KR101106348B1

KR101106348B1 - 생적합성 중합체

Info

Publication number: KR101106348B1
Application number: KR1020057015102A
Authority: KR
Inventors: 라인홀트 데피쉬; 루트 디트리히; 베르너 베크; 안드레아 슈넬; 베른트 비트너
Original assignee: 감브로 룬디아 아베
Priority date: 2003-05-23
Filing date: 2004-05-24
Publication date: 2012-01-18
Also published as: EP1626750B1; CA2524118A1; DE602004028234D1; AU2004241896B2; PL1626750T3; CA2524118C; AU2004241896A1; JP2010047764A; WO2004103425A1; KR20060008861A; JP2006522172A; ATE474606T1; JP5021704B2; EP1626750A1

Abstract

본 발명은 제거 또는 주입용 혈액, 조직, 피부, 상피층, 창상, 배양액 중의 세포, 체액, 투석액 및/또는 치료액에 접촉되는 표면을 갖는 물품을 위한 생적합성 중합체 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 생적합성 중합체 조성물의 제조 방법, 이를 포함하는 물품 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

생적합성 중합체 {BIOCOMPATIBLE POLYMER}

본 발명은 제거 또는 주입용 혈액, 조직, 피부, 상피층, 창상, 배양액 중의 세포, 체액, 투석액 및/또는 치료액에 접촉되는 표면을 갖는 물품을 위한 생적합성 중합체 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 생적합성 중합체 조성물의 제조 방법, 생적합성 중합체 조성물을 포함하는 물품 및 이의 용도에 관한 것이다.

제거 또는 주입용 혈액, 조직, 피부, 상피층, 창상, 배양액 중의 세포, 체액, 투석액 및/또는 치료액에 접촉하여 사용되는 다수의 의료 기기는 비생적합성인물질로 제조된다. 따라서, 많은 시스템에서 비생적합성 물질은 각각의 생물학적 시스템에서의 투여 환경에 바람직하지 않은 반응을 일으킨다. 상이한 투여 유형으로는, 예를 들어 혈관계에 접근하기 위한 복강내 경피 투여 또는 투석액이 생성되는 라인내 경피 투여가 있다.

생적합성의 결여는 혈액 응고 뿐만 아니라 염증 및 조직 활성을 유도할 수 있으며, 또한, 기기 주변에 세균 감염을 일으킬 수 있다. 세균의 콜로니화(colonization) 및 생물막(biofilm)의 형성은 기본적인 의학적 문제점이다. 예를 들어, 이식 스텐트(stent), 체액 배출 시스템 또는 유치 카테테르와 같은 장기간 접촉을 위한 기구는 숙주 세포 유착을 위한 표면으로서 작용하여 숙주 세포가 활성화되거나, 증식되거나 정상적인 생리적 기능을 변경시켜 기기의 기능 또는 의도된 용도를 제한할 수 있다. 의료 기기 표면 상의 생물막 형성 또는 세균 콜로니화는 만성 염증성 상황을 일으키며, 이는 최종적으로 기기 고장, 심각한 의료적 개입 또는 심지어 생명을 위협하는 상황을 일으킨다.

예를 들어, 카테테르에서의 항균 활성 및 응고물질 형성 억제에 대한 중요성은 혈소판 쌓임과 세균 성장 촉진 간의 밀접한 관련성을 기술하고 있는 왕(Wang) 등의 논문에 개시되어 있다[참조: "Staphylococcus Epidermis Adhesion to Hydrophobic Biomedical Polymer is Medicated by Platelets", J. of Infectious Disease, 1993, 167:329-36].

GB-1 041 058호는 비스무트 화합물이 예를 들어, 분무 또는 티핑(tipping)에 의해 표면에 도포되거나, 조립 동안에 보호되어야 하는 물질에 혼입되는, 진균 또는 세균의 침습에 대해 물질을 보호하기 위한 조성물 및 방법을 개시하고 있다. 상기 비스무트 화합물은 섬유제품, 페인팅으로의 도포, 붕해제에 사용되거나 진균 및 다른 미생물에 의한 침입에 대해 식물을 보호하는 데 사용된다.

US-A-5 928 671호는 약리학적 용도, 즉, 감염을 예방하고, 표면을 살균하고 세정하기 위한 소독제, 항미생물제 및 항균제, 방부제, 생물막 유기체 치사 및 생물학 형성 억제를 위한 항균 및 정균 활성을 갖는 일련의 비스무트 염을 개시하고 있다. 또한, 상기 문헌의 조성물은 위장관의 세균 감염을 치료하는 데 사용된다.

항미생물성 및 생물막 억제성을 갖는 일련의 비스무트 착물, 예를 들어, 비스무트-프로판디티올 또는 비스무트-피리디온은 도메니코(Domenico) 등에 의해 개시되었다[참고: "The potential of bismuth-thiols for treatment and prevention of infection", Infect. Med., 17(2):123-127, 2000]. 상기 착물은 예를 들어, 내재 카테테르의 코팅에 사용되는 것을 목적으로 한다. 추가로, 도메니코 등은 "스타필로코키(Staphylococci) 및 스타필로코칼(Staphylococcal) 생물막에 대한 비스무트 티올의 활성"을 논의하였다[참조: Antimicrobial Agents and Cemotherapy, May 2001, p. 1417-1421].

WO 00/21585호는 항미생물 활성을 나타내는 추가 성분을 첨가하여 높은 생적합성 코팅 프로파일을 유지하는(세포독성이 없으며, 혈전형성(thrombogenicity)이 개선되고 세균 성장 촉진이 감소되는) 중합체 막의 일부로서 폴리카프롤락톤, PDMS를 개시하고 있다.

US-A-6,267,782호는 항미생물성 금속을 포함하는 의료용 물품을 제조하기 위한 용액 중의 금속 조성물과 생적합성 물질의 혼합물에 관한 것이다. 생적합성 물질은 생물학적 중합체를 포함할 수 있으며, 금속은 비스무트 조성물일 수 있다. 그러나, 금속 조성물이 물품의 표면에 적층되면, 물품으로부터 비스무트 방출을 초래한다.

예를 들어, 카테테르에서의 혈액 접근에 의한 감염의 예방은 공중 위생 관점에서, 즉 항생제 방법에 대한 세균의 내성 증가 및 혈류 감염 및 부패성 합병증 이후 후속 의료적 치료와 관련된 비용 면에서 매우 중요하다. 예를 들어, 혈관내 카테테르 관련된 혈류 감염은 질병과 과다한 치료 비용의 주요 원인이다. 다수의 카 테테르 관련 혈류 감염은 집중 치료 유닛에서 다수의 사망 비용 및 높은 비용으로 발생한다.

이에 따라, 이러한 합병증을 예방하고자 많은 방법이 개발되었다. 돈란(Donlan) 등의 문헌("Biofilms and Device-associated Infections, Emerging Infectious Diseases, 89, Vol. 7, No. 2, March-April, 2001)에 의해 기술된 바와 같은, 예를 들어 은 또는 그 밖의 첨가제 또는 심지어 항생제에 의해 중합체 물질을 함침시키는 이러한 방법의 대부분은 세균 성장 및 생물막 형성을 효과적으로 억제하지 못하였다.

