JP6537147B2 - 固体分散体 - Google Patents
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Description
医薬において固体分散体を用いることは、医薬活性成分(以下「API」と記載することがある)の溶解性や吸収性を改善し、該医薬活性成分の生物学的利用性を高めるために有効な手法である。
また、特許文献2には水難溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質を含有してなる、該リピド・リッチ・プラーク退縮物質の水溶解性が改善された医薬組成物が、特許文献3には固形物質と融点降下を起こさせる量の溶媒とを加熱融解させることを特徴とする固体分散体の製造方法が、それぞれ開示されている。さらに特許文献4にはp38 MAPキナーゼ阻害薬を含有してなる固体分散体が開示されている。
特許文献6には、シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩と、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、等からなる群から選ばれる少なくとも1種の水溶性高分子とを含む固体分散製剤が開示されている。
特許文献7には、ドーパミンD4受容体が関与する疾患の治療剤として有用である2−カルボニルチアゾール誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびメチルセルロースから選ばれる少なくとも1種である水溶性高分子、および無機酸または有機酸である酸からなる固体分散体が開示されている。
そのため、医薬活性成分の溶解性及び吸収性が向上した固体分散体の提供が希求されている。
[1]
(1)非晶質の医薬活性成分、
(2)メチルセルロースおよび有機酸から選択される一種または二種以上、および
(3)腸溶基剤、を含有してなる、固体分散体であって、メチルセルロースを含む場合にはメチルセルロース以外の水溶性高分子を含まない固体分散体。
[2] 過飽和状態が維持された、上記[1]に記載の固体分散体。
[3] 前記医薬活性成分の融点が、約80℃以上、約350℃以下である、上記[1]または[2]に記載の固体分散体。
[4] 約37℃の条件下、前記医薬活性成分の水に対する溶解度が10mg/mL未満である、上記[1]〜[3]の何れかに記載の固体分散体。
[5] 加熱溶融混練法(Hot Melt Extrusion法:HME法)により製造される、上記[1]〜[4]の何れかに記載の固体分散体。
[6] 前記固体分散体が、メチルセルロースを含有し、メチルセルロースの前記医薬活性成分に対する重量比率が約1%〜3000%である、上記[1]〜[5]の何れかに記載の固体分散体。
[7] 1種または2種以上の有機酸を含有してなる、上記[1]〜[6]の何れかに記載の固体分散体。
[8] 前記腸溶基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる1種または2種以上の腸溶基剤である、上記[1]〜[7]の何れかに記載の固体分散体。
[9] 前記有機酸が、フマル酸、クエン酸、コハク酸および酒石酸から選ばれる、上記[7]に記載の固体分散体。
[10] 前記医薬活性成分が、水難溶性ないし水不溶性の、中枢神経系酵素阻害物質または血管拡張薬である、上記[1]〜[9]の何れかに記載の固体分散体。
[11] 上記[1]〜[10]のいずれかに記載の固体分散体を含有してなる医薬。
[12] 加熱溶融混練法(Hot Melt Extrusion法:HME法)により製造される、非晶質の医薬活性成分、メチルセルロースおよび有機酸から選択される一種または二種以上、および腸溶基剤を含有してなる固体分散体であって、メチルセルロースを含む場合にはメチルセルロース以外の水溶性高分子を含まない固体分散体において前記医薬活性成分の過飽和溶解状態を維持する方法。
[13] 非晶質の医薬活性成分、メチルセルロースおよび有機酸から選択される一種または二種以上、および腸溶基剤を含有してなる固体分散体であって、メチルセルロースを含む場合にはメチルセルロース以外の水溶性高分子を含まない固体分散体の製造方法。
[14] 非晶質の医薬活性成分、メチルセルロースおよび有機酸から選択される一種または二種以上、および腸溶基剤を含有する混練物(メチルセルロースを含む場合にはメチルセルロース以外の水溶性高分子を含まない)を形成する工程を含む固体分散体の製造方法。
[15] 加熱溶融混練法により、非晶質の医薬活性成分、メチルセルロースおよび有機酸から選択される一種または二種以上、および腸溶基剤を含有する混練物(メチルセルロースを含む場合にはメチルセルロース以外の水溶性高分子を含まない)を形成する工程を含む固体分散体の製造方法。
以下に本発明についてより詳細に説明する。
本発明の固体分散体に含まれる成分のうち、非晶質の医薬活性成分は、非晶質の状態にある医薬活性成分であるところ、完全な非晶質でなくてよく、一般に結晶状態と認識される状態でないものであればよい。
(1)抗生物質:塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリンなど(2)解熱・鎮痛・消炎剤:サリチル酸ナトリウム、スルピリン、インドメタシンナトリウム、塩酸モルヒネなど(3)鎮咳去たん剤:塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノールなど(4)鎮静剤:塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピンなど(5)抗潰瘍剤:メトクロプロミド、塩酸ヒスチジンなど(6)不整脈治療剤:塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロールなど(7)降圧利尿剤:ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジンなど(8)抗凝血剤:ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウムなど
