JP2002525311A - 徐放性ナノ粒子組成物 - Google Patents

徐放性ナノ粒子組成物

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JP2002525311A JP2000571894A JP2000571894A JP2002525311A JP 2002525311 A JP2002525311 A JP 2002525311A JP 2000571894 A JP2000571894 A JP 2000571894A JP 2000571894 A JP2000571894 A JP 2000571894A JP 2002525311 A JP2002525311 A JP 2002525311A
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スワンソン，ジョン
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ホンツ，ロバート
ジー． ディベイン，ジョン
アイエン カミング，ケネス
ジョセフ アンソニー クランシー，モーリス
エリザベス コッド，ジャネット
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エラン ファーマ インターナショナル，リミティド
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Abstract

(57)【要約】 投与されるべきナノ粒子状作用薬と投与後その作用薬の放出を延長するように働く速度制御性ポリマーを含む徐放性ナノ粒子組成物を記載する。本新規組成物は、約２〜約２４時間以上の範囲の時間期間にわたり、投与後に、上記作用薬を放出する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、薬物のような貧溶性薬剤を含有する制御放出性組成物に関する。特
に、本発明は、貧溶性薬剤がナノ粒子形態にて存在する組成物に関する。本発明
はまた、かかる組成物を含有する固体状経口投薬形態に関する。
【０００２】 発明の背景 制御放出は、組成物または投薬形態からの薬物のような薬剤の放出において、
該薬剤が所望のプロフィールに従って長期間にわたって放出される放出を指す。
制御放出プロフィールは、たとえば、持続放出性、長期放出性、脈動放出性およ
び遅延放出性プロフィールを含む。即時放出性組成物とは対照的に、制御放出性
組成物は、予定プロフィールに従って長期間にわたって被験者への薬剤の送達を
可能にする。かかる放出速度は、長期間にわたって薬剤の治療的に有効なレベル
をもたらし得、そしてそれにより慣用の急速放出性投薬形態に比べてより長い期
間の薬理学的または診断的応答をもたらし得る。かかるより長い期間の応答は、
対応する短期作用性の即時放出性製剤では達成されない多くの固有の利点を与え
る。たとえば、慢性疼痛の処置において、制御放出性処方物は、慣用の短期作用
性処方物よりもしばしば高度に好ましい。
【０００３】 制御放出性の製薬組成物および投薬形態は、薬物、医薬、活性剤、診断剤また
はヒトを含めて動物に内服的に投与されるべき物質のような薬剤の送達プロフィ
ールを改善するために設計される。制御放出性組成物は、典型的には、送達の速
度論を最適にしてそれにより生物学的利用能、便宜性および患者のコンプライア
ンスを増大し並びに高い初期放出速度および所望されない場合の一様でない血液
または組織レベルのような不適切な即時放出速度と関連した副作用を最小にする
ことにより、投与物質の効果を改善するために用いられる。
【０００４】 用語生物学的利用能は、薬物が投与後に作用部位にて利用され得るようになる
程度を述べるために用いられる。薬物のような薬剤が投与後に標的部位に利用さ
れ得るようになる程度およびタイミングは、投薬形態および種々の性質たとえば
薬物の溶解速度を含めて、多くの因子により決定される。いくつかの薬物組成物
は、活性成分それ自体の貧溶解性の故に貧生物学的利用能の難点がある、という
ことがよく知られている。
【０００５】 数多くの方法が、貧溶性薬物の生物学的利用能を高めるために開発されてきた
。薬剤のナノ粒子形態のような粒度減少は、化合物の溶解速度が粒度に関連づけ
られるので、一つのかかる方法である。ナノ粒子組成物は、極めて小さい粒度す
なわち１ミクロン未満を有する貧水溶性薬物または薬剤粒子を含む。粒度の減少
および従って表面積の増大と共に、組成物は、投与後急速に溶解されそして吸収
される傾向にある。或る処方物について、この特性は、たとえば米国特許第５，
１４５，６８４号、第５，５１０，１１８号、第５，５３４，２７０号および第
４，８２６，６８９号（参照により特定的に合体される）に記載されているよう
に、高度に望ましくあり得る。しかしながら、急速溶解は、制御放出の目標と反
対にある。公知の制御放出性処方物は、この問題への解決を呈さない。
【０００６】 活性化合物の制御放出を与える組成物の製造および使用についての先行技術の
教示は、投与後薬物の放出を延長する種々の方法を提供する。しかしながら、こ
れらの方法のいずれも、ナノ粒子処方物を投与する成功的な方法を示唆しない。 当該技術において知られた例示的制御放出性処方物は、薬物の制御放出がたと
えば製剤の被膜の選択的破壊により、被膜を通じての放出により、薬物の放出に
影響を及ぼすべき特殊マトリックスとの配合によりまたはこれらの技法の組合わ
せにより引き起こされるところの、特殊的に被覆されたペレット、ミクロ粒子、
植込み体、タブレット、ミニタブレットおよびカプセルを含む。いくつかの制御
放出性処方物は、投与後予定周期にて活性化合物の一回分投与量の脈動放出を与
える。
【０００７】 Ａｃｈａｒｙａ等の米国特許第５，１１０，６０５号は、カルシウムポリカル
ボフィル−アルギネート制御放出性組成物に言及する。Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔ
ｈｙ等の米国特許第５，２１５，７５８号は、アルギン酸ナトリウムおよびカル
シウム塩の制御放出性坐薬組成物に言及する。Ｆｒｉｅｎｄ等の米国特許第５，
８１１，３８８号は、経口投与される化合物の制御放出をもたらすための、アル
ギン酸塩、水膨潤性ポリマーおよび消化性炭化水素誘導体を含む固体状アルギン
酸塩ベースの処方物に言及する。
【０００８】 ＷＯ９１／１３６１２は、薬物がイオン交換樹脂で錯化されている組成物を用
いての製薬の持続放出に言及する。この公開特許出願に記載されている特定のイ
オン交換樹脂は、ナトリウムポリスチレンスルホネート樹脂であるＡＭＢＥＲＬ
ＩＴＥ ＩＲＰ ６９（登録商標）である。 Ｗｏｏｄｓ等の米国特許第５，８１１，４２５号は、体組織と適合性の生分解
性ポリマー、リポソームまたはマイクロエマルジョン中の薬物のマイクロカプセ
ルマトリックスを形成させることにより作製された制御放出性薬物の注入可能な
デポー形態に言及する。Ｌａｍ等の米国特許第５，８１１，４２２号は、あるク
ラスの薬物をポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポ
リマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、等のような生分
解性ポリマーに結合させることにより得られた制御放出性組成物に言及する。
【０００９】 Ｄｅ Ｆｒｅｅｓ等の米国特許第５，８１１，４０４号は、薬物組成物の持続
放出を与えるための、長い循環半減期を有するリポソームの使用に言及する。 ナノ粒子組成物は、貧水溶性薬剤を含有する製薬上受容され得る組成物に対す
る当該技術におけるニーズ向けであった。しかしながら、公知のナノ粒子組成物
は、制御放出性処方物用に適合しない。制御放出性ナノ粒子組成物に対する当該
技術におけるニーズが残存している。
【００１０】 発明の要約 本発明は、新規な制御放出性ナノ粒子組成物の驚くべきかつ予期されない発見
に向けられる。制御放出性組成物は、患者において約２から約２４時間またはそ
れより長い範囲の期間、合体された薬物または他の物質の治療的に有効な放出を
与える。
【００１１】 制御放出性ナノ粒子組成物は、該組成物中における包含の前に約１０００ｎｍ
未満の有効平均粒度を有するところの、結晶質もしくは無定形のナノ粒子状薬物
もしくは他の薬剤または結晶質および無定形のナノ粒子状薬物もしくは他の薬剤
の組合わせのような投与されるべきナノ粒子状薬物または他の薬剤を含む。組成
物はまた、ナノ粒子状薬物または他の薬剤の表面と結合された少なくとも１種の
表面安定剤を含む。加えて、制御放出性ナノ粒子組成物は、投与されたナノ粒子
状薬物または薬剤の放出を延長してそれにより制御放出をもたらすようになるよ
うに機能する１種またはそれ以上の製薬上受容され得る速度制御性ポリマーを含
む。随意に、１種またはそれ以上の補助賦形物質もまた、制御放出性組成物中に
包含され得る。
【００１２】 ナノ粒子形態の貧溶性薬物を含有する本発明による制御放出性組成物は、該薬
物のサイズの減少により達成された改善生物学的利用能が投与後長期間にわたっ
て有効血液濃度を維持するために利用され得る点で有利である。 好ましくは、制御放出性ナノ粒子組成物における包含前のナノ粒子状薬剤の有
効平均粒度は、約１０００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約
４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満また
は約５０ｎｍ未満である。ナノ粒子組成物は、上記に記載された米国特許第５，
１４５，６８４号（「’６８４特許」）において最初に記載された。
【００１３】 本発明はまた、経口、直腸、頬および膣の経路を経るようないかなる慣用の方
法でも投与されるために、タブレット形態または多粒子形態にての、上記に記載
された制御放出性組成物用の投薬形態を提供する。タブレット形態は、たとえば
、被覆タブレット、多層タブレット、マトリックスタブレット、等であり得る。
多粒子形態は、たとえば、粒子、ペレット、ミニタブレット、等であり得る。
【００１４】 本発明の第１の観点において、ナノ粒子状薬物または他の薬剤、少なくとも１
種の表面安定剤および１種またはそれ以上の補助賦形物質が、速度制御性ポリマ
ー物質での被覆に先だってタブレット形態に圧縮される。 第２の観点において、ナノ粒子状薬物または他の薬剤、少なくとも１種の表面
安定剤、速度制御性ポリマー物質および１種またはそれ以上の補助賦形剤が一緒
に圧縮されて、制御放出性マトリックスが形成される。制御放出性マトリックス
は、随意に、追加的制御放出性質をもたらすように速度制御性ポリマーで被覆さ
れ得る。
【００１５】 第３の観点において、ナノ粒子状薬物または他の薬剤、少なくとも１種の表面
安定剤および１種またはそれ以上の補助賦形物質が、速度制御性ポリマー物質で
の被覆に先だって多層タブレットの形態に圧縮される。 第４の観点において、ナノ粒子状薬物または他の薬剤および少なくとも１種の
表面安定剤が速度制御性ポリマー物質中に分散され、そして多層タブレットの形
態に圧縮される。多層タブレットは、随意に、追加的制御放出性質をもたらすよ
うに速度制御性ポリマー物質で被覆され得る。別の観点において、かかる多層タ
ブレットにおける第１層は本発明による制御放出性組成物を含み、そして第２層
は瞬時放出性組成物のような慣用の活性成分含有組成物を含む。
【００１６】 第５の観点において、ナノ粒子状薬物または他の薬剤および少なくとも１種の
表面安定剤が、半透膜により取り囲まれた浸透剤含有の単一層または多層タブレ
ッ中に合体され、しかして該半透膜はオリフィスを画定する。この具体的態様に
おいて、半透膜は胃腸液のような水性媒質に対して透過性であるが、しかし溶液
にある場合のまたは他の形態にある場合の貧溶性薬物化合物に対して透過性でな
い。かかる浸透送達系は当該技術においてよく知られており、しかして半透膜を
通じての流体の注入が浸透剤を膨潤させ、かくして薬物化合物が半透膜により画
定されたオリフィスを通過するようにされる。
【００１７】 第６の観点において、ナノ粒子状薬物または他の薬剤、少なくとも１種の表面
安定剤、１種またはそれ以上の補助賦形剤、および速度制御性ポリマー物質が、
一緒にされて多粒子形態にされる。多粒子形態は、好ましくは、離散粒子、ペレ
ット、ミニタブレットまたはそれらの組合わせを含む。最終経口投薬形態におい
て、多粒子形態は、たとえば硬質または軟質ゼラチンカプセル中に封入され得る
。その代わりに、多粒子形態は、サッシェのような他の最終投薬形態中に合体さ
れ得る。離散粒子またはペレットを含む多粒子形態の場合、多粒子形態は、随意
に追加的補助賦形剤と共に、タブレットの形態に圧縮され得る。圧縮多粒子タブ
レットは、随意に、追加的制御放出性質をもたらすように速度制御性ポリマー物
質で被覆され得る。
【００１８】 本発明は、更に、貧溶性薬物または他の薬剤がナノ粒子形態にて存在する制御
放出性組成物の製造方法に関する。一つの観点において、該方法は、（１）投与
されるべき貧溶性薬物または他の薬剤および表面安定剤を含むナノ粒子組成物を
