ES2951010T3 - Productos sanitarios implantables, procedimiento para su preparación y uso de los mismos - Google Patents

Productos sanitarios implantables, procedimiento para su preparación y uso de los mismos Download PDF

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Abstract

Producto médico implantable, que comprende un cuerpo básico y un derivado de imidazol en forma de su base libre; en donde dicho cuerpo básico tiene en su superficie polimérica una capa que contiene el derivado de imidazol como ingrediente activo, que muestra un efecto antitrombogénico, antiproliferativo, antiinflamatorio o antiadhesivo, o una combinación de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Productos sanitarios implantables, procedimiento para su preparación y uso de los mismos
La presente invención se refiere a productos sanitarios implantables, la preparación de los mismos y el uso de derivados de imidazol en productos sanitarios implantables.
Por "producto sanitario" se entiende un objeto o sustancia que se usa con fines médico-terapéuticos o de diagnóstico, en los que el efecto principal previsto es principalmente físico o físico-químico. Sin embargo, este efecto principal se puede ver apoyado por sustancias que sean, por ejemplo, metabólica, farmacológica o inmunológicamente eficaces.
En el estado de la técnica se conocen varias composiciones como materiales usados en productos sanitarios.
El Documento WO 2008/086794 desvela procedimientos para revestir globos de catéter con una cantidad definida de un ingrediente farmacológico activo.
El Documento WO 00/07574 desvela productos sanitarios con actividad farmacológica retardada, y procedimientos para la preparación de los mismos. Emplea preferentemente sales para tratar los productos sanitarios a fin de conseguir las propiedades deseadas.
El Documento DE 36 13213 A1 desvela un fosfato tricálcico poroso absorbible con una mezcla de un antibiótico y otro relleno, especialmente un aminoácido hidrófilo, como particularmente ventajoso para la preparación de cementos óseos. En el fosfato tricálcico se incorpora un aditivo de bajo peso molecular: la glicina, que es soluble en agua y acelera la liberación del principio activo a partir del fosfato tricálcico poroso.
El Documento WO 89/09626 desvela un tubo flexible revestido de hidrogel que está cargado con polimixina y que está destinado a impedir que microorganismos sensibles a la polimixina formen trombos o induzcan una infección. El Documento US 4.612.337 describe un procedimiento en el que los materiales plásticos se empapan en soluciones de disolventes orgánicos que contienen diversas sustancias activas, por ejemplo, etanol, cloroformo, se revisten superficialmente después del secado, e inducen una liberación a corto plazo de la sustancia activa.
El Documento EP 0520160 A1 describe el hinchamiento de catéteres de poliuretano con hidrocarburos fluorados en los que se incorporan sales de amonio cuaternario por dicho procedimiento. Tras el secado, se pretende que los catéteres se vuelvan antimicrobianamente activos por liberación.
El Documento DE 3725728 A1 describe un procedimiento en el que se añaden iones metálicos de plata a mezclas de poliuretano/silicona. A través de la mezcla de poliuretanos con silicona, se supone que el fluido corporal penetra en la mezcla de plásticos y de ese modo lava los iones de plata, lo que se supone que tiene un efecto germicida mejorado.
El Documento WO 89/04628 desvela el tratamiento de implantes de silicona con antibióticos y cloroformo de forma que las sustancias activas se pueden difundir en las capas externas del material del implante, y de ese modo se proporciona una liberación a corto plazo de sustancias activas después de la implantación del dispositivo acabado. El Documento WO 87/03495 describe exactamente el mismo procedimiento que WO 89/04628con un dibujo que ilustra cómo se pueden impregnar los catéteres.
El Documento EP 0484057 A2 describe un revestimiento acuoso para hacer antitrombogénicos productos sanitarios por medio de la mezcla de polímeros orgánicos, aglutinantes, espaciadores y heparina como agente antitrombogénico con copolímero de metileno/ácido acrílico y silicatos coloidales. Esta resina también puede ser preliminarmente sulfonada antes de que este revestimiento de resina se aplique a los productos sanitarios.
