DE202008018063U1

DE202008018063U1 - Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex

Info

Publication number: DE202008018063U1
Application number: DE202008018063U
Authority: DE
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2007-04-25
Filing date: 2008-04-25
Publication date: 2011-10-11
Anticipated expiration: 2018-04-26
Also published as: MX2009011493A; WO2008134013A3; JP2013028627A; JP2010525066A; CA2685261A1; EP1985287A2; WO2008134013A2; JP5139515B2; KR20090130325A; EP1985287A3; US20090018175A1; RU2009141539A

Abstract

Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex, der wenigstens einen Träger umfasst, der innig mit einer öligen Substanz vermengt ist.

Description

VERWEISE ZU VERWANDTEN ANMELDUNGEN
Diese Anmeldung beansprucht den Vorteil der vorläufigen US-Anmeldung Serien-Nr. 60/926,282, eingereicht am 25. April 2007, die hiermit durch Verweis miteinbezogen ist.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung umfasst pharmazeutische Hilfsstoffkomplexe und stabile pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Komplexe und aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe umfassen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Eine Wirkstoffformulierung (sofortige Freisetzung, verwendete Hilfsstoffe, Herstellungsverfahren, abgewandelte Freisetzung – verzögerte Freisetzung, ausgedehnte Freisetzung, anhaltende Freisetzung, etc.) kann die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs beeinflussen. Insbesondere kann die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffes durch schlechtes Auflösen des Wirkstoffs, nachdem dieser nicht-intravenös verabreicht wurde, begrenzt sein.
Wirkstoffe mit einer geringen Wasserlöslichkeit weisen häufig schlechte Auflösungsgeschwindigkeiten auf. Beispiele für Wirkstoffe mit geringer Wasserlöslichkeit umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Albuterol, Zolpidemtartrat, Omeprazol, Paclitaxel, Quetiapinfumarat, Alprostadil, Candesartan, Risperidon, Carvedilol, Celecoxib, Ciprofloxacin oder Alprazolam. Diese Wirkstoffe mit geringer Wasserlöslichkeit müssen häufig auf eine Art formuliert werden, die die Wirkstofflöslichkeit und damit Bioverfügbarkeit steigert.
Candesartan („CNS”) ist ein Beispiel für einen Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit. Candesartan-Cilexetil ist ein weißes bis weißliches Pulver und kaum löslich in Wasser und in Methanol.
Candesartan-Cilexetil
Candesartan ist ein wirksamer, langwirkender, selektiver AT₁-Subtyp-Angiotensin II-Rezeptorantagonist. Candesartan ist ein nützliches therapeutisches Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufsystems, wie unter anderem hypertensiven Erkrankungen, Herzerkrankungen (z. B. Hochdruck, Herzversagen, Herzinfarkt, etc.), Schlaganfällen, cerebraler Apoplexie und Nephritis. Candesartan erfüllt die Erfordernisse einer hohen Wirksamkeit, wird aber bei oraler Verabreichung schlecht absorbiert. Daher wunde die Wirkstoffvorstufe Candesartan-Cilexetil entwickelt. Während der Aufnahme in den gastrointestinalen Trakt wird Candesartan-Cilexetil schnell und vollständig zu Candesartan hydrolysiert. Der chemische Name für Candesartan ist: 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxyfsäure. Der chemische Name für Candesartan-Cilexetil ist (±)-1-[[Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat.
Candesartan-Cilexetil wird in den Vereinigten Staaten unter dem Handelsnamen Atacand^® vermarktet. Atacand^®-Tabletten enthalten Candesartan-Cilexetil und die folgenden Hilfsstoffe: Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglycol, Lactose, Maisstärke, Carboxymethylcellulose Calcium und Magnesiumstearat.
Die europäische Veröffentlichung Nr. 0459136 beschreibt Candesartan-Cilexetil, ein Verfahren zu dessen Herstellung und Kapseln/Tabletten, die dasselbe umfassen.
Die europäische Veröffentlichung Nr. 0546358 bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verwendung, das das Beimischen einer wirksamen Menge von Candesartan-Cilexetil mit einer öligen Substanz mit einem niedrigen Schmelzpunkt (z. B. 20–90°C) umfasst.
Es gab viele Bemühungen, die sich auf das Verbessern der Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes bezogen, zum Beispiel das Verbessern der Auflösungsgeschwindigkeiten, indem ein schwerlösliches Wirkstoffpulver mit einer wasserlöslichen Gelatine gemischt wurde, was angeblich die Oberfläche des Wirkstoffs hydrophil macht (Imai, et al., J. Pharm. Pharmacol, 42: 615–19(1990)).
Das US-Patent Nr. 6,932,983 bezieht sich auf poröse Wirkstoff-Matrizen und Verfahren zu deren Herstellung, die das Auflösen des Wirkstoffs in wässrigen Medien verbessern.
Vor dem Hintergrund des Vorangehenden besteht ein Bedarf, einen Hilfsstoffkomplex zu entwickeln, der die Auflösung des Wirkstoffes verbessern kann, wenn er in eine pharmazeutische Zusammensetzung eingebracht wird, die Wirkstoffe mit geringer Wasserlöslichkeit enthält.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst einen pharmazeutischen Wirkstoffkomplex, der wenigstens einen Träger umfasst, der innig mit einer öligen Substanz vermengt ist.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff („API”) mit geringer Wasserlöslichkeit und einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex umfasst, der wenigstens einen Träger aufweist, der innig mit einer öligen Substanz vermengt ist. Bevorzugt ist der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Albuterol, Zolpidemtartrat, Omeprazol, Paclitaxel, Quetiapinfumarat, Alprostadil, Candesartan, Risperidon, Carvedilol, Celecoxib, Ciprofloxacin und Alprazolam.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung, die Candesartan-Cilexetil und einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex umfasst, mit wenigstens einem Träger, der innig mit einer öligen Substanz vermischt ist.