(1)解熱、鎮痛、抗炎症薬:例えば、サリチル酸、スルピリン、フルフェナム酸、ジクロフェナック、インドメタシン、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシモルフォン、アスピリン、アミノピリン、フェナセチン、アセトアミノフェン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、メフェナム酸、ブコローム、ベンジダミン、メピリゾール、チアラミド、チノリジン、キシロカイン、ペンタゾシン、デキサメタゾン、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、イソプロピルアンチピリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラクまたはその塩など(2)精神安定薬:例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシドなど(3)抗精神病薬:例えば、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、スルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、ハロペリドール、1−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンなど(4)抗菌薬:例えば、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス(J.Antibiotics),38,877−885(1985)〕、アゾール系化合物〔2−〔(1R,2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル〕−4−〔4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェニル−3−(2H,4H)−1,2,4−トリアゾリン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕、ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリムなど(5)抗生物質:例えば、ゲンタマイシン、ジべカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ディベカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズトレオナム、アモキシリン、セファレキシン、エリスロマイシン、バカンピシリン、ミノサイクリン、クロラムフェニコールまたはそれらの塩など(6)抗腫瘍薬:例えば、6−O−(N−クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−5−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、HER2阻害剤(WO 01/77107等に記載の複素環化合物等)、タキソール、塩酸ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、メスナ、ジメスナ、アミノグルテチミド、タモキシフェン、アクロレイン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロフォスファミド、ロムスチン(CCNU)、カルムスチン(BCNU)など(7)抗高脂血症薬:例えば、クロフィブラート、2−クロロ−3−〔4−(2−メチル−2−フェニルプロポキシ)フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン(Chem. Pharm. Bull),38,2792−2796(1990)〕、クリノフィブラート、コレスチラミン、ソイステロール、ニコチン酸トコフェロール、ニコモール、ニセリトロール、プロブコール、エラスターゼなど
本発明の一態様においては、水難溶性ないし水不溶性の医薬活性成分としては、中枢神経系酵素阻害物質が用いられる。該中枢神経系酵素阻害物質の例としては、上記の(2)精神安定薬および(3)抗精神病薬が挙げられる。
