalnych procesów: rozpuszczania leku w p ł ynach żołądkowo-jelitowych (uwalnianie leku in vivo) i dalszej absorpcji rozpuszczonego leku. Kilka czynników wpływa na rozpuszczanie leku z jego nośnika, w tym pole powierzchni leku wprowadzonego do
PL 203 262 B1 środowiska rozpuszczalnikowego, rozpuszczalność substancji leku w konkretnym środowisku rozpuszczalnika oraz siły napędowe nasycania stężenia rozpuszczonych substancji w środowisku rozpuszczalnika. Pomimo tych czynników ustalono silną korelację pomiędzy czasem rozpuszczania in vitro określonym w standardowych procedurach testowych dla doustnej postaci dawki i szybkością uwalniania leku in vivo. Ta korelacja jest tak silnie ustalona w dziedzinie, że czas rozpuszczania stał się ogólnie czynnikiem opisu potencjału uwalniania leku dla składnika czynnego konkretnej kompozycji dawki jednostkowej.
Gdy proces uwalniania leku in vivo jest wolniejszy niż proces absorpcji, absorpcja jest ograniczona szybkością rozpuszczania. Ponieważ rozpuszczanie poprzedza absorpcję w całkowitym procesie, dowolna zmiana w procesie uwalniania lub rozpuszczania leku będzie wpływała następnie na absorpcję leku. Patrz np. Lieberman i in. (1989), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, tom 1, str. 34-36, Marcel Dekker, New York. Jest więc jasne, że czas rozpuszczania określony dla kompozycji jest jednym z ważnych fundamentalnych cech rozważanych, gdy ocenia się kompozycje przeznaczone do dostarczania z szybkim działaniem, szczególnie gdy absorpcja leku jest ograniczona szybkością rozpuszczania.
Krystaliczne ciała stałe, wskutek ich silnie zorganizowanych, podobnych do kratownic struktur zwykle wymagają znacznych ilości energii do rozpuszczania, np. energia konieczna do ucieczki cząsteczki leku z kryształu jest większa niż konieczna dla tej samej cząsteczki leku do ucieczki z postaci niekrystalicznej, bezpostaciowej. Krystaliczne postaci leku, przekształcone w formy bezpostaciowe, mają z czasem skłonność do wracania do stanu stacjonarnego przepływu energii, mianowicie do postaci krystalicznej, a więc mogą nie mieć właściwej przechowalności. Bezpostaciowa forma celekoksybu nie była dotychczas znana w stanie techniki.
Jak wskazano poniżej, terapia celekoksybem jest wskazana w wielu mediowanych cyklooksygenazą-2 stanach i zaburzeniach. Tak więc jeśli byłoby możliwe wytworzenie bezpostaciowej postaci celekoksybu, a w szczególności opracowanie trwałej w przechowywaniu kompozycji zawierającej, takie bezpostaciowe postaci celekoksybu wykazujące poprawioną biodostępność, np. przez szybkie rozpuszczanie leku, będzie to znaczący postęp w terapii mediowanych cyklooksygenazą-2 stanów i zaburzeń , szczególnie w terapii ostrych zaburze ń , gdzie jest pożądane wczesne uwolnienie od bólu lub innych objawów.
Przedmiotem wynalazku jest substancja lecznicza celekoksyb, która charakteryzuje się tym, że zawiera bezpostaciowy celekoksyb otrzymany przez szybkie chłodzenie stopionego celekoksybu, w iloś ci od okoł o 10% do oko ł o 100% wagowych cał oś ci celekoksybu.
Korzystnie substancja lecznicza według wynalazku obejmuje zasadniczo fazowo czysty bezpostaciowy celekoksyb.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozyt celekoksyb-inhibitor krystalizacji, który zawiera substancję leczniczą celekoksyb jak określona wyżej, w jednorodnej asocjacji z jednym lub kilkoma polimerycznymi inhibitorami krystalizacji w ilości skutecznej do osłabienia przekształcania bezpostaciowego celekoksybu w krystaliczny celekoksyb.
Korzystnie polimer jest wybrany spośród poliwinylopirolidonu i hydroksypropylometylocelulozy, a zwł aszcza jest nim poliwinylopirolidon.
Korzystnie inhibitory krystalizacji są obecne w łącznej ilości około 10% do około 80% wagowych całości kompozytu.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna obejmująca (a) substancję leczniczą celekoksyb jak określona wyżej, lub kompozyt celekoksyb-inhibitor krystalizacji jak określony wyżej, z łączną ilością dawki celekoksybu około 10 mg do około 1000 mg, i (b) jedną lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Sposób wytwarzania substancji leczniczej celekoksybu według wynalazku polega na tym, że (a) stapia się celekoksyb;
(b) gwałtownie chłodzi się powstały stopiony celekoksyb z wytworzeniem substancji leczniczej celekoksybu, w której celekoksyb jest obecny w ilości co najmniej 10% w formie bezpostaciowej; i ewentualnie (c) miele się substancję leczniczą celekoksyb z wytworzeniem proszku substancji leczniczej celekoksybu.
Sposób wytwarzania kompozytu celekoksyb-inhibitor krystalizacji, według wynalazku polega na tym, że
PL 203 262 B1 (a) rozpuszcza się celekoksyb i jeden lub kilka polimerycznych inhibitorów krystalizacji w ciekłym rozpuszczalniku z wytworzeniem roztworu;
(b) suszy się roztwór z wytworzeniem kompozytu celekoksyb-inhibitor krystalizacji, w którym celekoksyb jest obecny w ilości co najmniej 10% w formie bezpostaciowej; i ewentualnie (c) miele się substancję leczniczą celekoksyb do uzyskania kompozytu celekoksyb-inhibitor krystalizacji w postaci proszku.
Korzystnie etap suszenia (b) przeprowadza się metodą suszenia rozpryskowego.
Korzystnie jako ciekły rozpuszczalnik stosuje się izopropanol.
Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku polega na tym, że (a) miesza się substancję leczniczą celekoksyb jak określona wyżej, lub kompozyt celekoksyb-inhibitor krystalizacji jak określony wyżej, z jedną lub wieloma zaróbkami z wytworzeniem mieszanki; i (b) tabletkuje się lub kapsułkuje mieszankę z wytworzeniem odpowiednio tabletek lub kapsułek celekoksybu.
Korzystnie granuluje się mieszankę przed tabletkowaniem lub kapsułkowaniem.
Korzystnie granulowanie przeprowadza się metodą granulacji na mokro z wytworzeniem mokrego granulatu, który suszy się przed tabletkowaniem lub kapsułkowaniem.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie substancji leczniczej celekoksybu jak określona wyżej, lub kompozytu celekoksyb-inhibitor krystalizacji jak określony wyżej, do wytwarzania leku do leczenia stanu lub zaburzenia medycznego u pacjenta, u którego wskazana jest terapia inhibitorem cyklooksygenazy-2.
Korzystnie lek jest dostarczany w całkowitej jednostce dawkowania celekoksybu około 1000 mg i jest odpowiedni do podawania raz lub dwa razy dziennie.
Celekoksyb zapewnia znacznie szybsze wystąpienie efektu leczniczego, jeśli po doustnym podawaniu kompozycji zawierającej celekoksyb, ujawniają się właściwości farmakokinetyczne prowadzące do większego maksymalnego stężenia w osoczu krwi (Cmax) i/lub krótszy czas po podawaniu do uzyskania tego maksimum (Tmax). Sądzi się, że większe Cmax i/lub krótsze Tmax może wyniknąć z szybszego rozpuszczania celekoksybu sporządzonego w formie bezpostaciowej, niż w formie krystalicznej.
Odpowiednio, według niniejszego wynalazku w substancji leczniczej celekoksyb obecny jest celekoksyb w co najmniej wykrywalnej ilości, jako bezpostaciowy celekoksyb. Termin „substancja lecznicza celekoksyb” stosowany w wynalazku oznacza celekoksyb jako taki, jak wskazuje kontekst, w którym stosuje się termin i może się odnosić do celekoksybu jako takiego lub do celekoksybu obecnego jako składnik kompozycji farmaceutycznej .
Kompozyt według wynalazku obejmuje cząstki substancji leczniczej celekoksyb dokładnie zmieszane z jednym lub kilkoma inhibitorami krystalizacji. Inhibitory krystalizacji dobiera się i stosuje w ilości dostatecznej do zasadniczego zredukowania konwersji bezpostaciowego celekoksybu do krystalicznego celekoksybu. Korzystne inhibitory krystalizacji są polimerami tworzącymi z celekoksybem kompozyt celekoksyb-polimer.
Kompozycja według wynalazku obejmuje kompozyt z inhibitorem krystalizacji celekoksybu, np. kompozyt celekoksyb-polimer, jak zdefiniowano wyżej. Kompozycja zawiera jednostki dawek, które mogą być w postaci odrębnych stałych produktów, takich jak tabletki, kapletki, pigułki, twarde lub miękkie kapsułki, pastylki do ssania, saszetki lub pastylki; alternatywnie kompozycja może mieć postać zasadniczo jednorodnej płynnej masy, takiej jak rozdrobnione lub granulowane ciało stałe lub ciekła zawiesina, np. dyspersja do picia, z której odmierza się pojedyncze jednostki dawek.
Inne cechy wynalazku będą w części oczywiste i w części wskazane poniżej.
Krótki opis rysunków
Fig. 1 pokazuje profil proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej substancji leczniczej celekoksybu C1 wytworzonego w przykładzie 1, przez porównanie z krystalicznym celekoksybem C2.
Fig. 2 pokazuje profile proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej kompozytu celekoksyb-polimer C3 według wynalazku natychmiast po wytworzeniu (T1) i po przechowywaniu przez 2 tygodnie w temperaturze 40°C i względnej wilgotności 75% (T2).
Fig. 3 pokazuje profile proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej kompozytu celekoksyb-polimer C4 według wynalazku natychmiast po wytworzeniu (T1) i po przechowywaniu przez 2 tygodnie w temperaturze 40°C i względnej wilgotności 75% (T2).
Fig. 4 pokazuje termogram różniczkowej kalorymetrii skaningowej (DSC) substancji leczniczej celekoksybu C1 nie zawierającego polimeru.
PL 203 262 B1
Fig. 5 pokazuje termogram DSC kompozytu celekoksyb-polimer C3 według wynalazku, w którym polimerem jest hydroksypropylometyloceluloza.
Fig. 6 pokazuje termogram DSC kompozytu celekoksyb-polimer C4 według wynalazku, w którym polimerem jest poliwinylopirolidon.
Szczegółowy opis wynalazku
Bezpostaciowy celekoksyb
Przedmiotem wynalazku jest nowa bezpostaciowa forma celekoksybu. Termin „bezpostaciowa”, stosowany w wynalazku, odnosi się do stałych cząstek nie mająca regularnej krystalicznej struktury. Nie wiążąc się żadną teorią przypuszcza się, że bezpostaciowe cząstki celekoksybu wymagają mniej energii dla rozpuszczania niż krystaliczne cząstki celekoksybu podobnych rozmiarów, i że to zmniejszone zapotrzebowanie na energię rozpuszczania daje wkład, co najmniej w części, do zwiększonej szybkości rozpuszczania i/lub skróconego czasu nastąpienia terapii wykazywanego przez bezpostaciowy celekoksyb i jego kompozycje.
Substancja lecznicza celekoksyb według wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest substancja lecznicza celekoksyb, która zawiera bezpostaciowy celekoksyb w ilości około 10% do około 100%, korzystnie około 25% do około 100%, korzystniej około 60% do około 100%, i jeszcze korzystniej około 80% do około 100% wagowych celekoksybu w substancji leczniczej celekoksybu w formie bezpostaciowej. W konkretnej odmianie, zasadniczo całość celekoksybu jest bezpostaciowa, to jest, substancja lecznicza celekoksyb jest zasadniczo fazowo czystym bezpostaciowym celekoksybem.