形成させ、（２）１種またはそれ以上の製薬上受容され得る速度制御性ポリマー
を添加し、そして（３）投与用組成物の固体状投与量形態を形成させることを含
む。製薬上受容され得る賦形剤もまた、投与用組成物に添加され得る。機械的摩
砕、沈殿またはいかなる他の適当なサイズ減少法をも含み得るところの、ナノ粒
子組成物を作製する方法は、当該技術において公知であり、そしてたとえば’６
８４特許に記載されている。
【００１９】 本発明の更に別の観点は、薬物または他の薬剤の長期投与を必要とするところ
のヒトを含めて哺乳類を、合体された薬物または他の薬剤を約２から約２４時間
またはそれより長い期間放出して所望効果を奏するところの、本発明の制御放出
性ナノ粒子組成物で処置する方法を提供する。制御放出性ナノ粒子組成物は、経
口、直腸、頬および膣の経路のようないかなる慣用の方法にても投与され得る。
【００２０】 前記の一般的記載および以下の詳細な記載の両方共、例示的および説明的であ
り、そして請求の範囲に記載の発明の更なる説明をもたらすために意図されてい
る、ということが理解されるべきである。他の目的、利点および新規な特徴は、
以下の本発明の詳細な記載から当業者に容易に明らかであろう。 発明の詳細な記載 Ａ．制御放出性ナノ粒子組成物 本発明は、新規な固体状投与量制御放出性ナノ粒子組成物の驚くべきかつ予期
されない発見に向けられる。制御放出性組成物は、患者において長期間、合体さ
れたナノ粒子状薬物または他の薬剤の有効血液レベルを与える、ということが期
待される。かかる発見は、体積に関して大きい表面積をもたらすことになる薬物
または他の薬剤のナノ粒子サイズが投与後薬物または他の薬剤の急速な溶解をも
たらすことになる故、予期されなかった。急速溶解は、制御放出性組成物の目標
とは見掛け上反対である。
【００２１】 ここにおいて用いられる「制御放出」は、組成物または投薬形態からの薬物の
ような薬剤の放出において、該薬剤が所望のプロフィールに従って約２から約２
４時間またはそれより長いような長期間にわたって放出される放出を意味する。
一層長い期間にわたっての放出もまた、本発明の「制御放出」性の投薬形態とし
て意図されている。
【００２２】 本発明の固体状投与量制御放出性ナノ粒子組成物は、約１０００ｎｍ未満の有
効平均粒度を有するところの、投与されるべき結晶質または無定形のナノ粒子状
薬物または他の薬剤、該薬物または薬剤の表面と結合された少なくとも１種の表
面安定剤、および追加的に１種またはそれ以上の速度制御性ポリマーを含む。好
ましくは、ナノ粒子状薬物の有効平均粒度は、約８００ｎｍ未満、約６００ｎｍ
未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ
未満または約５０ｎｍ未満である。薬物または他の薬剤の結晶質形態は、薬物ま
たは他の薬剤の非晶質または無定形相から見分けられ得る。
【００２３】 １．ナノ粒子組成物 出発ナノ粒子組成物（１種またはそれ以上の速度制御性ポリマーの添加前）は
、投与されるべき薬物または他の薬剤、および該ナノ粒子状薬物または薬剤の表
面と結合された少なくとも１種の表面安定剤を含む。 ａ．投与されるべき薬剤 本発明のナノ粒子は、制御放出のために投与されるべき治療剤、診断剤または
他の薬剤を含む。治療剤は、薬物または製薬であり得、そして診断剤は、典型的
には、Ｘ線造影剤のような造影剤、またはいかなる他のタイプの診断物質でもあ
る。薬物または診断剤は、離散結晶質相として、無定形相としてまたはそれらの
組合わせとして存在する。結晶質相は、ＥＰＯ２７５，７９６に記載されている
もののような沈殿技法から生じる非晶質または無定形相とは相違する。
【００２４】 本発明は、広く様々な薬物または診断剤でもって実施され得る。薬物または診
断剤は、好ましくは本質的に純粋な形態にて存在し、貧水溶性であり、そして少
なくとも１種の液状媒質中に分散可能である。「貧水溶性」により、薬物または
診断剤が約３０ｍｇ／ｍｌ未満好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌ未満好ましくは約１
ｍｇ／ｍｌ未満の液状分散媒質中の溶解性を有するということが意味される。
【００２５】 適当な薬物または診断剤は、制御放出性送達のために意図されるものを含む。
好ましい薬物クラスは、クリアランスについて短い半減期を有するものを含む。 薬物は、たとえば鎮痛薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、ぜん息鎮静剤、抗
生物質（ペニシリンを含めて）、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん
薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア
剤、抗腫瘍剤、解熱薬、免疫抑制薬、免疫賦活薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、
抗不安鎮静薬（催眠薬および神経弛緩薬）、収れん薬、ベータ−アドレナリン受
容体遮断剤、血液製品および代用品、気管支拡張薬、心臓筋収縮剤、化学療法薬
、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制薬（去痰薬および粘液溶解薬）、診断剤
、診断画像剤、利尿薬、ドーパミン作用薬（抗パーキンソン剤）、止血薬、免疫
剤、脂質調整剤、筋弛緩薬、タンパク質、ポリペプチド、副交感神経作用薬、副
甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性製薬、
ホルモン、性ホルモン（ステロイドを含めて）、抗アレルギー剤、刺激薬および
食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺剤、ワクチン、血管拡張薬、およびキサン
チンを含めて、様々な公知のクラスの薬物から選択され得る。
【００２６】 これらのクラスの薬物および診断剤の記載並びに各クラス内の種のリストは、
たとえば、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏ
ｅｉａ，第２９版（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ロン
ドン，１９８９）（特定的に参照により合体される）に見られ得る。薬物または
診断剤は、商業的に入手できおよび／または当該技術において知られた技法によ
り製造され得る。
【００２７】 本発明の実施において適当に用いられ得る貧水溶性薬物は、アルプラゾラム、
アミオダロン、アムロジピン、アステミゾール、アテノロール、アザチオプリン
、アゼラチン、ベクロメタソン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブタルビター
ル、カルバマゼピン、カルビドパ、セフォタキシム、セファレキシン、コレスチ
ラミン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン
、クロナゼパム、クロザピン、シクロスポリン、ジアゼパム、ジクロフェナクナ
トリウム、ジゴキシン、ジピリダモール、ジバルプロックス、ドブタミン、ドキ
サゾシン、エナラプリル、エストラジオール、エトドラク、エトポシド、ファモ
チジン、フェロジピン、フェンタニルシトレート、フェキソフェナジン、フィナ
ステリド、フルコナゾール、フルニソリド、フルルビプロフェン、フルボキサミ
ン、フロセミド、グリピジド、グリブリド、イブプロフェン、イソソルビドジニ
トレート、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾー
ル、ケトプロフェン、ラモトリジン、ランソプラゾール、ロペラミド、ロラタジ
ン、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メ
チルプレドニソロン、ミドゾラム、モメタソン、ナブメトン、ナプロキセン、ニ
セルゴリン、ニフェジピン、ノルフロキサシン、オメプラゾール、パクリタキセ
ル、フェニトイン、ピロキシカム、キナプリル、ラミプリル、リスペリドン、セ
ルトラリン、シムバスタチン、テルビナフィン、テルフェナジン、トリアムシノ
ロン、バルプロ酸、ゾルピデム、または上記の薬物のいずれかの製薬上受容され
得る塩を含むが、しかしそれらに限定されない。
【００２８】 ｂ．表面安定剤 当該技術において公知でありそしてたとえば｀６８４特許に記載されている有
用な表面安定剤は、薬物または薬剤の表面に物理的に付着するがしかし薬物また
は薬剤に化学的に結合または相互作用しないものを含むと信じられる。表面安定
剤は、薬物または薬剤の表面と、約１０００ｎｍ未満の有効平均粒度を維持する
のに十分な量にて結合される。更に、表面安定剤の個々の分子は、分子間架橋を
本質的に含まない。
【００２９】 適当な表面安定剤は、好ましくは、公知の有機および無機の製薬用賦形剤から
選択され得る。かかる賦形剤は、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然製
品および界面活性剤を含む。好ましい表面安定剤は、非イオン性およびイオン性
界面活性剤を含む。 表面安定剤の代表的な例は、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）
、デキストラン、アラビアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸
、ベンザルコニウムクロライド、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノス
テアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化性ロウ、ソルビ
タンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（たとえば、セトマクロゴ
ール１０００のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘
導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（たとえば、商業的に入手
できるＴｗｅｅｎ（登録商標）（たとえば、Ｔｗｅｅｎ ２０（登録商標）およ
びＴｗｅｅｎ ８０（登録商標）のような）（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓ））、ポリエチレングリコール（たとえば、Ｃａｒｂｏｗａｘ
３５５０（登録商標）および９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄ
ｅ））、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩
、ナトリウムドデシルサルフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリビ
ニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エチレンオキシ
ドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−
フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオンおよびトリトンとしても知ら
れている）、ポロキサマー（たとえば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキ
シドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（登録商標）および
Ｆ１０８（登録商標））、ポロキサミン（たとえば、エチレンジアミンへのプロ
ピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次付加から誘導された四官能性ブロ
ックコポリマーであるところの、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８（登録商標）と
しても知られているＴｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）（ＢＡＳＦ Ｗｙａ
ｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニュージャージー州パーシッパニ））
、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ Ｗｙ
ａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ナトリウムスルホコハク酸のジア
ルキルエステル（たとえば、ナトリウムスルホコハク酸のジオクチルエステルで
あるＡｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ
））、ナトリウムラウリルサルフェートであるＤｕｐｏｎｏｌ Ｐ（登録商標）
