CZ2015443A3 - Farmaceutická formulace sofosbuviru - Google Patents
Farmaceutická formulace sofosbuviru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015443A3 CZ2015443A3 CZ2015-443A CZ2015443A CZ2015443A3 CZ 2015443 A3 CZ2015443 A3 CZ 2015443A3 CZ 2015443 A CZ2015443 A CZ 2015443A CZ 2015443 A3 CZ2015443 A3 CZ 2015443A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sofosbuvir
- pharmaceutical formulation
- formulation according
- microcrystalline cellulose
- filler
- Prior art date
Links
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 47
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 33
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 32
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 32
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 25
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 28
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 28
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 17
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 description 2
- -1 prosolv Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940076569 sofosbuvir 400 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutická formulace sofosbuviru podle vzorce I s obsahem účinné látky 40 % hmotn. nebo vyšším. Formulace s tímto vysokým obsahem sofosbuviru obsahuje jedno nebo několik plniv, disintegrant, pojivo, lubrikant a látku zlepšující tokové vlastnosti.
Description
Dosavadní stav techniky
Sofosbuvir je látka určená pro léčbu Hepatitidy typu C. Látka byla prvně popsána v patentové přihlášce WO2008121634, obecný postup přípravy této a řady dalších látek s obdobným složením je uvedena v citované přihlášce na stránce 668 až 671. Syntéza je dale dokumentována v příkladech 13 až 66. Reprodukcí těchto postupů byl získán sofosbuvir v amorfní formě (forma pěny, nebo oleje).
SOFOSBUVIR je tzv. proléčivo, které je snadno enzymaticky transformováno přímo v játrech na účinu látku 2'-deoxy-2'-a-fluor-P-C-methyluridine-5'-triphosphate, který slouží jako inhibitor RNA polymerázy ( NS5B protein) a inhibuje tak syntézu virálni RNA. Sofosbuvir představuje prví neinterferonovu léčbu chronický hepatitidy C s úspěšností léčby dosahující 90%.
Patentová přihláška WO201D/135569 popisuje přípravu a charakterizaci pěti polymorfíi a amorfu Sofosbuviru zatímco přihláška WO2011/123645 rozšiřuje tento seznam o formu VI. Forma VI se připravuje krystalizaci z vodného roztoku, překvapivě je však nehydroskopická a stabilní na vzduchu. Formy V a IV se připravuju krystalizaci s anizolu a acetonitnlu. Obé však přecházejí na Formu I už pouhou filtrací. Forma III je popsaná jako 1:1 solvát s chloroformem, zatím co forma II jako 1:1 solvát s dichlormethanem. Nesolvatovanou formu Sofosbuviru reprezentuje Forma I. Patent dále popisuje Single krystal X-ray kystalograficke data Forem I, II, III.
V patentové přihlášce PV 2014-502 jsme popsali další krystalickou formu X (v PV 2014-502 nazývaná Z-l). Forma X vykazuje mimořádnou stabilitu i při zvýšené vlhkosti a její • · · · vlastnosti ji předurčují k úspěšné farmaceutické formulaci. Forma X úía iakterizována difrakčnimi piky 8,0; 12,3; 17,1; 19,9 a 20,8 ± 0,2’ za použiti CuKa zářeni
Konkrétní farmaceutická formulace byla popsána v patentové přihlášce WO 2013/082003. Formulace podle tohoto dokumentu obsahovala 25 až 35 % hmotn. sofosbuviru v krystalické formě výhodně ve formě I nebo VI. Zvláště preferovaná byla forma VI. Konkrétně může zde popsaná formulace obsahovat 400 mg sofosbuviru, 360 mg manitolu, 356 mg mikrokrystalické celulózy, 60 mg sodné kroskarmelózy, 6 mg koloidni siliky a 18 mg magnesium stearátu. Zde popsaná konkrétní kompozice tedy obsahuje 33% sofosbuviru a as, 60% plniva složeného z manitolu a MCC. K takové kompozici s obsahem 33% sofosbuviru se dospělo až po komplikované optimalizace tablety.