Korzystna substancja lecznicza celekoksyb jest całkowicie stałą substancją, w której część, jeśli taka występuje, celekoksybu nie będąca bezpostaciową, jest krystaliczna. Np., mikrorozdrobniony lub nanorozdrobniony lek celekoksyb z tej odmiany może, poza frakcją bezpostaciowego celekoksybu, zawiera część mikrokrystalicznego lub nanokrystalicznego celekoksybu, chociaż ta krystaliczna część jest korzystnie mała, np., mniejsza niż około 50%, korzystniej mniejsza niż około 25%, a jeszcze korzystniej mniejsza niż około 10% wagowych całości obecnego celekoksybu.
W jednej odmianie, ilość bezpostaciowego celekoksybu w substancji leczniczej celekoksybie jest dostateczna dla spowodowania zwiększonej szybkości rozpuszczania mierzonej w standardowym teście rozpuszczania in vitro i/lub polepszonej biodostępności (np., krótszym czasie uzyskiwania progowego leczniczego stężenia w osoczu krwi, większym Cmax i/lub krótszym Tmax mierzonych w standardowym studium farmakokinetycznym in vivo, w porównaniu z poza tym podobnym lekiem celekoksybem, w którym całość, lub zasadnicza część celekoksybu jest krystaliczna.
Substancję leczniczą celekoksyb według wynalazku można wytwarzać w dowolnych odpowiednich procesach, nie ograniczonych procesami opisanymi w wynalazku.
Jeden z przykładowych procesów obejmuje (a) etap stapiania stałego celekoksybu, np., krystalicznego celekoksybu; i (b) etap szybkiego chłodzenia powstałego stopionego celekoksybu z wytworzeniem leku celekoksybu, w którym celekoksyb jest obecny, w co najmniej wykrywalnej ilości, w formie bezpostaciowej. Ten proces ewentualnie obejmuje następnie (c) krok mielenia leku celekoksybu powstałego w etapie (b) z wytworzeniem proszku leku.
Etap stapiania (a) można prowadzić dowolną techniką znaną w dziedzinie, np., przez ogrzewanie celekoksybu w piecu w temperaturze około 150°C do około 180°C. Etap chłodzenia (b) można prowadzić dowolnym odpowiednim sposobem, np. przez pławienie pojemnika niosącego stopiony celekoksyb w ciekłym azocie. Ewentualny etap mielenia (c) można prowadzić dowolnym odpowiednim sposobem, np. przez mielenie moździerzem i tłuczkiem lub przez mielenie w młynie, np. młynku do pożywek.
Substancję leczniczą celekoksyb lub proszek substancji leczniczej wytworzony zgodnie z powyższym procesem lub dowolnym innym procesem można podawać doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo bez dalszego komponowania, lub w prostej zawiesinie w wodzie lub innej farmaceutycznie dopuszczalnej cieczy. Alternatywnie, substancję leczniczą celekoksyb lub proszek substancji leczniczej można bezpośrednio wprowadzić do kapsułek do doustnego podawania. Jednakże korzystnie substancję leczniczą celekoksyb lub proszek substancji leczniczej poddaje się dalszemu przetwarzaniu, typowo z jedną lub kilkoma zaróbkami, dla wytworzenia farmaceutycznej kompozycji, np. doustnej postaci dawki, jak opisano poniżej.
Kompozyty hamujące krystalizację celekoksybu
W niniejszej korzystnej odmianie wynalazku jego przedmiotem jest kompozyt hamujący krystalizację celekoksybu obejmujący cząstki bezpostaciowego celekoksybu lub leku celekoksybu zawierający co
PL 203 262 B1 najmniej wykrywalną ilość bezpostaciowego celekoksybu, w dokładnej mieszaninie z jednym lub kilkoma inhibitorami krystalizacji. „Dokładna mieszanina” w niniejszym kontekście obejmuje, np., celekoksyb zmieszany z inhibitorem krystalizacji, celekoksyb zatopiony lub wprowadzony w inhibitor krystalizacji, celekoksyb tworzący powłokę na cząstkach inhibitora krystalizacji lub odwrotnie, i zasadniczo jednorodna dyspersja celekoksybu w inhibitorze krystalizacji. Termin „zasadniczo jednorodna” w odniesieniu do kompozytu lub farmaceutycznej kompozycji, która obejmuje wiele składników, oznacza, że składniki są dostatecznie zmieszane, tak że indywidualne składniki nie są obecne jako odrębne warstwy i nie tworzą gradientów stężenia w kompozycji.
Kompozyt hamujący krystalizację celekoksybu w tej odmianie korzystnie obejmuje około 1% do około 95%, korzystnie około 10% do około 90%, korzystniej około 25% do około 85%, i jeszcze korzystniej około 30% do około 80% wagowych celekoksybu. Jak wskazano powyżej, celekoksyb w takim kompozycie występuje co najmniej w wykrywalnej ilości, w formie bezpostaciowej. Korzystnie, około 10% do około 100%, korzystniej około 50% do około 100%, i jeszcze korzystniej około 75% do około 100% wagowych całości celekoksybu w kompozycie jest bezpostaciowym celekoksybem.
W kompozytach według odmiany, część celekoksybu może być obecna jako mikrokrystaliczny lub nanokrystaliczny celekoksyb, chociaż ta część jest korzystnie mała, np. mniejsza niż około 50%, korzystniej mniejsza niż około 25%, i jeszcze korzystniej mniejsza około 10% wagowych całości celekoksybu w kompozycie.
Inhibitory krystalizacji obejmują dowolną substancję, który zasadniczo zmniejsza konwersję bezpostaciowego celekoksybu do krystalicznego celekoksybu, np., polimery, węglowodany, lipidy, itp. Termin „zasadniczo” w odniesieniu do zmniejszania takiej konwersji obejmuje całkowite hamowanie, zapobieganie, spowolnianie, opóźnianie, zmniejszenie lub ograniczenie krystalizacji celekoksybu w mierzalnym stopniu. Należy rozumieć, że dobór inhibitora krystalizacji i ilość inhibitora krystalizacji użytego w kompozycie według wynalazku wpływa na trwałość bezpostaciowego celekoksybu w wynalazku.
Inhibitorami krystalizacji są korzystnie polimery, korzystniej polimery o niskiej rozpuszczalności w wodzie. Jeszcze korzystniej, takie polimery są zasadniczo niesieciowane.
Nieograniczające przykłady odpowiednich polimerów, które można stosować jako inhibitory krystalizacji obejmują, same lub w kombinacji, poliwinylopirolidon (PVP lub powidon, np., Kollidon® CLM z BASF), hydroksypropylometylocelulozę (HPMC, np., Methocel® E5 Premium), ftalan HPMC, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodu (karmelozę sodu), karboksymetylocelulozę wapnia, dekstran, gumę arabską, skrobie, takie jak glikolan sodowy skrobi (SSG, np., Explotab®
R z Mendell), β-cyklodekstrynę (np., Kleptose® 4 PC z Roquette), blokowe kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu (np., Pluronic® F-68 i F-108), poli(alkohol winylowy) i poli(glikol etylenowy) (PEG). Powidon i HPMC są korzystnymi polimerami do stosowania jako inhibitory krystalizacji i tworzą kompozyty celekoksyb-polimer według wynalazku.
HPMC mają różne długości łańcucha ich celulozowych łańcuchów głównych i także ich lepkości mierzonych np. w stężeniu 2% wagowych w wodzie. HPMC użyte w kompozytach celekoksyb-polimer według wynalazku powinny mieć lepkość przy 2% w wodzie, około 0,1 do około 100 Pa.s, korzystnie około 1 do około 15 Pa.s, np. około 4 Pa.s. Masa cząsteczkowa HPMC użytego w kompozytach celekoksyb-polimer według wynalazku jest korzystnie większa niż około 10000, lecz korzystnie nie większa niż około 1500000, korzystniej nie większa niż około 1000000, jeszcze korzystniej nie większa niż około 500000, i jeszcze korzystniej nie większa niż około 150000.
HPMC mają także różne względne stopnie podstawienia dostępnych grup hydroksylowych na celulozowym łańcuchu głównym przez grupy metoksylowe i hydroksypropoksylowe. Ze zwiększaniem podstawienia hydroksypropoksylowego powstała HPMC staje się bardziej hydrofilowa z natury. Korzystnie w kompozytach celekoksyb-HPMC według niniejszego wynalazku jest stosować HPMC mającą około 15% do około 35%, korzystnie około 19% do około 32%, i korzystniej około 22% do około 30%, podstawienia metoksylowego, i mającą około 3% do około 15%, korzystnie około 4% do około 12%, i korzystniej około 7% do około 12%, podstawienia hydroksypropoksylowego.
HPMC, które można stosować w niniejszym wynalazku, są przykładowo dostępne pod nazwami handlowymi Methocel® z Dow Chemical Co. i Metolose® z Shin-Etsu Chemical Co. Przykłady szczególnie odpowiednich HPMC mających średnią lepkość obejmują Methocel® E4M i Methocel® K4M, oba o lepkości, przy 2% w wodzie, około 4000 cP. Przykłady HPMC mających wyższą lepkość obejmują Methocel® E10M, Methocel® K15M i Methocel® K100M, które mają lepkości, przy 2% w wodzie, odpowiednio 10 Pa-s, 15 Pa.s i 100 Pa.s.
PL 203 262 B1
Korzystne powidony użyte w kompozytach celekoksyb-polimer według wynalazku mają masę cząsteczkową około 2500 do około 3000000, korzystnie około 8000 do około 1000000, i korzystniej około 10000 do około 400000, np., około 50000. Korzystnie powidon użyty w kompozytach celekoksyb-polimer mają dynamiczną lepkość, przy 10% w wodzie w temperaturze 20°C, około 1,3 do około 700, korzystnie około 1,5 do około 300, i korzystniej około 3,5 do około 8,5 mPa.s.
W kompozytach hamujących krystalizację celekoksybu, np. kompozytach celekoksyb-polimer, według wynalazku, ilość inhibitora krystalizacji jest korzystnie dostateczna, tak że przy trzymaniu w odkrytym naczyniu w temperaturze otoczenia przez okres 7 dni, transformacja bezpostaciowego celekoksybu do krystalicznego celekoksybu nie jest większa niż około 50%, korzystnie nie większa niż około 25%, i korzystniej nie większa niż około 10% wagowych całości celekoksybu w kompozycie.
Typowo, w zależności od konkretnych użytych polimerów, jeden lub więcej polimerów występuje w rozważ anym kompozycie celekoksyb-polimer w łącznej ilości około 10% do około 80%, korzystnie około 15% do około 75%, i korzystniej około 25% do około 65% wagowych. Korzystnie, stosunek wagowy celekoksybu do polimeru wynosi około 1:1000 do około 10:1, korzystniej około 1:10 do około 5:1, i jeszcze korzystniej około 1:2 do około 2,5:1.
Kompozyt hamujący krystalizację celekoksybu według wynalazku można wytwarzać w dowolnym odpowiednim procesie, nie ograniczonym do procesów opisanych w wynalazku.
Jeden z przykładowych procesów obejmuje (a) etap rozpuszczania celekoksybu i jednego lub kilku inhibitorów krystalizacji w ciekłym rozpuszczalniku z wytworzeniem roztworu; i (b) etap suszenia roztworu z utworzeniem kompozytu hamującego krystalizację celekoksybu, w którym celekoksyb i inhibitor krystalizacji są dokładnie zmieszane i w którym co najmniej wykrywalna część celekoksybu jest w formie bezpostaciowej. Ewentualnie, ten proces może następnie obejmować etap (c) mielenia kompozytu hamującego krystalizację celekoksybu z wytworzeniem kompozytu hamującego krystalizację proszku celekoksybu.