머멜(Mermel) 등의 문헌("New Technologies to Prevent Intravascular Catheter Related Bloodstream Infections", Emerging Infectious Disease, Vol. 7, No. 2, March-April, 2001)은 상이한 종류의 세균성 제제와 함께 카테테르 물질을 함입시키는 기술적 개입은 효과적이지 않음을 기술하고 있다. 시험관내 연구에서는, 임상적 용도가 보다 광범위하게 퍼지게 됨에 따라 이러한 카테테르를 함입시키는 데 사용되는 항미생물제에 대한 세균 내성에 대하여 유용함을 나타냈다. 이외에, 간호사 훈련 및 살균 마스크, 살균 의류 등에 의한 살균 환경의 사용과 같이 매우 흔한 비기술적 발명이 카테테르 관련 감염을 감소시키는 데 도움을 준다.

그러나, 카테테르 부위에서, 세균 유착 및 증식에 의한 생물막 형성을 예방하는 순간에 이용될 수 있는 기술적인 용액은 존재하지 않는다. 약학 교재의 공지로부터, 다수의 비스무트 화합물, 예를 들어, 비스무트-카보네이트, 비스무트 니트레이트, 비스무트-시트레이트, 비스무트-살리실레이트가 의료적 및/또는 약학적 실시에 사용된다. 관련된 약물 포뮬레이션은 안가스-S-울코윅스(Angass-S-Ulcowics), 비스모플크-V(Bismoflk-V), 자드록스-600(Jadrox-600), 울콜린드(Ulcolind) 등으로서 공지되어 있다. 비스무트 염 및 티올은 광범위한 범위의 세균에 대해 활성을 갖는다. 억제 농도는 3 내지 300μmol 범위의 비스무트-3+이다. 대부분의 공지된 세균 균주는 비스무트 화합물에 민감하며, 이는 스타필로코쿠스 아우레우스(StaphylococcusAureus)에 내성인 메티실린(MRSA)를 포함하는 스타필로코쿠스 아우레우스에 대해 매우 효과적임을 유의하는 것이 중요하다[참조: Dominico et al].

주요 문제점으로는, 비스무트 화합물, 특히 비스무트 티올은 독성 가능성이 있다는 점이다. 비스무트가 세균 증식을 억제하도록 작용하는 메카니즘이 완전히 이해된 것은 아니다. 최근에, 비스-BAL이 호중구에 의한 식세포 흡수를 증진시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 이러한 화합물은 세포로의 보충 결합을 현저히 증진시킬 수 있으며, 이로써 옵소닌작용(opsonisation) 및 식세포작용을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이러한 메카니즘은 수용액 중의 세균 성장을 억제하는 데는 적용될 수 없다. 그러므로, 비스무트의 특이적 효과는 박테리아 증식에 작용해야 한다. 비스무트가 세포질내 호흡 효소를 탈성화시키고, 이로써 세균내 관절낭 다당류 발현의 억제를 유도한다는 것이 제안되었다. 이러한 다당류는 세균을 둘러싸고 있는 겔형 자가층을 형성하는 데 필요하고, 항생제의 작용을 방해한다. 추가로, 비스무트는 세균 세포막을 파괴하지 않으며, 이로써 특히 투석 환자에게서 또는 집중 치료 동안의 체외 치료에 의존하는 환자에게서 면역계통의 중요한 자극제로서 공지된 내독소의 방출을 억제하여 유리하다.

상기의 발견에 근거하면, 세균 성장을 억제하고, 이어서 생물막 형성을 억제하고, 생불적합성 반응, 특히 응고물 및 패브린(fabrin) 또는 혈소판 침착물의 형성을 억제하는 의료 기기, 특히 카테테르, 접근 기기 또는 포트 시스템(port system)의 재료 또는 표면을 설계해야 할 확실한 의학적 요구가 있다. 감염에 내성이 있는 의료 기기를 제조하기 위해서는 시간 경과에도 탁월한 생적합성과 함께 효능있는 항미생물 효과가 필요하다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 상기 언급된 결점 및 문제점이 제거되었거나 적어도 경감된, 제거 또는 주입용 혈액, 조직, 피부, 상피층, 창상, 배양액 중의 세포, 체액, 투석액 및/또는 치료액이 접촉되는 표면을 갖는 물품을 위한 생적합성 중합체 조성물을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 생물막 형성을 형성하는 세균 유착 및 증식을 억제할 수 있는 생적합성 중합체 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적은, 비스무트 착물이 중합체 조성물의 0.001 내지 0.5중량%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.1중량%, 매우 바람직하게는 0.002 내지 0.08중량% 비스무트에 상응하는 양으로 중합체 조성물에 혼입되는 것을 특징으로 하는, 제거 또는 주입용 혈액, 조직, 피부, 상피층, 창상, 배양액 중의 세포, 체액, 투석액 및/또는 치료액이 접촉되는 표면을 갖는 물품을 위한 생적합성 중합체 조성물에 의해 달성되었다.

본 발명의 또 다른 목적은 생적합성 중합체 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적은 비스무트 착물이 0.001 내지 0.50중량%, 바람직하게는 0.002 내지 0.08중량% 비스무트에 상응하는 양으로 중합체 조성물에 혼입되는 것을 특징으로 하여, 생적합성 공중합체 조성물을 제조하는 방법에 의해 달성되었다.

본 발명의 또 다른 목적은 제거 또는 주입을 위한 혈액, 조직, 피부, 상피층, 창상, 배양액 중의 세포, 체액, 투석액 및/또는 치료액이 접촉되는 표면을 갖는 물품을 제공하는 것이다.

상기 목적은 비스무트 착물이 중합체 조성물의 0.001 내지 0.5중량%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.1중량%, 매우 바람직하게는 0.002 내지 0.08중량% 비스무트에 상응하는 양으로 포함되는 중합체 조성물의 막을 가짐을 특징으로 하는 물품에 의해 달성되었다.

본 발명의 추가의 목적은 생적합성 중합체 조성물의 용도를 제공하는 것이다.

상기 목적은 생적합성을 증진시키고, 세균 성장을 억제하기 위해 제거 또는 주입용 제거 또는 주입용 혈액, 조직, 피부, 상피층, 창상, 배양액 중의 세포, 체액, 투석액 및/또는 치료액이 접촉되는 의료 기기에 사용하기 위해 중합체 조성물에 혼입된 비스무트 착물을 포함하는 생적합성 중합체 조성물을 사용하여 달성되었다. 본 발명의 생적합성 중합체는 예를 들어, 제거 또는 주입용 혈액, 조직, 피부, 상피층, 창상, 배양액 중의 세포, 체액, 투석액 및/또는 치료액에 접촉하는 표면 상에 사용될 수 있다.

본 발명은 중합체 시스템 중의 비스무트 성분에 의해 임의의 의료 기기를 위한 항미생물성 생적합성 중합체 조성물을 제조할 수 있는 가능성을 보여준다.

본 발명의 또 다른 이점은 Bi의 첨가가 예를 들어 중합체 형성 반응을 촉매화하고, 이에 따른 상이한 기능을 가능하게 하므로써 중합체 막 조성물 및 표면에서의 물리화학적 도메인의 배향에 영향을 미친다는 것이다.

본 발명의 그 밖의 차별된 특징 및 이점은 하기 명세서 및 첨부되는 청구의 범위로부터 기재될 것이다.