Podstata vynálezu
Námi předložený vynález poskytuje farmaceutickou formulaci sofosbuviru s obsahem účinné látky 40 % hmotn. nebo vyšším. Ve výhodném provedení formulace podle vynálezu zahrnuje 40 až 60 % hmotn. sofosbuviru. Formulace s tímto vysokým obsahem sofosbuviru obsahuje jedno nebo několik plniv, disintegrant, pojivo, lubrikant a látku zlepšující tokové vlastnosti.
Výhodně zahrnuje výběr plniv Prosolv SMCC90.
Vynález se týká též způsobu přípravy nové formulace, která může být provedena vlhkou granulací, popřípadě suchou granulací nebo přímým tabletováním. V případě vlhké granulace je s výhodou voleno pojivo PVP K35.
Podrobný popis vynálezu
Podstatou vynálezu je formulace léčivého přípravku Sofosbuvir, která nebyla dosud v literatuře popsána. Tato léková forma se vyznačuje vyšším obsahem účinné látky, což pn terapeutické dávce 400 mg/tabletu výrazně zlehčuje a usnadňuje pacientovi užívám Sofosbuviru. Popisovaná léková forma je připravována pomocí běžných jednotkových operací.
Navrhované výrobní postupy a složení výsledné lékové formy splňují veškeré požadavky na parametry zpracovávaného materiálu pro všechny výrobní kroky a následnou stabilitu výsledného produktu. Sofosbuvir obtížně splňuje tyto požadavky. Farmaceutická tableta byla popsána v přihlášce WO 2013/082003. Podle této patentové přihlášky je vjedné tableto
Sofosbuviru přítomno 25-35 % hmotn. účinné látky. Vzhledem k celkoVé 'terapeutické dávce Sofosbuviru 400 mg je velikost finální tablety asi 1150 - 1600 mg. Takto veliké tablety jsou pro pacienty nepříjemné a těžko polykatelné.
Problémem, který vynález řešil, bylo nalezeni takových postupů a takových formulaci, ktere umožní získat tabletu s obsahem účinné látky minimálně 40 % hmotn.
Vzhledem k charakteru vstupního materiálu a bylo nutné složení lékové formy a výrobní postup optimalizovat. Vyzkoušeno bylo několik technologií zahrnující vlhkou granulaci, kompaktaci, fluidni granulaci a jiné. Jako velice důležitým se ukázal výběr vhodných plniv. Během experimentů se ukázalo, že rozdílné vlastnosti různých krystalických forem výrazné ovlivňují množství účinné látky v lékové formě. Pro formulační pokusy byly použity krystalické formy I a X.
Výsledkem je léková forma obsahující 40 % hmotn. nebo více účinné látky v jedné tabletě, výhodně 40 až 60 % hmotn. Tím se zmenšila její hmotnost na 670 až 1000 mg což značné usnadňuje pacientovi podání přípravku a tak i léčbu.
Kromě účinné látky obsahuje farmaceutická formulace zejména plnivo, disintegrant, látku zlepšující tokové vlastnosti a lubrikant. Dále může obsahovat rovněž pojivo.
Množství jednotlivých komponent se volí podle potřebného množství účinné látky, požadavku na velikost tablety, charakter jednotlivých složek formulace a konečně způsob zpracování.
Výhodné množství pro formulaci dle vynálezu je 20 až 45 % hmotn. plniva, 5 až 12 % hmotn. disintegrantu a 4 až 15 % hmotn. dalších látek, které mohou mít funkci pojivá, látky zlepsujrci tokové vlastnost nebo lubrikantu.
Navrhované kompozice umožňuji výrobu procesem vlhké granulace (granulace hnetemm r fluidni granulace), suché granulace a přímým tabletováním. Každý z postupů vyžaduje optimalizované složení směsi a postupu přípravy. Proto jsou metody přípravy lékové formy dalším aspektem vynálezu.
Jako nejvýhodnější technologie z hlediska snížení váhy výsledné lékové formy se jeví užití vlhké granulace. Pomocí této technologie se podařilo zvýšit obsah účinné látky až na 60%.