Noch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex, hergestellt durch ein Verfahren, das das Auflösen oder Suspendieren einer öligen Substanz in einem Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung oder einer Suspension, Kombinieren der Lösung oder Suspension mit einem Träger, Entfernen des Lösungsmittels und Behandeln der Kombination durch Reiben oder Mahlen umfasst.
Noch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex, hergestellt durch ein Verfahren, das das Schmelzen einer öligen Substanz, Kombinieren der geschmolzenen öligen Substanz mit einem Träger, Kühlen der Kombination und Reiben oder Mahlen der Kombination umfasst.
Noch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex, hergestellt durch ein Verfahren, das das Kombinieren einer flüssigen öligen Substanz mit einem Träger und Reiben oder Mahlen der Kombination umfasst.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt durch ein Verfahren, das das Kombinieren eines pharmazeutischen Hilfsstoffkomplexes mit wenigstens einem Träger und einer öligen Substanz, Behandeln der Kombination durch Reiben oder Mahlen und Vermengen der Kombination mit einem aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff umfasst. Bevorzugt umfasst das Verfahren weiter ein Komprimieren der Mischung aus aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff und pharmazeutischem Hilfsstoffkomplex in eine Tablette.
Es kann ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer Erkrankung leidet, durchgeführt werden, das das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs und eines pharmazeutischen Hilfsstoffkomplexes mit wenigstens einem Träger, der innig mit einer öligen Substanz vermengt ist, an einen Patienten, der dessen Bedarf, umfasst. Bevorzugt ist der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Albuterol, Zolpidemtartrat, Omeprazol, Paclitaxel, Quetiapinfumarat, Alprostadil, Candesartan, Risperidon, Carvedilol, Celecoxib, Ciprofloxacin und Alprazolam.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung eines aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs und eines pharmazeutischen Hilfsstoffkomplexes bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Vorbeugung eines Patienten, der an einer Erkrankung leidet, wobei der pharmazeutische Hilfsstoffkomplex wenigstens einen Träger, der innig mit einer öligen Substanz vermischt ist, aufweist. Bevorzugt ist der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Albuterol, Zolpidemtartrat, Omeprazol, Paclitaxel, Quetiapinfumarat, Alprostadil, Candesartan, Risperidon, Carvedilol, Celecoxib, Ciprofloxacin und Alprazolam.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Eine Wirkstoffformulierung kann die Verfügbarkeit von Wirkstoffen vor deren Eintritt in die systemische Zirkulation herabsetzen. Insbesondere Wirkstoffe mit geringer Wasserlöslichkeit weisen schlechte Auflösungsgeschwindigkeiten auf. Die Auflösungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffteilchens steht in direkter Beziehung zu dessen Oberflächengebiet, das für den Kontakt mit wässrigem Medium an der Stelle der Verabreichung oder der Stelle der Absorption zur Verfügung steht. Die vorliegende Erfindung stellt einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex bereit, wobei dieser, wenn er in eine pharmazeutische Zusammensetzung formuliert ist, die Wirkstoffe mit geringer Wasserlöslichkeit enthält, den Oberflächenbereich des Wirkstoffteilchens erhöht, wenn Mahlen nicht erfolgreich ist, und dabei die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs verbessert.
Es versteht sich, dass eine große Vielfalt an Wirkstoffen bei den hier beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen geeignet sind. insbesondere ist der Wirkstoff bevorzugt ein Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit. Der Begriff „geringe Wasserlöslichkeit” bedeutet bevorzugt, dass der Wirkstoff eine Löslichkeit von weniger als ungefähr 100 mg/ml, zum Beispiel weniger als ungefähr 50 mg/ml oder weniger als ungefähr 20 mg/ml, aufweist. Mehr bevorzugt bezieht sich der Begriff „geringe Wasserlöslichkeit” auf einen Wirkstoff mit einer Löslichkeit von weniger als 10 mg/ml, zum Beispiel bevorzugt weniger als ungefähr 5 mg/ml, und am meisten bevorzugt eine Löslichkeit von weniger als ungefähr 1 mg/ml, zum Beispiel weniger als ungefähr 0,1 mg/ml bei Raumtemperatur (d. h. 18–27°C).
Zusätzlich umfassen herkömmliche Verfahren, die bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen angewendet werden, häufig eine oder mehrere Kompressionsstufe(n). Unter den Kompressionsbedingungen weisen einige aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe keine guten Stabilitätseigenschaften auf, wenn sie einer Kompression unterzogen werden, insbesondere wenn sie nass granuliert werden. Daher strebt die vorliegende Erfindung an, einen neuen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex bereitzustellen, der es ermöglicht, zuvor instabile aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe während deren Formulierung Kompressionsstufen zu unterziehen. Es bedarf nicht der Erwähnung, dass der pharmazeutische Hilfsstoffkomplex auch bei zuvor stabilen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffen verwendet werden kann.
In den meisten Fällen sind Trockengranulierungs-/Kompressionsverfahren bevorzugt, wenn pharmazeutische Zusammensetzungen zu Tabletten verarbeitet werden. Trockene Kompressionsverfahren sind jedoch nicht durchführbar, wenn eine ölige Substanz in eine Formulierung eingebracht wird, die einen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff enthält. Diese Formulierungen werden oft gemischt unter Verwendung von Nassgranulierungsverfahren, da die ölige Substanz zu nass ist, um geeignete trockene Kompressionsstufen während der Formulierung zu verwenden, und in einigen Fällen kann das Material nicht homogen verteilt werden und kann klebrige Formulierungen bilden, die mehr Zeit zum Feinabstimmen einer Tablettenpresse erfordern, wenn überhaupt möglich.
Die Anmelder haben nun einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex entwickelt, der geeignet für trockene Komprimierung mit aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffen ist. In den meisten Fällen haben die aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffe eine geringe Wasserlöslichkeit.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff ölige Substanz” auf eine Substanz, bei der ein Mahlen schwierig oder unmöglich ist, zum Beispiel aufgrund ihrer halbfesten Eigenschaften, die sie plastisch oder verformbar machen könne, oder sie kann eine geringe Glasübergangstemperatur haben.