腸溶基剤は、胃内酸性下での溶解が制御され、腸管(消化管)内環境下で速やかに溶解する高分子を示す。腸溶基剤は、本発明の固体分散体において、メチルセルロースまたは有機酸と併用されることによって医薬活性成分の過飽和溶解状態を維持する作用を有すると推測される成分である。一般的に消化管内のpH変化は胃内でpH1〜3.5、十二指腸内でpH5〜6、空腸ではpH6〜7、回腸ではpH8まで達することから、腸溶基剤はおおよそpH5.0〜7.0の範囲内で溶解するものは好ましく、約5.5〜約6.5であるものは好ましい。具体的には、1モノマー単位当たりの置換割合が、カルボキシベンゾイル基につき21〜35%、メトキシ基につき18〜24%、ヒドロキシプロポキシ基につき5〜10%であるヒプロメロースフタル酸エステル(例えば、信越化学工業(株)製:HP−50、HP−55など)、1モノマー単位当たりの置換割合が、メトキシル基につき20〜26%、ヒドロキシプロポキシル基につき5〜10%、アセチル基につき5〜14%、サクシノイル基につき4〜18%であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(例えば、信越化学工業(株)製:信越AQOAT−AS−LF、AS−MF、AS−HGなど)、乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が27.6%〜50.6%であるメタクリル酸及びメタクリル酸メチルの共重合体(例えば、Evonik社製:オイドラギットL100、S100)、乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が46.0%〜50.6%であるメタクリル酸及びアクリル酸エチルの共重合体(例えば、Evonik社製:オイドラギットL100−55、L30D−55)、乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が9.2%〜12.3%であるメタクリル酸、アクリル酸メチル及びメタクリル酸メチルの共重合体(例えば、Evonik社製:オイドラギットFS30Dなど)が挙げられる。これらの腸溶基剤の重合体は、単独で、または2種以上を混合して使用してもよい。
HPMCP(ヒプロメロースフタル酸エステル):
1モノマー単位当たりの置換割合が、カルボキシベンゾイル基につき21〜35%、メトキシ基につき18〜24%、ヒドロキシプロポキシ基につき5〜10%であるヒプロメロースフタル酸エステル
HPMCAS(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート):
1モノマー単位当たりの置換割合が、メトキシル基につき20〜26%、ヒドロキシプロポキシル基につき5〜10%、アセチル基につき5〜14%、サクシノイル基につき4〜18%であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
アクリル酸・メタクリル酸共重合体:
乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が27.6%〜50.6%であるメタクリル酸及びメタクリル酸メチルの共重合体、乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が46.0%〜50.6%であるメタクリル酸及びアクリル酸エチルの共重合体、乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が9.2%〜12.3%であるメタクリル酸、アクリル酸メチル及びメタクリル酸メチルの共重合体。
また本発明において用いられる腸溶基剤として、以下のものは好ましい:
1)1モノマー単位当たりの置換割合が、メトキシ基につき18%以上、26%以下、かつヒドロキシプロポキシ基につき5%以上、10%以下である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート;及び
2)乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が9%以上、51%以下であるアクリル酸・メタクリル酸共重合体。
水溶性高分子とは、その水への溶解性がpHに依存しない水溶性高分子を示す。すなわち本明細書において腸溶基剤と水溶性高分子とは、溶解のpH依存性の有無によって区別される。本発明の固体分散体は、水溶性高分子としてメチルセルロースのみを含む。メチルセルロースは本発明の固体分散体においては、固体状態で存在し続けることにより医薬活性成分の過飽和溶解状態を維持する作用を有すると推測される成分である。本発明におけるメチルセルロースの平均分子量は特に限定されないが、好ましくは10000以上200000以下であるものは好ましく、約24,000〜150,000であるものはより好ましい。また、該メチルセルロースのうち、20℃における2%水溶液の粘度(日本薬局方)が3〜1500mPa・Sであるものも好ましく、4〜400mPa・Sであるものはより好ましい。上記分子量の範囲の分子量を有するメチルセルロース及び上記粘度の範囲の粘度を有するメチルセルロースは、水溶液中で高粘度ゲルを形成せず、医薬活性成分の溶出が過度に遅延するリスクを回避することができる。
本明細書中、固体分散体とは上記医薬活性成分と他の物質とが均一に混合された固体の組成物をいう。さらに、本発明においては医薬活性成分が固体分散体中にて一部、または好ましくは大部分、さらに好ましくは全てが非晶質状態で存在する。非晶質状態とは、結晶のような長距離秩序はないが、短距離秩序はある物質の状態を示し、たとえばX線回折にてハローピークを示すことにより特定される。本発明において、医薬活性成分の50%以上が非晶質として存在するものは好ましく、80%以上が非晶質として存在するものはより好ましく、90%以上が非晶質として存在するものはより好ましく、95%以上が非晶質として存在するものはさらに好ましい。
