KR20160142342A - 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 조성물 - Google Patents

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Abstract

소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물로서 여기서 조성물에 포함된 소포스부비르의 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하고, 고체 조성물의 99 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어지고, 여기서 고체 조성물이 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여 55 중량% 이상의 양으로 소포스부비르를 함유하는 것인 고체 조성물이 제공된다.

Description

무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 조성물 {SOLID COMPOSITION COMPRISING AMORPHOUS SOFOSBUVIR}
본 발명은 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 조성물 및 상기 고체 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 상기 고체 조성물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한 추가로, 본 발명은 C형 간염의 치료를 위한, 상기 고체 조성물 및 상기 고체 조성물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
IUPAC 명 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 가진 화학식 I에 따른 소포스부비르는, C형 간염 바이러스가 그의 RNA를 복제하기 위해 사용하는 RNA 폴리머라제를 억제하는 약물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
WO 2010/135569 A에서, 소포스부비르는 수분 불안정 화합물로서 기재되어 있다. 특히, 40℃ 및 75%의 상대 습도 (RH)에서 응력 조건 하에, 소포스부비르는 수 시간 후에 조해되는 것으로 밝혀졌다. 무정형 소포스부비르는, 그의 결정질 형태와 비교하여, 약 50% 초과의 상대 습도에서 훨씬 덜 수분 안정적이고 조해된다. 다른 한편으로는, 그의 결정질 형태와 비교하여, 무정형 소포스부비르는 환자에게 적용될 경우 보다 높은 용해도를 나타내는 것으로 여겨진다.
많은 다른 약물 중에, WO 2013/101550 A는 PSI-7977로 지칭되는 소포스부비르를 기재한다. 특히, 이 문서는 무정형 약물 물질의 고유의 물리적 안정성을 평가하는데 주장한 바에 의하면 유용한 이론적 평가 도구에 관한 것이다. 물리적 안정성을 나타내는 파라미터로서, 결정화 경향이 언급된다. 약물의 특정의 유형에 관한 어떤 세부 사항도 제공하지 않으면서, WO 2013/101550 A는 주장하는 바에 의하면 1 내지 50 중량%의 약물을 함유할 수 있는 안정적인 조성물을 개시하지만, 여기서 약물 함량은 바람직하게는 5 내지 15 중량%의 범위이다. 각각의 안정성 시험에 적용되었을 구체적인 조성물에 관한 하나의 단일 실제 실시예도 WO 2013/101550 A에 기재되어 있지 않다. 여전히 추가로, HCV 억제제에 관한 WO 2013/101550 A에 따른 이론적 예는 일반적으로 단지 10 중량%의 매우 낮은 약물 함량을 교시한다.
따라서, 본 발명의 기저를 이루고 있는 문제는 많은 양의 소포스부비르를 함유하는 무정형 소포스부비르를 포함하는 안정적인 조성물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 이 문제는, 무정형 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 함유하는 고체 조성물로서, 무정형 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 본질적으로 이루어진 고체 조성물이 제공되는 경우 해결될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물로서
<화학식 I>
Figure pct00002
여기서 조성물에 포함된 소포스부비르의 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하고, 고체 조성물의 99 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어지고, 여기서 고체 조성물이 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여 55 중량% 이상의 양으로 소포스부비르를 함유하는 것인 고체 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물의 제조 방법으로서,
<화학식 I>
Figure pct00003
1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액으로 출발하여, 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 매트릭스에 소포스부비르를 매입시키는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물에 대한 소포스부비르의 중량비가 적어도 5.5 : 4.5인 방법에 관한 것이다.
고체 조성물
바람직하게는, 본 발명에 따른 고체 조성물은 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 내지 95 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 55 내지 92 중량% 범위의 양으로 소포스부비르를 함유한다. 보다 바람직하게는, 고체 조성물은 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량% 범위의 양으로 소포스부비르를 함유한다. 고체 조성물의 소포스부비르 함량의 바람직한 범위는 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 70 내지 74 중량% 또는 72 내지 76 중량% 또는 74 내지 78 중량% 또는 76 내지 80 중량%이다. 바람직한 범위는 또한 74 내지 76 중량%이다.
선행 기술의 교시내용, 특히 WO 2013/101550 A의 교시내용과 비교하여, 따라서 본 발명은 소포스부비르를 이를 필요로 하는 환자에게 단지 수회 또는 심지어 단지 1회 투여로 투여할 수 있게 하는 높은 소포스부비르 함량을 갖는 조성물을 제공하는 가능성을 제공한다. 추가로 특히 정제와 같은 투여 형태에 관해서는, 이들 높은 소포스부비르 함량은 환자가 쉽게 삼킬 수 있는 보다 작은 정제를 제조할 수 있게 한다.
본 발명에 따르면, 조성물에 포함된 소포스부비르의 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재한다. 바람직하게는, 조성물에 포함된 소포스부비르의 99.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.6 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.7 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.8 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재한다. 보다 바람직하게는, 조성물에 포함된 소포스부비르의 99.95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.99 중량%가 무정형 형태로 존재한다. 본 발명의 이 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "무정형 형태"는, X-선 분말 회절 분광법에 적용시, 어떤 검출가능한 결정질 형태도 함유하지 않은 소포스부비르에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 고체 조성물의 99 중량% 이상은 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어진다. 바람직하게는, 고체 조성물의 99.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.6 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.7 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.8 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상은 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어진다. 보다 바람직하게는, 고체 조성물의 99.95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.99 중량% 이상은 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어진다.
예로서 간주될 수 있고 소포스부비르와 상이한 약물 10 중량%를 포함하는 조성물을 기재하는 WO 2013/101550 A에 기재된 특정 조성물은, 약물 및 매트릭스 물질 이외에도 코포비돈, 계면활성제, 즉 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 또는 비타민 E TGPS와 라우릴 글리콜 FCC의 조합물을 함유한다. 이들 계면활성제는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 7 중량%의 매우 상당한 양으로 조성물에 존재하는 것으로 개시되어 있다. 따라서, WO 2013/101550 A는, 그의 가장 구체적인 실시양태에서, 물리적으로 안정적인 조성물을 제공하고자 하는 경우 상당한 양의 계면활성제의 의무적 사용을 교시하는 것으로 보인다. 놀랍게도, 55 중량% 이상의 소포스부비르를 포함하는 본 발명의 고체 조성물의 경우, 물리적으로 안정적인 조성물을 제공하는데 이러한 계면활성제가 전혀 필요하지 않은 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 비타민 E TPGS (D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 또는 소르비탄 모노라우레이트, 또는 비타민 E TGPS와 라우릴 글리콜 FCC의 조합물을 포함하는, 상기 기재된 고체 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 폴리소르베이트 20, 또는 폴리소르베이트 40, 또는 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80, 또는 크레모포르(Cremophor) RH 40, 또는 크레모포르 EL, 또는 겔루시레(Gelucire) 44/14, 또는 겔루시레 50/13, 또는 비타민 E TPGS, 또는 프로필렌 글리콜 라우레이트, 또는 소듐 라우릴 술페이트, 또는 소르비탄 모노라우레이트, 또는 그중 둘 이상의 조합물 또는 혼합물을 포함하는, 상기 기재된 고체 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예를 들어 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유 (크레모포르 EL; 바스프 코포레이션(BASF Corp.)) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 40 수소화 피마자유 (크레모포르 RH 40, 폴리옥실 40 수소화 피마자유 또는 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트로도 공지됨) 또는 폴리에틸렌글리콜 60 수소화 피마자유 (크레모포르 RH 60); 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (트윈(Tween) 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 (트윈 60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 (트윈 40), 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (트윈 20), 또는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 스테아릴 에테르; 또는 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (4) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 옥틸페닐 에테르; 또는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트, PEG-300 디올레에이트; 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (라우로글리콜, 예컨대 라우로글리콜 FCC); 또는 수크로스 지방산 에스테르, 예를 들어 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트; 또는 소르비탄 지방산 모노 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트 (스판(Span) 20), 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 (스판 40), 또는 소르비탄 스테아레이트; 또는 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트; 또는 그의 조합물 또는 혼합물; 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜로서 공지됨), 예컨대 폴록사머(Poloxamer) 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 388, 또는 폴록사머 407, 또는 그중 둘 이상의 조합물을 포함하는, 상기 기재된 고체 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의, 2-20의 HLB 값을 갖는 제약상 허용되는 계면활성제를 포함하는, 상기 기재된 고체 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 제약상 허용되는 비이온성 계면활성제를 포함하는, 상기 기재된 고체 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 제약상 허용되는 계면활성제를 포함하는, 상기 기재된 고체 조성물에 관한 것이다. 각각의 경우에, 중량% 값은 고체 조성물의 전체 중량을 기준으로 한다.
1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물에 관해서는, 놀랍게도 동적 증기 수착 측정에 적용시 특정의 특성을 나타내는 매트릭스 화합물은 본 발명에 따른 매트릭스 화합물로서 특별히 적합한 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들 매트릭스 화합물은 심지어 높은 소포스부비르 함량, 예컨대 55 내지 95 중량%의 범위, 바람직하게는 55 내지 92 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 55 내지 90 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 60 내지 85 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량% 범위의 소포스부비르 함량에서 본 발명에 따른 고체 조성물 중에서 무정형 소포스부비르를 안정화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 비록 이러한 높은 소포스부비르 함량에서, 고체 조성물에 함유된 매트릭스 화합물의 각각의 양이 필수적으로 낮긴 하지만, 동적 증기 수착 측정에 적용시 특정의 특성을 나타내는 매트릭스 화합물은 소포스부비르를 그의 무정형 형태로 안정화시킬 수 있다. 그런 이유로, 놀랍게도 비록 본 발명의 바람직한 고체 조성물의 소포스부비르 함량이 관련 기술분야에 교시된 것들보다 상당히 높긴 하지만, 따라서 매트릭스 화합물, 특히 상기 기재된 바람직한 매트릭스 화합물을 안정화시키는 상당히 보다 낮은 함량을 가짐으로써, 심지어 응력 조건에서, 특히 40℃에서 75% 상대 습도에서 조해되지 않는 안정적인 고체 조성물을 제공할 수 있게 하는 것으로 밝혀졌다. 여전히 추가로, 본 발명의 고체 조성물에 포함된 무정형 소포스부비르는 본 발명에 따른 고체 조성물에서 결정화하는 어떤 경향도 보이지 않는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 보다 바람직하게는 99% 이상의 수분 안정성을 갖는, 상기 기재된 고체 조성물로서, 여기서 수분 안정성이 8주 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출된 후에 고체 조성물에 존재하는 고체 무정형 소포스부비르의 양을, 상기 노출 전에 고체 조성물에 존재하는 고체 무정형 소포스부비르의 양에 대하여 비교한 값으로서 정의되는 것인 고체 조성물에 관한 것이다. 본 출원의 이 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "상기 노출 전에"는 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되기 전에, 그의 제조 직후에, 25℃에서 30%의 상대 습도에서, 저장된 고체 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한, 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 보다 바람직하게는 99% 이상의 수분 안정성을 갖는, 상기 기재된 고체 조성물로서, 여기서 수분 안정성이 8주 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출된 후에 고체 조성물에 존재하는 고체 무정형 소포스부비르의 양을, 그의 제조 직후에, 25℃에서 30%의 상대 습도에서 저장되는 경우에 고체 조성물에 존재하는 고체 무정형 소포스부비르의 양에 대하여 비교한 값으로서 정의되는 것인 고체 조성물에 관한 것이다.
동적 증기 수착 측정에 적용시 본 발명에 따른 바람직한 매트릭스 화합물의 특정의 특성에 관해서는, 이들 매트릭스 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상인 것으로 밝혀졌다. 훨씬 보다 바람직하게는, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)은 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 초과이다. 어떤 이론에 의해서도 구속됨이 없이, 바람직한 매트릭스 화합물의 그의 각각의 화학적 및/또는 물리적 성질과 관련하여, 특정의 기공 특성 및/또는 특정의 표면 특성은, 심지어 고체 조성물의 이러한 낮은 매트릭스 화합물 함량에서, 고체 조성물 중에서 무정형 소포스부비르를 안정화시키기 위한 그의 특정의 그리고 유리한 적합성을 야기할 수 있는 것으로 여겨진다. 75% 상대 습도 및 25℃에서 Δm(탈착) 및 Δm(흡착)의 값의 측정 및 동적 증기 수착 측정에 관해서는, 본 발명의 참조 실시예 4를 구체적으로 참조한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물로서
<화학식 I>
Figure pct00004
여기서 조성물에 포함된 소포스부비르의 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하고, 고체 조성물의 99 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어지고, 여기서 고체 조성물이 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 중량% 이상, 바람직하게는 55 내지 90 중량%, 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량% 범위의 양으로 소포스부비르를 함유하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하는 것인 고체 조성물에 관한 것이다.
1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물에 관해서는, 특히 친수성 중합체, 바람직하게는 친수성 수용성 중합체, 및 규소계 무기 흡착제가 적합한 매트릭스 화합물인 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 1종 이상의 매트릭스 화합물은 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 1종 이상의 매트릭스 화합물은 친수성 중합체, 바람직하게는 친수성 수용성 중합체, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터; 또는 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터; 또는 1종 이상의 친수성 중합체, 바람직하게는 친수성 수용성 중합체, 및 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
친수성 중합체의 예는 폴리사카라이드, 바람직하게는 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜계 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산의 염, 폴리비닐 알콜,　폴리아크릴아미드 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴레이트 공중합체, 펙틴, 키틴 유도체, 키토산 유도체, 폴리포스페이트, 폴리옥사졸린, 및 그중 둘 이상의 혼합물을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 친수성 중합체의 보다 구체적인 예는 알킬셀룰로스, 바람직하게는 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 또는 프로필셀룰로스; 히드록시알킬셀룰로스, 바람직하게는 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 히드록시프로필셀룰로스; 히드록시알킬알킬셀룰로스, 바람직하게는 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC); 카르복시알킬셀룰로스, 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 카르복시메틸히드록시에틸셀룰로스 (CMHEC), 히드록시에틸카르복시메틸셀룰로스 (HECMC); 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 (HPMCA), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 및 그중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
규소계 무기 흡착제의 예는 실리카, 실리케이트, 및 그중 둘 이상의 조합물을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 규소계 무기 흡착제는 실리카 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터; 또는 실리케이트 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터; 또는 1종 이상의 실리카 및 1종 이상의 실리케이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "실리케이트"는 음이온성 규소 화합물, 바람직하게는 산화물을 함유하는 천연 발생 또는 합성 화합물을 지칭한다. 이러한 실리케이트의 예는 구조 단위 [SiO4]4-를 포함하는 네소실리케이트, 구조 단위 [Si2O7]6-를 포함하는 소로실리케이트, 구조 단위 [SinO3n]2n-를 포함하는 시클로실리케이트, 구조 단위 [SinO3n]2n-를 포함하는 단일쇄 이노실리케이트, 구조 단위 [Si4nO11n]6n-를 포함하는 이중쇄 이노실리케이트, 구조 단위 [SinO5n]2n-를 포함하는 필로실리케이트, 또는 구조 단위 [AlxSiyO2(x+y)]x-를 포함하는 3D 프레임워크를 가진 텍토실리케이트를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 본 발명의 이 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "실리카"는 천연 발생 또는 합성 실리카를 지칭한다. 이러한 실리카의 예는 흄드 실리카, 침전 실리카, 겔 실리카, 콜로이드상 실리카를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
놀랍게도, 정의된 범위의 pH, 바람직하게는 6.0 이상의 pH를 갖는 규소계 무기 흡착제가 바람직한 것으로 밝혀졌다. 보다 바람직하게는, 1종 이상의 매트릭스 화합물은 6.0 내지 9.0의 범위, 보다 바람직하게는 6.5 내지 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 pH를 갖는다. 규소계 무기 흡착제의 pH 및 그의 측정에 관해서는, 본 발명의 참조 실시예 1을 참조한다.