Zusätzlich zur Anwendbarkeit für trockene Komprimierung stabilisiert der pharmazeutische Hilfsstoffkomplex pharmazeutische Zusammensetzungen, die einige aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe umfassen, wenn sie einer Kompression unterzogen wenden. Zum Beispiel ist Candesartan-Cilexetil stabil gegenüber Temperaturveränderungen, Feuchtigkeit und/oder Licht, wenn es allein in festem Zustand gelagert wird. Es wunde jedoch beobachtet, dass Candesartan-Cilexetil instabil ist, wenn es in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht wird, insbesondere eine Tablette mit anderen Inhaltsstoffen. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass der Verlust an Stabilität durch Energiezufuhr herbeigeführt wird, zum Beispiel durch Druck, Abtragung und/oder während der Verfahren angewandte Hitze, die zur Herstellung der Zusammensetzungen verwendet wird, zum Beispiel Granulierung, Komprimierung oder Formung unter erhöhter Temperatur.
Es wird beobachtet, dass wenn ein pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex, der einen Träger und eine ölige Substanzmasse umfasst, in eine pharmazeutische Zusammensetzung eingebracht wird, die aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe wie Candesartan-Cilexetil enthält, der pharmazeutische Hilfsstoffkomplex das Zersetzen der aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffe verhindert oder vermindert, selbst nachdem die pharmazeutische Zusammensetzung während der Formulierung einer Komprimierungsstufe unterzogen wunde. Bevorzugt ist die ölige Substanz eine ölige Substanz, zum Beispiel ein Poloxamer.
Ohne an eine Theorie gebunden zu sein wird angenommen, dass ein pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex, der einen Träger umfasst, der innig mit einer öligen Substanzverbindung vermengt ist, den Druck, Abtragung und/oder Wärme während der Verarbeitung absorbiert, zum Beispiel während einer Komprimierungsstufe beim Tablettieren einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit Candesartan-Cilexetil. Als Ergebnis enthält die nach Verarbeitung enthaltene pharmazeutische Zusammensetzung ein stabiles Candesartan-Cilexetil. Die Kombination des Trägers und der öligen Substanz zeigt auch verbesserte Mahlbarkeit und Fließfähigkeit im Vergleich zu im Stand der Technik verwendeten Stabilisatoren. Im Idealfall ist die Mahlbarkeit und Fließfähigkeit der öligen Substanz der vorliegenden Erfindung ähnlich der des Trägers.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff stabil” in Bezug auf Candesartan-Cilexetil auf ein Candesartan-Cilexetil mit ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,5% Desethyl-Candesartan („Desethyl-CNS”)-Verunreinigung, die im Gesamtgewicht der Zusammensetzung nach Lagerung für vier Tage bei einer Temperatur von 65°C und einer relativen Feuchtigkeit von 100% vorhanden ist, und/oder mit ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,5% 2-N-Ethyl-Candesartan („2-N-Ethyl-CNS”)-Verunreinigung, die im Gesamtgewicht der Zusammensetzung nach Lagerung für vier Tage bei einer Temperatur von 65°C und einer relativen Feuchtigkeit von 100% vorhanden ist, und/oder mit ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,2% andere Verunreinigungen als Desethyl-CNS und 2-N-Ethyl-CNS, die im Gesamtgewicht der Zusammensetzung nach Lagerung für vier Tage bei einer Temperatur von 65°C und einer relativen Feuchtigkeit von 100% vorhanden sind.
Die Strukturen der Desethyl-CNS- und der 2-N-Ethyl-CNS-Verunreinigungen sind die folgenden:
Desethyl-CNS
2-N-Ethyl-CNS
In einer Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex, der wenigstens einen Träger umfasst, der innig mit einer öligen Substanzmasse vermengt ist. Zum Beispiel kann die Oberfläche des Trägers teilweise oder vollständig durch die ölige Substanz beschichtet sein.
Der Träger kann in irgendeine Form gebracht werden, wie Teilchen, Minipillen oder Granula. Bevorzugt ist der Träger inert und reagiert nicht mit einem aktiven pharmazeutischen Hilfsstoff. Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „inert” nicht chemisch aktiv.
Geeignete Träger zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf pharmazeutisch verträgliche Feststoffe mit guter Mahlbarkeit und Fließfähigkeit. Beispiele für solche Träger umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Lactose, weißen Zucker, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolim, kristalline Cellulose, Maltose, Mannitol, Sorbitol, Hydroxypropylcellulose (zum Beispiel gering substituierte HPC), Maltodextrin, dibasisches Calciumphosphat oder Siliziumdioxid. In einigen Fällen kann der Träger ein Gemisch aus geeigneten Trägem sein, d. h. ein Gemisch aus zwei oder mehreren Trägem. Bevorzugt ist der Träger ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stärke, Lactosemonohydrat, Mannitol, Sorbitol und Gemischen davon. Mehr bevorzugt ist der Träger Stärke und/oder Lactosemonohydrat.
Typischerweise ist die ölige Substanz inert. Geeignete öligen Substanzen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Wachse, Polymere, Block-Copolymere, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel, Fette und Fettsäuren. Bevorzugt ist die ölige Substanz Poloxamer, Glycerylbehenat, Bienenwachs, Glycerylstearat, Stearylalkohol, gehärtetes Rizinusöl, flüssiges Triglycerid oder Gemische davon. Am meisten bevorzugt ist die ölige Substanz ein Poloxamer.
Ein Poloxamer ist ein Block-Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid. Poloxamere werden häufig als Polyethylen-Propylenglykol-Copolymere oder Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere bezeichnet. Bevorzugt hat das Poloxamer ein durchschnittliches Molekulargewicht von ungefähr 9800 bis ungefähr 14 000. Im Handel erhältliche Poloxamere umfassen Lutrol^® F127 (Poloxamer 407, erhältlich von der BASF Gesellschaft).
