JP5021704B2 - 生体適合性ポリマー - Google Patents
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Description
本発明は、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および/または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品のための生体適合性ポリマー組成物に関する。
血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および/または除去もしくは輸液用治療液と接触して使用される医療デバイスの多くは、生体適合性ではない材料で作られている。したがって、多くのシステムにおいて、当該材料は、それぞれの生物学的システムにおける適用において、不都合な反応を生じさせている。異なるタイプの用途は、例えば、経皮的なもの、腹膜腔におけるもの、脈管系へのアクセスのためのもの、または透析液が調製されるラインにおけるものである。
本発明の目的は、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および/または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品のための生体適合性ポリマー組成物であって、上記欠点および問題点が排除され、あるいは少なくとも軽減された組成物を提供することである。
本発明は、製品の表面上にフィルムとして適用することができて、未処理の製品よりもより生体適合性でありかつより平滑な表面モルホロジーを有する連続表面を形成する生体適合性ポリマー組成物を含む。そのようなポリマーフィルムは、ポリジメチルシロキサン(PDMS)のような疎水性ポリマー成分に、2またはそれ以上の官能性−OH末端基を設け、その−OH末端基を、−OH基と反応し得るフィルム形成性ポリマー成分の通常のモノマーもしくはプレポリマーと反応させることにより形成することができる。そのような反応を、反応性PDMSとしてポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトン(PL−PDMS−PL)タイプのトリブロックまたはシリコーンポリエステルを用いて例示する。ポリラクトンブロックの−OH基は、適切な溶媒中で、種々のイソシアネートのいずれかと反応し得て、PDMSをその構造中に組み込んだポリマーを生成する。フィルムは、製品を溶媒中の反応混合物で塗布するいずれもの通常の手段により製品の表面に適用することができ、そして溶媒を蒸発させる。
例1:
フィルムの調製
工程1:
60gのメチルイソブチルケトン。
軽い攪拌したで約5分間50℃まで暖める。
0.004〜0.13gのビスマスに相当する0.01〜0.32gの二塩化トリフェニルビスマス(Aldrich)を添加する。
35gのDESDOMUR E23(バイエル社)を添加する。
a)支持箔例えばPE(ポリエチレン)を有するか、有しないガラスプレートまたはポリウレタン製の射出成形プレート上に種々の厚さでフィルムをキャストするか、あるいは
b)溶液を外側に、カテーテルチューブ(ID 1〜3mmまたは他の幾何学形状)を通して輸送することによるフィルムの形成。
トロンボゲン形成の試験/評価
二塩化トリフェニルビスマスを有するか、有しないPURプレートおよびフィルム(二塩化トリフェニルビスマスを有するものは、例1に記載したものと同じである)を、新鮮採取ヒト血液を用いて、トロンボゲン形成性の評価のために試験した。血液成分を材料と接触させている間、トロンビン−抗トロンビンIII複合体(TAT)の動力学的発生を、トロンビン生成の指標として分析した。トロンビンは、凝固回路における主要成分である。トロンビンは、血小板のための強力な活性化剤であり、フィブリンーゲンを、重合化されたフィブリンネットワーク、すなわちクロットを最終的にもたらすフィブリンに分解するからである。TATを、市販のELISA試験により、製造者(ベーリング社、ドイツ)の指示に従って測定した。材料/表面の比較を変性ポリマーシステムと非変性ポリマーシステムとの直接比較により行う。TATについての促進された反応動力学は、より生体適合性でなく、よりトロンボゲン形成性の材料を示す。
細胞毒性の研究
例1で調製したフィルムコーティングの種々の組み合わせの毒性を、細胞成長の阻害(ICG)を測定することにより評価した。ICGは、種々の試験材料の水性溶出物を作り、ついでこの水性溶出物を含有する培地中で成長する哺乳動物細胞にインキュベートした後、中性赤の吸収により細胞の生存率を評価することによって測定した。
完全イーグルMEM:
500mlのイーグルMEM
500mlの子牛血清
5mlの200mML−グルタミン
5mlの非必須アミノ酸溶液
0.5mlのゲンタマイシン50mg/ml
PBS(10×ストック溶液)
NaCl 80g
KCl 2g
KH2PO4 2g
Na2HPO4・H2O 11g
1000ml最終堆積までH2Oに溶かす。
500mlのエタノール(96%)
490mlの水
10mlの氷酢酸
4%中性赤ストック溶液:
4gの中性赤(メルクNo.1376)
100mlの蒸留水
使用前に10倍希釈する。
バクテリアの付着
バクテリアの付着を、2つの異なる方法、すなわちバクテリア増殖のMTTアッセイおよび走査型電子顕微鏡法により試験した。MTT試験は、着色した不溶性のホルマザン塩の生成に基づく迅速で敏感な比色検定である。生成したホルマザンの量は細胞数に直接比例し、したがって、細胞の生存率および増殖を測定するために用いることができる。この検定は、還元反応により黄色の水溶性テトラゾリウム塩(=MTT)を紫色の不溶性ホルマザン生成物に変換するミトコンドリアデヒドロゲナーゼ酵素の能力に基づく。これらの不溶性結晶は、DMSOに溶解し、分光光度計により550〜570nmで吸光度を読み取る。