일반적으로, 본 발명의 고체 조성물이 상기 정의된 바람직한 범위의 pH를 갖는 1종 이상의 규소계 무기 흡착제 및 이들 범위 밖에 pH를 갖는 1종 이상의 규소계 무기 흡착제를 함유한다는 것을 생각할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 고체 조성물에 포함된 모든 규소계 무기 흡착제는 상기 정의된 바람직한 범위의 pH를 갖는다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 고체 조성물은 1종 이상의 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체 및/또는 1종 이상의 규소계 무기 흡착제를 포함한다. 일반적으로, 고체 조성물은 1종 이상의 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체 및 1종 이상의 규소계 무기 흡착제를 함유하는 것이 가능하다. 바람직하게는, 본 발명의 고체 조성물은 1종 이상의 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체 또는 1종 이상의 규소계 무기 흡착제 중 어느 하나를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 고체 조성물은, 매트릭스 화합물로서, 1, 2, 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개의 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체(들)를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 고체 조성물은, 매트릭스 화합물로서, 1, 2, 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개의 규소계 무기 흡착제(들)를 포함한다.
제1의 바람직한 실시양태
따라서, 본 발명의 제1의 바람직한 실시양태에 따르면, 1종 이상의 매트릭스 화합물은 1종 이상의 규소계 무기 흡착제를 포함하고, 바람직하게는 1종 이상의, 보다 바람직하게는 1종의 규소계 무기 흡착제로 이루어진다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물로서 여기서 조성물에 포함된 소포스부비르의 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하고, 고체 조성물의 99 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어지고, 여기서 고체 조성물이 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여 55 중량% 이상의 양으로 소포스부비르를 함유하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물이 1종 이상의 규소계 무기 흡착제를 포함하고, 바람직하게는 1종 이상의, 보다 바람직하게는 1종의 규소계 무기 흡착제로 이루어지고 여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 규소계 무기 흡착제의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하는 것인 고체 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물로서 여기서 조성물에 포함된 소포스부비르의 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하고, 고체 조성물의 99 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어지고, 여기서 고체 조성물이 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여 55 중량% 이상의 양으로 소포스부비르를 함유하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물이 1종 이상의 규소계 무기 흡착제를 포함하고, 바람직하게는 1종 이상의, 보다 바람직하게는 1종의 규소계 무기 흡착제로 이루어지고, 여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 규소계 무기 흡착제의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하고, 여기서 규소계 무기 흡착제의 pH가 6.0 내지 9.0의 범위, 바람직하게는 6.5 내지 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 7.0 내지 8.0의 범위인 고체 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 오일 흡착력(oil adsorbance)은 1.0 내지 5.0 ml/g의 범위, 바람직하게는 1.3 내지 4.5 ml/g의 범위, 보다 바람직하게는 1.5 내지 4.0 ml/g의 범위이다. 일반적으로, 본 발명의 고체 조성물이 상기 정의된 바람직한 범위의 오일 흡착력을 갖는 1종 이상의 규소계 무기 흡착제 및 이들 범위 밖에 오일 흡착력을 갖는 1종 이상의 규소계 무기 흡착제를 함유한다는 것을 생각할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 고체 조성물에 포함된 모든 규소계 무기 흡착제는 상기 정의된 바람직한 범위로 오일 흡착력을 갖는다.
바람직하게는, 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 벌크 밀도는 10 내지 500 g/ml의 범위, 바람직하게는 30 내지 400 g/ml의 범위, 보다 바람직하게는 50 내지 300 g/ml의 범위이다. 일반적으로, 본 발명의 고체 조성물이 상기 정의된 바람직한 범위의 벌크 밀도를 갖는 1종 이상의 규소계 무기 흡착제 및 이들 범위 밖에 벌크 밀도를 갖는 1종 이상의 규소계 무기 흡착제를 함유한다는 것을 생각할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 고체 조성물에 포함된 모든 규소계 무기 흡착제는 상기 정의된 바람직한 범위로 벌크 밀도를 갖는다.
바람직하게는, 실리카는 흄드 실리카, 침전 실리카, 겔 실리카, 콜로이드상 실리카, 및 그중 둘 이상의 조합물, 예컨대 흄드 실리카와 침전 실리카의 조합물 또는 흄드 실리카와 콜로이드상 실리카의 조합물 또는 흄드 실리카와 겔 실리카의 조합물 또는 침전 실리카와 겔 실리카의 조합물 또는 침전 실리카와 콜로이드상 실리카의 조합물 또는 겔 실리카와 콜로이드상 실리카의 조합물 또는 흄드 실리카 및 침전 실리카 및 겔 실리카의 조합물 또는 흄드 실리카 및 겔 실리카 및 콜로이드상 실리카의 조합물 또는 침전 실리카 및 겔 실리카 및 콜로이드상 실리카의 조합물 또는 흄드 실리카 및 침전 실리카 및 겔 실리카 및 콜로이드상 실리카의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실리카는, 시판되는 화합물 실로이드(Syloid)? 72 FP, 실로이드? 244 FP (둘 다 그레이스(Grace)로부터)를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 실리케이트는 알루미노실리케이트이고, 이는 보다 바람직하게는, Li, Na, K, Rb, Cs 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 Li, Na, K, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Na, K, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 알칼리 금속 원소, 및/또는 Mg, Ca, Sr, Ba, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 Mg, Ca, Ba, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 Mg, Ca, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 알칼리 토금속 원소를 추가적으로 함유한다. 보다 바람직하게는, 실리케이트는 알루미노실리케이트이고 이는 Mg, Ca, Sr, Ba, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 Mg, Ca, Ba, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 Mg, Ca, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 알칼리 토금속 원소를 추가적으로 함유한다. 보다 바람직하게는, 실리케이트는 Mg를 추가적으로 함유하는 알루미노실리케이트이다. 바람직한 실리케이트는 시판되는 화합물 노이시린(Neusilin)? UFL2, 노이시린? US2 (둘 다 후지 가가쿠 고교 가부시키가이샤(Fuji Chemical Industry Co., Ltd.)로부터)를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 고체 조성물로서, 여기서 1종 이상의 규소계 무기 흡착제가 실리카, 실리케이트, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리카가 바람직하게는 흄드 실리카, 침전 실리카, 겔 실리카, 콜로이드상 실리카, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리케이트는, 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 금속 원소 및/또는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 마그네슘을 포함하는 바람직하게는 알루미노실리케이트인 고체 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 실리카 및/또는 실리케이트는 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 90 중량% 이상, 보다 바람직하게는 95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재한다. 보다 바람직하게는, 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 99.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재한다.
제2의 바람직한 실시양태
따라서, 본 발명의 제2의 바람직한 실시양태에 따르면, 1종 이상의 매트릭스 화합물은 1종 이상의 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체를 포함하고, 바람직하게는 1종 이상의, 보다 바람직하게는 1종의 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체로 이루어진다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물로서 여기서 조성물에 포함된 소포스부비르의 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하고, 고체 조성물의 99 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어지고, 여기서 고체 조성물이 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여 55 중량% 이상의 양으로 소포스부비르를 함유하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물이 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체를 포함하고, 바람직하게는 그로 이루어지고 여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하는 것인 고체 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 1종 이상의 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체는, 각각의 경우에 대기압에서 23℃에서, 10 g/l 이상, 보다 바람직하게는 15 g/l 이상, 보다 바람직하게는 20 g/l 이상, 보다 바람직하게는 25 g/l 이상, 보다 바람직하게는 30 g/l 이상의 수 중 용해도를 갖는다.
친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체의 예는 폴리사카라이드, 바람직하게는 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜계 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산의 염, 폴리비닐 알콜,　 폴리아크릴아미드 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴레이트 공중합체, 펙틴, 키틴 유도체, 키토산 유도체, 폴리포스페이트, 폴리옥사졸린, 및 그중 둘 이상의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
1종 이상의 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체의 화학적 성질에 관해서는, 폴리사카라이드 및 폴리사카라이드의 유도체가 바람직하다. 폴리사카라이드는 호모글리칸 또는 헤테로글리칸일 수 있다. 추가로, 폴리사카라이드는 천연 발생 화합물 또는 합성 화합물일 수 있다. 폴리사카라이드의 유도체에 관해서는, 폴리사카라이드의 모노사카라이드 단위의 1개 이상의 히드록실 기에서 유도체화되는 화합물이 바람직하다. 폴리사카라이드 및 폴리사카라이드의 유도체는 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 알킬셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 또는 프로필셀룰로스; 히드록시알킬셀룰로스, 예컨대 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 히드록시프로필셀룰로스; 히드록시알킬알킬셀룰로스, 예컨대 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC); 카르복시알킬셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 카르복시메틸히드록시에틸셀룰로스 (CMHEC), 히드록시에틸카르복시메틸셀룰로스 (HECMC); 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 (HPMCA), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 및 그중 둘 이상의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 1종 이상의 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체는 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체를 포함하고, 바람직하게는 그로 이루어진다. 보다 바람직하게는, 1종 이상의 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진다.
바람직하게는, 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 히드록시알킬알킬셀룰로스, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스의 중량 평균 분자량 (Mw)은 7 내지 225 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 7 내지 100 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 7 내지 30 kDa의 범위이다. 본 발명에 따르면, 고체 조성물은 단지 중량 평균 분자량 Mw이 상이한 둘 이상의 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 둘 이상의 히드록시알킬알킬셀룰로스, 보다 바람직하게는 둘 이상의 히드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는 것이 가능하다
바람직하게는, 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 히드록시알킬알킬셀룰로스, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스의 분자 치환도 (DS)는 0.3 내지 2.8의 범위, 보다 바람직하게는 0.6 내지 2.5의 범위, 보다 바람직하게는 1.0 내지 2.3의 범위, 보다 바람직하게는 1.3 내지 2.0의 범위이다. 본 발명에 따르면, 고체 조성물은 단지 분자 치환도가 상이한 둘 이상의 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 둘 이상의 히드록시알킬알킬셀룰로스, 보다 바람직하게는 둘 이상의 히드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는 것이 가능하다. 파라미터 DS는 소정의 히드록시알킬알킬셀룰로스의 안히드로글루코스 단위당 히드록시알킬알킬화 단위의 수를 기재한다.
추가로 본 발명에 따르면, 고체 조성물이 분자 치환도 및 중량 평균 분자량 Mw이 상이한 둘 이상의 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 둘 이상의 히드록시알킬알킬셀룰로스, 보다 바람직하게는 둘 이상의 히드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물로서 여기서 조성물에 포함된 소포스부비르의 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하고, 고체 조성물의 99 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어지고, 여기서 고체 조성물이 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여 55 중량% 이상의 양으로 소포스부비르를 함유하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물이 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체를 포함하고, 바람직하게는 그로 이루어지고, 셀룰로스 유도체가 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진 것인 고체 조성물에 관한 것이다.
추가로 바람직하게는, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물로서 여기서 조성물에 포함된 소포스부비르의 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하고, 고체 조성물의 99 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어지고, 여기서 고체 조성물이 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여 55 중량% 이상의 양으로 소포스부비르를 함유하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물이 1종 이상의 규소계 무기 흡착제를 포함하고, 바람직하게는 1종 이상의, 보다 바람직하게는 1종의 규소계 무기 흡착제로 이루어지고 여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 규소계 무기 흡착제의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하고, 상기 고체 조성물이 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 보다 바람직하게는 99% 이상의 수분 안정성을 갖고, 여기서 수분 안정성이 8주 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출된 후에 고체 조성물에 존재하는 고체 무정형 소포스부비르의 양을, 상기 노출 전에 고체 조성물에 존재하는 고체 무정형 소포스부비르의 양에 대하여 비교한 값으로서 정의되는 것인 고체 조성물에 관한 것이다.
추가로 바람직하게는, 본 발명은 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물로서 여기서 조성물에 포함된 소포스부비르의 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하고, 고체 조성물의 99 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어지고, 여기서 고체 조성물이 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여 55 중량% 이상의 양으로 소포스부비르를 함유하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물이 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체를 포함하고, 바람직하게는 그로 이루어지고, 여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하고, 여기서 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체가 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체가 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어지고, 상기 고체 조성물이 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 보다 바람직하게는 99% 이상의 수분 안정성을 갖고, 여기서 수분 안정성이 8주 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출된 후에 고체 조성물에 존재하는 고체 무정형 소포스부비르의 양을, 상기 노출 전에 고체 조성물에 존재하는 고체 무정형 소포스부비르의 양에 대하여 비교한 값으로서 정의되는 것인 고체 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 고체 조성물은 고체 분산물이다. 본 발명의 이 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "고체 분산물"은 고체 상태, 즉 액체도 아니고 기체도 아닌 상태의 조성물에 관한 것이고, 여기서 무정형 소포스부비르는 고체 분산물에 포함된 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 중 적어도 하나에, 바람직하게는 고체 분산물에 포함된 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 모두에 분산된다.
고체 조성물의 제조 방법
본 발명은 또한 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 조성물, 특히 상기 기재된 고체 조성물의 제조에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물의 제조, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 고체 조성물의 제조 방법으로서,
<화학식 I>
Figure pct00005
고체 형태의 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 고체 형태의 소포스부비르와 함께, 바람직하게는 고온-용융(hot-melt) 방법에 의해, 보다 바람직하게는 고온-용융 압출 방법에 의해 용융시킴으로써, 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 매트릭스에 소포스부비르를 매입시키는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물에 대한 소포스부비르의 중량비가 적어도 5.5 : 4.5인 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물의 제조, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 고체 조성물의 제조 방법으로서,
<화학식 I>
Figure pct00006
1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액으로 출발하여, 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 매트릭스에 소포스부비르를 매입시키는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물에 대한 소포스부비르의 중량비가 적어도 5.5 : 4.5인 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 고체 조성물의 제조에 출발 물질로서 사용되는 소포스부비르의 용액은 모든 가능한 수단에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 용액은 무정형 소포스부비르로부터, 하나 이상의 결정질 형태로 존재하는 결정질 소포스부비르로부터, 소포스부비르 염으로부터, 소포스부비르 용매화물로부터, 소포스부비르 수화물로부터, 또는 그중 둘 이상의 조합물로부터 제조될 수 있다.
예를 들어, 결정질 형태 1로 존재하는 결정질 소포스부비르로부터 제조된 용액으로 출발하는 것이 가능하다. 소포스부비르의 결정질 형태 1의 제조는, 예를 들어, WO 2011/123645 A에 기재되어 있다.