Odpowiednie ciekłe rozpuszczalniki, które można stosować do wytwarzania kompozytu hamującego krystalizację celekoksybu, np. kompozytu celekoksyb-polimer, mogą obejmować dowolny farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik, w którym może się rozpuszczać celekoksyb. Ciepło i mieszanie można stosować do ułatwiania rozpuszczania leku w ciekłym rozpuszczalniku. Ciekły rozpuszczalnik może także obejmować nierozpuszczalnikową frakcję, na przykład, wodę. Nieograniczające przykłady odpowiednich rozpuszczalników, które można stosować w ciekłych rozpuszczalnikach według wynalazku, obejmują np. mieszaniny woda-alkohol, metanol, etanol, izopropanol, wyższe alkohole, glikol propylenowy, kaprylan etylu, laurynian glikolu propylenowego, PEG, eter monoetylowy glikolu dietylenowego (DGME), eter dimetylowy glikolu tetraetylenowego, eter monoetylowy glikolu trietylenowego, polisorbat 80, itp. Etanol i izopropanol są korzystnymi rozpuszczalnikami.
Niespodziewanie stwierdzono, że zastosowanie izopropanolu jako rozpuszczalnika pozwala na względnie wysokie obciążenie celekoksybem i polimerem w roztworze osuszanym; odpowiednio izopropanol jest niniejszym szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem.
Etap osuszania (b) można prowadzić dowolnym odpowiednim środkiem, np., przez odparowanie, liofilizację, konwencjonalne ogrzewanie (np., w piecu), suszenie rozpryskowe, itp. Suszenie rozpryskowe jest korzystnym sposobem suszenia. Można stosować dowolny odpowiedni sposób suszenia rozpryskowego znany w dziedzinie. Ogólnie, suszenie rozpryskowe jest procesem, w którym roztwór zawierający rozpuszczony lek i inhibitor krystalizacji gwałtownie rozpryskuje się w strumieniu ciepłego powietrza, co powoduje tworzenie suchego proszku.
Ewentualny etap mielenia (c) można prowadzić dowolnym odpowiednim sposobem, np. przez mielenie moździerzem i tłuczkiem lub przez mielenie w młynie, np. młynku do pożywek.
Kompozyt hamujący krystalizację celekoksybu, np. kompozyt celekoksyb-polimer lub jego proszek, wytworzony zgodnie z powyższym procesem lub dowolnym innym procesem, można podawać doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo bez dalszego komponowania, lub w zwykłej zawiesinie w wodzie lub innej farmaceutycznie dopuszczalnej cieczy. Alternatywnie, kompozyt lub jego proszek może być bezpośrednio wprowadzany do kapsułek do doustnego podawania. Jednakże korzystnie kompozyt lub jego proszek poddaje się dalszemu przetwarzaniu, typowo z jednym lub kilkoma dodatkowymi zarobkami, dla wytworzenia kompozycji farmaceutycznej, np. doustnej postaci dawki, jak opisano poniżej.
Kompozycje farmaceutyczne
Bezpostaciowa substancja lecznicza celekoksyb lub kompozyt hamujący krystalizację celekoksybu, jak podano w wynalazku, może skomponować dalej z jedną lub wieloma farmaceutycznie
PL 203 262 B1 dopuszczalnymi zaróbkami dla wytworzenia kompozycji farmaceutycznej. Termin „zaróbka” oznacza dowolną substancję, nie będącą środkiem leczniczym, użytą jako nośnik lub podłoże do dostarczania środka leczniczego pacjentowi lub dodaną do kompozycji farmaceutycznej dla polepszenia właściwości manipulacji lub magazynowania lub dla umożliwienia lub ułatwienia tworzenia dawek jednostkowych kompozycji w jednostkowy wyrób, taki jak kapsułka lub tabletka odpowiednia do doustnego podawania. Zaróbki obejmują, przykładowo, a nie jako ograniczenie, rozcieńczalniki, dezintegrowany, środki wiążące, spoiwa, środki zwilżające, środki smarujące, środki poślizgowe, inhibitory krystalizacji, środki modyfikujące powierzchnię, substancje dodane dla maskowania lub zapobiegania przykremu smakowi lub zapachowi, środki smakowe, barwniki, środki zapachowe, oraz substancje dodawane dla polepszenia wyglądu kompozycji.
Zaróbki stosowane w kompozycjach według wynalazku mogą być stałe lub ciekłe lub obu rodzajów. Kompozycje według wynalazku zawierające zaróbki można wytwarzać dowolną znaną techniką farmaceutyczną obejmującą mieszanie zaróbki z lekiem lub środkiem leczniczym. Kompozycja według wynalazku zawiera żądaną ilość celekoksybu na dawkę jednostkową i do doustnego podawania może być w postaci, np. tabletki, kapletki, pigułki, twardej lub miękkiej kapsułki, pastylki do ssania, opłatka, dawkowanego proszku, granulek, zawiesiny, eliksiru, cieczy, lub dowolnej innej postaci rozsądnie przystosowanej do takiego podawania. Do pozajelitowego podawania może być w postaci, np., zawiesiny. Do doodbytniczego podawania może być w postaci, np., czopka. Korzystne są doustne postaci dawek, które są indywidualnymi jednostkami dawek, każda zawierająca określoną ilość leku, takimi jak tabletki lub kapsułki.
Poniżej podano nie ograniczające przykłady zaróbek, które można stosować do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku.
Kompozycje według wynalazku ewentualnie zawierają jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników jako zaróbek. Odpowiednie rozcieńczalniki przykładowo obejmują, same lub w kombinacji, laktozę, w tym bezwodną laktozę i monohydrat laktozy; skrobie, w tym bezpośrednio prasowalną skrobię i hydrolizowane skrobie (np., Celutab® i Emdex®); mannitol; sorbitol; ksylitol; dekstrozę (np., Cerelose® 2000) i monohydrat dekstrozy; dihydrat dwuzasadowego fosforanu wapnia; rozcieńczalniki oparte na sacharozie; cukier puder; monohydrat jednozasadowego siarczanu wapnia; dihydrat siarczanu wapnia; granulowany trihydrat mleczanu wapnia; dekstrany; inozytol; hydrolizowane zbożowe części stałe; amylozę; celulozy, w tym mikrokrystaliczną celulozę, spożywcze źródła α- i bezpostaciowej celulozy (np., Rexcel®) i sproszkowaną celulozę; węglan wapnia; glicynę; bentonit; poliwinylopirolidon i tym podobne. Takie rozcieńczalniki, jeśli są obecne, stanowią łącznie około 5% do około 99%, korzystnie około 10% do około 85%, i korzystniej około 20% do około 80%, łącznej masy kompozycji. Wybrany rozcieńczalnik lub rozcieńczalniki korzystnie wykazują odpowiednie właściwości płynięcia, a gdy są potrzebne tabletki, prasowalności.
Laktoza i mikrokrystaliczna celuloza, same lub w kombinacji, są korzystnymi rozcieńczalnikami. Oba rozcieńczalniki są chemicznie zgodne z celekoksybem. Pozagranulowaną mikrokrystaliczną celulozę (to jest mikrokrystaliczną celulozę dodaną do mokrej granulowanej kompozycji po kroku suszenia) można stosować do polepszania twardości (dla tabletek) i/lub czasu dezintegracji. Laktoza, szczególnie monohydrat laktozy, jest szczególnie korzystna. Laktoza typowo daje kompozycje mające odpowiednie szybkości uwalniania celekoksybu, trwałość, sypkość przed kompresją, i/lub właściwości suszenia przy względnie niskim koszcie rozcieńczalnika. Daje substrat o wysokiej gęstości, który pomaga w zagęszczaniu podczas granulacji (gdy stosuje się granulację na mokro), a więc polepsza właściwości płynięcia mieszanki.
Kompozycje według wynalazku zawierają ewentualnie jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych dezintegratorów jako zaróbek, szczególnie dla preparatów tabletek. Odpowiednie dezintegratory obejmują, indywidualnie lub w kombinacji, skrobie, w tym glikolan sodowy skrobi (np. Explotab® z PenWest) i preżelowane skrobie (np., National® 1551, National® 1550, i Coloconi® 1500), glinki (np., Veegum® HV), celulozy takie jak oczyszczona celuloza, mikrokrystaliczna celuloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza i karboksymetyloceluloza sodu, kroskarmeloza sodu (np., Ac-Di-Sol® z FMC), alginiany, krospowidon, oraz żywice takie jak agar, guar, żywica z Ceratonia siliqua, karaya, pektyna i tragakant.
Dezintegratory można dodawać na dowolnym odpowiednim etapie podczas wytwarzania kompozycji, szczególnie przed granulacją lub podczas etapu smarowania przed prasowaniem. Takie dezintegratory, jeśli są obecne, stanowią łącznie około 0,2% do około 30%, korzystnie około 0,2% do około 10%, i korzystniej około 0,2% do około 5% wagowych całości kompozycji.
PL 203 262 B1
Kroskarmeloza sodu jest korzystnym dezintegratorem do dezintegracji tabletek lub kapsułek, i, jeśli jest obecna, korzystnie stanowi około 0,2% do około 10%, korzystniej około 0,2% do około 7%, i jeszcze korzystniej około 0,2% do około 5% wagowych całości kompozycji. Kroskarmeloza sodu nadaje doskonałe zdolności dezintegracji granulowanym kompozycjom według niniejszego wynalazku.
Kompozycje według wynalazku zawierają ewentualnie jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków wiążących lub spoiw jako zaróbek, szczególnie do kompozycji tabletek. Takie środki wiążące i spoiwa korzystnie nadają dostateczną kohezję tabletkowanemu proszkowi dla umożliwienia normalnych operacji przetwarzania, takich jak sortowanie, smarowanie, prasowanie i pakowanie, lecz pozwalają nadal tabletkom na rozpadanie i absorpcję kompozycji po spożyciu. Odpowiednie środki wiążące i spoiwa obejmują, oddzielnie lub w kombinacji, gumę arabską; tragakant; sacharozę; żelatynę; glukozę; skrobie takie jak, między innymi, preżelowane skrobie (np., National® 1511 i National® 1500); celulozy, takie jak, między innymi, metyloceluloza i karmeloza sodu (np., Tylose®); kwas alginowy i sole kwasu alginowego; glinokrzemian magnezu; PEG; guma guar; kwasy polisacharydowe; bentonity; powidon, np. powidon K-15, K-30 i K-29/32; polimetakrylany; HPMC; hydroksypropylocelulozę (np., Klucel®); i etylocelulozę (np., Ethocel®). Takie środki wiążące i/lub spoiwa, jeśli są obecne stanowią łącznie około 0,5% do około 25%, korzystnie około 0-75% do około 15%, i korzystniej około 1% do około 10% wagowych całości kompozycji.
Kompozycje według wynalazku ewentualnie zawierają jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków zwilżających jako zaróbek. Takie środki zwilżające korzystnie dobrane dla utrzymywania celekoksybu w ścisłym związku z wodą, w stanie, który prawdopodobnie polepsza biodostępność kompozycji.