특이적 이점은 가교된 중합체 박막 중에 활성 화합물을 함유하는, 의료 기기 상의 반응성 중합체 막의 코팅/제조 방법으로부터 유래된다. 중합체 막 코팅 두께에 대한 기본 중합체 기층의 비는 전반적인 기능과 관련된 의료 물품의 중요한 특성인 생적합성 및 항미생물 활성을 규정한다.

본 발명은 첨부되는 도면에 의해 하기에서 보다 상세히 기술될 것이다.

도 1은 비코팅 물품에 대한 0.03% Bi 혼입된 PUR/SMA에 의해 코팅된 물품의 세균 증식에 대한 그래프이다.

도 2는 비코팅된 실리콘 물품, 0.03% Bi가 혼입된 PUR/SMA에 의해 코팅된 물품 및 비코팅된 물품에 대한 0.06% Bi가 혼입된 실리콘 물품의 세균 증식에 대한 그래프이다.

본 발명은 물품 표면 상의 막으로서 도포되어 비처리된 물품에 비해 보다 생적합성이고 보다 부드러운 표면 형태를 갖는 연속 표면을 형성하는 중합체 조성물을 포함한다. 이러한 중합체 막은 두개 이상의 -OH 작용기를 갖는 폴리디메틸실록산(PDMS)과 같은 소수성 중합체 블록을 제공하고, -OH 말단을 -OH기와 반응할 수 있는 막 형성 중합체의 통상적인 단량체 또는 예비중합체와 반응시키므로써 형성될 수 있다. 이러한 반응은 반응성 PDMS로서 폴리락톤-폴리실록산-폴리락톤(PL-PDMS-PL) 유형 또는 실리콘 폴리에스테르의 삼중블록 공중합체를 사용하는 것이 예시된다. 폴리락톤 블록의 -OH기는 적합한 용매에서 다양한 이소시아네이트 중 어느 하나와 반응하여 그러한 구조에 혼입되는 PDMS를 갖는 중합체를 형성할 수 있다. 막은, 물품을 용매 중의 반응 혼합물로 코팅하고, 용매가 증발되도록 하는 임의의 통상적인 수단에 의해 물품의 표면에 도포될 수 있다.

공중합체 막은 소수성 중합체 블록, 예를 들어 반응성 -OH기를 갖는 PDMS 함유 블록 공중합체를 막 형성 중합체의 단량체 또는 예비중합체, 예를 들어, 이소시아네이트-폴리올 혼합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다. 적합한 소수성 중합체 블록은 다양한 실록산 중합체, 실록산 올리고머, 플루오로중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 폴리디메틸실록산 공중합체, 실리콘 폴리에스테르, 폴리락톤-폴리실록산-폴리락톤 삼중블록 공중합체, 폴리아미드, 폴리설폰, 폴리아릴에테르설폰, 폴리카보네이트, 시클로올레핀-공중합체를 포함하는 폴리올레핀 등이 포함될 수 있다. 기본적으로 모든 종류의 블록 공중합체는 기술된 본 발명에 따라 막을 코팅하는 데 사용될 수 있다. 소수성 중합체 블록 상의 반응성 말단기는 막 형성 중합체의 단량체 또는 예비중합체 단위와 반응한다. 다르게는, 소수성 블록과 반응하는 데 커플링제가 사용된 후, 막 형성 중합체의 단량체 또는 예비중합체 단위와 반응할 수 있다.

막 형성 중합체의 예에는 폴리우레탄, 폴리올레핀, 엘라스토머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리카보네이트, 폴리에테르설폰, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 클로라이드, 폴리아미드, 폴리설폰, 폴리아릴에테르설폰, 셀룰로스 중합체, 시클로올레핀-공중합체, 실록산 중합체 및 실록산 올리고머 등이 포함된다. 이소시아네이트와 폴리올의 반응에 의해 형성될 수 있는 폴리우레판(PUR)이 바람직하다. PL-PDMS-PL은 -OH기를 가지며, 이는 유리 이소시아네이트 기와의 반응에 의해 폴리우레탄에 내재적으로 혼입되게 한다. PUR 시스템의 보다 많은 또는 다중 차원 가교를 이루기 위해, 두개 이상의 OH기를 갖는 PDMS-중합체 또는 공중합체가 사용될 수 있다. 이러한 유형의 올리고머의 일례가 본원에서 참고문헌으로 인용되는 EP 0 294 525호에 기술되어 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 중합체 조성물은 분자량이 100 내지 100,000인 폴리카프롤락톤-폴리디메틸실록산-폴리카프롤락톤의 삼중블록-공중합체와 같은 소수성 도메인을 함유하는 중합체의 OH기와 반응하는 NCO 함량이 1 내지 60%인 폴리이소시아네이트-예비중합체를 함유한다.

폴리락톤(PL) 블록에 의해 플랭킹된(flanked) 폴리디메틸 실록산(PDMS) 블록을 갖는 삼중블록 공중합체가 로빙거, 제이(Lovinger, J) 등의 문헌(1993, J. Polymer Sci. Part B. (Polymer Physics) 31:115-123)에 의해 기술되어 있다. 이러한 삼중블록 공중합체는 벌크 포뮬레이션에 혼입되며, 표면 코팅제로서 도포되어 US-A-5 702 823호에 기술된 바와 같이 혈전형성을 감소시킨다. PL-PDMS-PL 삼중블록 공중합체는 예를 들어, 실록산이 디메틸 실록산이고, 락톤이 카프롤락톤인 SMA로 명명된 일련의 중합체를 제공하는 도라텍 라보라토리스(Thoratec Laboratories, Berkley, Calif.)로부터, 그리고 티에이치. 골드스미쓰 아게(Th. Goldsmth AG, Essen, Germany)로부터 상표명 TEGOMER(Goldsmith AG)로 구입할 수 있다. 본원에 사용하기에 적합한 폴리실록산 블록의 공칭 분자량(수평균)은 약 1000 내지 5000이고, 카프롤락톤 블록의 공칭 분자량은 약 1000 내지 약 10,000이다. 트사이, 씨-씨(Tsai, C-C) 등의 문헌((1994), ASAIO Journal 40:M619-M824)에서는 폴리비닐 클로라이드 및 다른 기재 중합체에 배합되거나 코팅물질로서 그 위에 도포되는 PL-PDMS-PL에 의한 비교 연구를 보고하고 있다.

이러한 반응성 혼합물에, 비스무트 함유 염, 티올 또는 그 밖의 비스무트 착물이 첨가되어, 습한 공기의 존재 하에 반응하여 중합체 형성 반응을 촉진할 수 있는 기계적으로 안정한 막을 형성한다. 비스무트 착물의 농도는 중합체 조성물의 0.001 내지 0.5중량%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.1중량%, 매우 바람직하게는 0.002 내지 0.08중량% 비스무트에 상응하는 범위이어야 한다.