추가로, 무정형 소포스부비르로부터 제조된 용액으로 출발하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 또한, 1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액을, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르로부터 제조하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
무정형 소포스부비르를 제조하는 방법에 대해 어떤 특별한 제한도 존재하지 않는다. 일반적으로, 무정형 소포스부비르를 1종 이상의 결정질 형태로 또는 무정형 형태로 또는 1종 이상의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물로서 존재하는 소포스부비르로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는, 무정형 소포스부비르를 그의 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 1종 이상의 결정질 형태, 예컨대 결정질 형태 1로 존재하는 소포스부비르로부터 제조한다. 일반적으로, 결정질 및/또는 무정형 소포스부비르를 용융 방법, 바람직하게는 고온-용융 방법, 보다 바람직하게는 고온-용융 압출 방법에 적용하고 그로부터 무정형 소포스부비르가 수득되거나, 1종 이상의 용매에 용해시키고, 수득된 용액을 하나 이상의 처리 단계에 적용하고 그로부터 무정형 소포스부비르가 수득된다. 바람직하게는, 결정질 및/또는 무정형 소포스부비르, 바람직하게는 결정질 소포스부비르를, 1종 이상의 용매에 용해시키고, 수득된 용액을 하나 이상의 처리 단계에 적용하고 그로부터 무정형 소포스부비르가 수득된다. 1종 이상의 용매에 관해서는, 어떤 특별한 제한도 존재하지 않는다. 바람직하게는, 1종 이상의 용매는 물, C1-C3 케톤, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 물, C1-C4 알콜, C1-C3 케톤, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 보다 바람직하게는, 1종 이상의 용매는 물 및 C1-C4 알콜, 바람직하게는 물 및 에탄올을 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어지거나, 아세톤을 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진다. 그로부터 무정형 소포스부비르가 수득되는 하나 이상의 처리 단계에 관해서는, 무정형 소포스부비르가 수득되는 한, 어떤 특별한 제한도 존재하지 않는다. 바람직하게는, 처리 단계는 소포스부비르의 용액의 적어도 일부를 냉동건조(lyophilization) 또는 급속-건조, 바람직하게는 급속-건조시키는 것을 포함하고, 여기서 급속-건조는 바람직하게는 1종 이상의 미립화(atomization) 공정을 포함하고, 보다 바람직하게는 분무-건조 또는 분무-과립화, 바람직하게는 분무-건조에 의해 수행한다. 급속-건조 전에, 소포스부비르의 용액은, 예를 들어 여과, 원심분리, 증발, 소포스부비르를 용액에 첨가하는 것, 또는 이들 방법의 둘 이상의 조합에 의해, 소포스부비르 함량에 대하여 농축할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 소포스부비르가
(i) 소포스부비르를 1종 이상의 결정질 형태로 또는 무정형 형태로 또는 1종 이상의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물로서 제공하는 것, 바람직하게는 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 1종 이상의 결정질 형태로 존재하는 소포스부비르를 제공하는 것;
(ii) (i)에서 제공된 소포스부비르를 용융 방법, 바람직하게는 고온-용융 방법, 보다 바람직하게는 고온-용융 압출 방법에 적용하여, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르를 수득하는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 소포스부비르가
(i) 소포스부비르를 1종 이상의 결정질 형태로 또는 무정형 형태로 또는 1종 이상의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물로서 제공하는 것, 바람직하게는 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 1종 이상의 결정질 형태로 존재하는 소포스부비르를 제공하는 것;
(ii) (i)에 따라 제공된 소포스부비르의 적어도 일부를 1종 이상의 용매에 용해시켜, 소포스부비르를 포함하는 용액을 수득하는 것;
(iii) (ii)에 따라 수득된 용액의 적어도 일부를, 임의로 농축한 후에, 냉동건조 또는 급속-건조, 바람직하게는 급속-건조시켜, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르를 수득하는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
바람직한 급속-건조 방법인, 분무-건조는 무정형 소포스부비르가 수득되는 한, 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들어, 사용된 유입구 온도는 50 내지 100℃의 범위일 수 있다. 예를 들어, 사용된 출구 온도는 20 내지 70℃의 범위일 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 또한
(i) 소포스부비르를 1종 이상의 결정질 형태로 또는 무정형 형태로 또는 1종 이상의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물로서 제공하는 것, 바람직하게는 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 1종 이상의 결정질 형태로 존재하는 소포스부비르를 제공하는 것;
(ii) (i)에 따라 제공된 소포스부비르의 적어도 일부를 1종 이상의 용매에 용해시켜, 소포스부비르를 포함하는 용액을 수득하는 것;
(iii) (ii)에 따라 수득된 용액의 적어도 일부를, 임의로 농축한 후에, 급속-건조시켜, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르를 수득하는 것
을 포함하는, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르의 제조 방법으로서,
(ii)에 따른 1종 이상의 용매가 바람직하게는 물, C1-C3 케톤, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 물, C1-C4 알콜, C1-C3 케톤, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 보다 바람직하게는, 1종 이상의 용매가 물 및 C1-C4 알콜, 바람직하게는 물 및 에탄올을 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어지거나, 아세톤을 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 99 중량% 이상이 고체 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어진 고체 조성물이 바람직하게 수득된다. 보다 바람직하게는, 99.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.6 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.7 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.8 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어진 고체 조성물이 수득된다. 보다 바람직하게는, 99.95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.99 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어진 고체 조성물이 수득된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물의 제조, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 고체 조성물의 제조 방법으로서,
<화학식 I>
Figure pct00007
고체 형태의 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 고체 형태의 소포스부비르와 함께, 바람직하게는 고온-용융 방법에 의해, 보다 바람직하게는 고온-용융 압출 방법에 의해 용융시킴으로써, 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 매트릭스에 소포스부비르를 매입시키는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물에 대한 소포스부비르의 중량비가 적어도 5.5 : 4.5이고, 여기서, 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물 이외에도, 1 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.4 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.3 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.2 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.05 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.01 중량% 이하의 화합물이 제조 공정 후에 고체 조성물에 잔류하고 고체 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물 외에 고체 조성물의 제조에 사용되고, 여기서 상기 중량% 값은 제조 방법으로부터 수득된 최종 고체 조성물의 전체 중량을 기준으로 하는 것인 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물의 제조, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 고체 조성물의 제조 방법으로서,
<화학식 I>
Figure pct00008
1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액으로 출발하여, 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 매트릭스에 소포스부비르를 매입시키는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물에 대한 소포스부비르의 중량비가 적어도 5.5 : 4.5이고, 여기서, 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물 이외에도, 1 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.4 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.3 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.2 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.05 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.01 중량% 이하의 화합물이 제조 공정 후에 고체 조성물에 잔류하고 고체 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물 외에 고체 조성물의 제조에 사용되고, 여기서 상기 중량% 값은 제조 방법으로부터 수득된 최종 고체 조성물의 전체 중량을 기준으로 하는 것인 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물 이외에도, 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 비타민 E TPGS (D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 또는 소르비탄 모노라우레이트, 또는 비타민 E TGPS와 라우릴 글리콜 FCC의 조합물이 고체 조성물의 제조에 사용되는 것인 상기 기재된 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 (i)에 따라 제공된 고체 소포스부비르 및 (ii)에서 사용된 1종 이상의 매트릭스 화합물 이외에도, 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 폴리소르베이트 20, 또는 폴리소르베이트 40, 또는 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80, 또는 크레모포르 RH 40, 또는 크레모포르 EL, 또는 겔루시레 44/14, 또는 겔루시레 50/13, 또는 비타민 E TPGS, 또는 프로필렌 글리콜 라우레이트, 또는 소듐 라우릴 술페이트, 또는 소르비탄 모노라우레이트, 또는 그중 둘 이상의 조합물 또는 혼합물이 고체 조성물의 제조에 사용되는 것인 상기 기재된 방법에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 (i)에 따라 제공된 고체 소포스부비르 및 (ii)에서 사용된 1종 이상의 매트릭스 화합물 이외에도, 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예를 들어 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유 (크레모포르 EL; 바스프 코포레이션) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 40 수소화 피마자유 (폴리옥실 40 수소화 피마자유 또는 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트로도 공지된 크레모포르 RH 40) 또는 폴리에틸렌글리콜 60 수소화 피마자유 (크레모포르 RH 60); 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (트윈 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 (트윈 60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 (트윈 40), 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (트윈 20), 또는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 스테아릴 에테르; 또는 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (4) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 옥틸페닐 에테르; 또는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트, PEG-300 디올레에이트; 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (라우로글리콜, 예컨대 라우로글리콜 FCC); 또는 수크로스 지방산 에스테르, 예를 들어 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트; 또는 소르비탄 지방산 모노 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트 (스판 20), 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 (스판 40), 또는 소르비탄 스테아레이트; 또는 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트; 또는 그의 조합물 또는 혼합물; 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜로도 공지됨), 예컨대 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 388, 또는 폴록사머 407, 또는 그중 둘 이상의 조합물이 고체 조성물의 제조에 사용되는 것인 상기 기재된 방법에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물 이외에도, 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의, 2-20의 HLB 값을 갖는 제약상 허용되는 계면활성제가 고체 조성물의 제조에 사용되는 것인 상기 기재된 방법에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물 이외에도, 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 비이온성 계면활성제가 고체 조성물의 제조에 사용되는 것인 상기 기재된 방법에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물 이외에도, 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 계면활성제가 고체 조성물의 제조에 사용되는 것인 상기 기재된 방법에 관한 것이다. 각각의 경우에, 중량% 값은 제조 방법으로부터 수득된 최종 고체 조성물의 전체 중량을 기준으로 한다.
바람직하게는, 1종 이상의 매트릭스 화합물에 대한 고체 소포스부비르의 중량비는 5.5 : 4.5 내지 9.5 : 0.5의 범위, 보다 바람직하게는 5.5 : 4.5 내지 9.2 : 0.8의 범위이다. 보다 바람직하게는, 1종 이상의 매트릭스 화합물에 대한 고체 소포스부비르의 중량비는 5.5 : 4.5 내지 9 : 1의 범위, 바람직하게는 6 : 4 내지 8.5 : 1.5의 범위, 보다 바람직하게는 7 : 3 내지 8 : 2의 범위이다. 1종 이상의 매트릭스 화합물에 대한 고체 소포스부비르의 바람직한 범위는 7 : 3 내지 7.4 : 2.6 또는 7.2 : 2.8 내지 7.6 : 2.4 또는 7.4 : 2.6 내지 7.8 : 2.2 또는 7.6 : 2.4 내지 8 : 2이다. 바람직한 범위는 또한 7.4 : 2.6 내지 7.6 : 2.4이다. 본 발명의 이 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "1종 이상의 매트릭스 화합물"은 사용되는 모든 매트릭스 화합물의 합에 관한 것이다.
바람직한 매트릭스 화합물에 관해서는, 섹션 "고체 조성물"에서, 상기 각각의 기재를 참조할 수 있다. 특히, 본 발명의 방법에서 사용되는 바람직한 매트릭스 화합물은 이들 매트릭스 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상임을 특징으로 한다는 것이 밝혀졌다. 훨씬 보다 바람직하게는, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 초과이다.
1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물에 관해서는, 친수성 중합체, 바람직하게는 친수성 수용성 중합체, 및 규소계 무기 흡착제가 적합한 매트릭스 화합물인 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 1종 이상의 매트릭스 화합물은 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 1종 이상의 매트릭스 화합물은 친수성 중합체, 바람직하게는 친수성 수용성 중합체, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터; 또는 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터; 또는 1종 이상의 친수성 중합체, 바람직하게는 친수성 수용성 중합체, 및 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서, 본 발명은 또한 1종 이상의 매트릭스 화합물이 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 상기 기재된 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 규소계 무기 흡착제는 정의된 범위의 pH, 바람직하게는 6.0 이상의 pH를 갖는다. 보다 바람직하게는, 규소계 무기 흡착제는 6.0 내지 9.0의 범위, 보다 바람직하게는 6.5 내지 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 pH를 갖는다. 바람직한 pH 범위는, 예를 들어, 7.0 내지 7.4 또는 7.2 내지 7.6 또는 7.4 내지 7.8 또는 7.6 내지 8.0이다.
본 발명에 따르면, 1종 이상의 용매 중의 용액으로 존재하는 소포스부비르는 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 매트릭스에 매입된다. 일반적으로, 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 매트릭스에 고체 소포스부비르를 매입시키는데 모든 적합한 방법이 사용될 수 있다.
일반적으로, 소포스부비르가 선택된 온도 및 압력 조건에서 거기에 본질적으로 용해될 수 있는 한, 어떤 용매 또는 용매의 어떤 혼합물 또는 조합물이 사용되는지에 대한 어떤 특별한 제한도 존재하지 않는다. 본 발명의 이 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "본질적으로 용해된"은 소포스부비르의 99 중량% 이상, 바람직하게는 99.9 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.99 중량% 이상이 용해되는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 1종 이상의 용매는 물, 유기 용매, 및 그중 둘 이상의 조합물, 예컨대 물과 1종 이상의 유기 용매의 조합물 또는 2종 이상의 유기 용매의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 유기 용매는 C1-C2 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, 예컨대 C1 알콜, C2 알콜, C3 알콜, 또는 C4 알콜; C3-C6 케톤, 예컨대 C3 케톤, C4 케톤, C5 케톤, 또는 C6 케톤; C2-C6 에테르, 예컨대 C2 에테르, C3 에테르, C4 에테르, C5 에테르, 또는 C6 에테르; C3-C5 에스테르, 예컨대 C3 에스테르, C4 에스테르, 또는 C5 에스테르; 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "Cx"는 각각의 화합물의 탄소 원자의 전체 수 "x"에 관한 것이다. 예를 들어, 용어 "C2 알콜"은 에탄올 또는 에탄디올을 포함하고, 용어 "C3 케톤"은 아세톤을 포함한다.
본 발명의 방법에 따르면, 소포스부비르 용액을 기준으로 하여, 1종 이상의 매트릭스 화합물을 추가적으로 함유하는 혼합물이 제조되며, 여기서, 이 혼합물은, 1종 이상의 용매의 화학적 성질 및 1종 이상의 매트릭스 화합물의 화학적 성질에 따라, 용액 또는 분산물일 수 있고, 이 혼합물을 하나 이상의 적합한 건조 공정에 적용하고 여기서, 건조 후에, 1종 이상의 용매의 99 중량% 이상, 바람직하게는 99.9 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 제거되고 고체 조성물이 수득되는 것이 바람직하다.
일반적으로 본 발명의 방법에 따르면, 소포스부비르를 1종 이상의 매트릭스 화합물와 함께 1종 이상의 용매에 첨가하고 생성된 혼합물을 건조시키는 것이 가능하다.
둘 이상의 매트릭스 화합물을 사용하는 경우, 하나 이상의 제1 매트릭스 화합물을 1종 이상의 용매에 첨가하고, 소포스부비르를 생성된 혼합물에 첨가하고, 하나 이상의 제2 매트릭스 화합물을 소포스부비르를 포함하는 생성된 혼합물에 첨가하는 것이 가능하다. 둘 이상의 매트릭스 화합물을 사용하는 경우, 소포스부비르를 1종 이상의 용매의 제1 부분에 첨가하고, 1종 이상의 매트릭스 화합물을 1종 이상의 용매의 제2 부분에 첨가하고, 2개의 생성된 혼합물을 적합하게 조합하는 것이 또한 가능하다. 둘 이상의 매트릭스 화합물을 사용하는 경우, 소포스부비르를 하나 이상의 제1 매트릭스 화합물과 함께 1종 이상의 용매의 제1 부분에 첨가하고, 하나 이상의 제2의 하나의 매트릭스 화합물을 1종 이상의 용매의 제2 부분에 첨가하고, 2개의 생성된 혼합물을 적합하게 조합하는 것이 또한 가능하다. 추가로, 둘 이상의 매트릭스 화합물을 사용하는 경우, 또한 다른 혼합물 순서가 가능하다.
둘 이상의 용매를 사용하는 경우, 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물을 하나 이상의 제1 용매에 첨가하고, 생성된 혼합물을 하나 이상의 제2 용매에 첨가하는 것이 가능하다. 둘 이상의 용매를 사용하는 경우, 소포스부비르를 하나 이상의 제1 용매에 첨가하고, 1종 이상의 매트릭스 화합물을 하나 이상의 제2 용매에 첨가하고, 2개의 생성된 혼합물을 적합하게 조합하는 것이 또한 가능하다. 둘 이상의 용매를 사용하는 경우, 소포스부비르의 제1 부분 및 1종 이상의 매트릭스 화합물의 제1 부분을 하나 이상의 제1 용매에 첨가하고, 소포스부비르의 제2 부분 및 1종 이상의 매트릭스 화합물의 제2 부분을 하나 이상의 제2 용매에 첨가하고, 2개의 생성된 혼합물을 적합하게 조합하는 것이 또한 가능하다. 추가로, 둘 이상의 용매를 사용하는 경우, 또한 다른 혼합 순서가 가능하다.
둘 이상의 용매 및 둘 이상의 매트릭스 화합물을 사용하는 경우, 상기 언급된 혼합물 순서가 그에 따라 적합하게 적응될 수 있다.