Experimentální část
Příklad 1
| Složka | Funkce | Množství (hmotn. %) |
| Sofosbuvir krystalická forma I | Farmaceuticky aktivní látka | 40 |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 21 |
| Monohydrát lakózy | Plnivo | 20 |
| Klucel (HPC) | Pojivo | 5 |
| Krospovidon | Disintegrant | 10 |
| Koloidní S1O2 | Látka zlepšující tokové vlastnosti materiálu | 2,5 |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant | 1,5 |
Sofosbuvir (krystalická forma I) byl vodou granulován společně s mikrokrystalickou celulózou, krospovidonem a klucelem. Výsledný granulát byl usušen ve fluidní sušárně a prosítován. Ke granulátu byl přimíchán monohydrát laktózy zbytek krospovidonu, koloidní silika a stearát hořečnatý. Takto připravená tabletovina byla tabletována na rotačním tabletovacím stroji na oblong tablety o hmotnosti 1000 mg.
Tabletovina neměla optimální tokové vlastnosti, což způsobovalo problémy v procesu tabletování. Během tabletování také docházelo k odtrhávání části tablet. Tento jev mohl být způsoben výběrem nevhodného plniva.
Pro předejití problémů z prvního experimentu byly provedeny další zkoušky. Nejprve byl řešen problém volby vhodného plniva. Jako náhradní plniva pro tvorbu granulátu byla vyzkoušena mikrokrystalická celulóza, manitol, laktóza, sorbitol a uhličitan hořečnatý a další.
Příklad 2
| Složka | Funkce | Množství (hmotn. %) |
| Sofosbuvir krystalická forma I | Farmaceuticky aktivní látka | 40 |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 25 |
| Manitol | Plnivo | 16 |
| Klucel (HPC) | Pojivo | 5 |
| Krospovidon | Disintegrant | 10 |
| Koloidní S1O2 | Látka zlepšující tokové vlastnosti materiálu | 2,5 |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant | 1,5 |
Sofosbuvir (krystalická forma I) byl vodou granulován společně s mikrokrystahckou celulózou krospovidonema a klucelem. Granulát byl usušen ve fluidní sušárně a prosítován. Ke granulátu byl domíchán manitol, zbytek krospovidonu, koloidní silika a stearat horečnatý. Tablety byly tabletovány na rotačním tabletovacím stroji. Hmotnost jader byla 1000 mg/tabletu.
Během tohoto experimentu se již během tabletování neodtrhávala část jader. Nepodařilo se ovšem vyřešit problém stokovými vlastnostmi materiálu. Rozpad a oděr tablet by take nevyhovující.
Příklad 3
| Složka | Funkce | Množství (hmotn. %) |
| Sofosbuvir krystalická forma X | Farmaceuticky aktivní látka | 40 |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 25 |
| Manitol | Plnivo | 16 |
| Klucel (HPC) | Pojivo | 5 |
| Krospovidon | Disintegrant | 10 |
| Koloidní S1O2 | Látka zlepšující tokové vlastnosti materiálu | 2,5 |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant | 1,5 |
Sofosbuvir (krystalická forma X) byl vodou granulován společně s mikrokrystahckou celulózou krospovidonem a klucelem. Granulát byl usušen ve fluidní sušárně a prosítován. Ke granulátu byl domíchán manitol, zbytek krospovidonu, koloidní silika a stearát hořecnatý. Tablety byly tabletovány na rotačním tabletovacím stroji. Hmotnost jader byla 1000 mg/tabletu.
Materiál se během experimentu choval stejně jako v případě použití krystalické formy I. Byl zaznamenán stejný problém s tokovými vlastnostmi materiálu.