비스무트 착물은 막의 외층에 축적될 수 있다. 어떠한 이론에 결부되지 않고, 비스무트 착물은 막 전체를 통해 비스무트 착물의 농도가 평형을 이루도록 막 표면으로부터 떨어져서 이동할 수 있음이 제안되었다. 이를 억제하기 위해, 본 발명의 바람직한 구체예에서는, 비스무트 착물의 느린 방출을 달성하기 위해 보조물질로서 비스무트 착물을 포함하는 나노 입자를 중합체 조성물에 추가로 첨가한다. 비스무트 착물을 함유하는 나노 입자의 존재에 의해, 중합체 막 표면으로부터 비스무트 착물의 고갈을 지연시키는 것이 가능하다. 나노 입자는 폴리락트산으로부터 제조될 수 있다. 폴리락트산의 중합도를 조절하므로써 나노 입자로부터 비스무트의 방출 속도를 조절하는 것이 가능하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 카테테르에는 그 안에 혼입되는 방출이 느린 비스무트 착물을 갖는 나노 입자를 지닌 제 1 막이 제공된다. 이후, 유리 비스무트 착물을 갖는 제 2 막이 제공된다. 이후, 제 1 막으로부터 비스무트 착물의 느린 방출은 막 표면으로부터 멀리 중합체 막 내측으로 유리 비스무트 착물이 이동하는 것을 억제한다.

본 발명은 또한 막 형성 중합체 조성물 및 비스무트 착물을 모든 성분이 용해되는 용매의 존재 하에서 막 형성 중합체 성분과 반응성인 말단기를 갖는 소수성 중합체 블록과 배합시키므로써 중합체 막을 갖는 물품을 코팅하는 방법을 제공한다. 이후, 용매에 용해된 성분은 성분들이 용매 중의 다른 성분과 반응되게 하는 조건 하에서 인큐베이팅된다. 끝으로, 용매가 증발되게 하는 조건 하에서 코팅시키려는 표면 상에 용액을 스프레딩(spreading)시키므로써 막이 형성된다.

코팅시키려는 표면에는 하나 초과의 막이 형성될 수 있다. 또한, 상이한 막 층이 상이한 두께를 갖는 것이 가능하다. 추가로, 상이한 층내 비스무트의 농도 또한 달라질 수 있다. 이러한 방식으로, 비스무트 착물에 대해 목적하는 분포 프로파일을 달성하는 것이 가능하다. 막 두께는 약 1 내지 100㎛, 바람직하게는 약 5 내지 50㎛ 범위일 수 있다.

본 발명은 구입가능한 PL-PDMS-PL, 즉, TEGOMER H-Si 6440(상표명, Th. Goldsmith A. G., Essen, Germany)과 같은 폴리카프롤락톤-폴리디메틸실록산-폴리카프롤락톤의 삼중블록 공중합체를 사용하고, 이에 비스무트 함유 염, 티올 또는 그 밖의 비스무트 착물을 첨가하므로써 수행된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 실록산 중합체 및/또는 실록산 올리머를 사용하고 이에 비스무트 착물을 첨가하므로써 수행된다.

적합한 비스무트 착물의 예는, 암모늄 비스무트 시트레이트, 비스무트(III)옥사이드, 비스무트(III) 갈레에이트 히드레이트, 비스무트 시트레이트, 비스무트(III)옥시클로라이드, 비스무트(III)테트라메틸헵탄디오네이트, 비스무트(III)헥사플루오르아세토네이트, 비스무트(III)서브살리실레이트, 트리페닐비스무트, 비스무트(III)시프로플록사신, 비스무트(III)클로라이드, 트리페닐비스무트 디클로라이드, 트리페닐비스무트 카보네이트, 트리페닐비스무트 디히드록사이드, 트리페닐비스무트 디니트레이트, 트리페닐비스무트 디살리실레이트, 트리페닐비스무틴, 트리페닐비스무트 비스(2-클로로아세테이트), 트리페닐비스무트 비스(4-아미노벤조에이트), 비스(아세테이토-O)트리페닐비스무트, 디브로모트리페닐비스무트, 및 디플루오로트리페닐비스무트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비스무트 착물의 농도는 0.001 내지 0.5중량%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.1중량%, 매우 바람직하게는 0.002 내지 0.08중량%에 상응하는 범위이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 비스무트 착물은 트리페닐비스무트 또는 트리페닐비스무트 디클로라이드이다.

이후, Bi 함유 PL-PDMS-PL 삼중블록 공중합체는 폴리우레탄(PUR) 예비중합체(DESDOMUR E23, 상표명, Bayer Co.)와 반응하며, 여기에서 PL-PDMS-PL 블록은 PUR 중합체 사슬에 내재적으로 혼입되는 이작용성 단위로서 반응한다.

-NCO 함량은 1 내지 60중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 20중량%, 매우 바람직하게는 7 내지 16중량%의 범위내에 있어야 한다.

이러한 포뮬레이션은 예를 들어, 막 또는 코팅, 막 또는 코팅이 화학적으로 가교되고, 기계적으로 안정하고, 탄성이고, 비독성이고, 비스무트 착물 없이도 막 또는 코팅과 비교하여 세균 성장의 억제를 나타내고, 비코팅된 표면과 비교하여 혈전형성이 감소된 표면을 제조하는 데 사용된다.

다르게는, Bi-착물은 사출 성형 부품에 첨가제로서 첨가될 수 있다. 막의 주조(casting) 또는 압출과 같은 그 밖의 기술 공정이 표면 상의 상기 기술된 중합체 막을 형성하는 데 적합하다. 분무 등에 의해서 중합체 막을 형성하는 또 다른 가능성도 있다.

본 발명에 따른 생적합성 중합체 조성물은 생적합성을 증진시키고, 세균 성장을 억제하기 위한, 주입 또는 제거용 혈액, 조직, 피부, 상피층, 창상, 배양액 중의 세포, 체액, 투석액 및/또는 치료액에 접촉되는 의료 기기, 바람직하게는 환자 연결선, 경피관(trancutaneous tunnel), 예를 들어 커프스(cuffs)를 포함하는 복강 카테테르를 포함하는 환자의 몸에 경피적으로 접근하는 카테테르에 대해 이상적으로 사용되고, 또한 조성물이 투석액이 생성되는 라인을 코팅하는 데 사용될 수 있는 투석 모니터에 사용될 수도 있다. 다른 적용 분야로는 주사 치료, 이식 기술, 정맥내 영양공급, 요도 카테테르 등이 있다.

추가로, 본 발명은 임의의 기술적 시스템에, 예를 들어, 수가공 시스템, 수관 시스템에, 공기 필터에, 오염화 공정을 억제하기 위한 막 기재 분리 시스템에, 바이오센서, 상처 드레싱 또는 상처 피개(coverage) 기재 매체, 바이오반응기(bioreactor)에, 그리고 생물막 형성이 억제되어야 하고, 생적합성 및 비독성이 매우 중요한 식품 가공 시스템에 유리하게 사용될 수 있다. 상기 기재된 특성이 명백한 이점을 갖는 다른 적용 분야로는, 위생 제품; 상처 드레싱, 수술 도구, 내시경, 직물, 위생 물품(예컨대 칫솔, 상처 치료 제품, 반창고, 탬포네이트(tamponate), 스토마 백(stoma bag), 보관 용기, 냉장고(예를 들어, 약물, 의약품 또는 식품의 저장을 위한) 등을 포함하는 피부 또는 식품 관리 제품이 있다.

이제, 본 발명의 이해를 돕기 위해 바람직한 구체예의 비제한적 실시예에 의해 본 발명을 예시할 것이다.

실시예 1

막 제조

단계 1:

60g의 메틸이소부틸케톤.

5g의 TEGOMER H-Si 6440(Goldschmidt A. G.)

약 5분 동안 가볍게 교반하면서 50℃까지 가온한다.