본 발명의 제1의 바람직한 실시양태에 따르면, 1종 이상의 매트릭스 화합물은 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적인 가능한, 바람직한, 그리고 보다 바람직한 규소계 무기 흡착제에 관해서는, 상기 섹션 "고체 조성물"에서의 각각의 개시를 참조한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 방법에 따르면, 1종 이상의 규소계 무기 흡착제는 바람직하게는 6.0 내지 9.0의 범위, 보다 바람직하게는 6.5 내지 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 pH를 갖는, 실리카, 실리케이트, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리카가 흄드 실리카, 침전 실리카, 겔 실리카, 콜로이드상 실리카, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리케이트가 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 금속 원소 및/또는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 마그네슘을 포함하는 알루미노실리케이트이다. 본 발명의 특히 바람직한 방법에 따르면, 바람직하게는 6.0 내지 9.0의 범위, 보다 바람직하게는 6.5 내지 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 pH를 갖는 1종 이상의 규소계 무기 흡착제는 실리카 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리카가 흄드 실리카, 침전 실리카, 겔 실리카, 콜로이드상 실리카, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 추가로 특히 바람직한 방법에 따르면, 바람직하게는 6.0 내지 9.0의 범위, 보다 바람직하게는 6.5 내지 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 pH를 갖는 1종 이상의 규소계 무기 흡착제는 실리케이트 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리케이트가 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 금속 원소 및/또는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 마그네슘을 포함하는 알루미노실리케이트이다.
1종 이상의 매트릭스 화합물이 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에, 방법이 고체 형태의 1종 이상의 매트릭스 화합물을 고체 형태의 소포스부비르와 함께 용융시키는 것을 포함하거나 방법이 1종 이상의 매트릭스 화합물을 소포스부비르를 포함하는 용액에 분산시키는 것을 포함하는 것이 바람직하다.
그 결과, 소포스부비르가 용해될 수 있고 1종 이상의 규소계 무기 흡착제가 분산될 수 있는 용매가 바람직하다. 바람직하게는, 1종 이상의 적합한 용매는 물, C1-C3 케톤, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C3-C4 알콜, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 C1-C3 케톤, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 1종 이상의 용매는 아세톤을 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진다.
1종 이상의 용매에 대한 소포스부비르 및 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 중량비에 관해서는, 어떤 특별한 제한도 존재하지 않되, 단, 최종적으로 수득된 혼합물은 1종 이상의 규소계 무기 흡착제가 1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액에 분산되어 있는 혼합물이고, 이 혼합물을 후속 건조 단계에 적용할 수 있다. 바람직하게는, 1종 이상의 용매, 바람직하게는 아세톤에 대한, 소포스부비르와 1종 이상의 규소계 무기 흡착제, 바람직하게는 소포스부비르와 1종 이상의 실리카의 중량비는 0.01: 1 내지 0.3 : 1의 범위, 바람직하게는 0.02 : 1 내지 0.2 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 0.05 : 1 내지 0.2 : 1의 범위이다. 또한 바람직하게는, 1종 이상의 용매, 바람직하게는 아세톤에 대한, 소포스부비르와 1종 이상의 규소계 무기 흡착제, 바람직하게는 소포스부비르와 1종 이상의 실리케이트, 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 금속 원소 및/또는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 마그네슘을 포함하는 바람직하게는 알루미노실리케이트의 중량비는 0.01 : 1 내지 0.3 : 1의 범위, 바람직하게는 0.02 : 1 내지 0.2 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 0.05 : 1 내지 0.2 : 1의 범위이다.
1종 이상의 용매 중 소포스부비르의 용액 공정을 가속시키고/거나 개선하기 위해, 적합한 방법을 적용할 수 있다. 예를 들어, 용액 공정은 적합한 온도를 선택하는 것, 교반시키는 것, 및/또는 각각의 혼합물을 초음파 처리하는 것에 의해 영향을 받을 수 있고, 여기서 이들 방법을 혼합 공정의 전체 또는 하나 이상의 부분 동안에 적용할 수 있다.
바람직하게는, 1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액 중, 바람직하게는 실리카, 실리케이트, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 분산물은 10 내지 40℃의 범위, 보다 바람직하게는 15 내지 35℃의 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 제조한다.
상기 언급된 바와 같이, 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물을 포함하는 분산물을 바람직하게는 건조 단계에 적용한다. 따라서, 본 발명은 또한, 매입시키는 것이 분산물을 건조시키는 것을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 상기 건조를 수행하는 방법에 대해 어떤 특별한 제한도 존재하지 않는다. 가능한 건조 방법은, 직접 건조, 예컨대 배치 건조 (적합한 오븐에서) 또는 연속 건조 또는 분무-건조 또는 분무-과립화 (예를 들어 밴드 건조 장치에서), 또는 여과 또는 원심분리 그 후에 건조; 간접 건조, 예컨대 드럼 건조 또는 진공 건조 또는 증발; 및 동결 건조, 예컨대 냉동건조를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 둘 이상의 상이한 건조 방법의 조합을 적용할 수 있다. 바람직하게는, 1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액 중, 바람직하게는 실리카, 실리케이트, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 분산물을, 간접 건조를 포함하는, 바람직하게는 증발 또는 여과를 포함하는, 보다 바람직하게는 증발 및 진공 건조를 포함하는, 또는 여과 및 진공 건조를 포함하는 건조에 적용한다. 따라서, 본 발명은 또한 1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액 중, 바람직하게는 실리카, 실리케이트, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 분산물을, 분산물을 여과시키거나 증발시키고 임의로 분산물을 진공-건조시킴으로써 건조시키는 것을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제2의 바람직한 실시양태에 따르면, 1종 이상의 매트릭스 화합물은 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적인 가능한, 바람직한, 그리고 보다 바람직한 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체에 관해서는, 상기 섹션 "고체 조성물"에서, 각각의 개시내용을 참조한다. 따라서, 본 발명의 특히 바람직한 방법에 따르면, 1종 이상의 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체는 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체를 포함하고, 바람직하게는 그로 이루어진다. 보다 바람직하게는, 1종 이상의 친수성, 바람직하게는 수용성, 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어지고, 여기서 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 히드록시알킬알킬셀룰로스, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스의 중량 평균 분자량 (Mw)은 바람직하게는 7 내지 225 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 7 내지 100 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 7 내지 30 kDa의 범위이고; 여기서 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 히드록시알킬알킬셀룰로스, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스의 분자 치환도 (DS)는 바람직하게는 0.3 내지 2.8의 범위, 보다 바람직하게는 0.6 내지 2.5의 범위, 보다 바람직하게는 1.0 내지 2.3의 범위, 보다 바람직하게는 1.3 내지 2.0의 범위이다.
1종 이상의 매트릭스 화합물이 친수성 수용성 중합체 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에, 고체 형태의 1종 이상의 매트릭스 화합물을 고체 형태의 소포스부비르와 함께 용융시키거나 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물의 용액을 제조하는 것이 바람직하다.
그 결과, 소포스부비르뿐만 아니라 1종 이상의 친수성 수용성 중합체가 용해될 수 있는 용매가 바람직하다. 바람직하게는, 1종 이상의 적합한 용매는 물, C1-C4 알콜, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C3-C6 케톤, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 물, C1-C4 알콜, 및 그중 둘 이상의 조합물로부터 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 1종 이상의 용매는 물, 보다 바람직하게는 물 및 1종 이상의 C1-C4 알콜, 보다 바람직하게는 물 및 1종의 C1-C3 알콜, 보다 바람직하게는 물 및 1종의 C1-C2 알콜을 포함한다. 보다 바람직하게는, 1종 이상의 용매는 물 및 에탄올을 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진다.
소포스부비르 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체를 포함하는 용액을 제조하기 위해 수행되는 단계들의 순서에 관해서는, 어떤 특별한 제한도 존재하지 않는다. 예를 들어, 소포스부비르 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체를 1종 이상의 용매에 첨가하여 상기 혼합물을 수득하는 것이 가능하다. 소포스부비르를 1종 이상의 용매에 첨가하고 1종 이상의 친수성 수용성 중합체를 생성된 혼합물에 첨가하는 것이 또한 가능하다. 1종 이상의 친수성 수용성 중합체를 1종 이상의 용매에 첨가하고 소포스부비르를 생성된 혼합물에 첨가하는 것이 또한 가능하다. 둘 이상의 용매를 사용하는 경우, 소포스부비르를 하나 이상의 제1 용매에 첨가하고, 1종 이상의 친수성 수용성 중합체를 하나 이상의 제2 용매에 첨가하고, 생성된 혼합물을 조합하는 것이 가능하다. 둘 이상의 용매를 사용하는 경우, 소포스부비르 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체를 하나 이상의 제1 용매에 첨가하고 생성된 혼합물을 하나 이상의 제2 용매에 첨가하는 것이 또한 가능하다. 둘 이상의 용매를 사용하는 경우, 소포스부비르의 제1 부분 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체의 제1 부분을 하나 이상의 제1 용매에 첨가하고, 소포스부비르의 제2 부분 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체의 제2 부분을 하나 이상의 제2 용매에 첨가하고, 2개의 생성된 혼합물을 적합하게 조합하는 것이 또한 가능하다. 다른 혼합 순서가 가능하다.
바람직하게는, 소포스부비르 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체, 바람직하게는 소포스부비르 및 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체, 보다 바람직하게는 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스를, 하나 이상의 제1 용매에, 바람직하게는 물, C1-C4 알콜, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C3-C6 케톤, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 물, C1-C4 알콜, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제1 용매에 첨가하고, 생성된 혼합물을 하나 이상의 제1 제2 용매에, 바람직하게는 물, C1-C4 알콜, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C3-C6 케톤, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 물, C1-C4 알콜, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제1 용매에 첨가한다. 보다 바람직하게는, 소포스부비르 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체, 바람직하게는 소포스부비르 및 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체, 보다 바람직하게는 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스를 하나 이상의 C1-C4 알콜에, 바람직하게는 하나 이상의 C1-C2 알콜에, 보다 바람직하게는 하나의 C1-C2 알콜에, 보다 바람직하게는 에탄올에 첨가하고, 생성된 혼합물을 물을 포함하는 하나 이상의 용매에, 바람직하게는 물에 첨가한다.
1종 이상의 용매에 대한 소포스부비르 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체의 중량비에 관해서는, 어떤 특별한 제한도 존재하지 않되, 단, 최종적으로 수득된 혼합물은 후속 건조 단계에 적용될 수 있는 용액이다. 바람직하게는, 1종 이상의 용매, 바람직하게는 에탄올 및 물에 대한, 소포스부비르 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체, 바람직하게는 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스의 중량비는 0.01 : 1 내지 0.3 : 1의 범위, 바람직하게는 0.01 : 1 내지 0.2 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 0.01 : 1 내지 0.1 : 1의 범위이다.
1종 이상의 용매 중 소포스부비르 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체의 용액 공정을 가속시키고/거나 개선하기 위해, 적합한 방법을 적용할 수 있다. 예를 들어, 용액 공정은 적합한 온도를 선택하는 것, 교반시키는 것, 및/또는 각각의 혼합물을 초음파 처리하는 것에 의해 영향을 받을 수 있고, 여기서 이들 방법을 혼합 공정의 전체 또는 하나 이상의 부분 동안에 적용할 수 있다.
바람직하게는, 소포스부비르 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체의 용액, 바람직하게는 소포스부비르 및 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체의 용액, 보다 바람직하게는 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스의 용액은 10 내지 40℃의 범위, 보다 바람직하게는 15 내지 35℃의 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 제조한다.
상기 언급된 바와 같이, 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물을 포함하는 용액은 바람직하게는 건조 단계에 적용한다. 따라서, 본 발명은 또한, 매입시키는 것이 용액을 건조시키는 것을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 상기 건조를 수행하는 방법에 대해 어떤 특별한 제한도 존재하지 않는다. 가능한 건조 방법은, 직접 건조, 예컨대 배치 건조 (적합한 오븐에서) 또는 연속 건조 또는 분무-건조 또는 분무-과립화 (예를 들어 밴드 건조 장치에서), 또는 여과 또는 원심분리; 간접 건조, 예컨대 드럼 건조 또는 진공 건조; 및 동결 건조, 예컨대 냉동건조를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 둘 이상의 상이한 건조 방법의 조합을 적용할 수 있다. 바람직하게는, 소포스부비르 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체를 포함하는 용액을 직접 건조, 바람직하게는 분무-건조, 또는 동결 건조, 바람직하게는 냉동건조시킨다. 따라서, 본 발명은 또한 소포스부비르 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체를 포함하는 용액을, 용액을 냉동건조시키거나 용액을 분무-건조시킴으로써 건조시키는 것을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
상기 기재된 바와 같은 방법으로부터, 고체 조성물, 바람직하게는 상기 섹션 "고체 조성물"에 기재된 바와 같은 고체 조성물, 특히 상기 섹션 "고체 조성물"에 기재된 바와 같은 고체 분산물이 수득가능하거나 수득된다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 방법, 특히 1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액으로 출발하여, 1종 이상의 친수성 수용성 중합체로 이루어진 매트릭스에 소포스부비르를 매입시키는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 친수성 수용성 중합체에 대한 소포스부비르의 중량비가 적어도 5.5 : 4.5인 방법에 의해 수득가능하거나 수득된, 고체 조성물, 바람직하게는 소포스부비르 및 1종 이상의 친수성 수용성 중합체를 포함하는 고체 조성물에 관한 것이다.
상기 기재된 바와 같은 방법으로부터, 고체 조성물, 바람직하게는 상기 섹션 "고체 조성물"에 기재된 바와 같은 고체 조성물, 특히 상기 섹션 "고체 조성물"에 기재된 바와 같은 고체 분산물이 수득가능하거나 수득된다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 방법, 특히 1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액으로 출발하여, 바람직하게는 실리카, 실리케이트, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 규소계 무기 흡착제로 이루어진 매트릭스에 소포스부비르를 매입시키는 것을 포함하고, 여기서 바람직하게는 실리카, 실리케이트, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 규소계 무기 흡착제에 대한 소포스부비르의 중량비가 적어도 5.5 : 4.5인 방법에 의해 수득가능하거나 수득된, 고체 조성물, 바람직하게는, 소포스부비르 및 바람직하게는 실리카, 실리케이트, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 규소계 무기 흡착제를 포함하는 고체 조성물에 관한 것이다.
제약 조성물
또한 추가로, 본 발명은 또한 상기 기재된 고체 조성물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 제약 조성물은 압축 또는 비압축 투여 형태일 수 있는 경구 투여 형태의 형태이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 경구 투여 형태는 압축 투여 형태이다. 바람직하게는, 본 발명의 경구 투여 형태는 과립, 캡슐, 예를 들어 과립으로 채워진 캡슐, 사셰, 펠릿, 당의정, 로젠지, 트로키, 향정, 또는 정제, 예컨대 비코팅 정제, 코팅 정제, 발포정, 용성 정제, 붕해정, 구강붕해정, 구강에서 사용하기 위한 정제, 츄어블 정제 또는 압출물이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 경구 투여 형태는 정제이다.
대개, 정제는, 본 발명의 고체 조성물 이외에도, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다. 임의의 제약상 허용되는 부형제는 제약 조성물의 특성에 해롭게 영향을 미치지 않는 한 사용될 수 있다. 일반적으로 가능한 제약상 허용되는 부형제의 예는 담체, 예컨대 고체 담체, 예컨대 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 왁스; 또는 액체 담체, 예컨대 물, 수성 또는 비수성 액체, 비히클, 희석제, 용매, 결합제, 아주반트, 가용화제, 증점제, 안정화제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 완충제, 유화제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 착색제, 향미제, 코팅제, 보존제, 항산화제, 처리제, 약물 전달 개질제, 용액을 등장성으로 만드는 첨가제, 소포제, 캡슐화 물질, 계면활성제, 불투명화제, 증진제, 왁스, 캡 항-로킹제 (예를 들어 글리세롤) 및 이온 교환 수지를 포함한다. 다른 가능한 제약상 허용되는 첨가제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th edition, Mack Publishing Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있다. 본 발명의 이 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 부형제" 및 "제약 부형제"는 제약 조성물을 제조하는데 사용되는 화합물을 지칭하고, 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적으로도 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 제약 용도에 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명의 가능한 실시양태에 따르면, 제약 조성물은 본 발명의 고체 조성물, 및 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 붕해제, 1종 이상의 활택제, 1종 이상의 윤활제, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함한다.