Nie ograniczające przykłady surfaktantów, które można stosować jako środki zwilżające w kompozycjach według wynalazku, obejmują czwartorzędowe związki amoniowe, np. chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy i chlorek cetylopirydyniowy, dioktylosulfobursztynian sodu, polioksyetylenowane etery alkilofenylowe, np. nonoksynol 9, nonoksynol 10 i oktoksynol 9, poloksamery (blokowe kopolimery polioksyetylenu i polioksypropylenu), polioksyetylenowane glicerydy i oleje kwasu tłuszczowego, np. polioksyetylenowane (8) kaprylowe/kaprynowe mono- i diglicerydy (np., Labrasol® z Gattefosse), polioksyetylenowany (35) olej rącznikowy i polioksyetylenowany (40) uwodorniany olej rącznikowy; polioksyetylenowane etery alkilowe, np. polioksyetylenowany (20) eter cetostearylowy, polioksyetylenowane estry kwasu tłuszczowego, np. polioksyetylenowany (40) stearynian, polioksyetylenowane estry sorbitanowe, np. polisorbat 20 i polisorbat 80 (np., Tween® 80 z ICI), estry glikolu propylenowego i kwasu tłuszczowego, np. laurynian glikolu propylenowego (np., Lauroglikol® z Gattefosse), laurylosiarczan sodu, kwasy tłuszczowe i ich sole, np. kwas oleinowy, oleinian sodu i oleinian trietanoloaminy, estry glicerynowe kwasu tłuszczowego, np. monostearynian gliceryny, estry sorbitanowe, np. monolaurynian sorbitanu, monooleinian sorbitanu, monopalmitynian sorbitanu i monostearynian sorbitanu, tyloksapol, i ich mieszaniny. Takie środki zwilżające, jeśli są obecne, stanowią łącznie około 0,25% do około 15%, korzystnie około 0,4% do około 10%, i korzystniej około 0,5% do około 5% wagowych całości kompozycji.
Korzystne są środki zwilżające, które są anionowymi surfaktantami. Laurylosiarczan sodu jest szczególnie korzystnym środkiem zwilżającym. Laurylosiarczan sodu, jeśli jest obecny, stanowi około 0,25% do około 7%, korzystniej około 0,4% do około 4%, i jeszcze korzystniej około 0,5% do około 2% wagowych całości kompozycji.
Kompozycje według wynalazku obejmują ewentualnie jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków smarujących (w tym przeciw przywieraniu i/lub poślizgowych) jako zaróbek. Odpowiednie środki smarujące obejmują, indywidualnie lub w kombinacji, behapanian gliceryny (np., Compritol® 888); kwas stearynowy i jego sole, w tym stearyniany magnezu, wapnia i sodu; uwodorniane oleje roślinne (np., Sterotex®); koloidalna krzemionka; talk; woski; kwas borny; benzoesan sodu; octan sodu; fumaran sodu; chlorek sodu; DL-leucynę; PEG (np., Carbowax® 4000 i Carbowax® 6000); oleinian sodu; laurylosiarczan sodu; i laurylosiarczan magnezu. Takie środki smarujące, jeśli są obecne, stanowią łącznie około 0,1% do około 10%, korzystnie około 0,2% do około 8%, i korzystniej około 0,25% do około 5% wagowych całości kompozycji.
Stearynian magnezu jest korzystnym środkiem smarującym, np., dla zmniejszenia tarcia pomiędzy sprzętem i granulowaną mieszaniną podczas kompresji preparatu tabletek.
Odpowiednie środki przeciw przywieraniu obejmują talk, skrobię kukurydzianą, DL-leucynę, laurylosiarczan sodu i stearyniany metali. Talk jest korzystnym środkiem przeciw przywieraniu lub poślizgowym, np., do zmniejszania przywierania preparatu do powierzchni sprzętu i zmniejszenia ładunku
PL 203 262 B1 w mieszance. Talk, jeśli jest obecny, stanowi około 0,1% do około 10%, korzystniej około 0,25% do około 5%, i jeszcze korzystniej około 0,5% do około 2% wagowych całości kompozycji.
Inne zaróbki, takie jak barwniki, środki smakowe i słodzące, oznaczają środki znane w dziedzinie farmacji i można je stosować w kompozycjach według niniejszego wynalazku. Tabletki można powlekać, np. powłoką jelitową, lub nie powlekać. Kompozycje według wynalazku mogą ponadto zawierać, np., środki buforujące.
Ewentualnie jeden lub kilka środków musujących można stosować jako dezintegratory i/lub dla polepszania organoleptycznych właściwości kompozycji według wynalazku. W kompozycjach według wynalazku dla sprzyjania dezintegracji postaci dawki, jeden lub więcej środków musujących występuje korzystnie w łącznej ilości około 30% do około 75%, i korzystnie około 45% do około 70%, np. około 60% wagowych kompozycji.
Zgodnie ze szczególnie korzystną odmianą wynalazku środek musujący, obecny w stałej postaci dawki w ilości mniejszej niż skuteczna dla sprzyjania dezintegracji postaci dawki, zapewnia polepszoną dyspersję celekoksybu w wodnym środowisku. Nie wiążąc się żadną teorią przypuszcza się, że środek musujący skutecznie przyspiesza dyspersję celekoksybu z postaci dawki w przewodzie pokarmowym, tym samym jeszcze polepszając absorpcję i szybkie wystąpienie efektu leczniczego. Gdy występuje w kompozycji farmaceutycznej wedł ug wynalazku dla sprzyjania dyspersji ż o łądkowo-jelitowej, lecz nie polepszania dezintegracji, jeden lub więcej środków musujących jest korzystnie obecnych w ilości od około 2,5% do około 15%, korzystniej około 5% do około 10% wagowych kompozycji.
Odpowiednie środki musujące obejmują, np., same lub w kombinacji, wodorowęglan sodu, bezwodny kwas cytrynowy, kwas winowy i dwuzasadowy fosforan sodu. Wodorowęglan sodu i bezwodny kwas cytrynowy są korzystnymi środkami musującymi.
Stałe postaci dawek według wynalazku można wytwarzać w dowolnym odpowiednim procesie, nie ograniczonym do procesów opisanych w wynalazku.
Przykładowy proces obejmuje (a) etap mieszania bezpostaciowego celekoksybu, leku celekoksybu, lub kompozytu hamującego krystalizację celekoksybu według wynalazku z jedną lub kilkoma zaróbkami z wytworzeniem mieszanki, i (b) etap tabletkowania lub kapsułkowania mieszanki z wytworzeniem odpowiednio tabletek lub kapsułek.
W korzystnym procesie stałe postaci dawek wytwarza się w procesie obejmującym (a) etap mieszania bezpostaciowego celekoksyb, leku celekoksybu, lub kompozytu hamującego krystalizację celekoksybu według wynalazku z jedną lub kilkoma zaróbkami z wytworzeniem mieszanki, (b) etap granulowania mieszanki z wytworzeniem granulatu, i (c) etap tabletkowania lub kapsułkowania mieszanki z wytworzeniem odpowiednio tabletek lub kapsułek. Etapu (b) można dokonać metodą dowolnej suchej lub mokrej granulacji znanej w dziedzinie, lecz korzystnie mokrej granulacji, po czym następuje etap suszenia powstałego granulatu przed tabletkowaniem lub kapsułkowaniem. Korzystnie dodaje się jeden lub więcej rozcieńczalników, jeden lub więcej dezintegratorów i jeden lub więcej środków wiążących, np. w etapie mieszania, można ewentualnie dodać środek zwilżający, np. w etapie granulacji, i jeden lub więcej dezintegratorów dodaje się korzystnie po granulowaniu, lecz przed tabletkowaniem lub kapsułkowaniem. Środek smarujący korzystnie dodaje się przed tabletkowaniem. Mieszanie i granulowanie można prowadzić niezależnie ze słabym lub silnym ucieraniem. Wybiera się korzystnie proces, który daje granulat o jednorodnej zawartości leku, łatwo dezintegrujący, przesypujący się dostatecznie łatwo, aby pewnie kontrolować wahania masy podczas napełniania kapsułek lub tabletkowania, i dostatecznie gęsty usypowo, aby wsad można było przetwarzać w wybranym sprzęcie i indywidualne dawki wprowadzać w konkretne kapsułki lub matryce tabletek.
W alternatywnej odmianie, stał e postaci dawek wytwarza się w procesie, który obejmuje etap suszenia rozpryskowego, w którym bezpostaciowa substancja lecznicza celekoksyb lub kompozyt hamujący krystalizację celekoksybu umieszcza się w zawiesinie z jedną lub kilkoma zaróbkami w jednej lub wielu cieczach do spryskiwania, korzystnie niewodnej cieczy do spryskiwania, i następnie szybko osusza się rozpryskowo w strumieniu ciepłego powietrza. Taki proces suszenia rozpryskowego dla wytwarzania kompozycji farmaceutycznej można prowadzić w uzupełnieniu dowolnego etapu suszenia rozpryskowego użytego przy wytwarzaniu kompozytu hamującego krystalizację celekoksybu, jak opisano wyżej, lecz tworzenie kompozytu hamującego krystalizację celekoksybu korzystnie łączy się z etapem suszenia rozpryskowego wytwarzania kompozycji farmaceutycznej.
Granulat lub osuszony rozpryskowo proszek otrzymywany z powyższych przykładowych procesów można prasować lub formować dla wytworzenia tabletek lub kapsułkować dla wytworzenia kapsułek.
PL 203 262 B1
Można stosować konwencjonalne techniki tabletkowania i kapsułkowania znane w dziedzinie. Gdy potrzebne są powlekane tabletki, odpowiednie są konwencjonalne techniki powlekania.
Zaróbki do kompozycji tabletek według wynalazku korzystnie dobiera się dla uzyskania czasu dezintegracji krótszego niż około 30 minut, korzystnie około 25 minut lub mniej, korzystniej około 20 minut lub mniej, i jeszcze korzystniej około 15 minut lub mniej, w standardowym teście dezintegracji.
Można stosować dowolnej twardości tabletki dogodne ze względu na manipulację, wytwarzanie, przechowywanie i przyjmowanie. Np., dla 100 mg tabletek celekoksybu, twardość wynosi korzystnie co najmniej około 4 kP, korzystniej co najmniej około 5 kP, i jeszcze korzystniej co najmniej około 6 kP. Dla 200 mg tabletek celekoksybu, twardość wynosi korzystnie co najmniej około 7 kP, korzystniej co najmniej około 9 kP, i jeszcze korzystniej co najmniej około 11 kP. Substancja tabletkowana nie powinna jednakże być prasowana do takiego stopnia, że istnieją trudności z osiąganiem uwodnienia po wystawieniu na płyny trawienne.
Kruchość tabletek jest korzystnie mniejsza niż około 1,0%, korzystniej mniejsza niż 0,8%, a jeszcze korzystniej mniejsza niż około 0,5% w standardowym teście.
Dawkowanie celekoksybu
Postaci dawek celekoksybu według wynalazku korzystnie obejmują celekoksyb w ilości dawki dziennej około 10 mg do około 1000 mg, korzystniej około 25 mg do około 400 mg, i najkorzystniej około 50 mg do około 200 mg.
Kompozycje według wynalazku obejmują jedną lub więcej doustnie dostarczanych jednostek dawki. Każda jednostka dawki zawiera celekoksyb w leczniczo skutecznej ilości, którą jest korzystnie około 10 mg do około 1000 mg. Termin „jednostka dawki” oznacza tutaj część farmaceutycznej kompozycji, która zawiera ilość leczniczego lub zapobiegawczego środka, w tym przypadku celekoksybu, odpowiednią do pojedynczego doustnego podawania dającego efekt leczniczy. Typowo jedną jednostkę dawki, lub niewielką liczbę (do około 4) jednostek dawki, w pojedynczej operacji podawania dostarcza dawkę zawierającą dostateczną ilość środka dla uzyskania żądanego efektu. Podawanie takich dawek można powtarzać w miarę potrzeb, typowo przy częstości dawkowania od 1 do około 4 razy dziennie.
Należy rozumieć, że leczniczo skuteczna ilość celekoksybu dla pacjenta jest zależna między innymi od masy ciała pacjenta. „Pacjent” w wynalazku, któremu można podawać środek leczniczy lub jego kompozycję, oznacza ludzkiego pacjenta do wolnej płci i dowolnego wieku, a także obejmuje dowolne zwierzę, szczególnie stałocieplne zwierzę, dokładniej domowe lub towarzyszące zwierzę, przykładowo kota, psa lub konia. Gdy pacjent jest dzieckiem lub małym zwierzęciem (np. psem), np., ilość celekoksybu względnie niska w korzystnym zakresie około 10 mg do około 1000 mg może wytworzyć stężenia w osoczu krwi zgodne z leczniczą skutecznością. Gdy pacjentem jest dorosły człowiek lub duże zwierzę (np., koń), uzyskanie takiego stężenia celekoksybu w osoczu krwi może wymagać jednostek dawki zawierających względnie większą ilość celekoksybu.