In dem pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex beträgt das Gewichtsverhältnis zwischen der öligen Substanz und dem Träger im Bereich von ungefähr 1:100 bis ungefähr 1:1. Bevorzugt ist es im Bereich von ungefähr 1:50 bis ungefähr 1:3. Die geeignete Menge von jedem aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff kann basierend auf der behandelten Erkrankung und der gewünschten therapeutischen Wirkung bestimmt wenden.
Bei einer anderen Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex, hergestellt durch ein Verfahren, das das Auflösen oder Suspendieren der öligen Substanz in einem Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung oder einer Suspension, Kombinieren der Lösung oder der Suspension mit einem Träger, Entfernen des Lösungsmittels und Behandeln der Kombination durch Reiben oder Mahlen umfasst. Es würde für den Fachmann offensichtlich sein, ein geeignetes Lösungsmittel oder eine Kombination von Lösungsmittel zum Auflösen oder Suspendieren der öligen Substanz zu wählen. Irgendein flüchtiges Lösungsmittel ist geeignet. Geeignete Lösungsmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf C_1-6-Alkohole, Polyether, C_3-5-Ketone, C_3-6-Ester, C_4-5-Ether oder Wasser. Bevorzugt ist das Lösungsmittel Ethanol. Mehr bevorzugt ist das Lösungsmittel eine wässrige 95%-ige Ethanollösung. Diese Lösungsmittel sind auch bevorzugt, wenn ein Poloxamer als die ölige Substanz verwendet wird.
Bei einer anderen Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex, hergestellt durch ein Verfahren, das das Schmelzen einer öligen Substanz, Kombinieren der geschmolzenen öligen Substanz mit einem Träger, Kühlen der Kombination und Reiben oder Mahlen der Kombination umfasst. Geeignete ölige Substanzen zur Verwendung in diesem Fall umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Glycerylbehanat, Bienenwachs, Glycerylstearat, Stearylalkohol und gehärtetes Rizinusöl.
In einer anderen Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex, hergestellt durch ein Verfahren, das das Kombinieren einer flüssigen öligen Substanz mit einem Träger und Reiben oder Mahlen der Kombination umfasst. Geeignete ölige Substanzen zur Verwendung in diesem Fall umfassen, sind aber nicht beschränkt auf flüssige Triglyceride.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung, die einen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff und einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex umfasst, mit wenigstens einem Träger, der innig mit einer öligen Substanz vermengt ist. Der API der oben angegebenen stabilen Zusammensetzung hat ein Testergebnis von 95–105% der angegebenen Menge am Ende der Lagerzeit. Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Lagerzeit” eine Haltbarkeit unter kontrollierten Bedingungen oder vier Tage bei einer Temperatur von 65°C und einer relativen Feuchtigkeit von 100%. Der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff hat eine geringe Wasserlöslichkeit. Aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe mit geringer Löslichkeit umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Albuterol, Adapalen, Doxazosinmesylat, Mometasonfuroat, Ursodiol, Amphotericin, Enalaprilmaleat, Felodipin, Nefazodonhydrochlorid, Valrubicin, Albendazol, konjugierte Östrogene, Medroxyprogesteronacetat, Nicardipinhydrochlorid, Zolpidemtartrat, Amlodipinbesylat, Ethinylestradiol, Omeprazol, Rubitecan, Amlodipinbesylat/Benazeprilhydrochlorid, Etodolac, Paroxetinhydrochlorid, Paclitaxel, Atovaquon, Felodipin, Podofilox, Paricalcitol, Betamethasondipropionat, Fentanyl, Pramipexoldihydrochlorid, Vitamin D₃, Finasterid, Quetiapinfumarat, Alprostadil, Candesartan, Cilexetil, Fluconazol, Ritonavir, Busulfan, Carbamazepin, Flumazenil, Risperidon, Carbemazepin, Carbidopa/Levodopa, Ganciclovir, Saquinavir, Amprenavir, Carboplatin, Glyburid, Sertralinhydrochlorid, Rofecoxib, Carvedilol, Halobetasolproprionat, Sildenafilcitrat, Celecoxib, Chlorthalidon, Imiquimod, Simvastatin, Citalopram, Ciprofloxacin, Irinotecanhydrochlorid, Sparfloxacin, Efavirenz, Cisapridmonohydrat, Lansoprazol, Tamsulosinhydrochlorid, Mofafinil, Azithromycin, Clarithromycin, Letrozol, Terbinafinhydrochlorid, Rosiglitazonmaleat, Diclofenac-Natrium, Lomefloxacinhydrochlorid, Tirofibanhydrochlorid, Telmisartan, Diazapam, Loratadin, Toremifencitrat, Thalidomid, Dinoproston, Mefloquinhydrochlorid, Trandolapril, Docetaxel, Mitoxantronhydrochlorid, Tretinoin, Etodolac, Triamcinolonacetat, Estradiol, Ursodiol, Nelfinavirmesylat, Indinavir, Beclomethasondipropionat, Oxaprozin, Flutamid, Famotidin, Nifedipin, Prednison, Cefuroxim, Lorazepam, Digoxin, Lovastatin, Griseofulvin, Naproxen, Ibuprofen, Isotretinoin, Tamoxifencitrat Nimodipin, Amiodaran und Alprazolam. Bevorzugt ist der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff Candesartan-Cilexetil.
Bei einer anderen Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt durch ein Verfahren, das das Kombinieren wenigstens eines Trägers mit einer öligen Substanz unter Bildung eines pharmazeutischen Hilfsstoffkomplexes, Reiben des pharmazeutischen Hilfsstoffkomplexes und Beimengen des geriebenen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplexes zu einem aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff umfasst, um eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen. In einer Ausführungsform wird in einer Kombinationsstufe der Träger und die ölige Substanz unter Verwendung eines Nassgranulierungsverfahrens kombiniert, gefolgt von Trocknen des Granulats. Bevorzugt hat der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff eine geringe Wasserlöslichkeit und ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Albuterol, Zolpidemtartrat, Omeprazol, Paclitaxel, Quetiapinfumarat, Alprostadil, Candesartan, Risperidon, Carvedilol, Celecoxib, Ciprofloxacin und Alprazolam. Mehr bevorzugt ist er Candesartan-Cilexetil.