TEGOMER H-Si 6440은 공칭 분자량이 각각 2000, 2000 및 2000인 폴리카프롤 락톤-폴리디메틸실록산-폴리카프롤락톤 블록의 삼중블록 공중합체이다.

단계 2:

0.004 내지 0.13g의 비스무트에 상응하는 0.01 내지 0.32g의 트리페닐비스무트 디클로라이드(511.21g/mol) 첨가한다.

약 5분 동안 실온에서 가볍게 교반한다.

단계 3:

35g의 DESDOMUR E23(Bayer Co.) 첨가한다.

기포 형성을 피하면서 가볍게 교반한다.

기포를 제거하기 위해 탈기처리가 요구된다.

DESMODUR E23은 디페닐 메탄 디이소시아네이트를 기재로 하는 폴리이소시아네이트 예비중합체이다. -NCO 함량은 15.4중량%이다. 당량은 273이다.

단계 4:

a) 지지 호일(foil), 예를 들어, PE(폴리에틸렌, 또는 폴리우레탄으로부터 제조된 사출 성형된 플레이트)의 존재 또는 부재 하에 유리판 상에서 다양한 두께의 막을 주조하거나,

b) 용액을 카테테르관(ID 1 내지 3mm 또는 임의의 다른 기하구조)을 통해 밖으로 전달하므로써 막을 형성한다.

이후, 중합화된 막을 전자주사현미경에 의해 조사하였다.

실시예 2

혈전형성 시험/평가

트리페닐비스무트 디클로라이드(실시예 1에 기술된 것과 동일한 트리페닐비스무트 디클로라이드)의 존재 또는 부재하의 PUR 플레이트 및 막을 새로 기증된 사람 혈액을 사용하여 혈전형성 평가를 시험하였다. 혈액 성분이 상기 물질과 접촉하는 동안 트롬빈-항트롬빈 III 착물(TAT)의 반응속도 생성을 트롬빈 형성의 지표로서 분석하였다. 트롬빈은 혈소판에 대한 강력한 활성제이고, 피브리노겐을 피브린으로 분해하여 궁극적으로는 중합화된 피브린 망상구조, 즉, 응고물로 유도하기 때문에, 트롬빈은 응고 회로에 있어서 중요한 성분이다. TAT는 제조업자(Behring Co., Germany)의 지시에 따라 구입가능한 ELISA 시험에 의해 측정하였다. 비변형 중합체 시스템에 대해 변형 중합체 시스템을 직접적으로 비교하므로써 물질/표면의 비교를 수행하였다.

혈전형성 평가를 위한 방법론에 대한 상세한 설명은 문헌을 참조한다[참조: Deppisch R. et al (1993) Nephrol. Dial. Transplant Supp. 3(1994) 17-23 and Tsai et al (1994) ASAIO J. 40:M619-M624].

새로 기증된 사람 전혈을 사용하여 시험관내 분석을 수행하였다. 실시예 1에 따라 제조된 TEGOMER-PUR-Bi 막에 대해 40분간 혈액을 접촉시킨 후의 TAT 데이타가 하기 표 1에 기재된다.

표 1: 사람 전혈을 이용한 40분간 활성화 후의 TAT 값

물질	TAT[㎍/ℓ]
코팅되지 않는 플레이트 PUR(테코플렉스)	363
막 PUR - TEGOMER	210
막 PUR - TEGOMER - 0.03% Bi	224
포지티브 대조군	>2000

표 1에 기재된 데이타는, 표면 상의 막이, 비처리된 표준 PUR 표면(더메딕스 코포레이션(Thermedics Co.)에 의해 형성된 폴리우레탄, Tecoflex^®은 혈액투석 카테테르 중의 표준 중합체 물질임)에 비교하여 전혈 중의 트롬빈 형성이 결과적으로 감소하였음을 보여준다. 비스무트 착물 부재 하의 막과 비교하여 비스무트 착물인 트리페닐비스무트 디클로라이드를 첨가하므로써 부정적인 영향은 전혀 없었다. 이러한 실험을 폴리스티렌(그라이너 조직 배양 플레이트(Greiner tissue culture plate)에 사용된 것으로서)인 포지티브 대조군에 대해 수행하였고, 결과는 TAT 형성율이 2000㎍/ℓ를 초과하였다.

실시예 3

세포 독성 연구

실시예 1에 따라 제조된 막 코팅물질의 다양한 조합에 대한 독성을 세포 성장 억제율(ICG)을 측정하므로써 평가하였다. ICG를 다양한 시험 물질의 수성 용리액을 제조한 후, 용리액을 함유하는 배양액 중의 성장하는 포유동물 세포를 인큐베이팅시키고, 이후 뉴트럴 레드(neutral red) 흡수율에 의한 세포 생존율을 평가하므로써 측정하였다.

완전 이글 MEM(세포 배양을 위한 문헌에 기술된 바와 같은 최소 필수 배지) 중에 48시간 동안 서브컨플루언스(subconfluence)로 이미 성장된 1500 내지 2000 개의 마우스 섬유아세포(균주 L-929)로 96웰 조직 배양 플레이트를 시딩(seeding)하므로써 ICG 시험을 개시하였다. 상기 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이팅시켰다. 이후, 배지를 제거하고, 시험 용리액을 첨가하고, 인큐베이팅시켰다. 시험 용리액은 70℃에서 24시간 동안 증류수 중에 시험 플레이트 또는 막(각각의 10cm² 시험 물질에 대해 1ml)을 인큐베이팅시키므로써 제조하였다.

각각의 플레이트에 대해, 250㎕의 0.4% 뉴트럴 레드 용액을 20ml의 완전 이글 MEM과 혼합하였다. 용리액 인큐베이션(incubation) 배지를 제거하고, 200㎕/웰의 뉴트럴 레드 함유 배지를 첨가하였다. 이후, 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이팅시켰다. 이후, 용액을 폐기하고, 플레이트를 200㎕ PBS/웰로 헹구었다. 그 다음, 증류수 중의 200㎕/웰의 50%(v/v) 에탄올 및 1%(v/v) 아세트산을 첨가하였다. 10분을 기다린 후, 각각의 웰에 대해 540nm에서의 흡광도를 측정하였다. ICG%를 (A_k-A_T)/A_k x 100으로 계산하였으며, 여기에서, A_T는 시험 용액의 평균 흡광도에서 바탕 시험에서의 평균 흡광도를 뺀 값이다. 이러한 물질은 위슬란더(Wieslander) 등의 문헌((1991) Kidney International 49:77.79)에 기술된 바와 같이, ICG가 30% 미만인 경우에 비독성인 것으로 간주된다.

하기 물질을 사용하였다:

완전 이글 MEM:

500ml 이글 MEM

50ml 우태아 혈청

5ml의 200M ML-글루타민

5ml 비필수 아미노산 용액

0.5ml 겐타마이신(Gentamycin) 50mg/ml

PBS(10 x 원액)

NaCl 80g

KCl 2g

KH₂PO* 2g

Na₂HPO₄ㆍH₂O 11g

H₂O 에 용해시켜 최종 부피가 1000ml가 되도록 하였다.

원액을 10배 희석하여 pH를 7.2로 조절하였다.