（ＤｕＰｏｎｔ）、アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるＴｒｉｔ
ｏｎ Ｘ−２００（登録商標）（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）、スクロースス
テアレートおよびスクロースジステアレートの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａ
Ｆ−１１０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）、Ｏｌｉｎ−ＩＯＧ（登録商
標）またはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ １０−Ｇ（登録商標）（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ，コネチカット州スタンフォード）としても知られてるｐ−イソノニ
ルフェノキシポリ（グリシドール）、Ｃｒｏｄｅｓｔａ ＳＬ−４０（登録商標
）（Ｃｒｏｄａ， Ｉｎｃ．）、およびＣ18Ｈ37ＣＨ2（ＣＯＮ（ＣＨ3）−ＣＨ 2 （ＣＨＯＨ）4（ＣＨ2ＯＨ）2であるＳＡ９ＯＨＣＯ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄ
ａｋ Ｃｏ．）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−
Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ
−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル
−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノ
イル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタ
ノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オ
クチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド、等を含む。
【００３０】 これらの表面安定剤の多くは、公知の製薬用賦形剤でありそしてＡｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔ
ａｉｎにより共同で出版されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐ
ｒｅｓｓ，１９８６）（特別に援用される）に詳細に記載されている。
【００３１】 ｃ．粒度 「約１０００ｎｍ未満の有効平均粒度」により、光散乱技法により測定される
場合、薬物／薬剤粒子の少なくとも５０％が約１０００ｎｍ未満の平均粒度を有
する、ということが意味される。好ましくは粒子の少なくとも７０％が有効平均
すなわち約１０００ｎｍ未満の平均粒度を有し、一層好ましくは粒子の少なくと
も約９０％が有効平均未満の平均粒度を有する。
【００３２】 ここにおいて用いられる粒度は、当業者によく知られた慣用の粒度測定技法に
より測定されるような重量平均粒度に基づいて決定される。かかる技法は、たと
えば、沈降フィールドフローフラクショネーション、光子相関分光分析、光散乱
、およびディスク遠心を含む。「約１０００ｎｍ未満の有効平均粒度」により、
上記の技法により測定される場合、重量により粒子の少なくとも７０％が約１０
００ｎｍ未満の粒度を有する、ということが意味される。好ましい具体的態様に
おいて、有効平均粒度は、約８００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約４００ｎｍ
未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満または約５０ｎ
ｍ未満である。
【００３３】 ここにおいて用いられるところの、粒子の５０％の平均直径Ｄv,50は、粒子の
５０％の体積平均直径、または粒子の５０％が値未満の相当体積直径を有する該
値を指す。 ２．速度制御性ポリマー 本発明は、予期せぬことにナノ粒子組成物に優秀な制御放出性質を与える製薬
上受容され得る速度制御性ポリマー（ここにおいて速度制御性ポリマー物質とも
称される）を同定する。速度制御性ポリマーは、本発明の組成物または投薬形態
からの薬物化合物の放出を遅らせることが可能であるところの、親水性ポリマー
、疎水性ポリマーおよび疎水性と親水性のポリマーの混合物を含む。
【００３４】 投与後に投与薬物または薬剤の有効な制御放出を引き起こすために特に有用な
速度制御性ポリマーは、植物滲出物（アラビアガム）、海草抽出物（寒天）、植
物種子ガムまたは粘質物（グアーガム）、穀物ガム（デンプン）、発酵ガム（デ
キストラン）、動物性製品（ゼラチン）、ヒドロキシアルキルセルロース（ヒド
ロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような）、およびナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、グアー、ペクチンおよびカラジー
ナン含む。追加的ポリマーは、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース
（エチルセルロースおよびメチルセルロースのような）、カルボキシメチルセル
ロース、親水性セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリ
ドン、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースア
セテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテ
ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセタルジエチ
ルアミノアセテート、ポリ（アルキルメタクリレート）およびポリ（ビニルアセ
テート）を含む。他の適当な疎水性ポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸
およびそれらのそれぞれのエステルから誘導されたポリマーおよび／またはコポ
リマー、ロウ、セラックおよび水素化植物油含む。２種またはそれ以上の速度制
御性ポリマーは、組み合って用いられ得る。ポリマーは、商業的に入手できおよ
び／または当該技術において知られた技法により製造され得る。
【００３５】 ３．他の製薬用賦形剤 本発明による製薬組成物はまた、結合剤、希釈剤、滑剤、可塑剤、粘着防止剤
、不透明化剤、懸濁剤、甘味料、風味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、顔
料および他の賦形剤のような、１種またはそれ以上の補助賦形剤を含み得る。か
かる賦形剤は、当該技術において公知である。当業者により認識されるように、
賦形剤の正確な選択およびそれらの相対量は、制御放出性組成物が合体される投
薬形態にある程度依存する。
【００３６】 適当な希釈剤は、たとえば、微晶質セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸
カルシウム、サッカライドおよび／または上記のいずれかの混合物のような製薬
上受容され得る不活性充填剤を含む。希釈剤の例は、Ａｖｉｃｅｌ ｐＨ１０１
、Ａｖｉｃｅｌ ｐＨ１０２およびＡｖｉｃｅｌ ｐＨ１１２のような微晶質セ
ルロース；ラクトース一水和物、ラクトース無水物およびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ
ＤＣＬ２１のようなラクトース；Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓのような二塩基性リン
酸カルシウム；マンニット；デンプン；ソルビット；スクロース；およびグルコ
ースを含む。希釈剤は、存在する場合、好ましくは投薬単位当たり約５ｍｇから
約８００ｍｇ一層好ましくは投薬単位当たり約１０ｍｇから約６００ｍｇ最も好
ましくは投薬単位当たり約２０ｍｇから約４００ｍｇの量にて用いられる。
【００３７】 結合剤の例は、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドンである。 圧縮されるべき粉末の流動性に作用する薬剤を含めて、適当な滑剤は、Ａｅｒ
ｏｓｉｌ ２００のようなコロイド状二酸化ケイ素；タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸およびシリカ
ゲルである。
【００３８】 甘味料の例は、スクロース、キシリット、サッカリンナトリウム、シクラミン
酸塩、アスパルテームおよびアクサルフェームのようないかなる天然または人工
の甘味料でもある。風味剤の例は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（ＭＡＦＣＯの商標）
、風船ガムフレーバーおよびフルーツフレーバー、等である。 保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安
息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル（ブチルパラベン
のような）、アルコール（エチルまたはベンジルアルコールのような）、フェノ
ール化合物（フェノールのような）または第４級化合物（ベンザルコニウムクロ
ライドのような）である。適当な崩壊剤は、軽度に架橋されたポリビニルピロリ
ドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および変
性デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデン
プングリコレート、並びにそれらの混合物を含む。
【００３９】 ４．ナノ粒子組成物および速度制御性ポリマーの量 本発明の制御放出性組成物中のナノ粒子状薬剤の相対量は、広く変動し得そし
てたとえば制御放出性送達のために選択された該薬剤に依存し得る。貧溶性薬物
または製薬上受容され得るその塩は、治療効果を引き出すのに十分であるいかな
る量にても存在し得、そして当てはまる場合、実質的に一つの光学的に純粋なエ
ナンチオマーの形態にてまたはエナンチオマーのラセミのもしくはそうでない混
合物として存在し得る。本発明の制御放出性組成物中の貧溶性薬物化合物または
製薬上受容され得るその塩の量は、適当には約１μｇから約８００ｍｇの範囲好
ましくは約０．２５ｍｇから約６００ｍｇの範囲一層好ましくは約１ｍｇから約
５００ｍｇの範囲にある。
【００４０】 ナノ粒子状薬剤は、好ましくは表面安定剤と組み合って、本発明の制御放出性
組成物中に、乾燥組成物の総重量を基準として重量により約９５％ないし約５％
好ましくは約８０％ないし約１０％の量にて存在し得る。 １種またはそれ以上の速度制御性ポリマーは、乾燥組成物の総重量を基準とし
て重量により約５％ないし約９５％好ましくは約１０％ないし約６５％の量にて
存在し得る。
【００４１】 ５．制御放出を増強するための他の変動要素の最適化 １種またはそれ以上の速度制御性ポリマーの選択以外に、タブレットの硬度が
、投与薬剤の長期制御放出に最も寄与する因子である。約１０ｋＰないし約５０
ｋＰの硬度が好ましく、約３０ないし約３５ｋＰの硬度が最も好ましい。速度制
御性ポリマーの湿式粒状化および速度制御性ポリマーの濃度の増大のような因子
はより制御的な放出を可能にするのに対して、速度制御性ポリマーのミクロン微
粉化のような因子は投与薬剤のより即時的な放出を与える。 Ｂ．制御放出性ナノ粒子投薬形態を作製する方法 本発明の別の観点において、制御放出性ナノ粒子処方物を製造する方法が提供
される。該方法は、（１）投与されるべき薬剤および好ましくは表面安定剤を含
むナノ粒子組成物を形成させ、（２）１種またはそれ以上の速度制御性ポリマー
を添加し、そして（３）投与用組成物の固体状投与量形態を形成させることを含
む。製薬上受容され得る賦形剤もまた、投与用組成物に添加され得る。機械的摩
砕、沈殿またはいかなる他の適当なサイズ減少法をも含み得るところの、ナノ粒
子組成物を作製する方法は、当該技術において公知であり、そしてたとえば’６
８４特許に記載されている。再分散剤または再分散剤の組合わせは、ナノ粒子状
薬物の加工を容易にするために包含され得る。
【００４２】 固体状投与量製薬処方物を作製する方法は当該技術において公知であり、そし
てかかる方法は本発明において用いられ得る。本発明の例示的固体状投与量制御
放出性処方物は、たとえば、１種またはそれ以上の速度制御性ポリマーを、投与
されるべき薬剤のサイズ減少後に得られた未加工ナノ粒子混合物と一緒にするこ
とにより製造され得る。生じた組成物は、経口投与用タブレットに処方され得る
。その代わりに、１種またはそれ以上の速度制御性ポリマーは、噴霧乾燥された
ナノ粒子分散体と一緒にされ得る。