前記他の物質とは、上記医薬活性成分以外の物質をいい、腸溶基剤、水溶性高分子であるメチルセルロース、有機酸、およびその他の添加剤である。すなわち、本発明の固体分散体は、非晶質の医薬活性成分、水溶性高分子であるメチルセルロースおよび腸溶基剤を含む固体分散体、非晶質の医薬活性成分、水溶性高分子であるメチルセルロース、腸溶基剤および有機酸を含む固体分散体、あるいは、非晶質の医薬活性成分、腸溶基剤および有機酸を含む固体分散体のいずれかである。本発明の固体分散体は腸溶基剤を含有するが、固体分散体自身の溶解性、又は固体分散体からの薬物の放出特性、溶出特性が必ずしもpHに依存する必要はない。医薬活性成分、腸溶基剤、及び水溶性高分子の配合割合は、とくに限定されないが、好ましくは医薬活性成分の配合量に対して腸溶基剤については200〜600%、メチルセルロースについては50%〜150%、さらに好ましくは医薬活性成分の配合量に対して腸溶基剤については350〜450%、水溶性高分子については75〜125%である。医薬活性成分、腸溶基剤、及び有機酸の配合割合は、とくに限定されないが、好ましくは医薬活性成分の配合量に対して腸溶基剤については200〜600%、有機酸については1%〜400%、さらに好ましくは医薬活性成分の配合量に対して腸溶基剤については350〜450%、有機酸については10〜200%である。医薬活性成分、腸溶基剤、水溶性高分子、及び有機酸の配合割合は、とくに限定されないが、好ましくは医薬活性成分の配合量に対して腸溶基剤については200〜600%、メチルセルロースについては50%〜150%、有機酸については1%〜400%、さらに好ましくは医薬活性成分の配合量に対して腸溶基剤については350〜450%、水溶性高分子については75〜125%、有機酸については10〜200%である。固体分散体中の添加剤に起因する残留有機溶媒量は、固体分散体中における重量比率として、0.1%以下、好ましくは0.05%以下、さらに好ましくは0.01%であることが望ましい。残留有機溶媒としては、一般的に有機溶媒として使用される物質すべてを包含し、例えばアルコール類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物などの有機溶媒が挙げられる。残量有機溶媒量は、たとえばガスクロマトグラフィーにより定量することができる。固体分散体中の含水量は、固体分散体中における重量比率として、5.0%以下、好ましくは3.0%以下、さらに好ましくは1.0%であることが望ましい。固体分散体中の含水量は、たとえばカールフィッシャー滴定法(第16改正日本薬局方)により定量することができる。なお、本明細書中に記載される「%」とは、特に断らない限り重量%を意図する。
本発明の固体分散体がメチルセルロースを含む場合、固体分散体において非晶質の医薬活性成分および固体状態のメチルセルロースは、腸溶基剤に分散して存在する。この固体分散体においては、理論に束縛されるものではないが、腸溶基剤及びメチルセルロースによって非晶質状態の医薬活性成分の溶液中での過飽和状態が維持されやすくなり、もって当該医薬活性成分の吸収性が高められると推測される。メチルセルロースは、融点もしくはガラス転移点が高く溶融もしくは転移しづらい水溶性高分子であるため固体分散体中において仕込み時に近い粒子径にて存在し、医薬活性成分間の相互作用を妨げ、固体分散体中では非晶質状態を維持、溶液中においても医薬活性成分間の相互作用を妨げ、溶解度濃度の上昇、過飽和維持に寄与していると推測される。本発明の固体分散体のうち非晶質状態が維持されている固体分散体は好ましい。
すなわち、可塑剤が溶出性を低下させる場合には、本発明の固体分散体は、好ましくは可塑剤を含まないかまたは溶出性を損なわない程度で含んでいてもよい。可塑剤が溶出性に影響を与えない場合には、本発明の固体分散体は、可塑剤を含まないかまたは含んでいてもよく、好ましくは可塑剤を含まないかまたは溶出性を損なわない程度で含んでいてもよい。可塑剤が溶出性を向上させる場合には、本発明の固体分散体は、可塑剤を含んでいてもまたは含まなくてもよい。いずれの場合でも、可塑剤が溶出性を大きく向上させない場合においては、本発明の固体分散体は、可塑剤を含まないかまたは溶出性を損なわない程度で含むことが好ましい。
可塑剤の例としては、一般的に可塑剤として使用される添加剤としては、ポリエチレングリコール400(マクロゴール400)、ポリエチレングリコール600(マクロゴール600)、ポリエチレングリコール1500(マクロゴール1500)、ポリエチレングリコール4000(マクロゴール4000)、ポリエチレングリコール6000(マクロゴール6000)、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、トリアセチン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、ポリソルベート80、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチルなどが挙げられる。
賦形剤の好適な例としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、シュクロース、有孔デンプン、マンニトール、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、白糖・デンプン球状顆粒、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが用いられる。滑沢剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、トウモロコシデンプン、酸化マグネシウムなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷんグリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。これらの添加剤は、単独で、または2種以上を混合して使用してもよい。