50 에탄올, 1% 아세트산 용액:

500ml 에탄올(96%)

490ml 물

10ml 빙초산

4% 뉴트럴 레드 원액:

4g의 뉴트럴 레드(머크(Merck) 번호. 1376)

100ml의 증류수

사용전에 물로 10배 희석하였다.

조사된 막(실시예 1에 따라 제조됨)의 결과가 표 2에 기재된다:

표 2: PUR 막(실시예 1)의 ICG 수준

막	ICG(%)
PUR	5
PUR-TEGOMER	3
PUR-TEGOMER-0.03% Bi	3
PUR-TEGOMER-0.08% Bi	2
PUR-TEGOMER-0.24% Bi	97
PUR-TEGOMER-0.32% Bi	92

0.08중량%의 비스무트에 상응하는 0.2중량% 이하의 트리페닐비스무트 디클로라이드 농도를 갖는 막(5 내지 20㎛)은 ICG 검정에서 비독성이었다. 0.24중량% 이상의 비스무트에 상응하는 0.6중량%의 트리페닐비스무트 디클로라이드를 갖는 막은 독성이었다.

상기 표에 기재된 바와 같이, 세포 성장 억제율은 0.2% 초과의 비스무트 농도에서만 관찰될 수 있다. 혈전형성과 함께 이러한 결과는 폴리우레탄 PL-PDMS-PL 포뮬레이션을 위한 첨가제 성분으로서 비스무트가 트롬빈 형성 감소에 영향을 미치며 낮은 농도(< 0.08% Bi)에서 독성이 없음을 보여준다. 이는 임상적 환경에서 혈전 형성 및 응집물 침착에 대한 위험을 감소되도록 유도할 수 있으며, 이에 따라, 응집층, 즉 포집된 혈소판 또는 그 밖의 혈액 세포를 갖는 피브린 망상구조가 세균 유착 및 생물막 진행을 위한 우수한 기재를 제공하는 것으로 공지되어 있는 바와 같이, 세균 성장 이후의 응집 관련 사건 또는 응집 관련 사건 이후의 세균 성장을 처리하거나 제한하는 데 유리하다.

실시예 4

세균 유착

두개의 상이한 방법, 즉, 세균 성장에 대한 MTT 검정 및 전자 주사 현미경에 의해 세균 유착을 시험하였다. MTT 시험은 착색된 불용성 포르마잔(formarzan) 염의 형성을 기초로 하는 신속하고 민감한 비색 검정법이다. 생성된 포르마잔의 양은 세포수에 정비례하며, 이에 따라 세포 생존율 및 증식율을 측정하는 데 사용될 수 있다. 상기 검정은 황색의 수용해성 테트라졸리움 염(=MTT)을 자주색의 불용성 포르마잔 생성물로 전환시키는 미토콘드리아 탈수소효소의 능력에 기초한다. 이러한 불용성 결정을 DMSO에 용해시키고, 550 내지 570nm에서 분광광도계로 판독하였다.

MTT 시험은 트립카제-소자 부용(trypcase-soja boillon) 중의 10⁵/ml 농도의 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)(ATCC 12228)를 24웰 플레이트에 상이한 막으로 시이딩시키므로써 개시하고, 37℃에서 4시간, 8시간, 24시간, 48시간으로 인큐베이팅시켰다. 인큐베이션 후, 부용을 제거하고, 상기 플레이트를 PBS-완충액으로 세척하였다. 이후, 500㎕/웰 MTT 용액(PBS 중의 0.5mg/ml)을 첨가하고, 37℃에서 추가 30분 동안 인큐베이팅시켰다. 이 용액을 제거하고, 500㎕/웰 용해 용액(99.4ml DMSO; 0.6ml 100% 빙초산; 10g SDS)를 첨가하였다. 미량역가 쉐이커(microtiter shaker) 상에서 10분 동안 인큐베이팅시킨 후, 용액을 피펫으로 96웰 플레이트에 옮기고, 55nm(620nm의 기준에 대해)에서 흡광도를 측정하였다.

하기 물질을 사용하였다:

스타필로코쿠스 에피더미스 ATCC 12228

플레이트-계수-아가

트립카제-소자 부용

PBS 완충액 : 8.0g NaCl

0.2g KCl

1.44g Na₂HPO₄ x 2 H₂O

0.2g KH₂PO₄

1000ml 증류수 중에 용해; pH 7.2

MTT 용액(PBS 중의 0.5mg/mL)

용해 용액(99.4ml DMSO; 0.6ml 빙초산; 10g SDS)

중합체 포뮬레이션 중의 비스무트 착물의 첨가는 MTT(표 3)에 의해 측정된 바와 같이 완전한 세균 증식 억제를 유도함을 명백히 알 수 있다. 비독성인 낮은 농도, 예를 들어 0.03%로 비스무트를 첨가한 경우, 세균 증식 억제율은 추출물의 세포 독성과 관련될 수 없다는 것은 매우 중요하다.

표 3: MTT 시험 결과(두 실험의 평균값)

감광(nm)
	24h	48h	72h
카테테르 물질(테코플렉스)	0.39	0.51	0.36
막 PUR	0.47	0.31	0.34
막 PUR-TEGOMER	0.40	0.38	0.29
막 PUR-0.32%Bi	0	0
막 PUR-TEGOMER-0.32%Bi	0	0
막 PUR-TEGOMER-0.08%Bi	0	0
막 PUR-TEGOMER-0.03%Bi	0	0

또 다른 방법에 의해, 비스무트 함유 PL-PDMS-PL PUR-중합체 막 상의 세균 성장에 대한 전자 현미경법을 수행하였다. 이들 실험에 의해, 32시간의 소정 기간에 걸쳐 Bi 개질된 표면 상에서는 세균 성장이 전혀 검출되지 않았음을 명백하게 확인할 수 있다. 세균 콜로니화 또는 생물막 형성은 전혀 발생하지 않았다.

실시예 5

비스무트 표면 농도(XPS)

표면 상의 비스무트 존재를 평가하기 위해 x-선 형광 분광법(XPS)을 사용하였다. 실시예 1에서와 같이 제조된 막에 대한 결과가 상이한 테이크-오프 각(take-off angle(TOA)), 10°및 90°에 대해 접수되었다. 본 분석에 있어서, 테이크-오프 각이 크면 클수록, 침투 깊이가 보다 깊었다. 이러한 데이타는, 비스무트가 트리페닐비스무트 디클로라이드를 함유하는 막의 표면 상에서 검출될 수 있음을 보여준다. 상기 농도는 XPS에 의한 비스무트 검출 한계치에 근접한다.

표 4: XPS에 의해 측정된 표면 상의 비스무트 농도/원자(%)

막	비스무트 원자(%) TOA 90°	비스무트 원자(%) TOA 10°
PUR-TEGOMER	<0.001	<0.001
PUR-TEGOMER-0.08%Bi	0.006	0.006
PUR-TEGOMER-0.32%Bi	0.02	0.02
PUR-0.32%Bi	0.01	0.02

본 발명의 물질을 추가로 특징화하기 위해, 비스무트 표면 농도의 분석을 중합체 막 상에서 수행하였다. 0.08% 비스무트를 함유하는 막에 있어서, 0.006원자%의 농도가 표면 상에서 발견되었다. 이는 세균 성장 및 생물막 형성을 억제하는 데 있어서 활성인 최대 농도이어야 한다. 이러한 비스무트 농도는 매우 낮으나, 놀랍게도 효과적이었다.