【００４３】 本発明による制御放出性組成物の経口投薬形態は、タブレットの形態にあり得
または多粒子状であり得る。ここにおいて用いられる用語「タブレット」は、瞬
時放出性（ＩＲ）タブレット、マトリックスタブレット、多層タブレットおよび
多層マトリックスタブレット（１種またはそれ以上の被覆物質で随意に被覆され
得る）を含むが、しかしそれらに限定されない。用語「タブレット」はまた、浸
透送達系を含み、しかして該系においては、薬物化合物は浸透剤（および他の賦
形剤）と一緒にされそして半透膜で被覆され、しかも該半透膜は、該薬物化合物
が放出され得るところのオリフィスを画定する。本発明の実施において特に有用
なタブレット経口投薬形態は、被覆ＩＲタブレット、マトリックスタブレット、
被覆マトリックスタブレット、多層タブレット、被覆多層タブレット、多層マト
リックスタブレットおよび被覆多層マトリックスタブレットから成る群から選択
されるものを含む。ここにおいて用いられる用語「多粒子」は、離散粒子、ペレ
ット、ミニタブレット、およびそれらの混合物または組合わせを含む。経口形態
が多粒子カプセルである場合、該多粒子を含有するような硬質または軟質ゼラチ
ンカプセルが、適当に用いられ得る。本発明による多粒子経口投薬形態は、異な
る試験管内および／または生体内放出特性を有する粒子、ペレットまたはミニタ
ブレットの２つまたはそれ以上の集団の配合物を含み得る。たとえば、多粒子経
口投薬形態は、適当なカプセル中に含有された瞬時放出性成分と遅延放出性成分
の配合物からなり得る。
【００４４】 所望するなら、多粒子は、制御放出性ポリマー物質を含有する層で被覆され得
る。その代わりに、多粒子および１種またはそれ以上の補助賦形物質は、多層タ
ブレットのようなタブレットに圧縮され得る。典型的には、多層タブレットは、
同じまたは異なる放出特性を有する同じ活性成分の同じまたは異なるレベルを含
有する２つの層を含み得る。その代わりに、多層タブレットは、各層において異
なる活性成分を含有し得る。多層タブレットは、随意に、追加的制御放出性質を
もたらすように制御放出性ポリマーで被覆され得る。
【００４５】 本発明の一つの具体的態様において、速度制御性ポリマー物質は、貧溶性薬物
化合物および必要とされ得るいかなる補助賦形剤をも含むタブレットに被膜とし
て施用される。被膜は、タブレットにいかなる適当な技法によっても施用され得
る。かかる技法は、当業者に明らかであろう。被膜の施用のために特に有用なも
のは、たとえば流動床被覆装置を用いてまたはサイドベント式コーティングパン
を用いて行われる噴霧塗布の技法である。適当な補助賦形剤および／または添加
剤は、被覆処方物に添加され得る。たとえば、可塑剤、滑剤、粘着防止剤、顔料
および他の賦形剤を被覆処方物に添加することが望ましくあり得る。被膜は、制
御放出の所望度を与えるのに十分であるいかなる量にてもタブレットに施用され
得る。
【００４６】 一つの具体的態様において、制御放出性組成物の製造方法は、（ｉ）貧溶性薬
物のナノ粒子分散体を随意に界面活性剤または表面安定剤の存在下で噴霧乾燥さ
せて再分散性物質を形成させ、（ｉｉ）該再分散性物質を補助賦形剤とブレンド
して配合物を形成させ、（ｉｉｉ）該配合物をタブレットに圧縮し、そして（ｉ
ｖ）該タブレットを速度制御性ポリマー物質で被覆する工程を含む。
【００４７】 別の具体的態様において、制御放出性組成物の製造方法は、（ｉ）貧溶性薬物
のナノ粒子分散体を随意に界面活性剤または表面安定剤の存在下で噴霧乾燥させ
て再分散性物質を形成させ、（ｉｉ）該再分散性物質を速度制御性ポリマー物質
および随意に補助賦形剤とブレンドして配合物を形成させ、そして（ｉｉｉ）該
配合物を圧縮してタブレットを形成させる工程を含む。この方法は、随意に、該
タブレットを追加的速度制御性ポリマー物質で被覆する追加的工程を含み得る。
【００４８】 １．ナノ粒子分散体の噴霧乾燥 ナノ粒子分散体の固体状投与量形態は、サイズ減少後のナノ粒子処方物を乾燥
することにより製造され得る。好ましい乾燥方法は、噴霧乾燥である。噴霧乾燥
過程は、薬物をナノ粒子サイズの粒子に変えるために用いられるサイズ減少過程
後、ナノ粒子粉末を得るために用いられる。かかるナノ粒子粉末は、経口投与用
タブレットに処方され得る。
【００４９】 例示的噴霧乾燥過程において、ナノ粒子薬物懸濁液は、ぜん動ポンプを用いて
アトマイザーに供給されそして微噴霧の液滴に噴霧化される。該噴霧は乾燥室中
で熱空気と接触されて、該液滴からの水分の蒸発がもたらされることになる。生
じた噴霧はサイクロン中に送られ、しかしてそこで粉末が分離されそして採集さ
れる。噴霧乾燥機は、回転アトマイゼーションノズルと並流配置に組み立てられ
得、そしてナノ懸濁液は、ぜん動ポンプを用いて回転アトマイザーに供給され得
る。
【００５０】 ２．タブレット化 本発明の制御放出性ナノ粒子処方物は、経口投与用タブレットの形態にあり得
る。かかるタブレットの製造は、当該技術において知られた製薬用の圧縮または
成形技法により得る。本発明のタブレットは、円盤形、円形、卵形、楕円形、円
筒形、三角形、六角形、等のようないかなる適切な形状をも取り得る。
【００５１】 タブレットは、被覆されても被覆されなくてもよい。被覆される場合、それら
は、糖衣（嫌な味または臭いを覆うためにおよび酸化に対して保護するために）
、皮膜被覆（同様な目的のための水溶性物質の薄い皮膜）または溶腸性被覆（胃
液中での溶解に抵抗するが、しかし小腸において被膜の崩壊を可能にするために
）され得る。
【００５２】 当業者に知られたタブレット化技法は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの第１８版，第８９章，ｐｐ
．１６３３〜１６５８（Ｍａｃｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１
９９０）（特定的に参照により合体される）に記載されている。最も簡単な手順
において、成分（いかなる滑剤をも除いて）は、活性成分が均一に分散された処
理量を有する混合物をもたらすように、一緒にブレンドされる。滑剤は次いで添
加されそしてブレンドされ得、そして適切なタブレット化機械を用いてタブレッ
トが圧縮される。
【００５３】 タブレット化のために適した処方物は、たとえば、Ｖ形ブレンダー（Ｂｌｅｎ
ｄ Ｍａｓｔｅｒ Ｌａｂ Ｂｌｅｎｄｅｒ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｅ
ｙ Ｃｏ．）を用いて製造される。例示的方法において、ナノ粒子組成物および
１種またはそれ以上の速度制御性ポリマーはＶ形ブレンダーに添加されそして周
期的にブレンドされ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムまたはＰＶＰのよ
うな他の賦形剤の添加が後続され、そしてＶ形ブレンダー中での周期的ブレンデ
ィングが後続される。
【００５４】 タブレット化は、たとえば、Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓ（Ｃａｒｖｅｒ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）を用いて成し遂げられ得る。かかる方
法において、正確な量の材料がパンチ中に装填され、その後適切な圧力および時
間間隔にて一緒にプレスされ、そして形成されたタブレットが取り出される。 タブレットを生じせしめる更に別の例示的方法は、湿式粒状化である。湿式粒
状化は、水および／または粒状化用流体を乾燥物質（ナノ粒子組成物（薬物およ
び表面安定剤を含む）、速度制御性ポリマーおよび添加剤）に混入することを含
む。十分な粒状化後、この物質は粗目の篩を通じて篩われ、そして乾燥される。
この物質は次いで細目の篩を通じて再び篩われ、そしてたとえばステアリン酸マ
グネシウムとブレンドされ、その後タブレット化されてタブレットが生じる。
【００５５】 タブレットは、それらが妥当な硬度規定を満たすことを決定するために試験さ
れる。例示的タブレット硬度試験機は、Ｅｒｗｅｋａ ＴＢＨ ３０（Ｅｒｗｅ
ｋａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）である。 Ｃ．制御放出性ナノ粒子組成物または投薬形態の投与 本発明の更に別の観点は、薬物または他の薬剤の長期投与を必要とするところ
のヒトを含めて哺乳類を処置する方法を提供する。投与された制御放出性ナノ粒
子組成物は、合体された薬物または他の薬剤を長期間にわたって放出して、約２
から約２４時間またはそれ以上の期間所望効果を奏する。
【００５６】 一般に、本発明の組成物は、それを必要とする哺乳類被験者に、所望の生理学
的効果を奏するのに十分であるレベルの薬物または薬剤を用いて、経口、直腸、
頬または膣を通じてのようないかなる慣用の方法によっても投与されよう。哺乳
類被験者は、家庭用動物または愛玩動物であり得るが、しかし好ましくはヒト被
験者である。所望の生理学的結果を与えるのに必要とされる薬物または薬剤のレ
ベルは、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ ＧｉｌｌｍａｎおよびＰｈｙｓｉｃｉａｎ’
ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅのような標準的教本を参照することにより、
当業者により容易に決定される。
【００５７】 次の例は、本発明を説明するために与えられている。しかしながら、本発明は
これらの例に記載された特定の条件または詳細に限定されるべきでない、という
ことが理解されるべきである。例１ この実験の目的は、ナノ粒子薬物処方物での合理的量の制御放出を実証するた
めであった。
【００５８】 ２９％ｗ／ｗの噴霧乾燥されたナノ粒子状ナプロキセン中間体（ＳＤＩ）（９
３％ｗ／ｗのナノ粒子状ナプロキセンおよび７％ｗ／ｗの表面安定剤としてのポ
リビニルピロリドン（ＰＶＰ）（篩＃２０）を含有する）、３０％ｗ／ｗのＫｌ
ｕｃｅｌ（登録商標）ＨＰＣポリマー（篩＃４０）、４０％ｗ／ｗのラクトース
（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ＃３１６Ｆａｓｔ−ｆｉｂ，篩＃４０）および１％ｗ／ｗの
ステアリン酸マグネシウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ，篩＃４０）を次のように一緒に
して、試験されるべき制御放出性ナノ粒子処方物タブレットを形成させた。
【００５９】 噴霧乾燥されたナノ粒子状ナプロキセン中間体を形成するべき噴霧乾燥の前の
ナノ粒子状ナプロキセンの平均有効粒度は２２６ｎｍであり、しかして粒子の９
０％は２９７ｎｍ未満のサイズを有していた。噴霧乾燥された粉末は、約２６μ
ｍの平均粒度を有していた。ナプロキセンＳＤＩについてのこの粒度情報は、次
の例２〜１０に適用され得る。
【００６０】 （ナプロキセンＳＤＩ、ＰＶＰ、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（ＨＰＣポリマー
）、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムについてこの例において与えら
れた給源もまた、次の例に適用され得る。） ナプロキセンＳＤＩおよびＫｌｕｃｅｌ（登録商標）をＶ形ブレンダー（Ｂｌ
ｅｎｄ Ｍａｓｔｅｒ Ｌａｂ Ｂｌｅｎｄｅｒ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌ
ｌｅｙ Ｃｏ．）に添加し、そして１０分間ブレンドした。次いでラクトースを
ブレンダーに添加し、そして１０分間ブレンドした。最後に、ステアリン酸マグ
ネシウムをブレンダーに添加し、そして３分間ブレンドした。
【００６１】 この物質を、Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓ（Ｃａｒｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ装置，型式＃３９１２）を用いてタブレットに形成させた。生じたタブレット
は、５００ｍｇの重量および約９ないし約１２ｋＰの硬度を有していた。 制御放出についての試験 Ｄｉｓｔｅｋ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐ
ａｃｋａｒｄ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ
８４５２ＡおよびＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏ
ｌ装置型式８９０９２Ａと共に用いられる）を、制御放出についての試験におい
て用いた。この器具の温度（３７℃）および揺動は、それがタブレット中の薬物
を溶解させようとするので身体系をシミュレートする。
【００６２】 次のように調製されるｐＨ７．４におけるリン酸塩緩衝剤を、試験媒質用に用
いる。すなわち、２３０．０グラムの二塩基性リン酸ナトリウム無水物（Ｊ．Ｔ