Příklad 4
| Složka | Funkce | Množství (hmoto. %) |
| Sofosbuvir krystalická forma X | Farmaceuticky aktivní látka | 40 |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 15 |
| Prosolv SMCC90 | Plnivo | 26 |
| Klucel (HPC) | Pojivo | 5 |
| Krospovidon | Disintegrant | 10 |
| Koloidní S1O2 | Látka zlepšující tokové vlastnosti materiálu | 2,5 |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant | 1,5 |
Sofosbuvir (krystalická forma X) byl vodou granulován společné s mikrokrystalickou celulózou krospovidonem a klucelem. Granulát byl usušen ve fluidní sušárně a prosítován. Ke granulátu byl domíchán Prosolv (mikrokrystalická celulóza s vrstvou koloidní siliky), zbytek krospovidonu, koloidní silika a stearát horečnatý. Tablety byly tabletovány na rotačním tabletovacím stroji. Hmotnost jader byla 1000 mg/tabletu.
Během tohoto experimentu se již během tabletování neodtrhávala část jader. Tokové vlastnosti materiálu již vyhovovaly tabletovacím parametrům. Bylo dosaženo i vhodného rozpadu a oděru výsledných tablet. Během disolučních testů se objevil problém s rozpadem granulí způsobených nevhodným druhem pojivá při granulaci. Byly provedeny testy s různými pojivý - povidonem, škrobem, methocelem a dalšími. Jako nevhodnější pojivo byl zvolen povidon.
Příklad 5
| Složka | Funkce | Množství (hmotn. %) |
| Sofosbuvir krystalická forma X | Farmaceuticky aktivní látka | 40 |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo ________ | 15 |
| Prosolv SMCC90 | Plnivo | 26 |
| Povidon K25 | Pojivo | 5 |
| Krospovidon | Disintegrant | 10 |
| Koloidni S1O2 | Látka zlepšující tokové vlastnosti materiálu | 2,5 |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant | 1,5 |
Sofosbuvir (krystalická forma X) byl vodou granulován společně s mikrokrystalickou celulózou krospovidonem a povidonem. Granulát byl usušen ve fluidní sušárně a prositován. Ke granulátu byl domíchán Prosolv (mikrokrystalická celulóza s vrstvou kolotdni siliky), zbytek krospovidonu, koloidni silika a stearát hořečnatý. Tablety byly tabletovány na rotačním tabletovacim stroji. Hmotnost jader byla 1000 mg/tabletu. Takto vyrobená jádra j.ž měla vyhovující parametry jako oděr, rozpad a rychlost rozpouštění aktivní látky behem analytických testů.
Další experimentální kroky se zaměřily na zvyšování podílu účinné látky v tabletě. V prvních pokusech byla snaha snížit hmotnost tablety snížením množství mikrokrystalické celulózy. V konečné fázi byla mikrokrystalická celulóza úplně vyjmuta z granulačního procesu. Tímto bylo dosaženo 60% účinné látky v jedné tabletě.
Příklad 6
| Složka | Funkce | Množství (hmotn. %) |
| Sofosbuvir krystalická forma X | Farmaceuticky aktivní látka | 60 |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 10 |
| Prosolv SMCC90 | Plnivo | 11 |
| Povidon K25 | Pojivo | 5 |
| Krospovidon | Disintegrant | 10 |
| Koloidní S1O2 | Látka zlepšující tokové vlastnosti materiálu | 2,5 |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant | 1,5 |
Sofosbuvir (krystalická forma X) byl vodou granulován společně s krospovidonem a povidonem. Granulát byl usušen ve fluidní sušárně a prosítován přes síto s velikostí ok 0,8mm. Ke granulátu byl domíchán Prosolv (mikrokrystalická celulóza s vrstvou koloidní siliky), mikrokrystalická celulóza, zbytek krospovidonu, koloidní silika a stearát horečnatý. Tablety byly tabletovány na rotačním tabletovacím stroji. Hmotnost jader byla 667 mg/tabeltu. Tokové vlastnosti materiálu vyhovovaly tabletovacím parametrům. Bylo dosaženo i vhodného rozpadu, oděru a disolučních a stabilitních vlastností výsledných tablet. Suchá granulace (též kompaktace) byl druhý proces, který byl zvolen jako vhodný pro zpracování sofosbuviru. V prvních experimentech se použilo podobné složení jako v případe vlhké granulace
Příklad 7
| Složka | Funkce | Množství (hmotn. %)_____ |
| Sofosbuvir krystalická forma X | Farmaceuticky aktivní látka | 40 |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 30 |
| Prosolv SMCC90 | Plnivo | 11 |
| Klucel (HPC) | Pojivo | 5 |
| Krospovidon | Disintegrant | 10 |
| Koloidní SÍO2 | Látka zlepšující tokové vlastnosti materiálu | 2,5 |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant | 1,5 |
Sofosbuvir (krystalická forma X) byl společně s mikrokrystalickou celulózou, koloidní silikou, krospovidonem a stearátem hořečnatým kompaktován. Ke kompaktáta byl domtchan Prosolv (mikrokrystalická celulóza s vrstvou koloidní siliky), zbytek krospovidonu, koloidní siliky a stearátu hořečnatého. Tablety byly tabletovány na rotačním tabletovacím stroji. Hmotnost jader byla 1000 mg/tabeltu.