가능하게는, 희석제는 탄산칼슘, 인산이칼슘, 건조 전분, 황산칼슘, 셀룰로스, 압축성 당, 정제 당(confectioner's sugar), 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 유, 이노시톨, 카올린, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말화 셀룰로스, 분말화 당, 예비젤라틴화 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 당 구체(sugar sphere), 탈크, 삼염기성 인산칼슘, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
가능하게는, 붕해제는 한천, 알긴산, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 양이온 교환 수수지, 셀룰로스, 검, 감귤 펄프, 콜로이드상 이산화규소, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스 소듐 크로스포비돈, 구아 검, 가수 알루미늄 실리케이트, 이온 교환 수지, 예컨대 폴리아크린 포타슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 변형 셀룰로스 검, 변형 옥수수 전분, 몬트모릴로나이트 점토, 천연의 스폰지, 폴리아크릴린 포타슘, 감자 전분, 분말화 셀룰로스, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 소듐 알기네이트, 중탄산나트륨 (산성제, 예컨대 타르타르산 또는 시트르산과 혼합물로), 소듐 전분 글리콜레이트, 전분, 실리케이트 예컨대, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
가능하게는,　활택제는 콜로이드상 이산화규소, 탈크, 전분, 전분 유도체, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.　
가능하게는, 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성 유, 경질 미네랄 유, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 유, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 아연 스테아레이트, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
가능하게는, 특히 정제의 형태의 본 발명의 제약 조성물은 맛-차폐제를 추가로 포함할 수 있는 코팅제를 추가로 포함할 수 있다. 코팅제는 수성 필름 코트 조성물로부터 형성될 수 있고, 여기서 수성 필름 코트 조성물은 필름-형성 중합체, 물 및/또는 알콜 (비히클로서), 및 임의로, 필름-코팅제 기술분야에 공지된 바와 같은 하나 이상의 아주반트를 포함할 수 있다. 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 소듐 에틸 셀룰로스 술페이트, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 제인, 및 아크릴 중합체, 예컨대 메타크릴산/메타크릴산 에스테르 공중합체, 예컨대 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체 등, 및 폴리비닐 알콜로부터 선택될 수 있다. 코팅제에 관해서는, 필름-형성 중합체는 전형적으로 수성 또는 유기 용매-계 용액 또는 수성 분산물 중 어느 하나로 제공된다. 중합체는 또한 건조 형태로, 단독으로 또는 다른 성분, 예컨대 가소제 및/또는 착색제와의 분말상 혼합물로 제공될 수 있고, 이는 용액 또는 분산물로 제조될 수 있다. 수성 필름 코트 조성물은 다른 성분을 위한 비히클로서 물을 추가로 포함할 수 있다. 비히클은 임의로 하나 이상의 수용성 용매, 예컨대 알콜 및/또는 케톤을 추가로 포함할 수 있다. 알콜의 가능한 예는 메탄올, 이소프로판올, 프로판올 등을 포함하나 그에 제한되지는 않는다. 케톤에 대한 비제한적 예는 아세톤일 수 있다. [0087] 적합한 수성 필름 코팅 조성물은 오파드리(OPADRY) 및 오파드리 II라는 상표명으로, 펜실베이니아주 웨스트 포인트의 칼라콘, 인크.(Colorcon, Inc.)로부터 시판되는 것들을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 바람직하게는 경구 투여 형태, 보다 바람직하게는 정제인 제약 조성물의 제조에 관한 것으로서, 여기서 상기 제약 조성물은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물이고, 상기 방법은
(a) 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 방법에 따라 고체 조성물을 제조함으로써, 상기 기재된 바와 같은 고체 조성물을 제공하는 것;
(b) (a)에 따라 제공된, 바람직하게는 (a)에 따라 제조된 고체 조성물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 포함한다.
추가로, 본 발명은 바람직하게는 경구 투여 형태, 보다 바람직하게는 정제인 제약 조성물의 제조에 관한 것으로서, 여기서 상기 제약 조성물은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물이고, 상기 방법은
(a) 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 방법에 따라 고체 조성물을 제조함으로써, 상기 기재된 바와 같은 고체 조성물을 제공하는 것;
(b) (a)에 따라 제공된, 바람직하게는 (a)에 따라 제조된 고체 조성물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 것;
(c) 바람직하게는 (b)에 따라 수득된 혼합물을 압밀하고 형성시켜, 경구 투여 형태, 바람직하게는 정제를 수득하는 것;
(d) 임의로, (c)에 따라 수득된 정제를 1종 이상의 부형제로 코팅하는 것을 포함한다.
추가로, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은, 바람직하게는 경구 투여 형태, 보다 바람직하게는 정제인 제약 조성물의 제조 방법에 의해 수득가능하거나 수득된, 바람직하게는 경구 투여 형태, 보다 바람직하게는 정제인 제약 조성물에 관한 것이다.
용도
본 발명의, 바람직하게는 경구 투여 형태, 보다 바람직하게는 정제인 고체 조성물 또는 제약 조성물은 인간에서 C형 간염을 치료하는 방법에서 바람직하게 사용된다. 따라서, 본 발명은 또한 인간에서 C형 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 고체 조성물 또는 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 인간에서 C형 간염을 치료하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 고체 조성물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 인간에서 C형 간염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 고체 조성물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 고체 조성물 또는 제약 조성물을 C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명은 또한, 화학식 I에 따른 무정형 소포스부비르를 바람직하게는 고체 조성물 중에서, 바람직하게는 고체 분산물 중에서, 및/또는 제약 조성물 중에서 안정화시키기 위한 제약상 허용되는 화합물의 용도에 관한 것으로서,
<화학식 I>
Figure pct00009
여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 제약상 허용되는 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하고, 여기서 제약상 허용되는 화합물이 바람직하게는 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명은 제약상 허용되는 화합물이 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체를 포함하고, 바람직하게는 그로 이루어지고, 1종 이상의 친수성 수용성 중합체가 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진 것인 상기 기재된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
또한 바람직하게는, 본 발명은 제약상 허용되는 화합물이 실리카, 실리케이트, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 규소계 무기 흡착제를 포함하고, 바람직하게는 그로 이루어지고, 여기서 실리카가 바람직하게는 흄드 실리카, 침전 실리카, 겔 실리카, 콜로이드상 실리카, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리케이트는, 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 금속 원소 및/또는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 마그네슘을 포함하는 바람직하게는 알루미노실리케이트이고, 여기서 보다 바람직하게는, 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 90 중량% 이상, 보다 바람직하게는 95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하고, 여기서, 보다 바람직하게는, 제약상 허용되는 화합물은 6.0 내지 9.0의 범위, 바람직하게는 6.5 내지 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 pH를 갖는 것인 상기 기재된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
또한 바람직하게는, 본 발명은 화학식 I에 따른 무정형 소포스부비르를 고체 조성물 중에서, 바람직하게는 고체 분산물 중에서, 및/또는 제약 조성물 중에서 안정화시키기 위한 제약상 허용되는 화합물의 용도에 관한 것으로서,
<화학식 I>
Figure pct00010
여기서 고체 조성물이 무정형 소포스부비르와 제약상 허용되는 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 중량% 이상, 바람직하게는 55 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량%의 양으로 무정형 소포스부비르를 함유하고, 여기서 제약상 허용되는 화합물이 바람직하게는 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 제약상 허용되는 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 바람직하게는 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과한다. 고체 조성물의 소포스부비르 함량의 바람직한 범위는 소포스부비르와 제약상 허용되는 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 70 내지 74 중량% 또는 72 내지 76 중량% 또는 74 내지 78 중량% 또는 76 내지 80 중량%이다. 바람직한 범위는 또한 74 내지 76 중량%이다.
또한 바람직하게는, 본 발명은 화학식 I에 따른 무정형 소포스부비르를 고체 조성물 중에서, 바람직하게는 고체 분산물 중에서, 및/또는 제약 조성물 중에서 안정화시키기 위한 제약상 허용되는 화합물의 용도에 관한 것으로서,
<화학식 I>
Figure pct00011
여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 제약상 허용되는 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하고, 여기서 제약상 허용되는 화합물이 바람직하게는 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고체 조성물이 무정형 소포스부비르와 제약상 허용되는 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 55 중량% 이상, 보다 바람직하게는 55 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량%의 양으로 무정형 소포스부비르를 함유한다. 고체 조성물의 소포스부비르 함량의 바람직한 범위는 소포스부비르와 제약상 허용되는 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 70 내지 74 중량% 또는 72 내지 76 중량% 또는 74 내지 78 중량% 또는 76 내지 80 중량%이다. 바람직한 범위는 또한 74 내지 76 중량%이다.
또한 바람직하게는, 본 발명은 화학식 I에 따른 무정형 소포스부비르를 고체 조성물 중에서, 바람직하게는 고체 분산물 중에서, 및/또는 제약 조성물 중에서 안정화시키기 위한 제약상 허용되는 화합물의 용도에 관한 것으로서,
<화학식 I>
Figure pct00012
여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 제약상 허용되는 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하고, 여기서 제약상 허용되는 화합물이 바람직하게는 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 고체 조성물이 무정형 소포스부비르와 제약상 허용되는 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 중량% 이상, 바람직하게는 55 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량%의 양으로 무정형 소포스부비르를 함유한다. 고체 조성물의 소포스부비르 함량의 바람직한 범위는 소포스부비르와 제약상 허용되는 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 70 내지 74 중량% 또는 72 내지 76 중량% 또는 74 내지 78 중량% 또는 76 내지 80 중량%이다. 바람직한 범위는 또한 74 내지 76 중량%이다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식 I에 따른 고체 무정형 소포스부비르를, 소포스부비르와 히드록시프로필메틸셀룰로스의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 중량% 이상의 양으로, 바람직하게는 55 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량% 범위의 양으로 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는, 고체 조성물, 바람직하게는 고체 분산물 중에서 안정화시키기 위한 히드록시프로필메틸셀룰로스의 용도에 관한 것으로서,
<화학식 I>
Figure pct00013
여기서 고체 조성물의 바람직하게는 99.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상은 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어지고, 여기서 고체 조성물은 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 계면활성제를 함유한다.
또한 바람직하게는, 본 발명은 화학식 I에 따른 고체 무정형 소포스부비르를 고체 조성물, 바람직하게는 고체 분산물 중에서 안정화시키기 위한 히드록시프로필메틸셀룰로스의 용도에 관한 것으로서,
<화학식 I>
Figure pct00014
여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 히드록시프로필메틸셀룰로스의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하고, 여기서 고체 조성물의 바람직하게는 99.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상은 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어지고, 여기서 고체 조성물은 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 계면활성제를 함유한다.
또한 바람직하게는, 본 발명은 화학식 I에 따른 고체 무정형 소포스부비르를, 소포스부비르와 히드록시프로필메틸셀룰로스의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 중량% 이상의 양으로, 바람직하게는 55 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량% 범위의 양으로 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는, 고체 조성물, 바람직하게는 고체 분산물 중에서 안정화시키기 위한 히드록시프로필메틸셀룰로스의 용도에 관한 것으로서,
<화학식 I>
Figure pct00015
여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 히드록시프로필메틸셀룰로스의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하고, 여기서 고체 조성물의 바람직하게는 99.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상은 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어지고, 여기서 고체 조성물은 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 계면활성제를 함유한다.
특히, 본 발명은 일반적으로 화학식 I에 따른 고체 무정형 소포스부비르를, 소포스부비르와 히드록시프로필메틸셀룰로스의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 중량% 이상의 양으로, 바람직하게는 55 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량% 범위의 양으로 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는, 고체 조성물, 바람직하게는 고체 분산물 중에서 안정화시키기 위한 히드록시프로필메틸셀룰로스의 용도에 관한 것으로서,
<화학식 I>
Figure pct00016
여기서 고체 조성물의 바람직하게는 99.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상은 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어지고, 여기서 고체 조성물은 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 계면활성제를 함유하고, 여기서 보다 바람직하게는, 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 히드록시프로필메틸셀룰로스의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과한다.
본 발명은 다음 실시양태 및 주어진 종속성 및 역참조로부터 생성된 실시양태의 조합에 의해 설명된다:
1. 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물로서
<화학식 I>
Figure pct00017
여기서 조성물에 포함된 소포스부비르의 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하고, 고체 조성물의 99 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어지고, 여기서 고체 조성물이 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여 55 중량% 이상의 양으로 소포스부비르를 함유하는 것인 고체 조성물.
2. 실시양태 1에 있어서, 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 내지 90 중량%, 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량% 범위의 양으로 소포스부비르를 함유하는 고체 조성물.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하는 것인 고체 조성물.
4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 고체 조성물.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 1종 이상의 규소계 무기 흡착제를 포함하고, 바람직하게는 1종 이상의 규소계 무기 흡착제로 이루어진 것인 고체 조성물.
6. 실시양태 5에 있어서, 1종 이상의 규소계 무기 흡착제가 1.0 내지 5.0 ml/g의 범위, 바람직하게는 1.5 내지 4.0 ml/g 범위의 오일 흡착력을 갖는 것인 고체 조성물.
7. 실시양태 5 또는 6에 있어서, 1종 이상의 규소계 무기 흡착제가 10 내지 500 g/ml의 범위, 바람직하게는 30 내지 400 g/ml의 범위, 보다 바람직하게는 50 내지 300 g/ml 범위의 벌크 밀도를 갖는 것인 고체 조성물.
8. 실시양태 5 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1종 이상의 규소계 무기 흡착제가 실리카, 실리케이트, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리카가 바람직하게는 흄드 실리카, 침전 실리카, 겔 실리카, 콜로이드상 실리카, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리케이트는, 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 금속 원소 및/또는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 마그네슘을 포함하는 바람직하게는 알루미노실리케이트이고, 여기서 보다 바람직하게는, 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 90 중량% 이상, 보다 바람직하게는 95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 것인 고체 조성물.
9. 실시양태 5 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 6.0 내지 9.0의 범위, 바람직하게는 6.5 내지 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 pH를 갖는 것인 고체 조성물.
10. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 1종 이상의 친수성 수용성 중합체를 포함하고, 바람직하게는 1종 이상의 친수성 수용성 중합체로 이루어진 것인 고체 조성물.
11. 실시양태 10에 있어서, 1종 이상의 친수성 수용성 중합체가, 각각의 경우에 대기압에서 23℃에서, 10 g/l 이상, 바람직하게는 20 g/l 이상, 보다 바람직하게는 30 g/l 이상의 수 중 용해도를 갖는 것인 고체 조성물.
12. 실시양태 10 또는 11에 있어서, 1종 이상의 친수성 수용성 중합체가 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체를 포함하고, 바람직하게는 그로 이루어지고, 1종 이상의 친수성 수용성 중합체가 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진 것인 고체 조성물.
13. 실시양태 12에 있어서, 셀룰로스 유도체가 0.3 내지 2.8의 범위, 바람직하게는 0.6 내지 2.5의 범위, 보다 바람직하게는 1.0 내지 2.3의 범위, 보다 바람직하게는 1.3 내지 2.0 범위의 치환도 (DS)를 갖는 것인 고체 조성물.
14. 실시양태 12 또는 13에 있어서, 셀룰로스 유도체의 중량 평균 분자량 (Mw)이 7 내지 225 kDa의 범위, 바람직하게는 7 내지 100 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 7 내지 30 kDa의 범위인 고체 조성물.
15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, 조성물에 포함된 소포스부비르의 99.5 중량% 이상, 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 것인 고체 조성물.
16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고체 조성물의 99.5 중량% 이상, 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어진 것인 고체 조성물.
17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 계면활성제를 포함하는 고체 조성물.
18. 실시양태 1 내지 17중 어느 한 실시양태에 있어서, 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 보다 바람직하게는 99% 이상의 수분 안정성을 갖고, 여기서 수분 안정성이 8주 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출된 후에 고체 조성물에 존재하는 고체 무정형 소포스부비르의 양을, 상기 노출 전에 고체 조성물에 존재하는 고체 무정형 소포스부비르의 양에 대하여 비교한 값으로서 정의되는 것인 고체 조성물.
19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고체 분산물인 고체 조성물.
20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 따른 고체 조성물을 포함하는 제약 조성물.
21. 실시양태 20에 있어서, 경구 투여 형태, 바람직하게는 정제인 제약 조성물.