本発明の固体分散体の製造方法は特に限定されないが、加熱溶融混練法(Hot Melt Extrusion法:HME法)、溶媒法、溶融−溶媒法などにより調製され得る。中でも好ましくは、加熱溶融混練法であり、融解物の形態で構成成分の均一な混練物を形成し、該混練物を押出し、押出し物を成形することによって得られる。また固体分散体は、目的に応じて任意の大きさに切断して用いることもできる。
1−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(以下、化合物Aと記載)を含有する素錠(裸錠)を以下に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A52.82g(含量補正)、D-マンニトール3694g(重量補正)、結晶セルロース897.1gおよびデンプングリコール酸ナトリウム263.9gを流動造粒乾燥機(パウレック製FD-5S)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース158.3gを精製水2480gに溶解した水溶液2638gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末4651gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P-3)を通し、整粒末とした。整粒末4435gに結晶セルロース138.6gおよびステアリン酸マグネシウム46.20gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製15L)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK)を用いて、6mmφの杵で1錠100mgで打錠し、素錠(裸錠)を得た。
化合物A 1 mg
D-マンニトール 70 mg
結晶セルロース 20 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 3 mg
デンプングリコール酸ナトリウム 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 100 mg
得られた素錠(裸錠)2991gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC-500)に入れ、以下に示す組成比のコーティング液を1106.4gスプレーし1錠約103.05mgの速崩錠を得た。
ヒプロメロース2.25 mg
マクロゴール6000 0.5 mg
酸化チタン0.25 mg
三二酸化鉄 0.017 mg
黄色三二酸化鉄 0.033 mg
精製水27.45 mg
計(固形分) 30.5(3.05) mg
化合物Aを含有する素錠(裸錠)を以下に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A264.2g(含量補正)、D-マンニトール3483g(重量補正)、結晶セルロース897.1gおよびデンプングリコール酸ナトリウム263.9gを流動造粒乾燥機(パウレック製FD-5S)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース158.3gを精製水2480gに溶解した水溶液2638gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末4651gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P-3)を通し、整粒末とした。整粒末4435gに結晶セルロース138.6gおよびステアリン酸マグネシウム46.20gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製15L)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK)を用いて、1錠100mg、6mmφの杵で打錠し、素錠(裸錠)を得た。
化合物A 5 mg
D-マンニトール 66 mg
結晶セルロース 20 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 3 mg
デンプングリコール酸ナトリウム 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 100 mg
得られた素錠(裸錠)2991gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC-500)に入れ、参考例1に示す組成比のコーティング液を1035.1gスプレーし1錠約103.05mgの速崩錠を得た。
化合物Aを含有する素錠(裸錠)を以下に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A528.2g(含量補正)、D-マンニトール3219g(重量補正)、結晶セルロース897.1gおよびデンプングリコール酸ナトリウム263.9gを流動造粒乾燥機(パウレック製FD-5S)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース158.3gを精製水2480gに溶解した水溶液2638gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末4651gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P-3)を通し、整粒末とした。整粒末4435gに結晶セルロース138.6gおよびステアリン酸マグネシウム46.20gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製15L)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK)を用いて、1錠100mg、6mmφの杵で打錠し、素錠(裸錠)を得た。