スタフィロコッカス・エピダーミス ATCC 12228
プレート−カウント−寒天(plate-count-agar)
トリプカーゼ−ソーヤブイヨン
PBSバッファー: 8.0gのNaCl
0.2gのKCl
1.44gのNa2HPO4 × 2H2O
0.2gのKH2PO4
1000mlの蒸留水に溶解;pH7.2
MTT溶液(PBS中0.5mg/ml)
溶解液(99.4mlのDMSO;0.6mlの氷酢酸;10gのSDS)。
ビスマスの表面濃度(XPS)
表面上のビスマスの存在を調べるために、X線蛍光分光分析(XPS)を適用した。例1におけるように調製したフィルムについての結果を異なるテークオフ(take-off)角(TOA)10°および90°で受け取った。テークオフ角が大きいほど、この分析の浸透深さ(penetration depth)が高い。データは、二塩化トリフェニルビスマスを含有するフィルムの表面上にビスマスが検出できることを示している。濃度は、XPSによるビスマスの検出限界に近い。
水性溶出物中のビスマス
フィルムを、ビスマスを放出するその能力によりさらに特性決定した。表参照。これらのフィルムは水性環境中で、600cm2のビスマス含有ポリマーフィルムに使用したポリマー組成物に加えたビスマスの合計量0.05%未満である0.02mg/lの抽出液体を放出することが示された。
ヒト全血による抽出後のビスマス
塗布したカテーテルを、ヒト血液中にビスマスを放出するその能力により試験した。すなわち、各カテーテルの抽出のために、50mlのクエン酸塩添加/ヘパリン化全血を用いた。抽出は、処理期間および処理間脈管内位置(inter-treatment intravascular position)のサイクルをシミュレートするために、6時間の再循環およびインキュベーター中で24時間により行った。測定のために、試料を硝酸で処理して血液成分マトリックスからBiを放出させ、分析器具の正確さ内で、AASで測定した。全血中のビスマスの測定可能な量は、ビスマス−SMAコートカテーテル(3つのカテーテルの平均値)ついては、標準のカテーテル(コーティングなし)についてとほぼ同じであった。血液中において測定可能なビスマスの富化はなかった。
フィルムの調製
工程1:
80gのメチルイソブチルケトン
20gのシリコンMED1011(Nusil、Polytec GmbH)
軽い攪拌下に、室温で約20分攪拌する。MED−1011は一液の自己レベリング性シリコーンである。
0.01gビスマスに相当する0.03gの二塩化トリフェニルビスマス(511.21g/モル)(アルドリッチ)を添加する。約10分間室温で軽く攪拌する。
b.シリコンカテーテルチューブの外側および内側に上記溶液を通じることによりフィルムを形成する。
バクテリアの付着
バクテリアの付着および増殖を、BacTrac System(Sy−Lab GmbH、オーストリア)で測定した。このインピーダンス法では、微生物の代謝により引き起こされる栄養媒体のイオン性組成の変化をパラメータとして用い、全ての代謝出力の合計が連続的に検出される。インピーダンスの変化は、試料上の増殖するバクテリアの量と相関する。
シリコーン−ビスマスフィルムのICGレベル
例11は、例3に従って例9で製造したシリコン−ビスマスフィルムについて行った。
Claims (20)
- 血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および/または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品のための生体適合性ポリマー組成物であって、該ポリマー組成物は、生体適合性ポリマーおよびビスマス錯体としてトリフェニルビスマスまたは二塩化トリフェニルビスマスを含み、前記ビスマス錯体を該ポリマー組成物の0.002〜0.08重量%ビスマスに相当する量で該ポリマー組成物中に含むことを特徴とする生体適合性ポリマー組成物。
- 前記ビスマス錯体がナノ粒子内に含まれていることを特徴とする請求項1に記載の生体適合性ポリマー組成物。
- 前記生体適合性ポリマーが、フィルム形成性ポリマー成分を含むことを特徴とする請求項1又は2に記載の生体適合性ポリマー組成物。
- 前記フィルム形成性ポリマー成分が、シロキサンポリマーおよび/またはシロキサンオリゴマーであることを特徴とする請求項3に記載の生体適合性ポリマー組成物。
- 前記生体適合性ポリマーが、反応性末端基を有する疎水性ポリマー成分をさらに含むことを特徴とする請求項3に記載の生体適合性ポリマー組成物。
- 前記フィルム形成性ポリマー成分が、ポリオレフィン、エラストマー、ポリエチレングリコール、ポリカーボネート、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリビニルピロリドンおよびポリ塩化ビニルからなる群の中から選ばれ、前記疎水性ポリマー成分が、シロキサンポリマー、シロキサンオリゴマー、フルオロポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ポリジメチルシロキサンコポリマー、シリコーンポリエステルおよびポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマーの群の中から選ばれることを特徴とする請求項5に記載の生体適合性ポリマー組成物。
- 前記フィルム形成性ポリマー成分がポリイソシアネートプレポリマーであり、前記疎水性ポリマー成分が1、2またはそれ以上の反応性末端基を含有するポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマーであることを特徴とする請求項5に記載の生体適合性ポリマー組成物。
- 前記ポリマー組成物からの水溶液中へのビスマスの放出が、前記ポリマー組成物中に含まれるビスマスの総量の0.05%未満であり、前記ポリマー組成物中のビスマスの量が0.03〜0.08重量%であることを特徴とする請求項7に記載の生体適合性ポリマー組成物。