22. 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물의 제조, 바람직하게는 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 따른 고체 조성물의 제조 방법으로서,
<화학식 I>
Figure pct00018
1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액으로 출발하여, 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 매트릭스에 소포스부비르를 매입시키는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물에 대한 소포스부비르의 중량비가 적어도 5.5 : 4.5, 바람직하게는 5.5 : 4.5 내지 9 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 6 : 4 내지 8.5 : 1.5의 범위, 보다 바람직하게는 7 : 3 내지 8 : 2의 범위인 방법.
23. 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물의 제조, 바람직하게는 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 따른 고체 조성물의 제조 방법으로서,
<화학식 I>
Figure pct00019
고체 형태의 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 고체 형태의 소포스부비르와 함께, 바람직하게는 고온-용융 방법에 의해, 보다 바람직하게는 고온-용융 압출 방법에 의해 용융시킴으로써, 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 매트릭스에 소포스부비르를 매입시키는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물에 대한 소포스부비르의 중량비가 적어도 5.5 : 4.5, 바람직하게는 5.5 : 4.5 내지 9 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 6 : 4 내지 8.5 : 1.5의 범위, 보다 바람직하게는 7 : 3 내지 8 : 2의 범위인 방법.
24. 실시양태 22 또는 23에 있어서, 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 1종 이상의 매트릭스 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하는 것인 방법.
25. 실시양태 22 내지 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
26. 실시양태 22 및 24 및 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1종 이상의 용매가 물, 유기 용매, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 유기 용매가 바람직하게는 C1-C2 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C3-C6 케톤, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
27. 실시양태 22 및 24 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 친수성 수용성 중합체 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 매입시키는 것이 1종 이상의 용매 중의 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물의 용액을 제조하는 것을 포함하는 것인 방법.
28. 실시양태 27에 있어서, 1종 이상의 용매가 물, C1-C4 알콜, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C3-C6 케톤, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
29. 실시양태 27 또는 28에 있어서, 매입시키는 것이 바람직하게는 용액을 냉동건조시키거나 용액을 분무-건조시킴으로써, 용액을 건조시키는 것을 포함하는 것인 방법.
30. 실시양태 22 및 24 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 매입시키는 것이 1종 이상의 매트릭스 화합물을 용액에 분산시키는 것을 포함하는 것인 방법.
31. 실시양태 30에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 6.0 내지 9.0의 범위, 바람직하게는 6.5 내지 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 pH를 갖는 것인 방법.
32. 실시양태 30 또는 31에 있어서, 1종 이상의 용매가 물, C1-C3 케톤, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C3-C4 알콜, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
33. 실시양태 30 내지 32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 매입시키는 것이 분산물을 건조시키는 것, 바람직하게는 분산물을 여과시키는 것 또는 분산물을 증발시키는 것, 바람직하게는 그 후에 진공 건조시키는 것을 포함하는 것인 방법.
34. 실시양태 22 및 24 내지 33 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액을, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르로부터 제조하는 것인 방법.
35. 실시양태 34에 있어서, 소포스부비르가
(i) 소포스부비르를 1종 이상의 결정질 형태로 또는 무정형 형태로 또는 1종 이상의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물로서 제공하는 것, 바람직하게는 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 1종 이상의 결정질 형태로 존재하는 소포스부비르를 제공하는 것;
(ii) (i)에 따라 제공된 소포스부비르의 적어도 일부를 1종 이상의 용매에 용해시켜, 소포스부비르를 포함하는 용액을 수득하는 것;
(iii) (ii)에 따라 수득된 용액의 적어도 일부를, 임의로 농축한 후에, 냉동건조 또는 급속-건조, 바람직하게는 급속-건조시켜, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르를 수득하는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
36. 실시양태 35에 있어서, (ii)에 따른 1종 이상의 용매가 물, C1-C3 케톤, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 물, C1-C4 알콜, C1-C3 케톤, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 보다 바람직하게는, 1종 이상의 용매가 물 및 C1-C4 알콜, 바람직하게는 물 및 에탄올을 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어지거나, 아세톤을 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진 것인 방법.
37. 실시양태 35 또는 36에 있어서, 급속-건조가 분무-건조 또는 분무-과립화, 바람직하게는 분무-건조에 의해 수행되고, 여기서 분무-건조가 바람직하게는 50 내지 100℃ 범위의 유입구 온도에서, 및 20 내지 70℃ 범위의 출구 온도에서 수행되는 것인 방법.
38. 실시양태 34에 있어서, 소포스부비르가
(i) 소포스부비르를 1종 이상의 결정질 형태로 또는 무정형 형태로 또는 1종 이상의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물로서 제공하는 것, 바람직하게는 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 1종 이상의 결정질 형태로 존재하는 소포스부비르를 제공하는 것;
(ii) (i)에서 제공된 소포스부비르를 용융 방법, 바람직하게는 고온-용융 방법, 보다 바람직하게는 고온-용융 압출 방법에 적용하여, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르를 수득하는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
39. 바람직하게는 경구 투여 형태, 보다 바람직하게는 정제인 제약 조성물의 제조 방법으로서,
(a) 바람직하게는 실시양태 22 내지 38 중 어느 한 실시양태에 따른 방법에 따라 고체 조성물을 제조함으로써, 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 따른 고체 조성물을 제공하는 것;
(b) (a)에 따라 제공된, 바람직하게는 (a)에 따라 제조가능하거나 제조된 고체 조성물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 방법.
40. 실시양태 22 내지 38 중 어느 한 실시양태에 따른 방법에 의해 수득가능하거나 수득된 고체 조성물.
41. 실시양태 39에 따른 방법에 의해 수득가능하거나 수득된 제약 조성물.
42. 인간에서 C형 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 19 및 40 중 어느 한 실시양태에 따른 고체 조성물, 또는 실시양태 20, 21 및 41 중 어느 한 실시양태에 따른 제약 조성물.
43. 인간에서 C형 간염을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 19 및 40 중 어느 한 실시양태에 따른 고체 조성물, 또는 실시양태 20, 21 및 41 중 어느 한 실시양태에 따른 제약 조성물의 용도.
44. 인간에서 C형 간염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 실시양태 1 내지 19 및 40 중 어느 한 실시양태에 따른 고체 조성물, 또는 실시양태 20, 21 및 41 중 어느 한 실시양태에 따른 제약 조성물의 용도.
45. 실시양태 1 내지 19 및 40 중 어느 한 실시양태에 따른 고체 조성물, 또는 실시양태 20, 21 및 41 중 어느 한 실시양태에 따른 제약 조성물을 C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염을 치료하는 방법.
46. 화학식 I에 따른 무정형 소포스부비르를 바람직하게는 고체 조성물 중에서, 바람직하게는 고체 분산물 중에서, 및/또는 제약 조성물 중에서 안정화시키기 위한 제약상 허용되는 화합물의 용도로서,
<화학식 I>
Figure pct00020
여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 제약상 허용되는 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하는 것인 용도.
47. 실시양태 46에 있어서, 고체 조성물이 무정형 소포스부비르와 제약상 허용되는 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 중량% 이상, 바람직하게는 55 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량%의 양으로 무정형 소포스부비르를 함유하고, 여기서 고체 조성물의 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 소포스부비르 및 제약상 허용되는 화합물로 이루어진 것인 용도.
48. 화학식 I에 따른 무정형 소포스부비르를 고체 조성물 중에서, 바람직하게는 고체 분산물 중에서, 및/또는 제약 조성물 중에서 안정화시키기 위한 제약상 허용되는 화합물의 용도로서,
<화학식 I>
Figure pct00021
여기서 고체 조성물이 무정형 소포스부비르와 제약상 허용되는 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 중량% 이상, 바람직하게는 55 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량%의 양으로 무정형 소포스부비르를 함유하고, 여기서 고체 조성물의 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 소포스부비르 및 제약상 허용되는 화합물로 이루어진 것인 용도.
49. 실시양태 48에 있어서, 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 제약상 허용되는 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 바람직하게는 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하는 것인 용도.
50. 실시양태 46 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제약상 허용되는 화합물이 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
51. 실시양태 46 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제약상 허용되는 화합물이 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체를 포함하고, 바람직하게는 그로 이루어지고, 1종 이상의 친수성 수용성 중합체가 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진 것인 용도.
52. 실시양태 46 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제약상 허용되는 화합물이 실리카, 실리케이트, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 규소계 무기 흡착제를 포함하고, 바람직하게는 그로 이루어지고, 여기서 실리카가 바람직하게는 흄드 실리카, 침전 실리카, 겔 실리카, 콜로이드상 실리카, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리케이트는, 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 금속 원소 및/또는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 마그네슘을 포함하는 바람직하게는 알루미노실리케이트이고, 여기서 보다 바람직하게는, 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 90 중량% 이상, 보다 바람직하게는 95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 것인 용도.
53. 실시양태 52에 있어서, 제약상 허용되는 화합물이 6.0 내지 9.0의 범위, 바람직하게는 6.5 내지 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 pH를 갖는 것인 용도.
54. 화학식 I에 따른 무정형 소포스부비르를, 소포스부비르와 히드록시프로필메틸셀룰로스의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 중량% 이상의 양으로, 바람직하게는 55 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량% 범위의 양으로 소포스부비르를 함유하는 고체 조성물 중에서 안정화시키기 위한 히드록시프로필메틸셀룰로스의 용도로서,
<화학식 I>
Figure pct00022
여기서 고체 조성물의 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 것인 용도.
55. 고체 조성물 중에서 화학식 I에 따른 무정형 소포스부비르를 안정화시키기 위한 히드록시프로필메틸셀룰로스의 용도로서,
<화학식 I>
Figure pct00023
여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 히드록시프로필메틸셀룰로스의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하고, 여기서 고체 조성물의 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 것인 용도.
56. 화학식 I에 따른 무정형 소포스부비르를, 소포스부비르와 히드록시프로필메틸셀룰로스의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 중량% 이상의 양으로, 바람직하게는 55 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량% 범위의 양으로 소포스부비르를 함유하는 고체 조성물 중에서 안정화시키기 위한 히드록시프로필메틸셀룰로스의 용도로서,
<화학식 I>
Figure pct00024
여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 히드록시프로필메틸셀룰로스의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하고, 여기서 고체 조성물의 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 소포스부비르 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 것인 용도.
57. 실시양태 54 내지 56 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고체 조성물이 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 계면활성제를 함유하는 것인 용도.
58. (i) 소포스부비르를 1종 이상의 결정질 형태로 또는 무정형 형태로 또는 1종 이상의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물로서 제공하는 것, 바람직하게는 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 1종 이상의 결정질 형태로 존재하는 소포스부비르를 제공하는 것;
(ii) (i)에 따라 제공된 소포스부비르의 적어도 일부를 1종 이상의 용매에 용해시켜, 소포스부비르를 포함하는 용액을 수득하는 것;
(iii) (ii)에 따라 수득된 용액의 적어도 일부를, 임의로 농축한 후에, 급속-건조시켜, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르를 수득하는 것
을 포함하는, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르의 제조 방법.
59. 실시양태 58에 있어서, (ii)에 따른 1종 이상의 용매가 물, C1-C3 케톤, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 물, C1-C4 알콜, C1-C3 케톤, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 보다 바람직하게는, 1종 이상의 용매가 물 및 C1-C4 알콜, 바람직하게는 물 및 에탄올을 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어지거나, 아세톤을 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진 것인 방법.
60. 실시양태 58 또는 59에 있어서, 급속-건조가 분무-건조 또는 분무-과립화, 바람직하게는 분무-건조에 의해 수행되는 것인 방법.
61. 실시양태 60에 있어서, 분무-건조가 50 내지 100℃ 범위의 유입구 온도에서, 및 20 내지 70℃ 범위의 출구 온도에서 수행되는 것인 방법.
62. (i) 소포스부비르를 1종 이상의 결정질 형태로 또는 무정형 형태로 또는 1종 이상의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물로서 제공하는 것, 바람직하게는 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 1종 이상의 결정질 형태로 존재하는 소포스부비르를 제공하는 것;
(ii) (i)에서 제공된 소포스부비르를 용융 방법, 바람직하게는 고온-용융 방법, 보다 바람직하게는 고온-용융 압출 방법에 적용하여, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르를 수득하는 것
을 포함하는, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르의 제조 방법.
본 발명은 하기 참조 실시예, 실시예 및 비교 실시예에 의해 추가로 설명된다.
참조 실시예 1: 규소계 무기 흡착제의 pH의 측정
400 mg의 소정의 규소계 무기 흡착제에, 10 mL의 DI (탈이온) 수를 실온에서 첨가하였다. 2분 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온에서 2분 동안 방치하였다. 그 다음에, 수성 상의 pH는 pH 미터를 사용하여 측정하였다.
참조 실시예 2: 무정형 소포스부비르의 제조 및 특성화
2.1 분무-건조에 의한 제조
무정형 소포스부비르를 하기 방법에 따라 제조할 수 있다: WO 2011/123645 A, 실시예 10에 따라 제조된 1.0 g의 소포스부비르 결정질 형태 1을 20 ml 아세톤에 용해시켰다. 용액을 부이치 분무 건조기(Buechi Spray Dryer)의 노즐 (유입구 온도: 60-72℃, 출구 온도: 35-45℃, 공급물의 분무 속도: 3-5 ml/분)을 통해 분무-건조시켜, 무정형 소포스부비르를 수득하였다.
2.2 냉동건조에 의한 제조
무정형 소포스부비르를 하기 방법에 따라 제조하였다: WO 2011/123645 A, 실시예 10에 따라 제조된 400 mg의 소포스부비르 결정질 형태 1에, 3.5 mL 에탄올을 첨가한 후에, 12 mL DI 수를 첨가하였다. 혼합물을 초음파 처리하여 (VWR 초음파 세척기(Ultrasonic Cleaner) 기구에서 실온에서 2 내지 5분) 고체 물질의 용해를 가속시켰다. 균질한 용액을 액체 질소의 조(bath)에서 동결시키고 0 내지 2 mbar의 압력에서 -36℃에서 냉동건조시켜, 무정형 소포스부비르를 수득하였다.
2.3 특성화
상기 참조 실시예 2.2에 따라 수득된 소포스부비르를 다음과 같이 XRD 분석에 적용하였다: 투과 기하배열로 세타/세타 커플링된 각도계, 웰 플레이트 홀더를 갖춘 프로그램가능한 XYZ 스테이지, Cu-K알파1,2 방사선 (파장 0.15419 nm)과 초점 거울 및 고체 상태 픽셀(PIXcel) 검출기를 구비한 패날리티컬 엑스퍼트(PANalytical X'Pert) PRO 회절계를 이용하여 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 수득하였다. 패턴은 주위 조건에서 2° 내지 40° 2-세타의 각 범위에서 단계당 (255개 채널) 40 s로 0.013° 2-세타의 단계 크기(step size)를 적용하여, 45 kV의 튜브 전압 및 40 mA의 튜브 전류에서 기록하였다. XRD는 도 15에 나타냈다.
참조 실시예 3: 수분 안정성의 측정
이하에 실시예 및 비교 실시예에 따라 제조된 25-30 mg의 소정의 고체 조성물을 이하에 표 1에 명시된 바와 같은 시간의 기간 동안 75%의 상대 습도 및 40℃의 온도를 갖는 대기에 노출시켰고, 안정한 경우, 그리고 조해되지 않았다면, 무정형에 관해서는 참조 실시예 2.3에 기재된 바와 같이 XRD를 통해 분석하였다.
참조 실시예 4: 동적 증기 수착 ( DVS ) 측정 - 75% 상대 습도 및 25℃에서의 Δm(탈착) 및 Δm(흡착)의 측정
그로부터 75% 상대 습도에서 및 25℃에서의 Δm(탈착) 및 Δm(흡착)의 값이 수득되는 흡착-탈착 등온선을 수득하고, SPSx-1 μ (1 마이크로) 수분 수착 분석기 (프로우미트 게엠베하 운트 캄파니 카게(ProUmid GmbH & Co. KG), 독일 울름)를 이용하여 기록하였다.