化合物A 10 mg
D-マンニトール 61 mg
結晶セルロース 20 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 3 mg
デンプングリコール酸ナトリウム 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 100 mg
得られた素錠(裸錠)2991gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC-500)に入れ、参考例1に示す組成比のコーティング液を1049.0gスプレーし1錠約103.05mgの速崩錠を得た。
化合物Aを含有する素錠(裸錠)を以下に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A1320g(含量補正)、D-マンニトール2426g(重量補正)、結晶セルロース897.1gおよびデンプングリコール酸ナトリウム263.9gを流動造粒乾燥機(パウレック製FD-5S)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース158.3gを精製水2480gに溶解した水溶液2638gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末4651gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P-3)を通し、整粒末とした。整粒末4435gに結晶セルロース138.6gおよびステアリン酸マグネシウム46.20gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製15L)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK)を用いて、1錠100mg、6mmφの杵で打錠し、素錠(裸錠)を得た。
化合物A 25 mg
D-マンニトール 46 mg
結晶セルロース 20 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 3 mg
デンプングリコール酸ナトリウム 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 100 mg
得られた素錠(裸錠)2991gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC-500)に入れ、参考例1に示す組成比のコーティング液を1030.0gスプレーし1錠約103.05mgの速崩錠を得た。
実施例および比較例ごとに表1に示す処方量にて原料を秤量した。秤量した原料を乳鉢にて手動で1〜3分間混合した。この混合末のうち適当量を、口径6mmΦのダイを装着、バレル温度を170〜180℃に設定、スクリュー回転数を80rpmに設定した2軸エクストルーダー(コニカルスクリュHB−1、井元製作所製)を用いて溶融押し出し、固体分散体の成形体を得た。得られた成形体を、必要に応じてコーヒーミル(SM−1、井内盛栄堂製)にて粗砕後、ボールミル(SPEX8000、SPEX Sample Prep製)にて粉砕した。続いて、粉砕物を目開き106μmの篩にて篩過後、篩通過品を回収し、固体分散体の粉砕末を得た。
なお表1において「化合物A」として示される化合物は芳香族環を少なくとも1つ有する水難溶性の化合物、1−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンである。
上記のように製造した固体分散体について、以下の溶出試験(溶出試験1及び溶出試験2)を行った。
溶出試験1
試験方法:
試験液として37℃、900mLのUSPリン酸緩衝液(pH6.8)を用い、溶出試験器(NTR−6200AC、富山産業製)にて日局溶出試験法第2法(パドル法)によりパドル回転速度100rpmで試験を行った。任意の時間毎に溶出試験液を10mLサンプリングした後、サンプリング液をフィルター濾過した。フィルター濾過後のサンプリング液5mLにアセトニトリルを加え10mLとした後、希釈後の溶液中の原薬濃度をUPLC (ACQUITY UPLCシステム,WATERS製)にて測定した。
試験方法:
試験液として37℃、900mLのUSPリン酸緩衝液(pH6.8)を用い、溶出試験器(NTR−6200AC、富山産業製)にて日局溶出試験法第2法(パドル法)によりパドル回転速度100rpmで試験を行った。任意の時間毎に溶出試験液を10mLサンプリングした後、サンプリング液をフィルター濾過した。フィルター濾過後のサンプリング液5mLにエタノールを加え10mLとした後、希釈後の溶液中の原薬濃度を紫外可視分光光度計(UV−1800、島津製作所製)にて測定した。
粉末X線回折測定は、粉末X線回折装置(RINT−TTR2、RIGAKU製)にて、例えば、電圧50kV、スキャンスピード40.0°/min、電流300mAの条件にて測定した。
下記試験例1〜8に示される試験を行った結果は以下のとおりであった。
試験例1:
原薬の約50mgに相当する量の、比較例1および実施例1の各固体分散体の粉砕末について、溶出試験1を実施した。表2の通り、メチルセルロースを含まない比較例1の固体分散体の粉砕末と比較して、メチルセルロースを添加した実施例1の固体分散体の粉砕末はいずれの測定時間においても顕著に高い原薬濃度を示した。