El Documento US 4.642.104 desvela un catéter uretral hecho de un polímero olefínico o un material de silicona en el que se unen sustancias antimicrobianas en el exterior y en el interior.
El Documento US 4.677.143 describe mezclas antimicrobianas para el revestimiento de productos sanitarios. Estas mezclas consisten en polímeros en bloque de acrilonitrilo, cloruro de polivinilo, mezclas de poliésteres y poliuretanos, copolímeros en bloque de estireno y cauchos naturales y policarbonatos, nylon y materiales de silicona que se mezclan con sustancias oligodinámicas, es decir, metales antibacterianos, preferentemente compuestos de óxido de plata. Estos catéteres se examinaron en una prueba clínica con 1.300 pacientes. No se encontraron diferencias en comparación con los catéteres no revestidos (Riley et al., 1995, Am. J. Med.).
El Documento WO 87/01595 desvela cómo se añaden sustancias antimicrobianas activas, antibióticos, a los materiales plásticos antes del procedimiento de polimerización química. La sustancia activa se distribuye uniformemente en el material plástico antes de la polimerización. Ejemplo de aplicación: fijador externo.
El Documento WO 95/04568 describe puertos de inyección que incluyen sustancias antimicrobianas, por ejemplo, clorhexidina, sulfadiazina de plata y otras.
El Documento US 5.525.348 desvela revestimientos con polivinilpirrolidona en diferentes disolventes, seguidos por la adición de otros varios oligómeros con cloruro de benzalconio heparina que dan lugar a revestimientos tensioactivos iónicos.
El Documento EP 0640661 A2 describe mezclas de silicona con zeolitas que contienen plata, los iones de plata se difunden fuera de estas zeolitas.
El Documento EP 03 717 B1 también describe zeolitas que se incorporan en plásticos médicos. Estas zeolitas contienen plata, cobre o zinc que se incorporan por amasado y se supone que consiguen el efecto antimicrobiano. El Documento EP 0470443 B1 desvela cómo se aplican revestimientos finos, por ejemplo, a materiales de catéter a bajas temperaturas de extrusión junto con ingredientes farmacéuticos sensibles a la temperatura.
El Documento US 5.451.424 describe procedimientos de laminación por medio de extrusión de plásticos por los que se revisten productos sanitarios con medicamentos en su exterior e interior.
El Documento WO 92/01542 describe cómo se preparan revestimientos para tubos nasofaríngeos por medio de "colado con disolvente", es decir, por medio de la inmersión de los productos sanitarios en una solución de plásticos en la que se disuelven medicamentos, por ejemplo, a fin de prevenir infecciones crónicas e inflamaciones del tejido circundante.
El Documento WO 96/39200 describe que una sal metálica se puede incorporar a una matriz plástica por medio de "colada con disolvente".
El Documento US 4.999.210 describe cómo se prepara una masa fundida homogénea de plásticos y clorhexidina, y cómo se coextruye la mezcla en artículos médicos a través de una compounder de doble husillo. Posteriormente, estos artículos se vuelven a introducir en una solución de inmersión (colada en disolvente) con un polímero hidrófilo. El Documento EP 0350 161 A2 desvela cómo se reviste un sustrato con una sal de amonio y posteriormente se hepariniza a un valor de pH alcalino.
El Documento EP 0231 573 B1 describe que las sustancias farmacéuticas se incorporan a los plásticos sólidos por colada con disolvente o adsorción por hinchamiento.
El Documento WO 96/32907 describe una endoprótesis metálica con una capa de plástico elastomérico hidrófobo en la que se incorpora una sustancia biológicamente activa. El procedimiento consiste en "fundir con disolvente". La heparina se usa preferentemente en una proporción en peso del 10 al 45%, con un espesor de capa de entre 30 y 150 |jm, y la dexametasona en una proporción de entre el 0,5 y el 10%.
El Documento WO 96/39215 describe cómo se fabrica un tubo flexible de silicona que tiene una capa con sustancias farmacológicamente activas en el interior del material que se difunden lentamente hacia el exterior a través de la capa exterior no revestida. El catéter sándwich se fabrica con una máquina de extrusión de silicona. La rifampicina y la minociclina se introducen en la capa intermedia en forma de polvo.