소정의 측정 사이클을 주위 상대 습도 (r.h.), 본 경우에 40% r.h.에서 출발하였다. r.h.는 3%로, 그 다음에 0%로 감소되었다. 이러한 등온선의 경우, 내부에 백색 x를 가진 흑색으로 채워진 정사각형으로서 각각의 도면에서 사용되었다. 그 후에, 흡착 등온선을 기록하였고, 즉 r.h.는 5%로, 그 다음에 10%로, 그 후에 10% 단계로 증가되었다. 일단 선택된 최대 r.h. 값에 도달하면, 탈착 등온선을 10%의 r.h.까지 10% 단계들로 출발하여 기록한 후에, r.h.를 5% 단계들로 0% r.h.까지 감소시켰다. 마지막 단계는 r.h.를 주위 r.h.로 증가시키는 것으로 이루어졌다. 마지막 단계에 의해 수득된 등온선에 관하여, 내부에 백색 별표를 가진 흑색으로 채워진 정사각형이 각각의 도면에서 기호로서 사용되었다. 단계당 시간은 3 내지 5시간으로 설정되었다. 모든 단계 및 모든 등온선에 관하여, 온도는 25 ± 0.1℃로 설정되었다.
Δm(탈착) 및 Δm(흡착) 값을 수득하기 위해, 본 발명의 도면에 나타낸 기록된 흡착-탈착 등온선을, x축 상에 플롯팅된, 둘 다 75% r.h.에서, 각각의 흡착 등온선의, y축 상에 플롯팅된 Δm(흡착)의 값과 소정의 탈착 등온선의, y축 상에 플롯팅된 Δm(탈착)의 값을 비교함으로써, 분석하였다
실시예 1: 무정형 소포스부비르 및 매트릭스 화합물로서 친수성 수용성 중합체를 포함하는 고체 분산물의 제조
E1.1 WO 2011/123645 A, 실시예 10에 따라 제조된 181 mg 소포스부비르 결정질 형태 1, 및 45 mg 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC E5, 10,000 g/mol의 평균 Mw을 가짐; 메토셀(Methocel) E5라는 상표명으로 다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Co.)로부터 시판)에, 4 mL 에탄올을 첨가한 후에, 12 mL DI 수를 첨가하였다. 혼합물을 초음파 처리하여 (VWR 초음파 세척기 기구에서 2 내지 5분) 고체 물질의 용해를 가속시켰다. 균질한 용액을 액체 질소의 조에서 동결시키고 0 내지 2 mbar의 압력에서 -40℃ 내지 -30℃의 온도에서 냉동건조시켰다. 생성된 고체 분산물을 참조 실시예 3에 따른 수분 안정성 시험에 적용하였다. 결과를 이하에 표 1에 요약하였다. 주위 조건에서 저장된 고체 분산물의 X-선 분말 회절도 (XRPD)를 도 1에 나타냈고, 응력 시험 후에 고체 분산물의 XRPD를 도 2에 나타냈다. 도 1 및 도 2는 수분 안정성 시험 동안에 고체 분산물에 포함된 소포스부비르가 결정화하지 않았음을 나타낸다.
E1.2 WO 2011/123645 A, 실시예 10에 따라 제조된 150 mg 소포스부비르 결정질 형태 1, 및 50 mg 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC E15, 17,000 g/mol의 평균 분자량 Mw을 가짐; 메토셀 E15라는 상표명으로 다우 케미칼 캄파니로부터 시판)에, 4 mL 에탄올을 첨가한 후에, 12 mL DI 수를 첨가하였다. 혼합물을 초음파 처리하여 (VWR 초음파 세척기 기구에서 2 내지 5분) 고체의 용해를 가속시켰다. 균질한 용액을 액체 질소의 조에서 동결시키고 0 내지 2 mbar의 압력에서 -40℃ 내지 -30℃의 온도에서 냉동건조시켰다. 생성된 고체 분산물을 참조 실시예 3에 따른 수분 안정성 시험에 적용하였다. 결과를 이하에 표 1에 요약하였다.
실시예 2: 무정형 소포스부비르 및 매트릭스 화합물로서 규소계 무기 흡착제를 포함하는 고체 분산물의 제조
E2.1 WO 2011/123645 A, 실시예 10에 따라 제조된 800 mg 소포스부비르 결정질 형태 1을 16 mL 아세톤에 용해시켰다. 아세톤 중 3 mL의 소포스부비르 용액을 7.5의 pH를 갖는 50 mg 실로이드? 72 FP (합성 무정형 실리카; 그레이스로부터)에 첨가하였다. 용매를 40℃에서 회전식 증발기에서 증발시키고, 고체 잔류물을 18시간 동안 20 내지 30 mbar의 압력 및 실온에서 진공 하에 건조시켰다. 생성된 고체 분산물을 참조 실시예 3에 따라 수분 안정성 시험에 적용하였다. 결과를 이하에 표 1에 요약하였다. 주위 조건에서 저장된 고체 분산물의 X-선 분말 회절도 (XRPD)를 도 3에 나타냈고, 응력 시험 후에 고체 분산물의 XRPD를 도 4에 나타냈다. 도 3 및 도 4는 수분 안정성 시험 동안에 고체 분산물에 포함된 소포스부비르가 결정화하지 않았음을 나타낸다.
E2.2 WO 2011/123645 A, 실시예 10에 따라 제조된 800 mg 소포스부비르 결정질 형태 1을 16 mL 아세톤에 용해시켰다. 아세톤 중 3 mL의 소포스부비르 용액을 7.6의 pH를 갖는 50 mg 실로이드? 244 FP (합성 무정형 실리카; 그레이스로부터)에 첨가하였다. 용매를 40℃에서 회전식 증발기에서 증발시키고, 고체 잔류물을 18시간 동안 20 내지 30 mbar의 압력 및 실온에서 진공 하에 건조시켰다. 생성된 고체 분산물을 참조 실시예 3에 따라 수분 안정성 시험에 적용하였다. 결과를 이하에 표 1에 요약하였다.
E2.3 WO 2011/123645 A, 실시예 10에 따라 제조된 800 mg 소포스부비르 결정질 형태 1을 16 mL 아세톤에 용해시켰다. 아세톤 중 3 mL의 소포스부비르 용액을 7.4의 pH를 갖는 50 mg 노이시린? UFL2 (무정형 합성 마그네슘 알루미노실리케이트; 후지 가가쿠 고교 가부시키가이샤로부터)에 첨가하였다. 용매를 40℃에서 회전식 증발기에서 증발시키고, 고체 잔류물을 18시간 동안 20 내지 30 mbar의 압력 및 실온에서 진공 하에 건조시켰다. 생성된 고체 분산물을 참조 실시예 3에 따라 수분 안정성 시험에 적용하였다. 결과를 이하에 표 1에 요약하였다.
E2.4 WO 2011/123645 A, 실시예 10에 따라 제조된 800 mg 소포스부비르 결정질 형태 1을 16 mL 아세톤에 용해시켰다. 아세톤 중 3 mL의 소포스부비르 용액을 7.1의 pH를 갖는 50 mg 노이시린? US2 (무정형 합성 마그네슘 알루미노실리케이트; 후지 가가쿠 고교 가부시키가이샤로부터)에 첨가하였다. 용매를 40℃에서 회전식 증발기에서 증발시키고, 고체 잔류물을 18시간 동안 20 내지 30 mbar의 압력 및 실온에서 진공 하에 건조시켰다. 생성된 고체 분산물을 참조 실시예 3에 따라 수분 안정성 시험에 적용하였다. 결과를 이하에 표 1에 요약하였다.
비교 실시예 1: 무정형 소포스부비르 및 매트릭스 화합물로서 친수성 수용성 중합체를 포함하는 고체 분산물의 제조
CE1.1 비교 실시예 1을 실시예 1과 같이 수행하였다. HPMC E5 대신에, 히드록시프로필셀룰로스를 사용하였다 (HPC; 클루셀(Klucel)? LF라는 상표명으로 애쉬랜드 인크.(Ashland Inc.)로부터 시판). 생성된 고체 분산물을 참조 실시예 3에 따라 수분 안정성 시험에 적용하였다. 결과를 이하에 표 1에 요약하였다.
CE1.2 비교 실시예 1을 실시예 1과 같이 수행하였다. HPMC E5 대신에, 폴리비닐피롤리돈을 사용하였다 (PVP 40; 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 시판). 생성된 고체 분산물을 참조 실시예 3에 따라 수분 안정성 시험에 적용하였다. 결과를 이하에 표 1에 요약하였다.
CE1.3 비교 실시예 1을 실시예 1과 같이 수행하였다. HPMC E5 대신에, 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세테이트 - 폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 사용하였다 (솔루플러스(Soluplus)?; 바스프 에스이(BASF SE)로부터 시판). 생성된 고체 분산물을 참조 실시예 3에 따라 수분 안정성 시험에 적용하였다. 결과를 이하에 표 1에 요약하였다.
비교 실시예 2: 무정형 소포스부비르 및 매트릭스 화합물로서 규소계 무기 흡착제를 포함하는 고체 분산물의 제조
CE2.1 비교 실시예 2.1을 실시예 2.1과 같이 수행하였다. 7.5의 pH를 갖는 실로이드? 72 FP 대신에, 5.7의 pH를 갖는 실로이드? AL-1 FP를 사용하였다 (합성 무정형 실리카; 그레이스로부터). 생성된 고체 분산물을 참조 실시예 3에 따라 수분 안정성 시험에 적용하였다. 결과를 이하에 표 1에 요약하였다.
<표 1>
실시예 및 비교 실시예의 고체 분산물의 안정성 -
ΔΔm / % = Δm(탈착) / % - Δm(흡착) / %
Figure pct00025
상기 표 1에 나타낸 바와 같은 안정성 시험의 결과는 ≥ 0%의 ΔΔm 값을 갖는 매트릭스 화합물, 특히 친수성 수용성 중합체 및 규소계 무기 흡착제로 이루어진 군으로부터 선택된 ≥ 0%의 ΔΔm 값을 갖는 매트릭스 화합물이, 75%의 상대 습도의 대기 중에서 40℃에서 8주의 응력 조건 후에서도 고체 조성물 중에서 무정형 소포스부비르를 안정화시킨다는 점을 분명히 나타낸다. 다른 한편으로는, ΔΔm ≥ 0%의 요건을 충족시키지 않는 매트릭스 화합물은, 매트릭스 화합물이, 예를 들어, 수용성 중합체 (비교 실시예 CE1.1, CE1.2, CE1.3) 또는 규소계 무기 흡착제 (비교 실시예 CE2.1)이든 상관 없이, 75%의 상대 습도의 대기 중에서 40℃에서 8주의 응력 조건 후에 고체 조성물 중에서 무정형 소포스부비르를 안정화시키는 유리한 효과를 나타내지 않는다.
도면의 간단한 설명
도 1은 참조 실시예 3에 따른 수분 안정성 시험 전에, 제조 후에 실시예 E1.1에 따른 고체 분산물의 XRPD를 나타낸다. XRPD 측정의 파라미터는 참조 실시예 2.3에 기재된 것들과 동일하다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 5, 10, 15, 20, 25, 및 35에서, 눈금 표시와 함께, 2 세타 / ° 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, 0, 200, 400, 600, 및 800에서, 눈금 표시와 함께, 계수의 강도를 나타낸다.
도 2는 참조 실시예 3에 따른 수분 안정성 시험 후에 실시예 E1.2에 따른 고체 분산물의 XRPD를 나타낸다. XRPD 측정의 파라미터는 참조 실시예 2.3에 기재된 것들과 동일하다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 5, 10, 15, 20, 25, 및 35에서, 눈금 표시와 함께, 2 세타 / ° 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, 0, 200, 400, 600, 및 800에서, 눈금 표시와 함께, 계수의 강도를 나타낸다.
도 3은 참조 실시예 3에 따른 수분 안정성 시험 전에, 제조 후에 실시예 E2.1에 따른 고체 분산물의 XRPD를 나타낸다. XRPD 측정의 파라미터는 참조 실시예 2.3에 기재된 것들과 동일하다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 5, 10, 15, 20, 25, 및 35에서, 눈금 표시와 함께, 2 세타 / ° 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, 0, 200, 400, 600, 및 800에서, 눈금 표시와 함께, 계수의 강도를 나타낸다.
도 4는 참조 실시예 3에 따른 수분 안정성 시험 후에 실시예 E2.2에 따른 고체 분산물의 XRPD를 나타낸다. XRPD 측정의 파라미터는 참조 실시예 2.3에 기재된 것들과 동일하다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 5, 10, 15, 20, 25, 및 35에서, 눈금 표시와 함께, 2 세타 / ° 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, 0, 200, 400, 600, 및 800에서, 눈금 표시와 함께, 계수의 강도를 나타낸다.
도 5는 참조 실시예 4에 기재된 바와 같이 기록된, 매트릭스 화합물 HPMC E5 (실시예 E1.1)의 DVS 등온선을 나타낸다. x축은 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 60,0; 70,0; 80,0; 및 90,0에서 눈금 표시와 함께, r.h. (상대 습도, %로) 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, -6,0; -4,0; -2,0; 0,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 및 12,0에서, 눈금 표시와 함께, Δm 값 (%로)을 나타낸다. Δm(탈착) 값은 탈착 등온선 (기호: ●)으로부터 수득되고, Δm(흡착) 값은 흡착 등온선 (기호: ■)으로부터 수득된다.
도 6은 참조 실시예 4에 기재된 바와 같이 기록된, 매트릭스 화합물 HPMC E15 (실시예 E1.2)의 DVS 등온선을 나타낸다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 60,0; 70,0; 80,0; 90,0; 및 100,0에서, 눈금 표시와 함께, r.h. (상대 습도, %로) 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, -5,0; 0,0; 5,0; 10,0; 15,0; 20,0; 25,0; 30,0; 35,0; 40,0; 및 45,0에서, 눈금 표시와 함께, Δm 값 (%로)을 나타낸다. Δm(탈착) 값은 탈착 등온선 (기호: ●)으로부터 수득되고, Δm(흡착) 값은 흡착 등온선 (기호: ■)으로부터 수득된다.
도 7은 참조 실시예 4에 기재된 바와 같이 기록된, 매트릭스 화합물 실로이드? 72 FP (실시예 E2.1)의 DVS 등온선을 나타낸다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 60,0; 70,0; 80,0; 90,0; 및 100,0에서, 눈금 표시와 함께, r.h. (상대 습도, %로) 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, -10,0; 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 60,0; 70,0; 80,0; 및 90,0에서, 눈금 표시와 함께, Δm 값 (%로)을 나타낸다. Δm(탈착) 값은 탈착 등온선 (기호: ●)으로부터 수득되고, Δm(흡착) 값은 흡착 등온선 (기호: ■)으로부터 수득된다.
도 8은 참조 실시예 4에 기재된 바와 같이 기록된, 매트릭스 화합물 실로이드? 244 FP (실시예 E2.2)의 DVS 등온선을 나타낸다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 60,0; 70,0; 80,0; 90,0; 및 100,0에서, 눈금 표시와 함께, r.h. (상대 습도, %로) 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, -20,0; 0,0; 20,0; 40,0; 60,0; 80,0; 및 100,0에서, 눈금 표시와 함께, Δm 값 (%로)을 나타낸다. Δm(탈착) 값은 탈착 등온선 (기호: ●)으로부터 수득되고, Δm(흡착) 값은 흡착 등온선 (기호: ■)으로부터 수득된다.
도 9는 참조 실시예 4에 기재된 바와 같이 기록된, 매트릭스 화합물 노이시린? UFL2 (실시예 E2.3)의 DVS 등온선을 나타낸다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 60,0; 70,0; 80,0; 90,0; 및 100,0에서, 눈금 표시와 함께, r.h. (상대 습도, %로) 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, -20,0; -10,0; 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 60,0; 및 70,0에서, 눈금 표시와 함께, Δm 값 (%로)을 나타낸다. Δm(탈착) 값은 탈착 등온선 (기호: ●)으로부터 수득되고, Δm(흡착) 값은 흡착 등온선 (기호: ■)으로부터 수득된다.