．Ｂａｋｅｒ）および５２．４グラムの一塩基性リン酸ナトリウム二水和物（Ｊ
．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を２０．０リットルの脱イオン水に添加し、そして２時間２
３００ｒｐｍにて撹拌する。
【００６３】 リン酸塩緩衝剤（９００ｍｌ）およびタブレットを、Ｄｉｓｔｅｋ Ｓｙｓｔ
ｅｍの容器中に３７℃にて入れた。タブレットを揺動して、４０〜５０分の範囲
内でタブレットの溶解がもたらされた。かかる期間は、制御放出適用のために適
合しない。例２ この実験の目的は、ナノ粒子薬物処方物での制御放出を実証するためであった
。
【００６４】 形成されたタブレットの制御放出特性を改善するために、（ｉ）タブレットの
重量を５００から７５０ｍｇに増加させ、（ｉｉ）タブレットの硬度を９〜１２
から３５〜３７ｋＰに増大させ、そして（ｉｉｉ）３％追加のＰＶＰを３％のラ
クトースの代わりに結合剤として添加した。 ナプロキセンＳＤＩ（９３％ｗ／ｗのナノ粒子状ナプロキセンおよび７％ｗ／
ｗのＰＶＰを含有する）、３０％ｗ／ｗのＫｌｕｃｅｌ（登録商標）および３％
ｗ／ｗのＰＶＰ（Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−９０（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ ＵＳＰ），
ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を例１においてのように一緒にして、３５
〜３７ｋＰの硬度を有する７５０ｍｇのタブレットを形成させた（ＰＶＰは、タ
ブレット化に先だって、Ｖ形ブレンダー中にラクトースの添加後添加されそして
追加的に５分間ブレンドされた）。タブレット中の各成分の量は、下記に与えら
れている（ｍｇ）。
【００６５】
【表１】
【００６６】 Ｄｉｓｔｅｋ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍでの試験後、それらの
結果は、図１に示されているように、３時間の期間にわたっての薬物の定常的制
御放出を実証した。例３ この実験の目的は、ナノ粒子状薬剤の制御放出に対するタブレットの硬度の効
果を決定することであった。
【００６７】 ３つの別個の硬度を、同時に試験した。すなわち、１５ｋＰ、２５ｋＰおよび
３５ｋＰ。２９％のナプロキセンＳＤＩ、３０％のＫｌｕｃｅｌ（登録商標）お
よび３％のＰＶＰを含むタブレットを、例１においてように作製した。タブレッ
ト処方物の各々における各成分の量は、下記に与えられている（ｍｇ）。
【００６８】
【表２】
【００６９】 図２に示された結果は、タブレットの硬度が増大するにつれてタブレットの制
御放出特性も着実に強まることを実証している。約１５ｋＰ、２５ｋＰおよび３
５ｋＰの硬度を有するタブレットはナプロキセンをそれぞれ約６５分、１４０分
および２４０分間放出して、タブレットの硬度と投与薬剤の増強的制御放出の間
の直接的相関関係を示した。例４ この実験の目的は、２つの異なる速度制御性ポリマーの制御放出特性を比較す
ることであった。すなわち、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＰＣおよびＳｈｉｎｅ
ｔｚｕ（登録商標）Ｌ−ＨＰＣ。
【００７０】 タブレットを、２０％のＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＰＣ（３％のＰＶＰ Ｋ
−９０なしで）でもっておよび２０％のＳｈｉｎｅｔｚｕ（登録商標）Ｌ−ＨＰ
Ｃでもって例１においてのように作製した。タブレット処方物の各々における各
成分の量は、下記に与えられている（ｍｇ）。
【００７１】
【表３】
【００７２】 生じたタブレットは、３５ｋｐの硬度を有していた。図３に示された結果は、
ポリマーとして２０％のＫｌｕｃｅｌ（登録商標）を有するタブレットは３ない
し４時間内で完全に放出しそしてポリマーとして２０％のＳｈｉｎｅｔｚｕ（登
録商標）Ｌ−ＨＰＣを有するタブレットはタブレットをわずか１時間で溶解せし
めたことを実証している。例５ この実験の目的は、速度制御性ポリマーとして用いられた異なる銘柄のＭｅｔ
ｈｏｃｅｌ（登録商標）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の制
御放出特性を比較することであった。すなわち、（ｉ）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録
商標）Ｋ４Ｍ、（ｉｉ）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ、（ｉｉｉ）Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ、（ｉｖ）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ
１００ＬＶ、（ｖ）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００ＬＶおよび（ｖｉ）
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１０Ｍ。
【００７３】 タブレットを、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）ＨＰＭＣの２０％濃度を用いて
例１においてように製造した。タブレット処方物の各々における各成分の量は、
下記に与えられている（ｍｇ）。
【００７４】
【表４】
【００７５】 タブレットは、約３５ないし約３７ｋＰの硬度を有していた。Ｄｉｓｔｅｋ
Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎシステムにおいて試験されたＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商
標）諸銘柄の各々は、図４に示されているように、ナノ粒子処方物に関してある
程度の制御放出を発揮することが分かった。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）銘柄
Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００Ｍは極端量の制御放出（１２時間で４０〜５０
％）を与え、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）銘柄Ｅ４Ｍはわずか約３時間で溶解
し、そしてＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）銘柄Ｋ１００ＬＶおよびＥ１０Ｍは約
１２ないし約１４時間にわたっての放出を与えた。例６ この例の目的は、ナノ粒子状薬剤の制御放出に対する水素化植物油（Ｌｕｂｒ
ｉｔａｂ（登録商標））の添加の効果を決定することであった。
【００７６】 タブレットを、３０％のＫｌｕｃｅｌ（登録商標）を速度制御性ポリマーとし
て用いて例１においてのように製造した。３％のＬｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）
（Ｍｅｎｄｅｌ，Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）が、これらのタブレットに
おいて用いられた。タブレットは、２０〜２２ｋＰの硬度を有していた。タブレ
ット処方物の各々における各成分の量は、下記に与えられている（ｍｇ）。
【００７７】
【表５】
【００７８】 図５に示されているように、ナノ粒子処方物へのＬｕｂｒｉｔａｂ（登録商標
）の添加は、投与薬剤の制御放出の増強を可能にし得る。０％のＬｕｂｒｉｔａ
ｂ（登録商標）を含有する組成物は約６０分にて完全に放出されたのに対して、
２０％のＬｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）を含有する組成物は約１７５分にわたっ
て放出された。例７ この例の目的は、速度制御性ポリマーと混合された噴霧乾燥されたナノ粒子処
方物の組成物と、速度制御性ポリマーとブレンドされた未微粉砕ナプロキセンお
よび表面安定剤の粉末組成物の、制御放出性質を比較することであった。
【００７９】 タブレットを、例１においてのように製造した。投与薬剤（ナプロキセン）お
よび表面安定剤ＰＶＰの濃度は、両方の組成物について同じであった。すなわち
、９３％のナプロキセンおよび７％のＰＶＰ。用いられた速度制御性ポリマーは
、２０％の濃度におけるＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００ＬＶであった。
タブレット処方物の各々における各成分の量は、下記に与えられている（ｍｇ）
。
【００８０】
【表６】
【００８１】 タブレットは、３０ｋＰの硬度を有していた。図６に示されているように、速
度制御性ポリマーとブレンドされた未加工薬物および表面安定剤の組成物は、速
度制御性ポリマーと混合された噴霧乾燥されたナノ粒子処方物の組成物に比べて
、より長期の放出を有していた。それらの結果は、速度制御性ポリマーとブレン
ドされた未加工薬物および安定剤の組成物の完全放出が約１０時間後に起こった
のに対して、速度制御性ポリマーと混合された噴霧乾燥されたナノ粒子処方物の
完全放出は約１３ないし約１４時間後に起こることが予期された（後者の組成物
の完全放出は、結果が分析された時、１２時間後に起こっていなかった）、とい
うことを指摘している。例８ この例の目的は、ナノ粒子処方物の制御放出特性に対する速度制御性ポリマー
濃度の効果を決定することであった。
【００８２】 第１試験は５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００ＬＶを含むナノ粒子
処方物の制御放出特性を決定し、そして第２試験は１０％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（
登録商標）Ｋ１００ＬＶを含むナノ粒子処方物の制御放出特性を決定した。２０
％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００ＬＶを含むナノ粒子処方物の制御放
出特性は、例９（図６）において得られそしてここに繰り返される。
【００８３】 タブレットを例１においてのように製造し、しかしてタブレット処方物の各々
における各成分の量は、下記に与えられている（ｍｇ）。
【００８４】
【表７】
【００８５】 図７に示された結果は、同一硬度および変動速度制御性ポリマー濃度を有する
タブレットについて、最大速度制御性ポリマー濃度を有するタブレットが最も長
期の薬物放出特性を有することを示している。５％ポリマー濃度を有するタブレ
ットは約５０分後に完全に放出し、１０％ポリマー濃度を有するタブレットは約
３５０分後に完全に放出し、そして２０％ポリマー濃度を有するタブレットは約
６５０分後に完全に放出した。かくして、ナノ粒子処方物における増大的ポリマ
ー濃度は、投与薬剤の長期放出と直接的に相関づけられる。例９ この例の目的は、ナノ粒子処方物の制御放出に対する湿式粒状化の効果を決定
することであった。
【００８６】 タブレットを、少量の水を各混合物中に添加して顆粒を形成させること以外は
例１においてように形成させた。該顆粒は次いで粗目の篩を通じて篩われ、そし
て乾燥された。この物質は次いで細目の篩を通じて再び篩われ、そしてステアリ
ン酸マグネシウムおよびラクトースとブレンドされ、その後タブレット化されて
タブレットが生じせしめられた。タブレット処方物の各々における各成分の量は
、下記に与えられている（ｍｇ）。
【００８７】
【表８】
【００８８】 図８に示された結果は、両方の速度制御性ポリマーすなわちＫｌｕｃｅｌ（登
録商標）ＨＰＣおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）ＨＰＭＣについて、湿式粒
状化から形成されたタブレットは通常の乾燥混合物よりもはるかに一層制御的な
放出を示したことを指摘している。長期制御放出は、湿式粒状化技法により形成
された顆粒の強い結合に因りそうである。この結合は、直接圧縮による物質の結
合よりも強い。かくして、湿式粒状化は、制御放出を改善する。例１０ この例の目的は、グリピジドの制御放出性処方物を製造することであった。１
−シクロヘキシル−３［［ｐ−［２ｌ（５−メチルピラジンカルボキシアミド）
エチル］−フェニル］−スルホニル］−尿素としても知られているグリピジドは
、経口スルホニル尿素である。
【００８９】 １０：３の比率におけるグリピジドおよびＨＰＣ−ＳＬをＤｙｎｏ微粉砕機に
て微粉砕して、ナノ粒子状グリピジド分散体を生成させた。この組成物は６時間
微粉砕され、そしてグリピジドの平均有効粒度は約１７７ｎｍであり、しかして
粒子の約５０％は約１５７ｎｍ未満のサイズを有しそして粒子の約９０％は約２
７６ｎｍ未満のサイズを有していた。
【００９０】 このナノ粒子状グリピジド懸濁液を次の条件下でＹａｍａｔｏ ＧＢ−２２（