실시예 7

수성 용리액 중의 비스무트

비스무트를 방출시키는 능력에 의해 상기 막을 추가로 특징화시켰다(하기 표 참조). 이들 막은 수성 환경에서 0.02ml/ℓ 추출액을 방출시켰으며, 이는 600cm² 비스무트 함유 중합체 막에 대해 사용된 중합체 포뮬레이션의 경우에서 비스무트의 총량인 0.05% 미만이다.

표 5: 수성 용리액 중의 비스무트 농도

막의 용리액(5 내지 20㎛)	Bi[mg/ℓ]
PUR-TEGOMER	0
PUR-TEGOMER-0.03%Bi	0.02
PUR-TEGOMER-0.05%Bi	0.03
PUR-TEGOMER-0.08%Bi	0.03
PUR-TEGOMER-0.24%Bi	0.19

실시예 8

사람 전혈에 의한 추출 후의 비스무트

코팅된 카테테르를 사람 혈액 중의 비스무트 방출 능력에 의해 시험하였다. 이에 따라, 50ml의 시트레이트/헵파린 첨가된 전혈을 각 카테테르의 추출력에 대해 시험하였다. 치료 기간의 사이클 및 치료간 정맥내 상태를 시뮬레이션하기 위해 인큐베이터내에서 6시간 재순환 및 24시간 재순환으로 추출하였다. 측정을 위해, 샘플을 질산으로 처리하여 혈액 성분 매트릭스로부터 Bi를 방출시키고, 분석 기구의 정밀도내에서 AAS로 측정하였다. 전혈 중의 측정가능한 비스무트 양은 표준 카테테르(코팅 없이)에 대해서와 같이 비스무트-SMA 코팅된 카테테르(3개의 카테테르에 대한 평균값)에 대해 거의 동일하였다. 혈액 중 비스무트는 측정가능 정도로 농축되지 않았다.

표 6: 추출 후 전혈 비스무트 농도

카테테르	O 시간 후 Bi(mg/ℓ)	재순환 6h 후, 37℃ 비스무트 mg/ml
대조군 (혈액 기증 후 전혈)	0.005
PUR(테코플렉스) 코팅되지 않은 카테테르		0.015
PUR-TEGOMER-0.03%Bi 코팅된 카테테르(3개의 카테테르의 평균)		0.014

실시예 9

막 제조

단계 1:

80g의 메틸이소부틸케톤

20g의 실리콘 MED 1011(Nusil, Polytec GmbH)

약 20분 동안 실온에서 약하게 교반하면서 혼합한다. MED-1011은 자력 평활성(self leveling) 실리콘 중 한 성분이다.

단계 2:

0.01g 비스무트에 상응하는 0.03g 트리페닐비스무트 디클로라이드(511.21g/mol)를 첨가한다. 약 10분 동안 실온에서 가볍게 교반한다.

a. 지지 호일, 예를 들어, 폴리에틸렌으로 유리 판 상에서 막을 주조한다.

b. 실리콘 카테테르 튜브 통해서 외부로 용액을 전달하므로써 막을 형성한다.

막을 전자 주사 현미경으로 조사하였다.

실시예 10:

세균 유착

박트랙 시스템(Bactrac System)(Sy-Lab GmbH, Austria)를 이용하여 세균 유착 및 증식을 측정하였다. 이러한 임피던스(impedance) 방법을 사용하여, 미생물 대사작용에 의한 영양 배지의 이온 성분 변화를 매개변수로서 사용하였으며, 이때 모든 대사작용의 출력값의 합계가 연속해서 검출되었다. 임피던스내에서의 변화는 샘플 상의 세균 증식 양과 상호관련이 있다.

상기 방법은 후쯔킥(Futschik) 등의 문헌((1995): Electrode and Media Impedance for the Detection and Characterisation of Microorganism. Proceedings RC IEEE-EMBS & 14th BMESI, 1.75-1.76].

세균 유착 및 증식을 측정하기 위해, 실시예 9에서와 같이 제조된 막을 37℃에서 24시간 동안 트립카제-소자 부용 중에서 30 x 10⁶ 스타필로코쿠스 에피더미디스의 농도로 인큐베이팅시켰다.

이후, 예비 인큐베이팅된 막을 새로운 부용으로 충전된 박트랙 시스템의 측정 셀 로 옮겼다. 20시간에 걸쳐 박트랙으로 임피던스 측정을 수행하였다.

실리콘 중합체 포뮬레이션 중의 비스무트 첨가는 PUR/SMA-비스무트 포뮬레이션에 대해 이미 보여진 바와 같은 증식 억제/지연을 유도한 것으로 보일 수 있었다.

실시예 11

실리콘-비스무트 막의 ICG 수준

실시예 11은 실시예 3에 따라서 실시예 9에서 제조된 실리콘-비스무트 막 상에서 수행하였다.

조사된 막(실시예 9에 따라 제조)의 결과가 표 7에 기재된다.

표 7: 실리콘-비스무트 막(실시예 9)의 ICG 수준

막	ICG(%)
실리콘(비스무트 비함유)	0.3
실리콘 0.06% 비스무트	0
실리콘 0.2% 비스무트	99.6

0.2중량% 비스무트에 상응하는 0.5중량% 농도의 트리페닐비스무트 디클로라이드를 갖는 막(5 내지 20㎛ 두께)는 ICG 검정에서 독성이었다. 비스무트를 함유하지 않은 실리콘 막 및 0.06% 비스무트에 상응하는 0.15중량%의 트리페닐비스무트 디클로라이드를 함유한 막은 세포 성장을 전혀 억제하지 않았음을 보여준다.