- 生体適合性ポリマーおよびビスマス錯体としてトリフェニルビスマスまたは二塩化トリフェニルビスマスを含む生体適合性ポリマー組成物の製造方法であって、前記ビスマス錯体を、該ポリマー組成物の0.002〜0.08重量%ビスマスに相当する量で該ポリマー組成物中に含めることを特徴とする方法。
- 前記ビスマス錯体がナノ粒子内に含まれていることを特徴とする請求項9に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
- 溶媒の存在下に、前記生体適合性ポリマーの構成成分とビスマス錯体を、全ての成分が前記溶媒に溶解するように組み合わせる工程、
前記溶媒中に溶解した前記成分を、該成分を溶液中で互いに反応させる条件下でインキュベートする工程、および
前記溶液を、前記溶媒を蒸発させる条件下で、塗工すべき表面に展延する工程を特徴とする請求項9又は10に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。 - 前記生体適合性ポリマーの構成成分がフィルム形成性ポリマー成分を含み、前記フィルム形成性ポリマー成分が、シロキサンポリマーおよび/またはシロキサンオリゴマーであり、前記ビスマス錯体が、二塩化トリフェニルビスマスであることを特徴とする請求項9〜11のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
- 前記生体適合性ポリマーの構成成分が、フィルム形成性ポリマー成分、および前記フィルム形成性ポリマー成分と反応性の末端基を有する疎水性ポリマー成分を含むことを特徴とする請求項11に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
- 前記フィルム形成性ポリマー成分がポリイソシアネートプレポリマーであり、前記ビスマス錯体が二塩化トリフェニルビスマスであり、前記疎水性ポリマー成分が1、2またはそれ以上の反応性末端基を含有するポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマーであることを特徴とする請求項13に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
- 血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および/または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品であって、該製品は、生体適合性ポリマーおよびビスマス錯体としてトリフェニルビスマスまたは二塩化トリフェニルビスマスを含む生体適合性ポリマー組成物であって前記ビスマス錯体を該ポリマー組成物の0.002〜0.08重量%ビスマスに相当する量で含むところの生体適合性ポリマー組成物の少なくとも1つの、該製品を被覆するフィルムを有することを特徴とする製品。
- 血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および/または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品であって、該製品は、生体適合性ポリマーおよびビスマス錯体としてナノ粒子内に含まれたトリフェニルビスマスまたは二塩化トリフェニルビスマスを含む生体適合性ポリマー組成物であって前記ビスマス錯体を該ポリマー組成物の0.002〜0.08重量%ビスマスに相当する量で含むところの生体適合性ポリマー組成物の少なくとも1つの、該製品を被覆するフィルムを有することを特徴とする製品。
- 血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および/または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品であって、該製品は、生体適合性ポリマーおよびビスマス錯体としてトリフェニルビスマスまたは二塩化トリフェニルビスマスを含む生体適合性ポリマー組成物であって前記ビスマス錯体を該ポリマー組成物の0.002〜0.08重量%ビスマスに相当する量で含むところの生体適合性ポリマー組成物の少なくとも1つの、該製品を被覆するフィルムを有し、前記少なくとも1つのフィルムは請求項7に記載の生体適合性ポリマー組成物からなり、前記少なくとも1つのフィルムからのビスマス放出が前記ポリマー組成物中に含まれるビスマスの総量の0.05%未満であり、前記ポリマー組成物中のビスマスの量が0.03〜0.08重量%であることを特徴とする製品。
- 前記生体適合性ポリマーがフィルム形成性ポリマーと、1またはそれ以上の反応性末端基を有する疎水性ポリマー成分とを含み、前記フィルム形成性ポリマー成分がポリイソシアネートプレポリマーであり、前記疎水性ポリマー成分が1、2またはそれ以上の反応性末端基を含有するポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマーであることを特徴とする請求項16に記載の製品。
- 生体適合性を向上させ、およびバクテリア増殖を防止するために、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および/または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された医療デバイスのための、請求項1に記載の生体適合性ポリマー組成物の使用。
- 血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および/または除去もしくは輸液用治療液と接触する表面上での、請求項1に記載の生体適合性ポリマー組成物の使用。
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