登録商標）噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥して、噴霧乾燥されたグリピジド中間体
（ＳＤＩ）を生成させた。すなわち、 入口温度： １１５℃ 出口温度： ５０℃ 乾燥用空気： ０．３６ｍ3／ｍｉｎ 噴霧用空気： ２．５Ｋｇｆ／ｃｍ2 タブレット用の粉末配合物は、７５０．０ｍｇの総量について１３ｍｇのＳＤ
Ｉ、２４１．６ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）（Ｋ１００ＬＶ）、４８３
．３ｍｇのラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ ＃３１６）および１２．１ｍｇのス
テアリン酸マグネシウムを含んでいた。各７５０．０ｍｇタブレットは、１０ｍ
ｇの薬物（グリピジド）を含有していた。
【００９１】 賦形剤を篩い、ブレンドし、そしてＣａｒｖｅｒプレス機を用いて５，０００
ｌｂにて１０秒間圧縮した。これらのタブレットを、上記に記載されたような溶
解システムを用いて分析した（２７４ｎｍにて）。 図９に示された結果は、１６時間にちょっと足りない（すなわち、約９５０分
）の期間にわたっての薬物の定常的放出を指摘している。
【００９２】 例１１〜１５において、別段記載されていなければ百分率はすべて重量による
。用語「精製水」は、水濾過装置に通された水を指す。例１１ この例の目的は、ナノ粒子状ニフェジピンを含有する未被覆制御放出性タブレ
ット処方物を製造することであった。
【００９３】 水中のニフェジピンのコロイド分散体を製造した。この分散体は、１０％（ｗ
／ｗ）の薬物および２％のヒドロキシプロピルセルロースを含有していた。１５
０ｍｌのセル通過流量を用いる湿式法により記録されるＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓ
ｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓ２．１４（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌ
ｔｄ．，英国ウースターシャー州モールバーン）を用いて遂行された粒度分析に
より、次の粒度特性が明らかにされた。すなわち、Ｄv,90６２０ｎｍ、Ｄv,50３
１３ｎｍ、Ｄv,10１７０ｎｍであり、しかしてコロイド粒子の９７．４７％は直
径１．０３μｍ未満であった。（ここで、Ｄv,90６２０ｎｍは粒子の９０％が６
２０ｎｍ未満のサイズを有していたことを指摘する、等） ニフェジピン分散体は、噴霧乾燥のために一連の４つの均質化工程により製造
された。分散体を、中剪断にて５分間均質化した。ナトリウムラウリルサルフェ
ート（０．０５％）を、更に５分間の中剪断における均質化に先だって添加した
。この分散体を次いで精製水で５０：５０にて希釈し、そして更に１０分間中剪
断にて均質化した。最後に、マンニット（１０％）を添加し、そしてこの混合物
を１５分間高剪断にて均質化した。噴霧乾燥されるべき混合物の最終含有物は、
第１表に与えられている。
【００９４】
【表９】
【００９５】 かくして得られた混合物を、Ｂｕｅｃｈｉ Ｍｉｎｉ Ｂ−１９１ Ｓｐｒａ
ｙ Ｄｒｉｅｒ装置（Ｂｕｅｃｈｉ，スイス国）を用いて噴霧乾燥した。噴霧乾
燥条件は、第２表に要約されている。かくして製造された噴霧乾燥されたニフェ
ジピン粒子を次いでブレンドした。ブレンド処方物は、第３表に与えられている
。
【００９６】
【表１０】
【００９７】 前の工程後に得られた配合物を、１１ｍｍ円形標準凹形工具を備えたＦｅｔｔ
ｅ Ｅ１タブレットプレス機（Ｗｉｌｈｅｉｍ Ｆｅｔｔｅ ＧｍｂＨ，独国シ
ュワルツェムベック）を用いて、手動にてタブレット化した。生成されたタブレ
ットは、１２２．７Ｎの平均タブレット硬度および２９．７ｍｇ／タブレットの
平均タブレット力価を有していた。試験管内溶解を、ＵＳＰ装置ＩＩ（１００ｒ
ｐｍ）を用いて、０．５％ナトリウムラウリルサルフェートを含有するｐＨ６．
８のリン酸塩−クエン酸塩緩衝剤中で行った。溶解データは、第４表に与えられ
ている。
【００９８】
【表１１】
【００９９】
【表１２】
【０１００】例１２ この例の目的は、ナノ粒子状ニフェジピンを含有する被覆された制御放出性タ
ブレット処方物を製造することであった。 例１１に従って製造されたタブレットを、第５表に詳述されたＥｕｄｒａｇｉ
ｔ（登録商標）Ｌ被覆溶液で被覆した。被覆はＭａｎｅｓｔｙ Ａｃｃｅｌａｃ
ｏｔａ １０”装置（Ｍａｎｅｓｔｙ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｔｄ．，英国リバプ
ール）を用いて遂行され、そして５．５％固形分重量増加の被覆レベルが達成さ
れた。被覆条件は、第６表に与えられている。
【０１０１】
【表１３】
【０１０２】
【表１４】
【０１０３】 試験管内溶解を、例１において用いられたのと同じ方法論に従って行った。す
なわち、ＵＳＰ装置ＩＩ（１００ｒｐｍ）を用いて、０．５％ナトリウムラウリ
ルサルフェートを含有するｐＨ６．８のリン酸塩−クエン酸塩緩衝剤。溶解デー
タは、第７表に与えられている。
【０１０４】
【表１５】
【０１０５】 図１０は、（１）例１２に記載されているような本発明による制御放出性被膜
で被覆されたニフェジピン含有制御放出性マトリックスタブレットおよび（２）
対照組成物についての、９人の絶食されたヒト志願者における平均生体内血漿プ
ロフィールを示す。この調査は、完全に無作為化されかつ完全に交差された一回
分投与量投与設計を有していた。該図から、例１２に従って製造された制御放出
性組成物は高レベルの利用能を示しおよび２４時間の期間にわたっての良好な制
御放出特性を示す、ということが分かり得る。例１３ この実施例の目的は、ナノ粒子のグリピジドを含有するコーティングしていな
い対照用の徐放性の錠剤調合物を調製することであった。
【０１０６】 グリピジドのコロイド状水分散物を調製した。分散物は薬物１０％（ｗ／ｗ）
およびヒドロキシプロピルセルロース３％を含有した。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓ
ｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓ２．１４を用いて行なった粒径分析は細胞を通過する流れ
１５０ｍｌを用いてウェット法により記録され、粒径特性Ｄv,90６５０ｎｍ、Ｄ v,50 ３８６ｎｍ、Ｄv,10２９０ｎｍが明らかにされた。
【０１０７】 噴霧乾燥用のグリピジドの分散物は、水性のグリピジド分散物にマンニトール
１５％を撹拌しながら添加することにより調製した。噴霧乾燥される混合物の最
終含量を表８に示す。
【０１０８】
【表１６】
【０１０９】 こうして得られた混合物をＢｕｃｈｉ Ｍｉｎｉ Ｂ−１９１噴霧乾燥システ
ムを用いて噴霧乾燥した。噴霧乾燥条件を表９にまとめた。
【０１１０】
【表１７】
【０１１１】 次に、こうして調製した噴霧乾燥したグリピジド粒子がブレンドされた。ブレ
ンドの処方を表１０に示した。
【０１１２】
【表１８】
【０１１３】 前のステップの後に得られたブレンドを、９．５ｍｍの円形の標準的な凹面金
型を装着した一段式錠剤プレスを用いて錠剤にした。製造された錠剤は、平均錠
剤硬さが１４９Ｎ、平均錠剤力価が９．１ｍｇ／錠であった。インビトロの溶解
は、ＵＳＰ装置Ｉ（１００ｒｐｍ）を用いてＫＨ2ＰＯ4緩衝液、ｐＨ７．５中で
行なった。溶解データを表１１に示す。
【０１１４】
【表１９】
【０１１５】例１４ この実施例の目的は、遅効放出性のナノ粒子ニフェジピンカプセルを調製する
ことであった。 ニフェジピンのコロイド状水分散物を調製した。分散物はニフェジピン１０％
（ｗ／ｗ）、ヒドロキシプロピルセルロース２％、および水に溶かしたラウリル
硫酸ナトリウム０．１％を含有した。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ
Ｓ２．１４を用いて行なった粒径分析は細胞を通過する流れ１５０ｍｌを用い
てウェット法により記録され、粒径特性Ｄｖ，９０＝４９０ｎｍ、Ｄｖ，５０＝
２９０ｎｍ、Ｄｖ，１０＝１７０ｎｍが明らかにされた。
【０１１６】 噴霧乾燥用のニフェジピンの分散物は、精製した水を添加し、５分間ホモジナ
イズすることにより調製された。マンニトールを添加し、得られた混合物を１５
分間ホモジナイズした。噴霧乾燥される混合物の最終含量を表１２に示す。
【０１１７】
【表２０】
【０１１８】 こうして得られた混合物を、Ｂｕｃｈｉ Ｍｉｎｉ Ｂ−１９１噴霧乾燥シス
テムを用いて噴霧乾燥した。噴霧乾燥条件は表１３にまとめた。
【０１１９】
【表２１】
【０１２０】 次に、こうして調製した噴霧乾燥したニフェジピン粒子がブレンドされた。ブ
レンドの処方を表１４に示した。
【０１２１】
【表２２】
【０１２２】 得られたブレンドを、３．８ｍｍのシャドウ凹面マルチチップ金型を装着した
Ｆｅｔｔｅ Ｐ２１００ロータリー式錠剤プレス（Ｗｉｌｈｅｌｍ Ｆｅｔｔｅ
ＧｍｂＨ，Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて錠剤にした
。錠剤は、平均設定硬さが５６Ｎ、平均設定重量が３４．４６ｍｇである。 こうして得られた錠剤を、Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｐ．，
Ｍａｒｉｏｎ，ＩＡ，ＵＳＡ）中で表１５に詳述したＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓコー
ティング液によりコーティングした。固形物重量増１０．０３％のコーティング
レベルを得た。
【０１２３】
【表２３】
【０１２４】 こうして得られたコーティングされた小型の錠剤を硬いゼラチンカプセルに手
で詰めてニフェジピン１０ｍｇのカプセル（１カプセル当たり小型錠剤９個）を
形成した。インビトロの溶解は、ＵＳＰ装置ＩＩ（１００ｒｐｍ）を用いてラウ
リル硫酸ナトリウム０．５％を含有するクエン酸−リン酸緩衝液、ｐＨ６．８中
で行なった。得られたカプセルの溶解データを表１６に示す。
【０１２５】
【表２４】
【０１２６】例１５ この実施例の目的は、遅効放出性のナノ粒子ニフェジピンカプセルの対照を調
製することであった。 ニフェジピン原料（Ｄｖ，９０＝６７３μｍ）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ、およびＡ
ｖｉｃｅｌ ｐＨ１０２をＧｒａｌ２５（ＮＶ−Ｍａｃｈｉｎｅｓ Ｃｏｌｅｔ
ｔ ＳＡ，Ｗｏｍｍｅｌｇａｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で１０００ｒｐｍで１０分
間混合した。造粒が達成されるまで混合しながら精製水を少しずつ添加した。粒
状物は５０℃で１８時間オーブン乾燥した。乾燥した粒状物を、Ｆｉｔｚｍｉｌ
ｌ Ｍ５Ａ（Ｔｈｅ Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ Ｃｏ．Ｅｕｒｏｐｅ，Ｓｉｎｔ
−Ｎｉｋｌａａｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いて５０メッシュのスクリーンを通し
て粉砕した。粒状物の最終含量を表１７にまとめた。
【０１２７】
【表２５】
【０１２８】 次に、こうして得られた粒状物（Ｄｖ，９０＝１８６μｍ）をブレンドした。
ブレンドの処方を表１８に示す。
【０１２９】
【表２６】
【０１３０】 出発ニフェジピン原料および粉砕ニフェジピン粒状物の粒径分析を、１０００
ｍｍレンズ（ニフェジピン原料）および３００ｍｍレンズ（粉砕ニフェジピン粒
状物）を備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓを用いて行なって
乾燥粉末法により記録し、表１９に示した粒径特性が明らかにされた。
【０１３１】
【表２７】
【０１３２】 得られたブレンドを、３．８ｍｍのシャドウ凹面マルチチップ金型を装着した
Ｆｅｔｔｅ Ｐ２１００ロータリー式錠剤プレスを用いて錠剤にした。錠剤は、
平均設定硬さが４７Ｎ、平均設定重量が３５ｍｇであった。 こうして得られた錠剤を、Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒ中で表２０に詳述したＥｕｄｒ
ａｇｉｔ Ｓコーティング液によりコーティングした。固形物重量増１０．３４
％のコーティングレベルを得た。
【０１３３】
【表２８】
【０１３４】 こうして得られたコーティングされた小型の錠剤を硬いゼラチンカプセルに手
で詰めてニフェジピン１０ｍｇのカプセル（１カプセル当たり小型錠剤９個）を
形成した。インビトロの溶解は、ＵＳＰ装置ＩＩ（１００ｒｐｍ）を用いてラウ
リル硫酸ナトリウム０．５％を含有するクエン酸−リン酸緩衝液、ｐＨ６．８中
で行なった。得られたカプセルの溶解データを表２１に示す。
【０１３５】
【表２９】
【０１３６】例１６ 図１１は、（１）実施例１４に記載した本発明に従って製造された徐放性組成