これらの結果から、本発明の固体分散体に添加される水溶性高分子として、メチルセルロースのみが用いられることの効果が示された。
原薬の約20mgに相当する量の、比較例1、実施例2、実施例4および実施例10の固体分散体の粉砕末について、溶出試験1を実施した。表2の通り、メチルセルロース、フマル酸いずれも含まない比較例1の固体分散体の粉砕末と比較して、メチルセルロースを添加した実施例2、またはフマル酸を添加した実施例10の固体分散体の粉砕末は、いずれの測定時間においても顕著に高い原薬濃度を示した。メチルセルロース、およびフマル酸を含む実施例4の固体分散体の粉砕末は、実施例2および実施例10の固体分散体の粉砕末に比べてさらに顕著に高い濃度を示した。
これらの結果から、本発明の固体分散体におけるメチルセルロース及び有機酸のそれぞれの添加効果が示された。
原薬の約50mgに相当する量の、実施例1、実施例3および実施例5の固体分散体の粉砕末について、溶出試験1を実施した。表2の通り、メチルセルロースの添加により顕著な溶出改善効果がみられた実施例1と比較して、有機酸を添加した実施例3、実施例5の固体分散体はさらに優れた溶出性を示した。すなわち、本発明の固体分散体における有機酸の添加効果が示された。
原薬の約20mgに相当する量の、比較例1、実施例2および比較例2の固体分散体の粉砕末について、溶出試験1を実施した。表2の通り、メチルセルロースを含まない比較例1の固体分散体の粉砕末およびメチルセルロースのかわりにPVAを含有する比較例2の固体分散体の粉砕末と比較して、メチルセルロースを含む実施例2の固体分散体の粉砕末は顕著に優れた溶出性を示した。
これらの結果から、水溶性高分子としてMCのみが用いられる本発明の固体分散体は、他の水溶性高分子が用いられた固体分散体を上回る効果を有することが明らかになった。
原薬を約20mg含む、実施例11および実施例6の固体分散体の粉砕末について、溶出試験1を実施した。表2の通り、いずれの実施例においても、固体分散体がMCを含むことにより、顕著に優れた溶出性を示した。その中でも、精製水中で酸性を示す軽質無水ケイ酸含有の実施例11と比較して、同量のフマル酸を含む実施例6はさらに顕著に優れた溶出性を示した。これらの結果から、本発明の固体分散体において、有機酸の添加効果は無機酸の添加効果を上回る優れた添加効果であることが示された。
原薬の20mgに相当する量の、実施例7、実施例8および実施例9の固体分散体の粉砕末について溶出試験2を実施した。表2の通り、ニフェジピンを原薬として含む場合においても化合物Aの場合と同様、メチルセルロース、フマル酸の溶出量を増加させる効果が確認された。
原薬の20mgに相当する量の、実施例2および比較例3の固体分散体の粉砕末について溶出試験1を実施した。表2の通り、腸溶基剤を水溶性基剤に置きかえた比較例3は実施例2と比較して、溶出量が少なかった。すなわち、本発明の固体分散体における基剤としての腸溶基剤の効果が明らかになった。
原薬の20mgに相当する量の、比較例1および実施例10の固体分散体の粉砕末について溶出試験1を実施した。表2の通り、有機酸を添加した実施例10は比較例1と比較して、溶出量が増大した。すなわち、本発明の固体分散体における有機酸の添加効果が示された。
比較例1〜3、実施例1〜11の固体分散体の粉砕末、及びフマル酸について、粉末X線回折を測定した。結果、図1〜15の通り、いずれの検体もハローピーク、またはフマル酸由来のピークのみを示したことから、原薬が非晶質になっていることが確認された。
Claims (7)
- (1)1−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン、
(2)メチルセルロースおよび有機酸から選択される一種または二種以上、および
(3)腸溶基材、を含有してなる、固体分散体であって、メチルセルロースを含む場合にはメチルセルロース以外の水溶性高分子を含まない固体分散体。 - 過飽和状態が維持された、請求項1に記載の固体分散体。
- 前記固体分散体が、メチルセルロースを含有し、メチルセルロースの1−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンに対する重量比率が約1%〜3000%である、請求項1に記載の固体分散体。
- 1種または2種以上の有機酸を含有してなる、請求項1に記載の固体分散体。
- 前記腸溶基材が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる1種または2種以上の腸溶基材である、請求項1に記載の固体分散体。
- 前記有機酸が、フマル酸、クエン酸、コハク酸および酒石酸から選ばれる、請求項4に記載の固体分散体。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の固体分散体を含有してなる医薬。
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US20080069878A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-20 | Gopi Venkatesh | Drug Delivery Systems Comprising Solid Solutions of Weakly Basic Drugs |
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