Optional kann das Verfahren weiter das Kombinieren der pharmazeutischen Zusammensetzung mit anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen umfassen, und die pharmazeutischen Hilfsstoffe können einem Reibvorgang unterzogen werden.
In einer beispielhaften Ausführungsform umfasst die stabile pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung Candesartan-Cilexetil, Stärke, Lactosemonohydrat und ein Poloxamer, wobei wenigstens ein Teil der Stärke und Lactosemonohydrat mit dem Poloxamer beschichtet sind. Bevorzugt ist das zugegebene Poloxamer Poloxamer 407.
Candesartan-Cilexetil kann unter Verwendung irgendeines in dem Gebiet bekannten Verfahrens hergestellt werden. Zum Beispiel wird Candesartan-Cilexetil gemäß US-Veröffentlichung Nr. 2005/0250827 hergestellt, indem Cilexetil-Trityl-Candesartan bereitgestellt wird, Cilexetil-Trityl-Candesartan in einem Gemisch aus Wasser und Methanol entschützt wird, unter Erhalt eines Restes von Candesartan-Cilexetil, der Rest von Caridesartan-Cilexetil unter Verwendung von Methanol und Toluol kristallisiert wird und dann das Candesartan-Cilexetil in Methanol zur Herstellung von kristallinem Candesertan-Cilexetil rekristallisiert wird.
Die Menge an Candesartan-Cilexetil, die in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufsystems gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten ist, ist nicht spezifisch beschränkt, die Dosierung sollte jedoch ausreichend sein, um die Symptome, die mit der Erkrankung des Kreislaufsystems verknüpft sind, zu behandeln, zu bessern oder zu reduzieren. Die Dosierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung des Kreislaufsystems gemäß der vorliegenden Erfindung hängt von dem Verfahren der Verwendung, dem Alter, Geschlecht und Zustand des Patienten ab. Bevorzugt können ungefähr 4 mg, 8 mg, 16 mg oder 32 mg Candesartan-Cilexetil in einer Dosierungsform enthalten sein.
Die stabile pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch irgendein gewöhnliches Mittel hergestellt werden, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, nasse oder trockene Granulierung und direktes Komprimieren. Bevorzugt durchläuft die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung wenigstens eine Komprimierungsstufe. Bevorzugt durchläuft es ein direktes Komprimierungsverfahren.
Bei einem direkten Komprimierungsverfahren ist eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt durch ein Verfahren, das das Kombinieren eines pharmazeutischen Hilfsstoffkomplexes mit wenigstens einem Träger und einer öligen Substanz mit einem aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff, wobei der Träger innig mit der öligen Substanz vermengt ist, umfasst. Optional werden ein oder mehrere Hilfsstoffe zu der pharmazeutischen Zusammensetzung zugegeben und die sich ergebende Kombination wird zu einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung wie Tabletten, Pillen, Granula, etc. komprimiert. Bevorzugt wird die feste pharmazeutische Zusammensetzung zu einer Tablette komprimiert.
In einigen Fällen kann der Träger und/oder die ölige Substanz der vorliegenden Erfindung eine doppelte Verwendung haben, wenn sie in großen Mengen vorhanden ist. Wenn dies der Fall ist, können der Träger und die ölige Substanz auch als Bindemittel, Füllmittel, Stabilisatoren oder lösungsvermittelnde Mittel wirken, wenn sie in eine pharmazeutische Zusammensetzung eingebracht werden, die aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe enthält. Damit diese doppelte Aktivität erscheint, müssen der Träger und die ölige Substanz in einer Menge vorhanden sein, die notwendig ist, um die Funktion eines Trägers oder einer öligen Substanz vor der Wirkung als Bindemittel, Füllstoff oder Stabilisatoren oder lösungsvermittelnde Mittel auszuüben.
In einigen Fällen kann jedoch diese doppelte Aktivität des Trägers und der öligen Substanz Schwierigkeiten verursachen. Zum Beispiel kann im Fall von Candesartan-Cilexetil die Menge der öligen Substanz (z. B. Poloxamer 407), die zum wirksamen Stabilisieren des Abbaus von Candesartan-Cilexetil benötigt wird, im Überschuss zu den Anforderungen in Bezug auf die lösungsvermittelnde Aktivität sein. Wie in Beispiel 3 der gleichzeitig anhängigen Anmeldung SN 60/963,014 ersichtlich ist, kann die Verwendung von 5,2 mg und 6,4 mg Poloxamer effektiv den API stabilisieren und erzeugt eine hohe Blutkonzentration und Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs. Durch Verwendung des pharmazeutischen Hilfsstoffkomplexes der vorliegenden Erfindung kann der Vorteil der Stabilisierung erhalten werden, während gleichzeitig die lösungsvermittelnde Natur des Poloxamers herabgesetzt wird, sodass eine akzeptable Pharmakokinetik erzielt wird.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können weiter ein oder mehrere zusätzliche Hilfsstoffe enthalten, einschließlich aber nicht beschränkt auf Füllmittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Fließregulierungsmittel, Gleitmittel, weitere Träger, Quellmittel, Bindemittel, Besetzungsmittel und dergleichen.
Geeignete Füllmittel und Verdünnungsmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf von Cellulose abgeleitete Materialien, wie pulverisierte Cellulose, mikrokristalline Cellulose (z. B. Avicel^®), mikrofeine Cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulosesalze und andere substituierte und unsubstituierte Cellulosen, Stärke, quellbare Stärke, Lactose, Talk, Wachse, Zucker, Zuckeralkohole wie Mannitol und Sorbitol, Acrylatpolymere und -copolymere, Dextrate, Dextrin, Dextrose, Maltodextrin, Pektin, Gelatine, anorganische Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphatdihydrat, tribasisches Calciumphosphat, Calciumsulfat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Natriumchlorid und andere in der pharmazeutischen Industrie bekannte Verdünnungsmittel.