Během tohoto experimentu se nevyskytly žádné procesní problémy. Tokove vlastnosti materiálu již vyhovovali tabletovacím parametrům. Bylo dosaženo i vhodného rozpadu a oděru výsledných tablet. Během disolučních testů se objevil problém uvolňováním aktivní látky během rozpouštění. Vzhledem k možnému vlivu stearátu hořečnatého na rozpouštění, byl tento excipient nahrazen stearyl fumaratem sodným.
Příklad 8
| Složka | Funkce | Množství (hmota. %) |
| Sofosbuvir krystalická forma I | Farmaceuticky aktivní látka | 40 |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 30 |
| Prosolv SMCC90 | Plnivo | 11 |
| Klucel (HPC) | Pojivo | 5 |
| Krospovidon | Disintegrant | 10 |
| Koloidní S1O2 | Látka zlepšující tokové vlastnosti materiálu | 2,5 |
| Stearyl fumarát sodný _____ | Lubrikant | 1,5 |
Sofosbuvir (krystalická forma I) byl společně s mikrokrystalickou celulózou, koloidní silikou, krospovidonem a stearátem hořečnatým kompaktován. Ke kompaktáta byl domíchán Prosolv (mikrokrystalická celulóza s vrstvou koloidní siliky), zbytek krospovidonu, koloidní siliky a stearátu hořečnatého. Tablety byly tabletovány na rotačním tabletovacim stroji. Hmotnost jader byla 1000 mg/tabletu.
V tomto případě byl odstraněn problém s rozpouštěním aktivní látky. Dalším krokem bylo zvětšit podíl aktivní látky v tabletě nad 40%. Experimenty byly prováděny jak s krystalickou formou I tak s krystalickou formou X
Příklad 9
| Složka | Funkce | Množství (hmotn. %) |
| Sofosbuvir krystalická forma X | Farmaceuticky aktivní látka | 49,5 |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 25 |
| Prosolv SMCC90 | Plnivo | 11 |
| Krospovidon | Disintegrant | 10 |
| Koloidnl S1O2 | Látka zlepšující tokové vlastnosti materiálu | 2 |
| Stearyl fumarát sodný | Lubrikant | 2,5 |
Sofosbuvir (krystalická forma X) byl společně s mikrokrystalickou celulózou, prosolvem, krospovidonem a stearátem hořečnatým kompaktován. Ke kompaktáta byl domíchán zbytek krospovidonu, stearátu hořečnatého a koloidnl silika. Tablety byly tabletovány na rotačním tabletovacim stroji. Hmotnost jader byla 800 mg/tabletu. Během tabletování docházelo k lepení materiálu na razidla. Tomuto jevu se podařilo zabránit jen přidáním 1 % lubnkantu nebo využití externího mazání razidel během tabletování. Konečný obsah účinné látky byl tedy 49,5 % hmotu.