物（ニフェジピンの１０ｍｇカプセル（Ｄｖ，９０約５００ｎｍ））、および（
２）実施例１５の記載に従って製造された対照組成物（ニフェジピンの１０ｍｇ
カプセル（Ｄｖ，９０＝１８６ｎｍ））に対する１０人の絶食したヒト志願者中
のニフェジピンの平均のインビボ血漿プロファイルを示す。調査は、ただ１回の
服用による完全にランダム化し、完全に交差させた経口投与が計画された。図か
ら、本発明に従って製造された徐放性組成物は、初期の誘導時間に続く急速かつ
高レベルの活性利用度を示すことが分かる。
【０１３７】 本発明に従って製造された徐放性組成物は、相対生体利用度１．４５（すなわ
ち、対照と比較して生体利用度が４５％向上した）を示したことに留意されたい
。例１７ この実験の目的は、直接圧縮したナノ粒子ナプロキセン錠剤の制御された放出
に及ぼすポリマーＣａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)およびＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商
標)の効果を判定することであった。Ｃａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)は、ＢＦ Ｇ
ｏｏｄｒｉｃｈ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨから入手できる架橋したポリアクリ
ル酸エステル材料であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)はＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍ
ａ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手できるメタクリル−アクリル
コポリマーである。
【０１３８】 ４種類の特定のポリマータイプおよびグレード、すなわちＣａｒｂｏｐｏｌ(
登録商標)グレード９７１Ｐ ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)グレード９７
４Ｐ ＮＦ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)グレードＲＳ ＰＯ、およびＥｕｄｒ
ａｇｉｔ(登録商標)グレードＲＬ ＰＯについて試験した。使用する前に各ポリ
マーは＃４０メッシュを通してふるい分けした。
【０１３９】 錠剤はまず、噴霧乾燥した薬物の中間体（ＳＤＩ）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ(登録
商標)またはＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ポリマー、および下記に列挙した賦形
剤を＃４０メッシュを通してふるい分けることのより調製された。 （１）ナプロキセン９３％およびポリビニルピロリドン７％を含むＳＤＩ、 （２）賦形剤としてラクトース（ＮＦラクトースの一水和物、Ｆａｓｔ−Ｆｌ
ｏ，Ｆｏｒｅｍｏｓｔ Ｆａｒｍｓ Ｕ．Ｓ．Ａ．）、および （３）賦形剤としてステアリン酸マグネシウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）。
【０１４０】 溶解用の錠剤を調製するために材料ブレンドを調合した。初めにＳＤＩおよび
各賦形剤をふるい分けした後、各々適正な量をＶ−ブレンダ（Ｂｌｅｎｄ Ｍａ
ｓｔｅｒ Ｌａｂ Ｂｌｅｎｄｅｒ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｅｙ Ｃｏ
．）に加えた。ブレンドした後、調合物を自動化されたＣａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓ
ｓ（Ｃａｒｖｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｂａｓｈ Ｉｎｄｉａｎａ）を使用して７５
０ｍｇの錠剤にプレスした。
【０１４１】 Ｄｉｓｔｅｋ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ中で、それぞれ個々の
処方に対して特定のパラメーターで３個の錠剤を同時に試験した。Ｄｉｓｔｅｋ
Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍは、３７℃に加熱した水槽ならびに３
７℃に加熱したリン酸緩衝液を入れる容器で構成される。緩衝液９００ｍｌを３
ないし６個の別の容器に挿入し、同時に３ないし６個錠剤を試験した。撹拌棒を
５０ｒｐｍで回転する各容器中に配置した。錠剤が溶解するにしたがって、小型
ポンプが緩衝液および薬物を容器から抜き取り、放出された薬物の量を決定する
ため分析された。
【０１４２】 図１２〜１４は、さまざまなレベルの硬さおよび濃度における各ポリマーの放
出プロファイルを示す。図１２は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)９７１Ｐ ＮＦ
ポリマー３０％を含有する錠剤の制御された放出のプロファイルを示す。この試
験における錠剤は４０．６ｋＰと３１．１ｋＰの両方で圧縮した。図１２に示す
ように、この条件下では１２時間の間わずかな薬物しか放出が可能でなかった。
薬物ナプロキセンの約１４〜１５％が放出された。この速度で全錠剤が完全に溶
解するには８５から９０時間を必要とすることになる。硬さの差（４０．６およ
び３１．１ｋＰ）は、３０％の高いポリマー濃度では差をほとんど示さないか、
または顕著でなかった。
【０１４３】 図１２はまた、Ｃａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)９７１Ｐ ＮＦ１０％を含有する
錠剤の結果を示す。この錠剤の硬さは３０．０ｋＰであった。２２％の薬物全量
が１２時間にわたって放出された。これはＣａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)３０％を
含む錠剤と比べてＣａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)１０％を含む錠剤の薬物放出速度
の増加が穏やかなことを示す。Ｃａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)の濃度にかかわらず
Ｃａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)ポリマーを含む錠剤は、錠剤の硬さの増加とともに
より高レベルの制御された放出を示す。
【０１４４】 図１３は、比較的低い硬さを有する濃度５％におけるＣａｒｂｏｐｏｌ(登録
商標)９７１Ｐ ＮＦおよびＣａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)９７４Ｐ ＮＦの比較
（それぞれ１２．４および１１．９ｋＰ）を示す。Ｃａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)
９７４Ｐ ＮＦは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)９７１Ｐ ＮＦの約３倍の薬物
の放出をもたらした。これらの特殊な条件下でＣａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)９７
１Ｐ ＮＦは、１２時間のうちにほとんどゼロのオーダーまで１００％放出を可
能にした。
【０１４５】 図１４は、制御された放出に及ぼすポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)のグ
レードＲＳ ＰＯおよびＲＬ ＰＯの効果を示す。このポリマーは実際に、より
速やかな放出傾向を示した。低い硬さ（１０．９ｋＰ）で濃度５％でＥｕｄｒａ
ｇｉｔ(登録商標)ＲＳ ＰＯポリマーは、錠剤をわずか１時間のうちに溶解させ
た。これらグレードを濃度３０％、硬さ２２から２７ｋＰの間で試験した。これ
ら条件下でＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＲＬ ＰＯは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録
商標)ＲＳ ＰＯより速く作用し、３時間の時間枠の間に全ナプロキセンを放出
した。一方、これら条件下でＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＲＳ ＰＯは、６から
７時間のうちに１００％の放出を可能にした。
【０１４６】 Ｃａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)９７１Ｐ ＮＦおよびＣａｒｂｏｐｏｌ(登録商
標)９７４Ｐ ＮＦは最高レベルの制御された放出を可能にした。高い濃度およ
び高い硬さでこのポリマーは、数日間（約９０時間）にわたって全ナプロキセン
を放出した。しかしながら、低い濃度および低い硬さでグレード９７１Ｐ ＮＦ
は、１３〜１４時間にわたってほぼゼロの放出プロファイルを可能にした。Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＲＳ ＰＯおよびＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＲＬ Ｐ
Ｏは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)グレードと比較して異なるプロファイルをも
たらした。Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ポリマーは、低い硬さおよび濃度では薬
物のより速やかな放出（１〜２時間）、高い硬さおよび濃度ではやや遅い放出（
６〜７時間）を可能にした。最適の制御された放出プロファイルは、低い硬さお
よび濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)ポリマーおよび高い硬さおよび濃度のＥ
ｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ポリマーで見出された。
【０１４７】 本発明の方法および組成物においては本発明の精神と範囲を逸脱することなく
さまざまな修正および変更を行なうことができることは当業技術者には明らかな
はずである。したがって、もしそれらが添付の特許請求の範囲および同義語の範
囲内にあるならば、本発明は本発明の修正および変更を対象として含むことを意
味する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、３０％Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ
ＰＣ）および３％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含むナノ粒子組成物を用い
ての、経時的に放出された累積％薬物（ナプロキセン）のグラフを示す；
【図２】 図２は、１５、２５および３５ｋＰの硬度を有する３つの異なるナノ粒子組成
物についての、経時的に放出された累積％薬物（ナプロキセン）のグラフを示す
；
【図３】 図３は、異なるタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を
含むナノ粒子組成物についての、経時的に放出された累積％薬物（ナプロキセン
）のグラフを示す；
【図４】 図４は、６つの異なるタイプのＨＰＭＣの一つを含むナノ粒子組成物について
の、経時的に放出された累積％薬物（ナプロキセン）のグラフを示す；
【図５】 図５は、変動量のＬｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）（水素化植物油）を有するナ
ノ粒子組成物についての、経時的に放出された累積％薬物（ナプロキセン）のグ
ラフを示す；
【図６】 図６は、噴霧乾燥されたナノ粒子処方物およびブレンドされた未加工薬物と安
定剤の処方物についての、経時的に放出された累積％薬物（ナプロキセン）を比
較するグラフを示す；
【図７】 図７は、異なる濃度のＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００ＬＶ（ＨＰＭＣ
）を含むナノ粒子処方物についての、経時的に放出された累積％薬物（ナプロキ
セン）を比較するグラフを示す；
【図８】 図８は、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）の直
接的に圧縮されたおよび湿式粒状化されたナノ粒子処方物についての、経時的に
放出された累積％薬物（ナプロキセン）を比較するグラフを示す；
【図９】 図９は、直接的に圧縮されたＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）タブレットからの