Feste pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die in eine Dosierungsform, wie eine Tablette, gepresst werden, können einen Zusatz eines Sprengmittels in der Zusammensetzung umfassen. Geeignete Sprengmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Croscarmellose-Natrium (z. B. Ac Di Sol^®, Primellose^®), Crospovidon (z. B. Kollidon^®, Polyplasdon^®), mikrokristalline Cellulose, Polacrilin-Natrium, pulverisierte Cellulose, quellbare Stärke, Natriumstärkeglycolat (z. B. Explotab^®, Primoljel^®) und Stärke.
Fließregulierungsmittel können zur Verbesserung der Fließfähigkeit einer festen Zusammensetzung vor dem Pressen und zum Verbessern der Dosierungsgenauigkeit speziell während des Pressens und Kapselfüllens zugegeben wenden. Hilfsmittel, die als Fließregulierungsmittel funktionieren, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumtrisilikat, pulverisierte Cellulose und Talk.
Ein Gleitmittel kann zu der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hinzugegeben werden, um die Adhäsion zu reduzieren und/oder die Freisetzung des Produktes vom z. B. Ausformwerkzeug zu vereinfachen. Geeignete Gleitmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Magnesiumstearat, Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, gehärtetes Rizinusöl, gehärtetes Pflanzenöl, Mineralöl, Polyethylenglykol, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talk und Zinkstearat.
Zusätzliche Träger umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Lactose, weißen Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose and Kieselsäure.
Bindemittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Wasser, Ethanol, Propanol, einfachen Sirup, Glucoselösungen, Stärkelösungen, Gelatinelösungen, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Natriumphosphat und Polyvinylpyrrolidon. Geeignete Bindemittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Akaziengummi, quellbare Stärke, Natriumalginat, Glucose und andere Bindemittel, die bei nasser oder trockener Granulierung und bei Tablettierungsverfahren mit direkter Komprimierung verwendet werden.
Andere Hilfsstoffe, die in die Formulierung eingebracht werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Antioxidantien oder irgendein anderer Hilfsstoff, der üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie verwendet wird.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann irgendeine Form einnehmen, ist aber bevorzugt eine feste Zusammensetzung. Mehr bevorzugt ist die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung eine komprimierte feste Zusammensetzung. Geeignete feste Dosierungsformen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Tabletten, Kapseln, Pulver und Sachets.
Bevorzugt ist die Dosierungsform eine Tablette. Zum Beispiel kann die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ein komprimiertes Granulat in der Form einer Tablette sein oder eine Tablette, die durch direktes Komprimieren der Tablettenbestandteile gebildet wird. Eine durch direktes Komprimieren gebildete Tablette ist am meisten bevorzugt.
Viele Tabletten werden heute nach dem Pressen beschichtet. Eine Beschichtung kann zum Verbergen des Geschmacks der Bestandteile der Tablette, um die Tablette glatter und einfacher schluckbar zu machen und um sie gegenüber der Umwelt beständiger zu machen, wobei ihre Haltbarkeit verlängert wird oder ihre Löslichkeit verändert wird, verwendet werden. Tabletten können mit einer Vielzahl von allgemein bekannten Beschichtungsmaterialien beschichtet werden, z. B. können Tabletten mit Zucker, einem Gelatinefilm oder einer magensaftresistenten Beschichtung beschichtet wenden. Es gibt auch doppellagige Tabletten und mehrlagige Tabletten.
Eine beschichtete Tablette kann eine Beschichtung auf der Oberfläche der Tablette haben oder kann eine Tablette sein, die Pulver oder Granula mit einer magensaftresistenten Beschichtung umfasst. Die magensaftresistent beschichteten Pulverformen können Beschichtungen haben einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phthalsäure-Celluloseacetat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylalkoholphthalat, Carboxymethylethylcellulose, ein Copolymer von Styrol und Maleinsäure, ein Copolymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat und dergleichen, und wenn gewünscht können sie mit geeigneten Weichmachern und/oder Streckmitteln eingesetzt werden.
Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung in der Dosierungsform einer Kapsel vorliegt, kann die Kapsel die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung in Form von unkomprimierten oder komprimierten Granula oder Pulvergemischen, etc. enthalten. Die Kapseln können entweder mit einer harten oder weichen Hülle bedeckt sein. Die Hüllen können aus Gelatine hergestellt sein, aber nicht beschränkt darauf, und können optional einen Weichmacher wie Glycerin und Sorbitol enthalten und ein Trübungsmittel oder Färbemittel.
Für Zwecke der Formung der pharmazeutischen Zusammensetzung in die Form eines Zäpfchens kann irgendein allgemeiner bekannter Hilfsstoff, der in dem Gebiet verwendet wird, verwendet werden. Zum Beispiel können die Hilfsstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Polyethylenglycol, Kokosbutter, höhere Alkohole, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetisierte oder halbsynthetische Glyceride.
Eine Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufsystems der vorliegenden Erfindung ist nicht spezifisch beschränkt und eine pharmazeutische Zusammensetzung kann in zahlreichen Präparationen abhängig von Alter, Geschlecht und Symptomen des Patienten verabreicht werden. Geeignete Wege für eine Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf orale, bukkale und rektale Verabreichung. Auch wenn die geeignetste Verabreichung in einem gegebenen Fall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands abhängen wird, ist der am meisten bevorzugte Verabreichungsweg der vorliegenden Erfindung oral. Die Dosierungen können bequemerweise in Einheitsdosierungsformen vorhanden sein und durch irgendeinem pharmazeutischen Gebiet bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Nachdem die Erfindung in Bezug auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, werden andere Ausführungsformen dem Fachmann unter Berücksichtigung der Beschreibung offensichtlich werden. Die Erfindung wird weiter in Bezug auf die folgenden Beispiele definiert, die detailliert die Herstellung des pharmazeutischen Hilfsstoffkomplexes und der pharmazeutischen Zusammensetzung beschreiben. Es wird für den Fachmann in dem Gebiet offensichtlich sein, dass zahlreiche Abwandlungen sowohl des Materials und der Verfahren ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen, durchgeführt werden können.