Příklad 9
| Složka | Funkce | Množství (hmotn. %) |
| Sofosbuvir krystalická forma X | Farmaceuticky aktivní látka | 49,5 |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 20 |
| Prosolv SMCC90 | Plnivo | 11 |
• * * • « · · · • » »
| __···· ---- | • w w - | |
| Předželovaný škrob | Pojivo __________ | 5 |
| Krospovidon | Disintegrant | 10 |
| Koloidni S1O2 | Látka zlepšující tokové vlastnosti materiálu | 2 |
| ______________—------ | 2,5 .--------------------------- | |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant |
Sofosbuvir (krystalická forma X) byl smíchán společné s mikrokrystalickou celulózou, prosolvem, krospovidonem, předželovaným škrobem, koloidni silikou a stearátem horečnatým. Tablety byly tabletovány na rotačním tabletovacím stroji. Hmotnost jader byla 800 mg/tabletu. Během tabletování docházelo k lepení materiálu na razidla. Tomuto jevu se podařilo zabránit jen přidáním 1 % hmotn. lubrikantu nebo využití externího mazání razidel během tabletováni. Konečný obsah účinné látky byl tedy asi 49,5 % hmotn.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická formulace obsahující účinnou látku sofosbuvir vyznačující se tim: že koncentrace účinné látky je 40 % hmota, nebo větší.
- 2. Farmaceutická formulace podle nároku 1 vyznačující se tím, že koncentrace ucinne látky je v rozmezí 40 až 60 % hmota.
- 3 Farmaceutická formulace podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje další farmaceuticky akceptovatelné látky zahrnující plnivo, disintegrant, látku zlepšující tokové vlastnosti a lubrikant.
- 4. Farmaceutická formulace podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 45 % hmotn. Plniva nebo plniv, 5 až 12 % hmotn. disintegrantu a 4 az 15 /« hmotn. dalších látek.
- 5.Farmaceutická formulace podle nároku 3 až 4, vyznačující se tím že jako plnivo obsahuje Prosolv, tj. mikrokrystalická celulóza s vrstvou koloidní sihky v kombinaci s mikrokrystalickou celulózou.
- 6. Farmaceutická formulace podle nároku 3 až 4, vyznačující se tím, že plnivo obsahuje cukerný alkohol v kombinaci s mikrokrystalickou celulózou.
- 7. Farmaceutická formulace podle nároků 3 až 6 vyznačující se tím, že je lubrikant zvolen z látek magnesium stearát nebo stearylfumarát sodný.
- 8. Farmaceutická formulace podle nároků 3 až 7 vyznačující se tím, že dále obsahuje pojivo.
- 9. Farmaceutická formulace podle 8 vyznačující se tím, je pojivo zvoleno polyvinylpyrolidon nebo škrob.
- 10. Farmaceutická formulace podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím že obsahuje sofosbuvir krystalické formy charakterizovaný difrakcmmi piky 8,0,12,3, 17,1; 19,9 a 20,8 ± 0,2° za použití CuKa záření.
- 11. Tableta obsahující farmaceutickou formulaci charakterizovanou v nárocích 1 až 10 vyznačující se tím, že obsahuje 400 mg sofosbuviru.
- 12 Způsob výroby farmaceutické formulace charakterizované v nárocích 1 az 10 ‘vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sofosbuviru sjednou nebo více farmaceuticky akceptovatelnými látkami a případně další zpracovaní komprimaci o tabletových jader.···· · ··*... · · · · » · ζ ·
- 13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že zahrnuje granulaci sypké směsi sofosbuviru s jednou nebo více farmaceuticky akceptovatelnými látkami, vodou.