ナノ粒子状グリピジドの制御放出を示す；
【図１０】 図１０は、（１）例１２に記載されているような本発明による制御放出性被膜
で被覆されたニフェジピン含有制御放出性マトリックスタブレットおよび（２）
対照組成物についての、ヒトにおける一回分投与量の絶食投与後のニフェジピン
の平均生体内血漿プロフィールを示す；
【図１１】 図１１は、（１）例１４に記載されているような本発明に従って製造されたニ
フェジピン制御放出性組成物および（２）対照組成物についての、ヒトにおける
一回分投与量の絶食投与後のニフェジピンの平均生体内血漿プロフィールを示す
；
【図１２】 図１２は、１０％および３０％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ Ｎ
Ｆを含有するタブレットの制御放出パターンを示す；
【図１３】 図１３は、５％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ ＮＦおよびＣａｒ
ｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ−ＮＦを含有するタブレットの制御放出パター
ンの比較を示す；そして
【図１４】 図１４は、３０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）銘柄ＲＳ ＰＯおよびＲＬ ＰＯを含有するタブレットの制御放出パターンを示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年９月３日（２００１．９．３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 // Ａ６１Ｋ 31/192 Ａ６１Ｋ 31/192 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ (72)発明者 ホンツ，ロバート アメリカ合衆国，ペンシルベニア 19073， ニュータウン スクエア，ルイス ロード 3513 (72)発明者 ディベイン，ジョン ジー． アイルランド国，カウンティ ウエストミ ース，アスロン，バリーモア (72)発明者 カミング，ケネス アイエン アイルランド国，ダブリン ７，フィブス ボロ，オールド キャブラ ロード 46 (72)発明者 クランシー，モーリス ジョセフ アンソ ニー アイルランド国，ダブリン，ブーターズタ ウン，フォスターブルック 92 (72)発明者 コッド，ジャネット エリザベス アイルランド国，カウンティ ウエストミ ース，アスロン，プライオリー パーク 13 Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA44 AA67 AA94 BB01 CC05 DD41C EE06 EE09 EE10 EE16 EE23 EE30 EE32 EE33 EE41 EE48 EE51 EE53C EE58 FF09 FF21 FF31 4C206 AA01 DA22 NA12 ZB11

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）有効平均粒径が約１０００ｎｍ未満の投与することが
    できる溶解しにくい作用薬、 （ｂ）上記作用薬の表面と会合している少なくとも１種類の表面安定剤、およ
    び （ｃ）医薬として許容される少なくとも１種類の速度制御ポリマー、 を含む徐放性のナノ粒子組成物であって、前記組成物が約２から約２４時間また
    はそれ以上の範囲の期間、上記作用薬の制御された放出を提供する、前記組成物
    。
  2. 【請求項２】 前記作用薬の有効平均粒径が約８００ｎｍ未満、約６００ｎ
    ｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１００ｎ
    ｍ未満、および約５０ｎｍ未満からなる群から選択される、請求項１に記載の組
    成物。
  3. 【請求項３】 前記ポリマーの濃度が約５から約９５％（ｗ／ｗ）である、
    請求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記ポリマーの濃度が約１０から約６５％（ｗ／ｗ）である
    、請求項３記載の組成物。
  5. 【請求項５】 約０．１から約１０％（ｗ／ｗ）の量のバインダー剤をさら
    に含む、請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 約０．１から約１０％（ｗ／ｗ）の量の潤滑剤をさらに含む
    、請求項１に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、水素添加植物性油
    、およびステアリン酸からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 固形の服用調合物を湿式造粒法により製造する、請求項１に
    記載の組成物。
  9. 【請求項９】 湿式造粒法により形成される請求項１に記載の組成物であっ
    て、前記徐放性調合物の固形服用物を形成する前に前記作用薬、表面安定剤、お
    よびポリマーに水を加えて顆粒を形成する、組成物。
  10. 【請求項１０】 前記速度制御ポリマーがアラビアゴム、寒天、グアーガム
    、穀物ゴム、デキストラン、カゼイン、ペクチン、カラゲーニン、ワックス、セ
    ラック、水素添加植物性油、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
    ース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル
    メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭ
    Ｃ）、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース、エチルセルロース、メ
    チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性のセルロース誘導体、ポ
    リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、酢酸酪酸セル
    ロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、ポリ酢酸フタ
    ル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒド
    ロキシプロピルメチルセルロース、ポリアセタールジエチルアミノ酢酸ビニル、
    ポリ（メタクリル酸アルキル）、ポリ（酢酸ビニル）、アクリル酸またはメタク
    リル酸とこれらそれぞれのエステルから誘導されたポリマー、およびアクリル酸
    またはメタクリル酸とこれらそれぞれのエステルから誘導されたコポリマーから
    なる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記速度制御ポリマーがＨＰＭＣである、請求項１０に記
    載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記速度制御ポリマーがアクリル酸またはメタクリル酸と
    これらそれぞれのエステルから誘導されたポリマー、あるいはアクリル酸または
    メタクリル酸とこれらそれぞれのエステルから誘導されたコポリマーである、請
    求項１０に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記の水に溶けにくい作用薬が約１μｇから約８００ｍｇ
    の量で存在している、請求項１に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の徐放性のナノ粒子組成物を含む剤形であ
    って、前記剤形が錠剤の形態または多粒子の形態である、剤形。
  15. 【請求項１５】 速度制御ポリマーでコーティングする前に前記作用薬およ
    び少なくとも１種類の補助賦形剤を錠剤の形態に圧縮する、請求項１４に記載の
    剤形。
  16. 【請求項１６】 前記作用薬、速度制御ポリマー、および少なくとも１種類
    の補助賦形剤を圧縮して徐放性母剤の錠剤を形成する、請求項１４に記載の剤形
    。
  17. 【請求項１７】 徐放性母剤を速度制御ポリマーでコーティングする、請求
    項１６に記載の剤形。
  18. 【請求項１８】 速度制御ポリマーでコーティングする前に、前記作用薬お
    よび少なくとも１種類の補助賦形剤を多層錠の形態に圧縮する、請求項１４に記
    載の剤形。
  19. 【請求項１９】 前記作用薬を速度制御ポリマー材中に分散し、多層錠の形
    態に圧縮する、請求項１４に記載の剤形。
  20. 【請求項２０】 多層錠を速度制御ポリマーでコーティングする、請求項１
    ９に記載の剤形。
  21. 【請求項２１】 前記作用薬、少なくとも１種類の補助賦形剤、および速度
    制御ポリマー材を多粒子の形態に組み合わせる、請求項１４に記載の剤形。
  22. 【請求項２２】 前記多粒子の形態が、ばらばらの粒子、ペレット、小型の
    錠剤、またはその組み合わせである、請求項２１に記載の剤形。
  23. 【請求項２３】 前記多粒子を硬質または軟質ゼラチンのカプセル中に封入
    する、請求項２１に記載の剤形。
  24. 【請求項２４】 前記多粒子を小さな袋に組み込む、請求項２１に記載の剤
    形。
  25. 【請求項２５】 前記ばらばらの粒子またはペレットを錠剤の形態に圧縮す
    る、請求項２２に記載の剤形。
  26. 【請求項２６】 錠剤の形態を速度制御ポリマー材でコーティングする、請
    求項２５に記載の剤形。
  27. 【請求項２７】 前記ばらばらの粒子またはペレットを多層錠の形態に圧縮
    する、請求項２２に記載の剤形。
  28. 【請求項２８】 前記多層錠の形態を速度制御ポリマー材でコーティングす
    る、請求項２７に記載の剤形。
  29. 【請求項２９】 さらに錠剤が、混和物および半透膜を形成するように徐放
    性組成物に加えられた浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）を含み、前記半透膜が混和物
    を取り囲み、水性媒体に対しては透過性であるが溶解性に劣る薬物の化合物また
    は薬剤として許容されるその塩に対しては不透過性であり、かつ前記半透膜がそ
    の中でオリフィスを画定する、請求項１４に記載の剤形。
  30. 【請求項３０】 （ａ）投与することができる作用薬のナノ粒子組成物、お
    よび前記作用薬の表面と結合した少なくとも１種類の表面安定剤を組み合わせる
    ステップであって、前記組成物が約１０００ｎｍ未満の有効平均粒径および少な
    くとも１種類の適切な速度制御ポリマーを有する、ステップと、 （ｂ）ステップ（ａ）の混合物から固形の服用物を形成するステップであって
    、前記固形の服用調合物が投与後に約２から約２４時間またはそれ以上の範囲の
    期間、薬品の制御された放出を有する、ステップ、 を含む固形の服用用の徐放性のナノ粒子調合物の調製方法。
  31. 【請求項３１】 前記作用薬粒子の有効平均粒径が約８００ｎｍ未満、約６
    ００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１
    ００ｎｍ未満、および約５０ｎｍ未満からなる群から選択される、請求項３０に
    記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記ポリマーの濃度が約５から約９５％（ｗ／ｗ）である
    、請求項３０に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記ポリマーの濃度が約１０から約６５％（ｗ／ｗ）であ
    る、請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 ステップ（ｂ）の前に、ナノ粒子作用薬、表面安定剤、お
    よび速度制御ポリマーに水を加えて顆粒を形成することを含む、請求項３１に記
    載の方法。
  35. 【請求項３５】 （ａ）前記調合物が投与されるナノ粒子作用薬の粒子およ
    びナノ粒子作用薬の表面と結合した少なくとも１種類の表面安定剤を含む調合物
    であって、前記作用薬粒子が約１０００ｎｍ未満の有効平均粒径および少なくと
    も１種類の適切な速度制御ポリマーを有し、かつ （ｂ）前記調合物が投与後に約２から約２４時間またはそれ以上の範囲の期間
    、作用薬の制御された放出を有する、 有効量の固形の服用用の徐放性のナノ粒子調合物を哺乳類に投与することを含む
    哺乳類の治療方法。
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