도 10은 참조 실시예 4에 기재된 바와 같이 기록된, 매트릭스 화합물 노이시린? US2 (실시예 E2.4)의 DVS 등온선을 나타낸다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 60,0; 70,0; 80,0; 90,0; 및 100,0에서 눈금 표시와 함께, r.h. (상대 습도, %로) 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, -20,0; -10,0; 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 60,0; 70,0; 및 80,0에서, 눈금 표시와 함께, Δm 값 (%로)을 나타낸다. Δm(탈착) 값은 탈착 등온선 (기호: ●)으로부터 수득되고, Δm(흡착) 값은 흡착 등온선 (기호: ■)으로부터 수득된다.
도 11은 참조 실시예 4에 기재된 바와 같이 기록된, 매트릭스 화합물 HPC, 클루셀? LF (비교 실시예 CE1.1)의 DVS 등온선을 나타낸다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 60,0; 70,0; 80,0; 90,0; 및 100,0에서, 눈금 표시와 함께, r.h. (상대 습도, %로) 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, -5,0; 0,0; 5,0; 10,0; 15,0; 20,0; 25,0; 30,0; 35,0; 및 40,0에서, 눈금 표시와 함께, Δm 값 (%로)을 나타낸다. Δm(탈착) 값은 탈착 등온선 (기호: ●)으로부터 수득되고, Δm(흡착) 값은 흡착 등온선 (기호: ■)으로부터 수득된다.
75% r.h.에서, Δm(탈착)의 값은 10.0%이고, Δm(흡착)의 값은 10.2%이고; 따라서, 표 1에 정의된 바와 같은 ΔΔm 값은 -0.2이고, 따라서, < 0이다.
도 12는 참조 실시예 4에 기재된 바와 같이 기록된, 매트릭스 화합물 PVP 40 (비교 실시예 CE1.2)의 DVS 등온선을 나타낸다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 60,0; 70,0; 80,0; 90,0; 및 100,0에서, 눈금 표시와 함께, r.h. (상대 습도, %로) 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, -10,0; 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 및 60,0에서, 눈금 표시와 함께, Δm 값 (%로)을 나타낸다. Δm(탈착) 값은 탈착 등온선 (기호: ●)으로부터 수득되고, Δm(흡착) 값은 흡착 등온선 (기호: ■)으로부터 수득된다.
75% r.h.에서, Δm(탈착)의 값은 26.9%이고, Δm(흡착)의 값은 27.4%이고; 따라서, 표 1에 정의된 바와 같은 ΔΔm 값은 -0.5이고, 따라서, < 0이다.
도 13은 참조 실시예 4에 기재된 바와 같이 기록된, 매트릭스 화합물 솔루플러스 (비교 실시예 CE1.3)의 DVS 등온선을 나타낸다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 60,0; 70,0; 80,0; 90,0; 및 100,0에서, 눈금 표시와 함께, r.h. (상대 습도, %로) 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, -5,0; 0,0; 5,0; 10,0; 15,0; 20,0; 25,0; 30,0; 35,0; 40,0; 및 45,0에서, 눈금 표시와 함께, Δm 값 (%로)을 나타낸다. Δm(탈착) 값은 탈착 등온선 (기호: ●)으로부터 수득되고, Δm(흡착) 값은 흡착 등온선 (기호: ■)으로부터 수득된다.
75% r.h.에서, Δm(탈착)의 값은 10.4%이고, Δm(흡착)의 값은 10.6%이고; 따라서, 표 1에 정의된 바와 같은 ΔΔm 값은 -0.2이고, 따라서, < 0이다.
도 14는 참조 실시예 4에 기재된 바와 같이 기록된, 매트릭스 화합물 실로이드? AL-1 FP (비교 실시예 CE2.1)의 DVS 등온선을 나타낸다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 0,0; 10,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0; 60,0; 70,0; 80,0; 90,0; 및 100,0에서, 눈금 표시와 함께, r.h. (상대 습도, %로) 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, -20,0; -15,0; -10,0; -5,0; 0,0; 5,0; 10,0; 및 15,0에서, 눈금 표시와 함께, Δm 값 (%로)을 나타낸다. Δm(탈착) 값은 탈착 등온선 (기호: ●)으로부터 수득되고, Δm(흡착) 값은 흡착 등온선 (기호: ■)으로부터 수득된다.
도 15는 참조 실시예 2.2에 따라 제조된 무정형 소포스부비르의 XRPD를 나타낸다. 측정 파라미터는 참조 실시예 2.3에 제공되어 있다. XRPD 측정의 파라미터는 참조 실시예 2.3에 기재된 것들과 동일하다. x축은 왼쪽에서 오른쪽으로, 5, 10, 15, 20, 25, 및 35에서, 눈금 표시와 함께, 2 세타 / ° 값을 나타낸다. y축은 맨 아래에서 위쪽으로, 0, 200, 400, 600, 및 800에서, 눈금 표시와 함께, 계수의 강도를 나타낸다.
인용 선행 기술
- WO 2010/135569 A
- WO 2013/101550 A
- WO 2011/123645 A

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물이며,
    여기서 조성물에 포함된 소포스부비르의 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하고, 고체 조성물의 99 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어지고, 여기서 고체 조성물이 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여 55 중량% 이상의 양으로 소포스부비르를 함유하는 것인 고체 조성물.
    <화학식 I>
    Figure pct00026
  2. 제1항에 있어서, 소포스부비르와 1종 이상의 매트릭스 화합물의 합한 중량을 기준으로 하여, 55 내지 90 중량%, 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 80 중량% 범위의 양으로 소포스부비르를 함유하는 고체 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하는 것인 고체 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 고체 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 1종 이상의 규소계 무기 흡착제를 포함하고, 바람직하게는 1종 이상의 규소계 무기 흡착제로 이루어지고, 여기서 1종 이상의 규소계 무기 흡착제는 바람직하게는 실리카, 실리케이트, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리카는 바람직하게는 흄드 실리카, 침전 실리카, 겔 실리카, 콜로이드상 실리카, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리케이트는, 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 금속 원소 및/또는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 1종 이상의 알칼리 토금속 원소, 보다 바람직하게는 마그네슘을 포함하는 바람직하게는 알루미노실리케이트이고, 여기서 보다 바람직하게는, 1종 이상의 규소계 무기 흡착제의 90 중량% 이상, 보다 바람직하게는 95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 것인 고체 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 6.0 내지 9.0의 범위, 바람직하게는 6.5 내지 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 pH를 갖는 것인 고체 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 1종 이상의 친수성 수용성 중합체를 포함하고, 바람직하게는 1종 이상의 친수성 수용성 중합체로 이루어지고, 여기서 1종 이상의 친수성 수용성 중합체는 바람직하게는, 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체를 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어지고, 1종 이상의 친수성 수용성 중합체는 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진 것인 고체 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에 포함된 소포스부비르의 99.5 중량% 이상, 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하고, 여기서 고체 조성물의 99.5 중량% 이상, 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물로 이루어진 것인 고체 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 계면활성제를 포함하는 고체 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 보다 바람직하게는 99% 이상의 수분 안정성을 가지며, 여기서 수분 안정성은 8주 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출된 후에 고체 조성물에 존재하는 고체 무정형 소포스부비르의 양을, 상기 노출 전에 고체 조성물에 존재하는 고체 무정형 소포스부비르의 양에 대하여 비교한 값으로서 정의되는 것인 고체 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물인 고체 조성물.
  12. 바람직하게는 경구 투여 형태, 바람직하게는 정제인, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 고체 조성물을 포함하는 제약 조성물.
  13. 하기 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물의 제조 방법, 바람직하게는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 고체 조성물의 제조 방법이며,
    1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액으로 출발하여, 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 매트릭스에 소포스부비르를 매입시키는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물에 대한 소포스부비르의 중량비가 적어도 5.5 : 4.5, 바람직하게는 5.5 : 4.5 내지 9 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 6 : 4 내지 8.5 : 1.5의 범위, 보다 바람직하게는 7 : 3 내지 8 : 2의 범위인 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00027
  14. 하기 화학식 I에 따른 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 조성물의 제조 방법, 바람직하게는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 고체 조성물의 제조 방법이며,
    고체 형태의 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 고체 형태의 소포스부비르와 함께, 바람직하게는 고온-용융 방법에 의해, 보다 바람직하게는 고온-용융 압출 방법에 의해 용융시킴으로써, 1종 이상의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 매트릭스에 소포스부비르를 매입시키는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 매트릭스 화합물에 대한 소포스부비르의 중량비가 적어도 5.5 : 4.5, 바람직하게는 5.5 : 4.5 내지 9 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 6 : 4 내지 8.5 : 1.5의 범위, 보다 바람직하게는 7 : 3 내지 8 : 2의 범위인 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00028
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 1종 이상의 매트릭스 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하는 것인 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제13항 및 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 용매가 물, 유기 용매, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 유기 용매는 바람직하게는 C1-C4 알콜, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C3-C6 케톤, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제13항 및 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 친수성 수용성 중합체 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 매입시키는 것은 1종 이상의 용매 중의 소포스부비르 및 1종 이상의 매트릭스 화합물의 용액을 제조하는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 용매는 바람직하게는 물, C1-C4 알콜, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C3-C6 케톤, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 매입시키는 것은 바람직하게는, 용액을 건조시키는 것, 바람직하게는 용액을 냉동건조시키는 것 또는 용액을 분무-건조시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  19. 제13항 및 제15항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 매트릭스 화합물이 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 매입시키는 것은 1종 이상의 매트릭스 화합물을 용액에 분산시키는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 용매는 바람직하게는 물, C1-C3 케톤, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C3-C4 알콜, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 매입시키는 것은 바람직하게는, 분산물을 건조시키는 것, 바람직하게는 분산물을 여과시키는 것 또는 분산물을 증발시키는 것, 바람직하게는 그 후에 진공 건조시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  20. 제13항 및 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 용매 중의 소포스부비르의 용액을, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르로부터 제조하고, 여기서 소포스부비르는 바람직하게는
    (i) 소포스부비르를 1종 이상의 결정질 형태로 또는 무정형 형태로 또는 1종 이상의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물로서 제공하는 것, 바람직하게는 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 1종 이상의 결정질 형태로 존재하는 소포스부비르를 제공하는 것;
    (ii) (i)에 따라 제공된 소포스부비르의 적어도 일부를 1종 이상의 용매에 용해시켜, 소포스부비르를 포함하는 용액을 수득하는 것;
    (iii) (ii)에 따라 수득된 용액의 적어도 일부를, 임의로 농축한 후에, 냉동건조 또는 급속-건조, 바람직하게는 급속-건조시켜, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르를 수득하는 것
    을 포함하는 방법에 의해 제조되고,
    여기서, (ii)에 따른 1종 이상의 용매는 바람직하게는 물, C1-C3 케톤, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 물, C1-C4 알콜, C1-C3 케톤, 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 보다 바람직하게는, 1종 이상의 용매가 아세톤을 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어지고, 급속-건조를 바람직하게는 분무-건조 또는 분무-과립화에 의해, 보다 바람직하게는 분무-건조에 의해 수행하는 것인 방법.
  21. 바람직하게는 경구 투여 형태, 보다 바람직하게는 정제인 제약 조성물의 제조 방법이며,
    (a) 바람직하게는 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 고체 조성물을 제조함으로써, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 고체 조성물을 제공하는 것;
    (b) (a)에 따라 제공된, 바람직하게는 (a)에 따라 제조가능하거나 제조된 고체 조성물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 것
    을 포함하는 방법.
  22. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능하거나 수득된 고체 조성물.
  23. 제21항에 따른 방법에 의해 수득가능하거나 수득된 제약 조성물.
  24. 인간에서 C형 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 고체 조성물, 또는 제12항 또는 제23항에 따른 제약 조성물.
  25. 하기 화학식 I에 따른 무정형 소포스부비르를 바람직하게는 고체 조성물 중에서, 바람직하게는 고체 분산물 중에서, 및/또는 제약 조성물 중에서 안정화시키기 위한 제약상 허용되는 화합물의 용도이며,
    여기서 동적 증기 수착 측정에 따라 측정된, 제약상 허용되는 화합물의 흡착-탈착 등온선에서, 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(탈착)이 75% 상대 습도 및 25℃에서의 질량 차이 Δm(흡착) 이상이고, 바람직하게는 초과하고, 제약상 허용되는 화합물이 바람직하게는 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
    <화학식 I>
    Figure pct00029
  26. (i) 소포스부비르를 1종 이상의 결정질 형태로 또는 무정형 형태로 또는 1종 이상의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물로서 제공하는 것, 바람직하게는 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 1종 이상의 결정질 형태로 존재하는 소포스부비르를 제공하는 것;
    (ii) (i)에 따라 제공된 소포스부비르의 적어도 일부를 1종 이상의 용매에 용해시켜, 소포스부비르를 포함하는 용액을 수득하는 것;
    (iii) (ii)에 따라 수득된 용액의 적어도 일부를, 임의로 농축한 후에, 급속-건조, 바람직하게는 분무-건조시켜, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르를 수득하는 것
    을 포함하는, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르의 제조 방법.
  27. (i) 소포스부비르를 1종 이상의 결정질 형태로 또는 무정형 형태로 또는 1종 이상의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물로서 제공하는 것, 바람직하게는 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 1종 이상의 결정질 형태로 존재하는 소포스부비르를 제공하는 것;
    (ii) (i)에서 제공된 소포스부비르를 용융 방법, 바람직하게는 고온-용융 방법, 보다 바람직하게는 고온-용융 압출 방법에 적용하여, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르를 수득하는 것
    을 포함하는, 95 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 99.9 중량% 이상이 무정형 형태로 존재하는 소포스부비르의 제조 방법.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015189386A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Composition with a high drug load of sofosbuvir
WO2016038542A2 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of sofosbuvir
CZ2015443A3 (cs) * 2015-06-26 2017-01-04 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace sofosbuviru
CN108136033A (zh) * 2015-10-07 2018-06-08 桑多斯股份公司 包含无定形索非布韦的固体药物组合物
CZ2016257A3 (cs) * 2016-05-05 2017-11-15 Zentiva, K.S. Amorfní forma sofosbuviru, způsob její přípravy a její stabilizace
CN106083963A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 上海现代制药海门有限公司 一种索非布韦晶型6的制备方法
MX2019001771A (es) * 2016-08-12 2019-11-18 Sandoz Ag Composición farmacéutica sólida que comprende el sofosbuvir amorfo.
CZ2016553A3 (cs) 2016-09-09 2018-03-21 Zentiva, K.S. Pevná farmaceutická dávková forma obsahující sofosbuvir
WO2018078536A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Lupin Limited Stable solid dispersion of sofosbuvir and process for preparation thereof
CN108210509A (zh) * 2016-12-13 2018-06-29 南京圣和药业股份有限公司 新的核苷氨基磷酸脂化合物的组合物及其制备方法
RU2659693C1 (ru) * 2017-06-30 2018-07-03 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции
WO2019134971A1 (en) * 2018-01-04 2019-07-11 Sandoz Ag Encapsulated particles comprising a pharmaceutically active ingredient
CA3114751A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Fuji Chemical Industries Co., Ltd. Porous silica particle composition
CN111040010A (zh) * 2019-12-23 2020-04-21 上海红蓝医药科技有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60038162T2 (de) * 1999-12-08 2009-02-26 Pharmacia Corp. Celecoxib in festkörperform mit erhöhter bioverfügbarkeit
CN1200262C (zh) 2003-01-10 2005-05-04 清华大学 测量粉末吸附气体量的方法和设备
WO2010017965A2 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Merck Serono S.A. SOLID LIPID MICROCAPSULES CONTAINING hGH
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
AU2011235112B2 (en) 2010-03-31 2015-07-09 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2907505A3 (en) * 2011-12-29 2015-12-30 Abbvie Inc. Solid compositions comprising an HCV inhibitor
CN104093819A (zh) * 2011-12-30 2014-10-08 雪佛龙美国公司 液体中去除重金属的工艺、方法和系统
NZ716840A (en) * 2013-08-27 2017-06-30 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds

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