Typowe jednostki dawki w kompozycji według wynalazku zawierają około 10, 20, 25, 37, 5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 lub 400 mg celekoksybu. Dla dorosłego człowieka leczniczo skuteczna ilość celekoksybu na jednostkę dawki w kompozycji według niniejszego wynalazku wynosi typowo około 50 mg do około 400 mg. Szczególnie korzystnymi ilościami celekoksybu na jednostkę dawki są ilości około 100 mg do około 200 mg, np. około 100 mg lub około 200 mg.
Jednostkę dawki zawierająca konkretną ilość celekoksybu można wybrać tak, aby zapewnić dowolną żądaną częstość podawania użytą do osiągnięcia żądanej dziennej dawki. Dzienna dawka i czę stość podawania, a wię c dobór odpowiedniej jednostki dawki, zależ y od wielu czynników, w tym wieku, masy, płci i stanu medycznego pacjenta, oraz natury i ostrości stanu lub zaburzenia, a więc może się wahać szeroko.
Przy podawaniu doustnym wyposzczonemu dorosłemu człowiekowi, 100 mg jednostka dawki korzystnie wykazuje Tmax mniejsze niż około 90 minut, korzystniej mniejsze niż około 60 minut i najkorzystniej mniejsze niż około 45 minut, i Cmax co najmniej około 100 ng/ml, korzystniej co najmniej około 200 ng/ml. Typowo kompozycja według wynalazku zapewnia stężenie celekoksybu w osoczu krwi co najmniej około 50 ng/ml w czasie 30 minut od doustnego podawania; korzystnie kompozycja osiąga takie stężenie w czasie tak krótkim jak 15 minut. Ten wczesny wzrost stężenia w osoczu krwi uważa się za związany z szybkim następowaniem efektu leczniczego osiąganym przez kompozycje według niniejszego wynalazku.
Termin „doustne podawanie” w wynalazku obejmuje dowolną formę dostarczania środka leczniczego lub jego kompozycji pacjentowi, gdzie środek lub kompozycję umieszcza się w ustach pacjenta,
PL 203 262 B1 niezależnie od tego, czy środek lub kompozycja jest natychmiast połykana. Tak więc „doustne podawanie” obejmuje podawanie policzkowe i podjęzykowe, jak też przełykowe. Absorpcja środka może zachodzić w dowolnej części lub częściach przewodu pokarmowego, w tym ust, przełyku, żołądka, dwunastnicy, jelita krętego i okrężnicy. Termin „doustnie dostarczalny” oznacza odpowiedni dla doustnego podawania.
Przydatność kompozycji według wynalazku
Kompozycje według wynalazku są przydatne w leczeniu i zapobieganiu wielu zaburzeń mediowanych przez COX-2, w tym między innymi zaburzeń charakteryzujących się zapaleniem, bólem i/lub gorączką. Takie kompozycje są szczególnie przydatne jako środki przeciwzapalne, takie jak w terapii zapalenia stawów, z dodatkową korzyścią wykazywania mniej szkodliwych skutków ubocznych niż kompozycje konwencjonalnych niesterydowych leków przeciwzapalnych (NSAID) nie wykazujących selektywności wobec COX-2 w porównaniu z COX-1. W szczególności, kompozycje według wynalazku mają zmniejszony potencjał toksyczności żołądkowo-jelitowej i podrażniania żołądkowo-jelitowego, w tym owrzodzenia i krwawienia górnych dróg ż o łądkowo-jelitowych, zmniejszony potencjał skutków ubocznych w nerkach, takich jak osłabienie funkcji nerek prowadzące do zatrzymania płynu i zaostrzenia nadciśnienia, zmniejszony wpływ na czasy krwawienia, w tym inhibicję funkcji płytek i zapewne zmniejszoną zdolność do indukowania ataków astmy u wrażliwych na aspirynę pacjentów z astmą, w porównaniu z kompozycjami konwencjonalnych NSAID. Tak więc kompozycje według wynalazku są szczególnie przydatne jako alternatywa dla konwencjonalnych NSAID, gdzie NSAID są niewskazane, np. u pacjentów z wrzodami żołądka, nieżytem żołądka, chorobą Crohna, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, zapaleniem uchyłka lub nawrotowymi uszkodzeniami żołądkowo-jelitowymi; krwawieniem żołądkowo-jelitowym, zaburzeniami koagulacji obejmującymi anemię, takimi jak hipoprotrombinemia, hemofilia lub inne problemy z krwawieniem; chorobą nerek; lub u pacjentów przed zabiegiem chirurgicznym lub pacjentów biorących antykoagulanty.
Rozważane kompozycje są przydatne do leczenia wielu artretycznych zaburzeń, w tym między innymi reumatoidalnego zapalenia stawów, spondyloartropatii, dnawego zapalenia stawów, zapalenia stawów i kości, układowego tocznia rumieniowatego i młodzieńczego zapalenia stawów.
Takie kompozycje są przydatne w terapii astmy, zapalenia oskrzeli, skurczów miesiączkowych, przedwczesnego porodu, zapalenia ścięgna, zapalenia kaletki, alergicznego zapalenia nerwu, zakażalności cytomegalowirusem, apoptozy, w tym wywołanej HIV apoptozy, lumbago, choroby wątroby, w tym zapalenia wątroby, związanych ze skórą stanów, takich jak łuszczyca, egzema, trądzik, oparzenia, zapalenia skóry i oparzenia nadfioletem, w tym oparzenia słonecznego, i pooperacyjnego zapalenia, w tym chirurgii oka, takiej jak chirurgia zaćmy lub chirurgia soczewki.
Takie kompozycje są przydatne w leczeniu stanów żołądkowo-jelitowych, takich jak zapalna choroba jelit, choroba Crohna, zapalenie żołądka, zespół wrażliwego jelita i wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
Takie kompozycje są przydatne w leczeniu zapaleń w takich chorobach, jak bóle migrenowe, guzkowe zapalenie wokół-tętnicze, zapalenie tarczycy, anemia aplastyczna, ziarnica złośliwa, twardzina skóry, gorączka reumatyczna, cukrzyca typu 1, choroby połączeń nerwowo-mięśniowych, w tym poważne osłabienie mięśni, choroba istoty białej, w tym stwardnienie rozsiane, sarkoidoza, zespół nerczycowy, zespół Behceta, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie dziąseł, zapalenie nerek, nadwrażliwość, obrzęk po urazie, w tym obrzęk mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, i tym podobne.
Takie kompozycje są przydatne w leczeniu chorób oczu, takich jak zapalenie siatkówki, zapalenie spojówki, retynopatie, zapalenie błony naczyniowej, fotofobia oczna, oraz ostre uszkodzenie tkanki oka.
Takie kompozycje są przydatne w leczeniu zapalenia płuc, takiego jak związane z infekcjami wirusowymi i mukowiscydozą, i resorpcji kości, takiej jak związana z osteoporozą.
Takie kompozycje są przydatne w terapii pewnych zaburzeniach centralnego układu nerwowego, takich jak demencje korowe, w tym choroba Alzheimera, neurodegeneracja, oraz uszkodzenie centralnego układu nerwowego wynikające z udaru, nie dokrwienia i uraz. Termin „terapia” w niniejszym kontekście obejmuje częściową lub całkowitą inhibicję demencji, w tym chorobę Alzheimera, demencję naczyniową, demencję wielozawałową, przedstarczą demencję, demencję alkoholową i starczą demencję.
Takie kompozycje są przydatne w leczeniu alergicznego zapalenia nosa, zespołu zaburzeń oddechowych, zespołu szoku endotoksycznego i choroby wątroby.
Takie kompozycje są przydatne w leczeniu bólu, w tym między innymi bólu pooperacyjnego, bólu zębów, bólu mięśni, i bólu spowodowanego rakiem. Np., takie kompozycje są przydatne do łagodzenia bólu, gorączki i zapalenia w wielu stanach, w tym gorączce reumatycznej, grypie i innych wirusowych infekcjach, w tym pospolitym przeziębieniu, bólu krzyża i szyi, miesiączkowaniu bolesnym,
PL 203 262 B1 bólu głowy, bólu zębów, urazów i nadwerężeń stawów, zapaleniu mięśni, nerwobólu, zapaleniu błony maziowej, zapaleniu stawów, w tym reumatoidalnym zapaleniu stawów, degeneracyjnej chorobie stawów (zapalenie stawów i kości), dnawym i zesztywniającym zapaleniu kręgosłupa, zapaleniu kaletki, oparzeniach, i urazach po procedurach chirurgicznych i dentystycznych.
Takie kompozycje są przydatne do leczenia i zapobiegania pokrewnym zapaleniu zaburzeniom sercowo-naczyniowym, w tym chorobom naczyń, chorobie tętnic wieńcowych, tętniakowi, odrzuceniu przeszczepu naczynia, stwardnieniu tętnic, miażdżycy tętnic, w tym miażdżycy tętnic po przeszczepie serca, zawałowi mięśnia sercowego, zatorowi, udarowi, zakrzepicy, w tym zakrzepicy żylnej, anginie, w tym niestabilnej anginie, zapaleniu pł ytek wień cowych, indukowanemu bakteryjnie zapaleniu, w tym indukowanemu Chlamydiami zapaleniu, wirusowo indukowanemu zapaleniu, oraz zapaleniu związanemu z procedurami chirurgicznymi, takimi jak przeszczepy naczyniowe, w tym przepływy omijające tętnic wieńcowych, procedurami rewaskularyzacji, w tym angioplastyce, umieszczeniu rurek udrożniąjących, endarterektomii, lub innym inwazyjnym procedurom angażującym tętnice, żyły i kapilary.
Takie kompozycje są przydatne w leczeniu związanych z angiogenezą zaburzeń u pacjenta, na przykład do hamowania angiogenezy nowotworów. Takie kompozycje są przydatne w leczeniu nowotworów, w tym przerzutów; stanów oftalmologicznych, takich jak odrzucenie przeszczepu rogówki, nowounaczynienia, nowounaczynienia siatkówki, w tym nowounaczynienia po uszkodzeniu lub infekcji, retynopatii cukrzycowej, degeneracji plamki, pozasoczewkowego rozrostu włóknistego i jaskry nowo-naczyniowej; chorób wrzodowych, takich jak wrzód żołądka; patologicznych, lecz nie złośliwych, stanów, takich jak naczyniaki krwionośne, w tym dziecinne naczyniaki krwionośne, naczyniakowłókniaki części nosowej gardła i martwica kości z braku unaczynienia; oraz zaburzeń żeńskiego układu rozrodczego, takich jak endometrioza.
Takie kompozycje są przydatne w zapobieganiu i terapii łagodnych i złośliwych guzów i nowotworów, w tym raka, takiego jak raka jelita grubego, raka mózgu, raka kości, nowotworu komórek nabłonka (raka nabłonka), takiego jak raka komórek podstawnych, gruczolakoraka, raka żołądka i jelit, takiego jak rak warg, rak ust, rak przełyku, rak jelita cienkiego, rak żołądka, rak okrężnicy, rak wątroby, rak pęcherza, rak trzustki, rak jajników, rak szyi, rak płuc, rak piersi, rak skóry, takie jak raki komórek płaskich i podstawnych, rak stercza, rak komórek nerkowych, i inne znane raki, które wpływają na komórki nabłonka w całym ciele. Nowotwory, dla których rozważa się kompozycje według wynalazku jako szczególnie przydatne, to rak żołądka i jelit, przełyk Barretta, rak wątroby, rak pęcherza, rak trzustki, rak jajników, rak stercza, rak szyi, rak płuc, rak piersi i rak skóry. Takie kompozycje można także stosować do leczenia zwłóknień, które zachodzą przy terapii radiacyjnej. Takie kompozycje można stosować do leczenia pacjentów mających gruczolakowate polipy, w tym rodzinnej gruczolakowatej polipozy (FAP). Dodatkowo, takie kompozycje można stosować do zapobiegania tworzenia polipów u zagrożonych FAP pacjentów.