BEISPIELE
Beispiel 1
Ein pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex gemäß der vorliegenden Erfindung wurde wie folgt hergestellt.
Stärke (Stärke 1500) (50,0 mg, 53% w/w (Gew.-%) und Lactosemonohydrat (200 Mesh) (38,0 mg, 40,2% w/w) wunden in einem Mischer mit hoher Scherkraft vermischt. Poloxamer 407 (Lutrol^® F127) (6,4 mg, 6,8% w/w) wurde in einer 95%-igen Ethanollösung gemischt bis eine Lösung erhalten wurde. Die sich ergebende Lösung wurde zu dem Mischer mit hoher Scherkraft zugegeben und vermischt. Das sich ergebende nasse Granulat wurde dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und dann mit einer konischen Mühle (Quadro) gemahlen.
Beispiel 2
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde hergestellt.
Der in Beispiel 1 hergestellte pharmazeutische Hilfsstoffkomplex wunde mit Candesartan-Cilexetil vermischt. Das sich ergebende Gemisch wurde unter Bildung einer Tablette komprimiert.
Beispiel 3
Ein weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex gemäß der vorliegenden Erfindung wurde wie folgt hergestellt.
Stärke (Stärke STA-RX 1500) (6 300 g, 33,3% w/w) und Lactosemonohydrat (Pharmatose DCL 14) (11 844 g, 62,7% w/w) wurden in einem Mischer mit hoher Scherkraft vermischt.
Poloxamer 407 (Lutrol^® F127) (756 g, 4% w/w) wurden in einer 95%-igen USP-Ethanollösung (3 500 g) zur Bereitstellung der Granulatlösung gemischt und zu dem Stärke- und Lactosemoonohydrat-Gemisch zugegeben. Die sich ergebende Kombination wurde gemischt und dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und dann mit einer konischen Mühle (Quadro) gemahlen.
Beispiel 4
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wunde wie folgt hergestellt.
Lactosemonohydrat (38,088 g, 58,8% w/w), Candesartan-Cilexetil (5 760 g, 8,9% w/w), Providon (PVP K-30) (2 880 g, 4,4% w/w) und Carboxymethylcellulose-Calcium EP (810 g, 1,3% w/w) wurden in einem Trockenmixer kombiniert. Ein Gemisch aus Carboxymethylcellulose-Calcium EP (360 g, 0,5% w/w) und Farbstoff Eisenoxidrot E 172 (54 g, 0,08% w/w) wurden in den Trockenmixer zugegeben sowie der in Beispiel 3 hergestellte pharmazeutische Hilfsstoffkomplex (16 200 g, 25% w/w). Die obigen Inhaltsstoffe wurden zusammen für ungefähr 10 Minuten gemischt und dann Magnesiumstearat Ph. Eur. (648 g, 1% w/w) in den Trockenmixer zugegeben und das Mischen für ungefähr 5 Minuten fortgesetzt.
Beispiel 5
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wunde wie folgt hergestellt.
Stärke (Stärke 1500) (50,0 mg) und Lactosemonohydrat (200 Mesh) (38,0 mg) wunden in einem Mischer mit hoher Scherkraft vermischt. Poloxamer 407 (Lutrol^® F127) (3,2 mg) wunden in einer 95%-igen Ethanollösung gemischt, bis eine Lösung erhalten wunde. Die sich ergebende Lösung wunde in den Mischer mit hoher Scherkraft zugegeben und gemischt. Das sich ergebende nasse Granulat wurde dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und dann mit einer konischen Mühle (Quadro) gemahlen. Candesartan-Cilexetil (32 mg), sprühgetrocknete Lactose (171 mg), Providon (PVP K-30) (16 mg) wurden mit dem sich ergebenden Granulat beigemischt. Die obigen Inhaltsstoffe wurden zusammengemischt und dann Magnesiumstearat Ph. Eur. (3,1 mg) zugegeben und das Mischen fortgesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde dann unter Bildung einer Tablette komprimiert.
Ergebnisse
Die Stabilität der gemäß Beispiel 5 hergestellten Tablette wurde untersucht. Am Ausgangszeitpunkt war die Verunreinigung Desethyl-CNS zu 0,07% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden. Nach Lagerung für vier Tage bei einer Temperatur von 70°C und einer relativen Feuchtigkeit von 100% war die Menge auf 0,6% des gesamten Gewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung angestiegen. Zum Ausgangszeitpunkt wunden andere Verunreinigungen als Desethyl-CNS und 2-N-Ethyl-CNS nicht nachgewiesen, nach der Lagerzeit wunden andere Verunreinigungen als Desethyl-CNS und 2-N-Ethyl-CNS jedoch zu 0,1 gew-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung gefunden. Basierend auf diesen Daten wunde geschlossen, dass Candesartan-Cilexetil sich nicht wesentlich zersetzt, wenn es mit dem Hilfsstoffkomplex der Erfindung tablettiert wird.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 0459136 [0008]
EP 0546358 [0009]
US 6932983 [0011]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Imai, et al., J. Pharm. Pharmacol, 42: 615–19(1990) [0010]

Claims

Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex, der wenigstens einen Träger umfasst, der innig mit einer öligen Substanz vermengt ist.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex gemäß Anspruch 1, wobei der Träger ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Lactose, weißem Zucker, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalliner Cellulose, Maltose, Mannitol, Sorbitol, Hydroxypropylcellulose, Maltodextrin, dibasischem Calciumphosphat und Siliziumdioxid.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex nach Anspruch 2, wobei der Träger Stärke, Lactosemonohydrat, Mannitol, Sorbitol oder ein Gemisch davon ist.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, wobei die ölige Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wachsen, Polymeren, Block-Copolymeren, Stabilisatoren, oberflächenaktiven Mitteln, Fetten, Fettsäuren und Gemischen davon.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, wobei die ölige Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Poloxamer, Glycerylbehenat, Bienenwachs, Glycerylstearat, Stearylalkohol, gehärtetem Rizinusöl, flüssigem Triglycerid und Gemischen davon.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex nach Anspruch 5, wobei die ölige Substanz ein Poloxamer oder Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer ist, mit einem mittleren Molekulargewicht von ungefähr 9800 bis ungefähr 14 000.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen der öligen Substanz und dem Träger im Bereich von ungefähr 1:100 bis ungefähr 1:1 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff mit geringer Wasserlöslichkeit und einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Albuterol, Zolpidemtartrat, Omeprazol, Paclitaxel, Quetiapinfumarat, Alprostadil, Candesartan, Risperidon, Carvedilol, Celecoxib, Ciprofloxacin und Alprazolam.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff Candesartan-Cilexetil ist.