Claims

제거 또는 주입용 혈액, 조직, 피부, 상피층, 창상, 배양액 중의 세포, 체액, 투석액 및/또는 치료액에 접촉되는 표면을 갖는 물품용 생적합성 중합체 조성물에 있어서, 상기 중합체 조성물이 이에 혼입되는 비스무트 착물을 상기 중합체 조성물의 0.002 내지 0.08중량%의 비스무트에 상응하는 양으로 포함함을 특징으로 하는 생적합성(biocompatible) 중합체 조성물.
제 1 항에 있어서, 비스무트 착물을 포함하는 나노 입자를 추가로 포함함을 특징으로 하는 생적합성 중합체 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 비스무트 착물이 암모늄 비스무트 시트레이트, 비스무트(III)옥사이드, 비스무트(III)갈레에이트 히드레이트, 비스무트 시트레이트, 비스무트(III)옥시클로라이드, 비스무트(III)테트라메틸헵탄디오네이트, 비스무트(III)헥사플루오르아세토네이트, 비스무트(III)서브살리실레이트, 트리페닐비스무트, 비스무트(III)시프로플록사신, 비스무트(III)클로라이드, 트리페닐비스무트 디클로라이드, 트리페닐비스무트 카보네이트, 트리페닐비스무트 디히드록사이드, 트리페닐비스무트 디니트레이트, 트리페닐비스무트 디살리실레이트, 트리페닐비스무틴, 트리페닐비스무트 비스(2-클로로아세테이트), 트리페닐비스무트 비스(4-아미노벤조에이트), 비스(아세테이토-O)트리페닐비스무트, 디브로모트리페닐비스무트, 및 디플루오로트리페닐비스무트로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 생적합성 중합체 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 비스무트 착물이 트리페닐비스무트 또는 트리페닐비스무트 디클로라이드임을 특징으로 하는 생적합성 중합체 조성물.
제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 중합체 조성물이 막 형성 중합체 성분을 포함함을 특징으로 하는 생적합성 중합체 조성물.
제 5 항에 있어서, 막 형성 중합체가 실록산 중합체 및/또는 실록산 올리고머임을 특징으로 하는 생적합성 중합체 조성물.
제 5 항에 있어서, 반응성 말단기를 갖는 소수성 중합체 블록을 추가로 포함함을 특징으로 하는 생적합성 중합체 조성물.
제 7 항에 있어서, 막 형성 중합체가 폴리우레탄, 폴리올레핀, 엘라스토머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리카보네이트, 폴리에테르설폰, 폴리설폰, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 소수성 블록이 실록산 중합체, 실록산 올리고머, 플루오로중합체, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리 콜-폴리디메틸 실록산 공중합체, 실리콘 폴리에스테르, 및 폴리아세톤-폴리실록산-폴리락톤 삼중블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 생적합성 중합체 조성물.
제 8 항에 있어서, 막 형성 중합체가 폴리우레탄이고, 소수성 중합체 블록이 하나, 두개 또는 다수개의 반응성 말단기를 함유하는 폴리락톤-폴리실록산-폴리락톤 삼중블록 공중합체임을 특징으로 하는 생적합성 중합체 조성물.
생적합성 공중합체 조성물을 제조하는 방법으로서, 비스무트 착물을 중합체 조성물의 0.002 내지 0.08중량% 비스무트에 상응하는 양으로 중합체 조성물에 혼입함을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서, 비스무트 착물을 함유하는 나노 입자가 상기 중합체 조성물에 혼입됨을 특징으로 하는 방법.
제 10 항 또는 제 11항에 있어서, 비스무트 착물이 암모늄 비스무트 시트레이트, 비스무트(III)옥사이드, 비스무트(III) 갈레에이트 히드레이트, 비스무트 시트레이트, 비스무트(III)옥시클로라이드, 비스무트(III)테트라메틸헵탄디오네이트, 비스무트(III)헥사플루오르아세토네이트, 비스무트(III)서브살리실레이트, 트리페닐비스무트, 비스무트(III)시프로플록사신, 비스무트(III)클로라이드, 트리페닐비스무트 디클로라이드, 트리페닐비스무트 카보네이트, 트리페닐비스무트 디히드록사이드, 트리페닐비스무트 디니트레이트, 트리페닐비스무트 디살리실레이트, 트리페닐비스무틴, 트리페닐비스무트 비스(2-클로로아세테이트), 트리페닐비스무트 비스(4-아미노벤조에이트), 비스(아세테이토-O)트리페닐비스무트, 디브로모트리페닐비스무트, 및 디플루오로트리페닐비스무트로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 비스무트 착물이 트리페닐비스무트 또는 트리페닐비스무트 디클로라이드임을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1항에 따른 생적합성 공중합체 조성물을 제조하는 방법으로서,

모든 성분이 용매 중에 용해되도록 하는 용매의 존재 하에서 막 형성 중합체 조성물과 비스무트 착물을 배합시키는 단계,

성분들이 용액 중에서 서로 반응하도록 하는 조건 하에서 용매 중에 용해된 성분을 인큐베이팅시키는 단계, 및

용매가 증발되게 하는 조건 하에서 코팅시키려는 표면에 대해 용액을 스프레딩(spreading)시키므로써 막을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 따른 생적합성 공중합체 조성물을 제조하는 방법으로서, 막 형성 중합체가 실록산 중합체 및/또는 실록산 올리고머이고, 비스무트 착물이 트리페닐비스무트 디클로라이드임을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 따른 생적합성 공중합체 조성물을 제조하는 방법으로서, 모든 성분이 용매 중에서 용해되도록 하는 용매의 존재 하에서 막 형성 중합체 조성물 및 비스무트 착물을 막형성 중합체 성분과 반응성인 말단기를 갖는 소수성 중합체 블록과 배합시키는 단계,

성분이 용액 중에서 서로 반응되도록 하는 조건 하에서 용매 중에 용해된 성분을 인큐베이팅시키는 단계 및

용매가 증발되게 하는 조건 하에서 코팅시키려는 표면에 대해 용액을 스프레딩시키므로써 막을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 따른 생적합성 공중합체 조성물을 제조하는 방법으로서, 막 형성 중합체가 폴리우레탄이고, 비스무트 착물이 트리페닐비스무트 디클로라이드이고, 소수성 중합체 블록이 하나, 두개 또는 다수개의 반응성 말단기를 함유하는 폴리락톤-폴리실록산-폴리락톤 삼중블록 공중합체임을 특징으로 하는 방법.
제거 또는 주입용 혈액, 조직, 피부, 상피층, 창상, 배양액 중의 세포, 체액, 투석액 및/또는 치료액에 접촉되는 표면을 갖는 물품에 있어서, 상기 물품이 표면을 피복하는 중합체 조성물의 0.002 내지 0.08중량% 비스무트에 상응하는 양으로 비스무트 착물을 포함하는 중합체 조성물의 하나 이상의 막을 가짐을 특징으로 하는 물품.
제 18 항에 있어서, 중합체 조성물의 다층 코팅층을 가짐을 특징으로 하는 물품.
제 18 항에 있어서, 중합체 조성물의 코팅층을 가지며, 중합체 조성물이 비스무트 착물을 포함하는 나노 입자를 추가로 포함함을 특징으로 하는 물품.
제 20 항에 있어서, 중합체 조성물이 막 형성 중합체 성분을 포함함을 특징으로 하는 물품.
제 21 항에 있어서, 막 형성 중합체가 실록산 중합체 및/또는 실록산 올리고머임을 특징으로 하는 물품.
제 21 항에 있어서, 중합체 조성물이 하나 이상의 반응성 말단기를 갖는 소수성 중합체 블록을 추가로 포함함을 특징으로 하는 물품.
제 23 항에 있어서, 막 형성 중합체가 폴리우레탄, 폴리올레핀, 엘라스토머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리카보네이트, 폴리에테르설폰, 폴리설폰, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 소수성 블록이 실록산 중합체, 실록산 올리고머, 플루오로중합체, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜-폴리디메틸 실록산 공중합체, 실리콘 폴리에스테르, 및 폴리아세톤-폴리실록산-폴리락톤 삼중블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 물품.
제 24 항에 있어서, 막 형성 중합체가 폴리우레탄이고, 소수성 중합체 블록이 하나, 두개 또는 다수개의 반응성 말단기를 함유하는 폴리락톤-폴리실록산-폴리락톤 삼중블록 공중합체임을 특징으로 하는 물품.
제 9항에 있어서, 상기 중합체 조성물로부터의 비스무트의 수용액으로의 방출이 중합체 조성물 중에 함유된 비스무트 총량의 0.05% 미만임을 특징으로 하는 생적합성 중합체 조성물.
제 18항에 있어서, 하나 이상의 막이 제 9항에 따른 생적합성 중합체 조성물로 이루어지며, 상기 하나 이상의 막으로부터의 비스무트의 수용액으로의 방출이 중합체 조성물 중에 함유된 비스무트 총량의 0.05% 미만임을 특징으로 하는 물품.