Takie kompozycje hamują indukowane prostanoidem kurczenie mięśni gładkich przez inhibicję syntezy kurczliwych prostanoidów, a zatem mogą być stosowane w leczeniu miesiączkowania bolesnego, przedwczesnego porodu, astmy i związanych z eozynofilami zaburzeń. Mogą być stosowane także do zmniejszania utraty kości, szczególnie u kobiet w menopauzie (to jest, terapii osteoporozy), i do terapii jaskry.
Korzystne zastosowania kompozycji według wynalazku to terapia reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia stawów i kości, ogólnego zwalczania bólu (szczególnie bólu po chirurgii ust, bólu po chirurgii ogólnej, bólu po chirurgii ortopedycznej, oraz ostrych nawrotów zapalenia stawów i kości), do terapii choroby Alzheimera, oraz do chemicznej prewencji raka okrężnicy.
Poza przydatnością do terapii ludzi, kompozycje według wynalazku są przydatne do terapii weterynaryjnej zwierząt towarzyszących, zwierząt egzotycznych, zwierząt gospodarskich, i tym podobnych, szczególnie ssaków. Dokładniej, kompozycje według wynalazku są przydatne w terapii zaburzeń mediowanych COX-2 u koni, psów i kotów.
W terapii inhibitorem COX-2, doustnie podaje się kompozycję wedł ug wynalazku pacjentowi potrzebującemu tego. Reżim dawkowania dla zapobiegania, usuwania lub łagodzenia stanu lub zaburzenia korzystnie odpowiada terapii raz dziennie lub dwa razy dziennie, lecz może być zmodyfikowany zgodnie z wieloma czynnikami. Obejmują one typ, wiek, masę, płeć, dietę i stan medyczny pacjenta oraz naturę i ostrość zaburzenia. Tak więc stosowany reżim dawkowania może się szeroko wahać, a wię c może się odchylać od korzystnych reż imów dawkowania przedstawionych powy ż ej.
Początkowa terapia może rozpocząć się reżimu dawkowania jak wskazano powyżej. Terapię ogólnie kontynuuje się jako konieczną przez czas kilku tygodni do kilku miesięcy lub lat, aż stan lub
PL 203 262 B1 zaburzenie zostanie zwalczone lub usunięte. Pacjenci przechodzący terapię kompozycją według wynalazku mogą być rutynowo monitorowani dowolnymi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie dla określenia skuteczności terapii. Ciągła analiza danych z takiego monitorowania pozwala na modyfikację reżimu terapii podczas terapii, aby podawać optymalnie skuteczne dawki w dowolnej chwili czasowej, i aby określać czas trwania terapii. W ten sposób można racjonalnie modyfikować reżim terapii i rozkład dawkowania w czasie terapii dla podawania najniższej ilości kompozycji wykazującej zadowalającą skuteczność, i dla kontynuowania podawania tylko tak długo, jak to konieczne do udanego leczenia stanu lub zaburzenia.
Niniejsze kompozycje można stosować w kombinacyjnych terapiach z opioidami i innymi lekami przeciwbólowymi, w tym narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, antagonistami receptora Mu, antagonistami receptora Kappa, nienarkotycznymi (to jest nie powodującymi nałogu) lekami przeciwbólowymi, inhibitorami poboru monoamin, adenozynowymi środkami regulacyjnymi, kanabinoidowymi pochodnymi, antagonistami substancji P, antagonistami receptora neurokininy-1 i blokerami kanału sodu, między innymi. Korzystne kombinacyjne terapie obejmują stosowanie kompozycji według wynalazku z jednym lub kilkoma związkami wybranymi z grupy obejmującej aceclofenac, acemetacin, kwas e-acetamidokapronowy, acetaminophen, acetaminosalol, acetanilid, kwas acetylosalicylowy (aspirynę), S-adenozylometioninę, alclofenac, alfentanil, allylprodine, alminoprofen, aloxiprin, alphaprodine, bis(acetylosalicylan) glinu, amfenac, aminochlorthenoxazin, kwas 3-amino-4-hydroksymasłowy, 2-amino-4-pikolinę, aminopropylon, aminopyrine, amixetrine, salicylan amonu, ampiroxicam, amtolmetin guacil, anileridine, antypirynę, salicylan antypiryny, antrafenine, apazone, bendazac, benorylate, benoxaprofen, benzpiperylon, benzydamine, benzylomorfinę, bermoprofen, bezitramide, α-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilid, octan kwasu 5-bromosalicylowego, bromosaligenin, bucetin, bucloxic acid, bucolome, bufexamac, bumadizon, buprenorphine, butacetin, butibufen, butophanol, acetylosalicylan wapnia, carbamazepine, carbiphene, carprofen, carsalam, chlorobutanol, chlorthenoxazin, salicylan choliny, cinchophen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazene, clonixin, clopirac, clove, kodeinę, metylobromek kodeiny, fosforan kodeiny, siarczan kodeiny, cropropamide, crotethamide, desomorphine, dexoxadrol, dextromoramide, dezocine, diampromide, diclofenac sodowy, difenamizole, difenpiramide, diflunisal, dihydrokodeinę, octan enolu dihydrokodeinonu, dihydromorfinę, acetylosalicylan dihydroksyglinu, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, maślan dioksafetylu, dipipanone, diprocetyl, dipyrone, ditazol, droxicam, emorfazone, kwas enfenaminowy, epirizole, eptazocine, etersalate, ethenzamide, ethoheptazine, ethoxazene, ethylmethylthiambutene, etylomorfinę, etodolac, etofenamate, etonitazene, eugenol, felbinac, fenbufen, fenclozic acid, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazac, fepradinol, feprazone, floctafenine, kwas flufenaminowy, flunoxaprofen, fluoresone, flupirtine, fluproquazone, flurbiprofen, fosfosal, gentisic acid, glafenine, glucametacin, salicylan glikolu, guaiazulene, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypethidine, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, salicylan imidazolu, indomethacin, indoprofen, isofezolac, isoladol, isomethadone, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidone, ketoprofen, ketorolac, p-lactophenetide, lefetamine, levorphanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofen, acetylosalicylan lizyny, acetylosalicylan magnezu, kwas meklofenaminowy, kwas mefenaminowy, meperidine, meptazinol, mesalamine, metazocine, chlorowodorek methadone, methotrimeprazine, kwas metiazyninowy, metofoline, metopon, mofebutazone, mofezolac, morazone, morfinę, chlorowodorek morfiny, siarczan morfiny, salicylan morfoliny, myrophine, nabumetone, nalbuphine, salicylan 1-naftylu, naproxen, narceine, nefopam, nicomorphine, nifenazone, kwas nifluminowy, nimesulide, 5'-nitro-2'-propoksyacetanilid, norlevorphanol, normethadone, normorphine, norpipanone, olsalazine, opium, oxaceprol, oxametacine, oxaprozin, oxycodone, oxymorphone, oxyphenbutazone, papaveretum, paranyline, parsalmide, pentazocine, perisoxal, phenacetin, phenadoxone, phenazocine, chlorowodorek fenazopirydyny, phenocoll, pheno-peridine, phenopyrazone, acetylosalicylan fenylu, phenylbutazone, salicylan fenylu, phenyramidol, piketoprofen, piminodine, pipebuzone, piperylone, piprofen, pirazolac, piritramide, piroxicam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazine, promedol, propacetamol, propiram, propoxyphene, propyphenazone, proquazone, kwas protyzynowy, ramifenazone, remifentanil, rimazolium metilsulfate, salacetamide, salicin, salicyloamid, salicyloamid kwasu o-octowego, kwas salicylosiarkowy, salsalte, salverine, simetride, salicylan sodu, sufenlanil, sulfasalazine, sulindac, superoxide dismutase, suprofen, suxibuzone, talniflumate, tenidap, tenoxicam, terofenamate, tetrandrine, thiazolinobutazone, kwas tiaprofenowy, tiaramide, tilidine, tinoridine, kwas tolfenaminowy, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen i zomepirac (patrz The Merck Index, wyd. 12, Therapeutic Category and Biological Activity Index, red.
PL 203 262 B1
S. Budavari (1996), str. Ther-2 do Ther-3 i Ther-12 (Analgesic (Dental), Analgesic (Narcotic), Analgesic (Non-narcotic), Anti-inflammatory (Nonsteroidal)).
Szczególnie korzystne terapie kombinacyjne obejmują zastosowanie kompozycji według wynalazku ze związkiem opioidowym, a dokładniej gdy związkiem opioidowym jest kodeina, meperydyna, morfina lub ich pochodne.
Kompozycja celekoksybu według wynalazku może także być podawana w kombinacji z drugim selektywnym inhibitorem COX-2, np. valdecoxibem, rofecoxibem, itp.
Związek do podawania w kombinacji z celekoksybem można komponować oddzielnie od celekoksybu lub komponować wraz z celekoksybem w kompozycję według wynalazku. Gdy celekoksyb komponuje się z drugim lekiem, np. lekiem opioidowym, drugi lek można komponować w postać natychmiastowego uwalniania, szybkiego działania, przedłużonego uwalniania lub podwójnego uwalniania.
P r z y k ł a d y
Następujące przykłady ilustrują aspekty niniejszego wynalazku, lecz nie powinny być uważane za ograniczenia.
P r z y k ł a d 1
Lek celekoksyb C1 i kompozyty celekoksyb-polimer C3 i C4 wytworzono w poniższym procesie suszenia rozpryskowego. Celekoksyb w formie krystalicznej (dotychczasowy lek celekoksyb C2) dodano do rozpuszczalnika, z mieszaniem w temperaturze 70-75°C, dla wytworzenia roztworów S1, S3 i S4 o składzie pokazanym w tablicy 1. Roztwory S1 i S4 wytworzono w 95% etanolu. Roztwór S3 wytworzono w 70% izopropanolu.
T a b l i c a 1.
Skład (mg/ml) roztworów S1, S3 i S4.
Składnik S1 S3 S4
Celekoksyb 30 100 30
HPMC - 50 -
Powidon - - 15
Każdy z roztworów S1, S3 i S4 osuszono rozpryskowo indywidualnie w temperaturze pokojowej stosując Yamato GB-21 suszarkę rozpryskową z wytworzeniem proszków C1, C3 i C4, odpowiednio, w następujących warunkach: (a) natężenie przepływu cieczy 10 ml/min; (b) temperatura powietrza wlotowego 115°C; (c) temperatura powietrza wylotowego 75°C, i (d) przepływ suszącego powietrza 3,75 TMF. Proszki C3 i C4 są kompozytami celekoksyb-polimer według wynalazku, każdy zawierający 67% celekoksybu i 33% polimeru.
P r z y k ł a d 2
Lek celekoksyb C10 wytworzono w następującym procesie stapiania/szybkiego chłodzenia.
Około 5 g krystalicznego celekoksybu (dotychczasowy lek celekoksyb C2) odważono do szalki z metalowej folii i umieszczono w piecu w temperaturze 180°C na 5 minut dla stopienia celekoksybu. Następnie szybko ochłodzono przez umieszczenie szalki z folii zawierającej stopiony celekoksyb na ciekłym azocie, powodując utworzenie leku celekoksybu C10 według niniejszego wynalazku. Ten lek można łagodnie zemleć moździerzem i tłuczkiem z wytworzeniem proszku leku celekoksybu.