Stabile pharmazeutische Zusammensetzung, die einen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff und einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 umfasst
Stabile pharmazeutische Zusammensetzung, die Candesartan-Cilexetil und einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 umfasst.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex, hergestellt durch ein Verfahren, das das Lösen oder Suspendieren der öligen Substanz in einem Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung oder einer Suspension, Kombinieren der Lösung oder der Suspension mit einem Träger, Entfernen des Lösungsmittels und Behandeln der Kombination durch Reiben oder Mahlen umfasst.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex gemäß Anspruch 13, wobei die ölige Substanz ausgewählt ist aus Gruppe, bestehend aus Wachsen, Polymeren, Block-Copolymeren, Stabilisatoren, oberflächenaktiven Mitteln, Fetten, Fettsäuren und Gemischen davon.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 13 bis 14, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkoholen, Polyethern, C_3-5-Ketonen, C_3-6-Estern, C_4-5-Ethern und Wasser.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex nach Anspruch 15, wobei das Lösungsmittel Ethanol ist.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex, hergestellt durch ein Verfahren, das das Schmelzen einer öligen Substanz, Kombinieren der geschmolzenen öligen Substanz mit einem Träger, Kühlen der Kombination und Reiben oder Mahlen der Kombination umfasst.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex nach Anspruch 17, wobei die ölige Substanz Glycerylbehanat, Bienenwachs, Glycerylstearat, Stearylalkohol oder gehärtetes Rizinusöl ist.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex, hergestellt durch ein Verfahren, das das Kombinieren einer flüssigen öligen Substanz mit einem Träger und Reiben oder Mahlen der Kombination umfasst.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex nach Anspruch 19, wobei die ölige Substanz flüssiges Triglycerid ist.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex nach einem oder mehreren der Ansprüche 13 bis 20, wobei der Träger ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Lactose, weißem Zucker, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalliner Cellulose, Maltose, Mannitol, Sorbitol, Hydroxypropylcellulose, Maltodextrin, dibasischem Calciumphosphat und Siliziumdioxid.
Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex nach einem oder mehreren der Ansprüche 13 bis 21, wobei der pharmazeutische Hilfsstoffkomplex wie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutischen Hilfsstoffkomplex umfasst, hergestellt durch ein Verfahren, das das Kombinieren wenigstens eines Trägers mit einer öligen Substanz, Behandeln der Kombination durch Reiben oder Mahlen und Beimengen der Kombination mit einem aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, wobei der pharmazeutische Hilfsstoffkomplex wie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 23 bis 24, wobei der Träger und die ölige Substanz durch Nassgranulation kombiniert werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 23 bis 25, wobei der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Albuterol, Zolpidemtartrat, Omeprazol, Paclitaxel, Quetiapinfumarat, Alprostadil, Candesartan, Risperidon, Carvedilol, Celecoxib, Ciprofloxacin und Alprazolam.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 23 bis 26, wobei der Träger ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Lactose, weißem Zucker, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalliner Cellulose, Maltose, Mannitol, Sorbitol, Hydroxypropylcellulose, Maltodextrin, dibasischem Calciumphosphat und Siliziumdioxid.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 23 bis 27, wobei die ölige Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wachsen, Polymeren, Block-Copolymeren, Stabilisatoren, oberflächenaktiven Mitteln, Fetten, Fettsäuren und Gemischen davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 23 bis 28, wobei das Verfahren weiter das Komprimieren der pharmazeutischen Zusammensetzung in eine feste Dosierungsform umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 29, wobei die Komprimierungsstufe ein direktes Komprimierungsverfahren ist.
Verwendung eines aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs und eines pharmazeutischen Hilfsstoffkomplexes, wie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung bei einem Patienten, der an einer Erkrankung leidet.
Verwendung gemäß Anspruch 31, wobei der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Albuterol, Zolpidemtartrat, Omeprazol, Paclitaxel, Quetiapinfumarat, Alprostadil, Candesartan, Risperidon, Carvedilol, Celecoxib, Ciprofloxacin und Alprazolam.
Verwendung gemäß Anspruch 32, wobei der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff Candesartan-Cilexetil ist und die Erkrankung eine Erkrankung des Kreislaufsystems ist, bevorzugt Hochdruck.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 12 zur Verwendung als ein Medikament zur Behandlung und/oder Vorbeugung bei einem Patienten, der an einer Erkrankung leidet.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 34, wobei der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Albuterol, Zolpidemtartrat, Omeprazol, Paclitaxel, Quetiapinfumarat, Alprostadil, Candesartan, Risperidon, Carvedilol, Celecoxib, Ciprofloxacin und Alprazolam.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, wobei der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff Candesartan-Cilexetil ist und die Erkrankung eine Erkrankung des Kreislaufsystems ist, bevorzugt Hochdruck.