- 14. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že zahrnuje kompaktaci sofosbuviru s jednou nebo více farmaceuticky akceptovatelnými látkami a nasledne rozemleti kompaktáta na granule.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-443A CZ2015443A3 (cs) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | Farmaceutická formulace sofosbuviru |
| PCT/CZ2016/000073 WO2016206663A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-06-27 | A pharmaceutical formulation of sofosbuvir |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-443A CZ2015443A3 (cs) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | Farmaceutická formulace sofosbuviru |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015443A3 true CZ2015443A3 (cs) | 2017-01-04 |
Family
ID=56617961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-443A CZ2015443A3 (cs) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | Farmaceutická formulace sofosbuviru |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015443A3 (cs) |
| WO (1) | WO2016206663A1 (cs) |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| CL2011000718A1 (es) | 2010-03-31 | 2012-04-09 | Gilead Pharmasset Llc | Proceso para la preparacion de compuestos fosforados enantiomericos. |
| JP2014532657A (ja) * | 2011-10-31 | 2014-12-08 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための方法および組成物 |
| AU2012346217B2 (en) | 2011-11-29 | 2016-02-04 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| RU2016142819A (ru) * | 2014-04-03 | 2018-05-10 | Сандоз Аг | Твердая композиция, содержащая аморфный софосбувир |
| US20170049797A1 (en) * | 2014-05-02 | 2017-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection |
| SI3154526T1 (sl) * | 2014-06-13 | 2019-08-30 | Ratiopharm Gmbh | Trdne oblike sofosbuvira |
| EA201692507A1 (ru) * | 2014-06-23 | 2017-04-28 | Сановель Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. | Фармацевтические комбинации софосбувира и рибавирина |
| EP2959888A1 (en) * | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | A novel pharmaceutical composition of sofosbuvir and ribavirin |
| EP2959891A1 (en) * | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Modified release pharmaceutical compositions of sofosbuvir and ribavirin |
| WO2016035006A1 (en) * | 2014-09-01 | 2016-03-10 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Novel nucleotide analogs, process for the preparation of sofosbuvir and its analogs, novel forms of sofosbuvir and solid dispersion of sofosbuvir |
| CN105287424B (zh) * | 2015-12-04 | 2020-04-07 | 石家庄四药有限公司 | 一种索非布韦片剂及其制备方法 |
-
2015
- 2015-06-26 CZ CZ2015-443A patent/CZ2015443A3/cs unknown
-
2016
- 2016-06-27 WO PCT/CZ2016/000073 patent/WO2016206663A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016206663A1 (en) | 2016-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019272064B2 (en) | High dosage strength tablets of rucaparib | |
| ES2247574T3 (es) | Formulacion de liberacion controlada que comprende tramadol. | |
| JP6875407B2 (ja) | Ｊａｋキナーゼ阻害剤またはその薬剤的に許容される塩を含有する医薬組成物 | |
| JP6895779B2 (ja) | アジルサルタン含有固形医薬組成物 | |
| KR101977785B1 (ko) | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법 | |
| DE202008018063U1 (de) | Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex | |
| EP3027174B1 (en) | Pharmaceutical compositions of fingolimod | |
| EP3013327A1 (en) | Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin | |
| KR101125361B1 (ko) | 모다피닐의 신규한 제약 제제 | |
| EP3860606B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising lenvatinib esylate or tosylate | |
| EA037498B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая 8-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутин-1-ил)-3,7-дигидро-3-метил-1-[4-метил-2-хиназолинилметил]-1h-пурин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль | |
| JP7641098B2 (ja) | リバーロキサバン含有錠剤 | |
| JP2016539109A (ja) | イソニアジドの顆粒およびリファペンチンの顆粒を含むコーティング錠の形態の抗結核性の安定な医薬組成物ならびにその製造方法 | |
| RU2463039C2 (ru) | Эсциталопрам и твердая фармацевтическая композиция, его содержащая | |
| EP2065035B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing irbesartan | |
| WO2011161689A1 (en) | Imatinib mesilate pharmaceutical tablet | |
| CZ2015443A3 (cs) | Farmaceutická formulace sofosbuviru | |
| JP2022140430A (ja) | リバーロキサバン含有錠剤 | |
| CN106955273B (zh) | 一种含有钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的药物组合物 | |
| EP4260848A1 (en) | Pharmaceutical composition for solid dosage form containing nilotinib and process for its preparation | |
| JP2019089758A (ja) | セレコキシブ含有錠剤における溶出性の改善方法 | |
| JP7362302B2 (ja) | レベチラセタムを含有する錠剤とその製造方法 | |
| KR20160141045A (ko) | 보센탄을 함유한 약학적 조성물 | |
| KR20120134545A (ko) | 안정성 및 함량 균일성이 개선된 속방성 약학 조성물의 제조방법 | |
| WO2022029798A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ribociclib |