P r z y k ł a d 3
Analizy proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej (PXRD) użyto do oceny względnej zawartości krystalicznego i bezpostaciowego celekoksybu w leku celekoksybu C1 i kompozytach celekoksyb-polimer C3 i C4 wytworzonych w przykładzie 1, przez porównanie z krystalicznym lekiem celekoksybu C2. Dane zebrano stosując Scintag Advanced Diffraction System działający na oprogramowaniu Scintag DMS/NT. Ten system wykorzystuje chłodzony efektem Peltiera stały detektor i miedziowe źródło rentgenowskie utrzymywane przy 45 kV i 40 mA z wytworzeniem emisji CuKa1 przy 1,5406 L. Średnicę wiązki kontrolowano stosując rozbieżność rury i przeciwrozrzutowe szczeliny odpowiednio 2 i 4 mm, podczas gdy szczeliny przeciwrozrzutowe i szczeliny odbiorcze detektora ustawiono odpowiednio na 0,5 i 0,3 mm. Dane zebrano z kątów 2° do 35° dwa-teta (2θ) stosując krok skanowania 0,03°/punkt i czas całkowania jedna sekunda/punkt. Próbki przygotowano stosując stalowe okrągłe kubeczki Scintag ładowane od góry wyposażone w aluminiowe wkładki o średnicy 12 mm na małej objętości próbki.
Wyniki analiz PXRD pokazano jako pasma na fig. 1-3. Pojawienie większych, ostrych pików na paśmie wskazuje na krystaliczność, podczas gdy ściśnięte piki wskazują na bezpostaciową substancję.
PL 203 262 B1
Fig. 1 pokazuje, że sam celekoksyb (bez polimeru) osuszony rozpryskowo z etanolowego roztworu (C1) dawał silny krystaliczny sygnał podobny do sygnału krystalicznego celekoksybu kontrolnego (C2). Jeśli istnieje bezpostaciowy składnik w leku celekoksybu C1, jest to podrzędny składnik.
Fig. 2 pokazuje, że gdy celekoksyb osuszono rozpryskowo z HPMC (stosunek wagowy 2:1), powstały kompozyt celekoksyb-polimer C3 był początkowo (w czasie T1) niekrystaliczny, to jest, celekoksyb w tym kompozycie był zasadniczo fazowo czystym bezpostaciowym celekoksybem. Gdy analizę przeprowadzono na próbce przechowywanej przez dwa tygodnie w temperaturze 40°C i 75% względnej wilgotności (w czasie T2), zaszła pewna rekrystalizacja, jak wskazała obecność krystalicznych pików.
Fig. 3 pokazuje, że gdy celekoksyb osuszono rozpryskowo z powidonem (stosunek wagowy 2:1), powstały kompozyt celekoksyb-polimer C4 był początkowo (w czasie T1) niekrystaliczny, to jest, celekoksyb w tym kompozycie był zasadniczo fazowo czystym bezpostaciowym celekoksybem. Gdy analizę przeprowadzono na próbce przechowywanej przez dwa tygodnie w temperaturze 40°C i 75% względnej wilgotności (w czasie T2), zasadniczo nie zaszła rekrystalizacja, jak wskazała nieobecność krystalicznych pików.
P r z y k ł a d 4
Różniczkowej kalorymetrii skaningowej (DSC) użyto do określenia względnej zawartości krystalicznego i bezpostaciowego celekoksybu w leku celekoksybu C1 i kompozytach celekoksyb-polimer C3 i C4 wytworzonych w przykładzie 1. DSC przeprowadzono stosując różniczkowy skanujący kalorymetr TA Instruments DSC 2920 z następująco ustawionymi parametrami: (a) zakres temperatury 50-200°C; (b) szybkość ogrzewania 2°C/min, modulacja ±0,5°C co 30 s; (c) wielkość próbki 3 mg; (d) hermetycznie zamknięte aluminiowe miseczki.
Fig. 4-6 pokazują termogramy DSC dla osuszonych rozpryskowo proszków z przykładu 1.
Fig. 4 przedstawia termogram leku celekoksybu C1, pokazując dużą endotermę topnienia przy 159,4°C (początek) z polem 96,42 J/g. Nie było widać innych przejść. Wielkość endotermy sugeruje, że zasadnicza część C1 była krystaliczna. Tą techniką nie odkryto żadnego bezpostaciowego celekoksybu w próbce.
Fig. 5 przedstawia termogram kompozytu celekoksyb-polimer C3 (stosunek 2:1 celekoksyb:HPMC). Ta substancja wykazuje widoczne zeszklenie przy 122,9°C (początek), następnie małą endotermę topnienia przy 150,1°C z polem 4,379 J/g. Endoterma wskazuje, że większość celekoksybu w C3 jest bezpostaciowa, lecz występuje mała ilość krystalicznego celekoksybu.
Fig. 6 przedstawia termogram kompozytu celekoksyb-polimer C4 (stosunek 2:1 celekoksyb:powidon). Ta substancja wykazuje widoczne zeszklenie przy 111,4°C (początek). Nie było widać innych przejść, co wskazuje, że substancja jest zasadniczo fazowo czystym bezpostaciowym celekoksybem.
P r z y k ł a d 5
DSC użyto także do określania względnej zawartości krystalicznego i bezpostaciowego leku celekoksybu C10 wytworzonego jak w przykładzie 2. DSC przeprowadzono stosując różniczkowy skanujący kalorymetr TA Instruments MDSC przy szybkości skanowania 5°C/min.
Pierwsze znaczące wydarzenie termiczne zaobserwowano w temperaturze około 54°C, reprezentującej temperaturę zeszklenia wskazującą na bezpostaciowy celekoksyb. Egzotermiczny pik zauważony przy 100-105°C był zgodny z procesem krystalizacji i oznacza konwersję bezpostaciowego celekoksybu w krystaliczny stan. Jak pokazuje obecność endotermicznego piku, powstały krystaliczny celekoksyb topniał w temperaturze około 165°C.
P r z y k ł a d 6
Tabletki o składzie pokazanym w tablicy 2 wytworzono z kompozytu celekoksyb-polimer C4 w nastę pują cej procedurze. Kompozyt C4, laurylosiarczan sodu i ś rodki musują ce (kwas cytrynowy i wodorowęglan sodu) zmieszano i mielono przez 10 minut w młynku McCrone z wytworzeniem proszkowej mieszaniny. Proszkową mieszaninę zmielono z laktozą, mikrokrystaliczną celulozą i glikolanem sodowym skrobi stosując moździerz i tłuczek dla wytworzenia zmielonej proszkowej mieszaniny. Zmieloną proszkową mieszaninę sprasowano następnie stosując prasę Carvera dla utworzenia tabletek, które są przykładami kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.
PL 203 262 B1
T a b l i c a 2.
Skład tabletek wytworzonych z kompozytu celekoksyb-polimer C4
Składnik Ilość/tabletkę (mg)
Kompozyt C4 300
Laurylosiarczan sodu 3
Kwas cytrynowy 15,9
Wodorowęglan sodu 25,2
Laktoza 50
Mikrokrystaliczna celuloza 57
Glikolan sodowy skrobi 48
Łącznie 499
P r z y k ł a d 7
Tabletki wytworzone jak opisano w przykładzie 6 porównano z kapsułą z krystalicznym celekoksybem w teście biodostępności in vivo u psów. W układzie krzyżowym, każdy z sześciu psów gończych otrzymał dawkę 200 mg celekoksyby w formie kompozycji tabletek z przykładu 6, a następnie po przemywaniu psy otrzymały 200 mg dawkę celekoksybu w formie handlowej kapsułki Celebrex® 200 mg, która zawiera celekoksyb całkowicie w postaci krystalicznej. Osocze krwi zebrano przed dawkowaniem i po 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8 i 24 h po dawkowaniu. Stężenia celekoksybu w osoczu zmierzono stosując cieczową chromatografię/spektrometrię masową. Cmax, Tmax i AUC (pole pod krzywą, miara łącznej biodostępności) obliczono z danych zgodnie ze standardową procedurą w dziedzinie. Średnie wyniki dla wszystkich leków pokazano w tablicy 3.
Tabletka z przykładu 6 wytworzona z bezpostaciowego celekoksybu wykazała znacząco większe Cmax (maksymalne stężenie w osoczu krwi), porównywalne Tmax i znacząco większe AUC niż dla kapsułki komponowanej z krystalicznego celekoksybu. Jako miara względnego czasu rozpoczęcia działania czas zużyty przez tabletkę według wynalazku na osiągnięcie stężenia w osoczu równego Cmax kapsułki krystalicznego celekoksybu wynosił tylko 0,5 godziny, w porównaniu z 1,2 godziny (Tmax dla kapsułki krystalicznego celekoksybu).
T a b l i c a 3.
Biodostępność tabletki bezpostaciowe celekoksybu z przykładu 6 w porównaniu z kapsułką krystalicznego celekoksybu
Tabletka bezpostaciowa Kapsułka krystaliczna
T max (h) 1,4 1,2
Cmax (ng/ml) 2130 1011
AUC (ng/ml*h) 17900 8470
Względny czas rozpoczęcia działania (h) 0,5 -
Zastrzeżenia patentowe

Claims (16)

1. Substancja lecznicza celekoksyb, znamienna tym, że zawiera bezpostaciowy celekoksyb otrzymany przez szybkie chłodzenie stopionego celekoksybu, w ilości od około 10% do około 100% wagowych całości celekoksybu.
2. Substancja lecznicza według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje zasadniczo fazowo czysty bezpostaciowy celekoksyb.
3. Kompozyt celekoksyb-inhibitor krystalizacji, znamienny tym, że zawiera substancję leczniczą celekoksyb jak określona w zastrz. 1 albo 2, w jednorodnej asocjacji z jednym lub kilkoma polimerycznymi inhibitorami krystalizacji w ilości skutecznej do osłabienia przekształcania bezpostaciowego celekoksybu w krystaliczny celekoksyb.
PL 203 262 B1
4. Kompozyt według zastrz. 3, znamienny tym, że polimer jest wybrany spośród poliwinylopirolidonu i hydroksypropylometylocelulozy.
5. Kompozyt według zastrz. 4, znamienny tym, ż e polimerem jest poliwinylopirolidon.
6. Kompozyt według któregokolwiek z zastrz. od 3 do 5, znamienny tym, że inhibitory krystalizacji są obecne w łącznej ilości około 10% do około 80% wagowych całości kompozytu.
7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje (a) substancję leczniczą celekoksyb jak określona w zastrz. 1 albo 2, lub kompozyt celekoksyb-inhibitor krystalizacji jak określony w którymkolwiek z zastrz. od 3 do 6, z łączną ilością dawki celekoksybu około 10 mg do około 1000 mg, i (b) jedną lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
8. Sposób wytwarzania substancji leczniczej celekoksybu, znamienny tym, że (a) stapia się celekoksyb;
(b) gwałtownie chłodzi się powstały stopiony celekoksyb z wytworzeniem substancji leczniczej celekoksybu, w której celekoksyb jest obecny w ilości co najmniej 10% w formie bezpostaciowej; i ewentualnie (c) miele się substancję leczniczą celekoksyb z wytworzeniem proszku substancji leczniczej celekoksybu.
9. Sposób wytwarzania kompozytu celekoksyb-inhibitor krystalizacji, znamienny tym, ż e (a) rozpuszcza się celekoksyb i jeden lub kilka polimerycznych inhibitorów krystalizacji w ciekłym rozpuszczalniku z wytworzeniem roztworu;
(b) suszy się roztwór z wytworzeniem kompozytu celekoksyb-inhibitor krystalizacji, w którym celekoksyb jest obecny w ilości co najmniej 10% w formie bezpostaciowej; i ewentualnie (c) miele się substancję leczniczą celekoksyb do uzyskania kompozytu celekoksyb-inhibitor krystalizacji w postaci proszku.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że etap suszenia (b) przeprowadza się metodą suszenia rozpryskowego.
11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że jako ciekły rozpuszczalnik stosuje się izopropanol.
12. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, znamienny tym, że (a) miesza się substancję leczniczą celekoksyb jak określona w zastrz. 1 albo 2, lub kompozyt celekoksyb-inhibitor krystalizacji jak określony w którymkolwiek z zastrz. od 3 do 6, z jedną lub wieloma zarobkami z wytworzeniem mieszanki; i (b) tabletkuje się lub kapsułkuje mieszankę z wytworzeniem odpowiednio tabletek lub kapsułek celekoksybu.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że ponadto granuluje się mieszankę przed tabletkowaniem lub kapsułkowaniem.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że granulowanie przeprowadza się metodą granulacji na mokro z wytworzeniem mokrego granulatu, który suszy się przed tabletkowaniem lub kapsułkowaniem.
15. Zastosowanie substancji leczniczej celekoksybu jak określona w zastrz. 1 albo 2, lub kompozytu celekoksyb-inhibitor krystalizacji jak określony w zastrz. od 3 do 6, do wytwarzania leku do leczenia stanu lub zaburzenia medycznego u pacjenta, u którego wskazana jest terapia inhibitorem cyklooksygenazy-2.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym lek jest dostarczany w całkowitej jednostce dawkowania celekoksybu około 1000 mg i jest odpowiedni do podawania raz lub dwa razy dziennie.
PL349223A 1999-12-08 2000-12-06 Substancja lecznicza celekoksyb, jej zastosowanie i sposób jej wytwarzania, kompozyt celekoksyb-inhibitor krystalizacji i sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania PL203262B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
US09/730,663 US6964978B2 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL349223A1 PL349223A1 (en) 2002-07-01
PL203262B1 true PL203262B1 (pl) 2009-09-30

Family

ID=26865450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL349223A PL203262B1 (pl) 1999-12-08 2000-12-06 Substancja lecznicza celekoksyb, jej zastosowanie i sposób jej wytwarzania, kompozyt celekoksyb-inhibitor krystalizacji i sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6964978B2 (pl)
EP (1) EP1150959B1 (pl)
JP (1) JP2004500358A (pl)
CN (1) CN1376146B (pl)
AT (1) ATE387431T1 (pl)
AU (1) AU784572B2 (pl)
BR (1) BR0008058A (pl)
CA (1) CA2362673A1 (pl)
CY (1) CY1107389T1 (pl)
DE (1) DE60038162T2 (pl)
DK (1) DK1150959T3 (pl)
EA (1) EA003612B1 (pl)
ES (1) ES2299441T3 (pl)
HU (1) HUP0201450A3 (pl)
IL (2) IL144761A0 (pl)
NO (1) NO320844B1 (pl)
NZ (1) NZ513964A (pl)
PL (1) PL203262B1 (pl)
SK (1) SK12682001A3 (pl)
WO (1) WO2001042221A1 (pl)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA74539C2 (en) * 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
HUP0201450A3 (en) * 1999-12-08 2003-02-28 Pharmacia Corp Chicago Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability, pharmaceutical compositions containing it and their preparation
EP1712222A3 (en) 1999-12-23 2012-06-20 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
US6589557B2 (en) 2000-06-15 2003-07-08 Acusphere, Inc. Porous celecoxib matrices and methods of manufacture thereof
US6800297B2 (en) * 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
AR030382A1 (es) * 2000-08-18 2003-08-20 Yamanouchi Pharma Tech Inc Formulacion oral de un inhibidor de ciclooxigenasa-2 de fusion rapida
DE60233874D1 (de) 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
DE60320940D1 (de) 2002-02-01 2008-06-26 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
JP4906233B2 (ja) 2002-03-01 2012-03-28 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相
MY139721A (en) * 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
AU2003299482A1 (en) * 2002-05-13 2004-06-07 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
MXPA05000232A (es) 2002-06-21 2005-06-17 Transform Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas con disolucion mejorada.
US20060052432A1 (en) * 2002-09-20 2006-03-09 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
AU2003295846A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-18 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of celcoxib
EP2339328A3 (en) 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20040156894A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Grother Leon Paul Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms
CA2514733A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
BRPI0413277A (pt) 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc composições farmacêuticas de adsorvatos de medicamentos amorfos e materiais que formam microfases lipofìlicas
JP2007518686A (ja) * 2003-10-17 2007-07-12 田辺製薬株式会社 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
DE602004031767D1 (de) * 2003-12-31 2011-04-21 Bend Res Inc Stabilisierte pharmazeutische feste zusammensetzungen von arzneimitteln mit geringer löslichkeit, poloxameren und stabilisierenden polymeren
JP2007517016A (ja) * 2003-12-31 2007-06-28 ファイザー・プロダクツ・インク 低溶解性薬剤及びポロキサマーの固体組成物
FR2879075B1 (fr) * 2004-12-15 2007-01-19 Adisseo France Sas Soc Par Act Procede de preparation de granules de principe actif hydrophile par extrusion
FR2881049B1 (fr) * 2005-01-24 2008-12-26 Vetoquinol Sa Sa Medicament destine a etre administre par voie orale comprenant un inhibiteur de la cyclo-oxygenase-2, et son procede de preparation
ATE480229T1 (de) * 2005-05-24 2010-09-15 Flamel Tech Sa Orale pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung einer cox-2-vermittelten erkrankung
US20080069871A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-20 Vaughn Jason M Hydrophobic abuse deterrent delivery system
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
WO2008085674A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising celecoxib co-crystals
US20100233272A1 (en) * 2007-11-15 2010-09-16 Leah Elizabeth Appel Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
EP2105130A1 (de) * 2008-03-25 2009-09-30 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Formulierung und Verfahren zu deren Herstellung
EP2133068A1 (de) * 2008-06-13 2009-12-16 Ratiopharm GmbH Verfahren zur Auswahl eines geeigneten Hilfsstoffs für die Herstellung von festen Dispersionen für pharmazeutische Formulierungen
AU2009292615B2 (en) * 2008-09-17 2015-12-03 Mylan Inc. Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
AU2010261509A1 (en) * 2009-06-19 2012-02-09 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
WO2010150144A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
WO2011055233A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing celecoxib polymorph
US20110213159A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-01 Vamsee Krishna Muppidi Process for preparation of celecoxib crystalline form
CN102764264A (zh) * 2012-07-25 2012-11-07 杭州和泽医药科技有限公司 一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用
CN103655478A (zh) * 2012-09-26 2014-03-26 北京星昊医药股份有限公司 一种塞来昔布固体分散体及其制备方法和应用
WO2014078576A2 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Abon Pharmaceuticals, Llc Oral transmucosal drug delivery system
JP6304896B2 (ja) * 2013-07-30 2018-04-04 ライオン株式会社 錠剤
KR20160142342A (ko) * 2014-04-03 2016-12-12 산도즈 아게 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 조성물
CN107847437B (zh) * 2015-05-28 2024-03-26 瑞迪博士实验室有限公司 用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
EP3359199A1 (en) * 2015-10-07 2018-08-15 Sandoz AG Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
WO2018031577A1 (en) * 2016-08-09 2018-02-15 Autotelic Llc Fixed dose combination for pain relief without edema
US10736905B1 (en) 2016-09-09 2020-08-11 Shahin Fatholahi Nefopam dosage forms and methods of treatment
KR102002906B1 (ko) * 2016-10-18 2019-07-23 경동제약 주식회사 셀레콕시브를 포함하는 정제
AU2017376257A1 (en) 2016-12-14 2019-06-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical composition containing celecoxib
US10736874B1 (en) 2017-09-08 2020-08-11 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
US11446311B2 (en) 2017-09-08 2022-09-20 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
WO2020214791A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Nangenex Nanotechnology Incorporated Celecoxib compositions and methods for their use
CN111505058A (zh) * 2020-03-05 2020-08-07 艾普康(香港)有限公司 乳房炎检测分析仪
CN112358492B (zh) * 2020-11-13 2022-04-15 兰州大学 碳硼烷基塞来昔布及其制备和在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用
KR102459968B1 (ko) * 2022-01-21 2022-10-27 주식회사 큐어팜텍 기능성 약물이 함유된 생분해성 수지 제조방법 및 이에 의해 제조된 생분해성 수지
CN116942630B (zh) * 2023-09-19 2023-12-26 北京福元医药股份有限公司 一种塞来昔布胶囊剂及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
JPS60139688A (ja) * 1983-12-28 1985-07-24 Tokyo Tanabe Co Ltd 無定形ジヒドロピリジン粉末製剤
KR100229343B1 (ko) * 1993-11-30 1999-11-01 윌리암스 로저 에이 염증치료용 치환 피라졸일벤젠술폰아미드
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
KR100444802B1 (ko) * 1995-05-25 2004-12-17 지.디. 썰 엘엘씨 3-할로알킬-1h-피라졸의제조방법
WO1998019708A2 (en) 1996-11-04 1998-05-14 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Method for enhancing the solubility of substantially water-insoluble compounds
KR100187959B1 (ko) * 1997-03-31 1999-06-01 윤재승 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법
SE9802333D0 (sv) * 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
DE69922688T2 (de) * 1998-11-02 2005-12-01 Merck & Co. Inc. Zusammensetzungen aus einem 5ht1b/1d agonisten und einem selektiven cox-2 hemmer zur behandlung von migräne
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
AU760888B2 (en) 1999-01-14 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co. Synthesis of 4-((5-substituted or unsubstituted phenyl) -3-substituted -1H-pyrazol -1-yl) benzenesulfonamides
AU4308300A (en) 1999-05-03 2000-11-17 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
GB9920558D0 (en) 1999-08-31 1999-11-03 Bradford Particle Design Ltd Methods for particle formation and their products
HUP0201450A3 (en) * 1999-12-08 2003-02-28 Pharmacia Corp Chicago Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability, pharmaceutical compositions containing it and their preparation
AU2003299482A1 (en) * 2002-05-13 2004-06-07 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
US20070202160A1 (en) 2007-08-30
CA2362673A1 (en) 2001-06-14
EA200100873A1 (ru) 2002-02-28
ES2299441T3 (es) 2008-06-01
NO20013855L (no) 2001-10-05
NZ513964A (en) 2004-01-30
IL144761A (en) 2007-07-24
US20050267190A1 (en) 2005-12-01
CY1107389T1 (el) 2012-12-19
HUP0201450A3 (en) 2003-02-28
WO2001042221A1 (en) 2001-06-14
DK1150959T3 (da) 2008-06-02
AU784572B2 (en) 2006-05-04
ATE387431T1 (de) 2008-03-15
AU1931101A (en) 2001-06-18
CN1376146B (zh) 2011-04-06
SK12682001A3 (sk) 2002-07-02
US20020006951A1 (en) 2002-01-17
JP2004500358A (ja) 2004-01-08
EP1150959A1 (en) 2001-11-07
DE60038162T2 (de) 2009-02-26
DE60038162D1 (de) 2008-04-10
EA003612B1 (ru) 2003-06-26
BR0008058A (pt) 2002-03-26
HUP0201450A2 (hu) 2002-12-28
NO320844B1 (no) 2006-02-06
IL144761A0 (en) 2002-08-14
US7220867B2 (en) 2007-05-22
PL349223A1 (en) 2002-07-01
NO20013855D0 (no) 2001-08-08
EP1150959B1 (en) 2008-02-27
CN1376146A (zh) 2002-10-23
US6964978B2 (en) 2005-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1150959B1 (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
AU777402B2 (en) Valdecoxib compositions
CZ20013210A3 (cs) Pevná forma celecoxibu mající zvýąenou biologickou dostupnost
JP2003516353A5 (pl)
KR20020045582A (ko) 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브
WO2001041536A2 (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
JP2006321820A (ja) 安定な無定形セレコキシブ複合物およびその製法
ZA200402728B (en) Intraordally disintegrating valdecoxib compositions prepared by spray drying process.
EP1446088A2 (en) Intraorally disintegrating valdecoxib compositions prepared by fluid bed granulation process
MXPA01008059A (en) Solid state form of celecoxib having enhanced bioavailability

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111206