El Documento WO 96/33670 desvela cómo se incorporan mezclas antimicrobianas, preferentemente mezclas de rifampicina/inociclina, en plásticos médicos por medio de hinchamiento y aumento de la temperatura seguido por alcalinización de la solución.
El Documento WO 94/10838 describe soluciones con minociclina-EDTA con las que se enjuagan productos sanitarios a fin de prevenir infecciones.
El Documento US-A-5.688.516 describe mezclas de sustancias farmacéuticas destinadas a contener los tres grupos de sustancias activas antes mencionados, es decir, anticoagulantes, antitrombóticos y agentes complejantes, tales como EDTA o DMSA. Estas sustancias activas se deben aplicar a los productos sanitarios revestidos previamente con TDMAC.
El Documento WO 97/25085 se refiere a productos sanitarios que contienen triclosano.
El Documento US 4.713.239 se refiere a un producto sanitario que consiste en un material de soporte que es un homopolímero de acrilamida o vinil pirrolidona o un copolímero de los mismos con acrilato que contiene de 99 a 70% de acrilamida con vinil pirrolidona y de 1 a 30% en peso de acrilato que tiene un peso molecular de 50.000 a 1.000.000, y un ingrediente activo que tiene actividad antianginosa, los componentes están contenidos en las siguientes cantidades: principio activo con actividad antianginosa: del 3 al 30% en peso; soporte biológicamente soluble y absorbible: del 70 al 97% en peso.
El Documento EP 0 328 421 A1 se refiere a una composición resistente a infecciones, productos y superficies médicas, y procedimientos para la preparación y uso de la misma. El producto sanitario resistente a las infecciones desvelado en el mismo comprende uno o más polímeros formadores de matriz seleccionados del grupo que consiste en poliuretanos biomédicos, siliconas biomédicas y polímeros biodegradables, y agentes antimicrobianos, especialmente una combinación sinérgica de una sal de plata y clorhexidina, o una sal de las mismas. También se desvelan productos sanitarios que tienen composiciones sinérgicas en su interior o en su superficie.
El Documento WO2016/014119A1 desvela prótesis tisulares no antigénicas, elásticas, biorremodelables y biocompatibles que pueden ser diseñadas en una variedad de formas y usadas para reparar, aumentar, reconstruir o reemplazar estructuras biológicas dañadas o enfermas y tejidos asociados.
El Documento US 8.877.882 B1 desvela materiales de revestimiento adhesivo líquido preparados que protegen superficies, tales como dispositivos médicos y superficies biológicas, que incluyen piel y membranas mucosas, de la presión, el cizallamiento y la fricción. Los materiales de revestimiento líquido usan un material de revestimiento que contiene un polímero anfifílico de siloxisilano/hidroxialquil éster disuelto en un disolvente volátil, con o sin un agente antimicrobiano, en el que cuando el revestimiento polimérico se forma tras la evaporación del disolvente y se dobla contra sí mismo o se coloca contra otro material, la superficie de dicho revestimiento no se adhiere, mientras que la parte inferior del revestimiento permanece adherida a la superficie original.
Aunque se conoce una amplia variedad de enfoques para optimizar las superficies de los productos sanitarios, se necesitan productos sanitarios alternativos y, en el caso ideal, mejorados.
El objeto de la presente invención es proporcionar un producto sanitario que reduzca o impida la adhesión de células corporales a un producto sanitario implantado a fin de evitar el crecimiento u obstrucción de lúmenes/tubos flexibles. Otro objeto de la presente invención es evitar la adhesión de un producto sanitario implantado al tejido circundante. Otro objeto de la presente invención es prevenir zonas inflamatorias reactivas en productos sanitarios implantados, por ejemplo, alrededor del extremo distal de la derivación en derivaciones implantables de LCR.
Otro objeto de la presente invención es prevenir la encapsulación fibrosa, que puede ocurrir en productos sanitarios implantados.
El objeto se logra por medio de la creación de un producto sanitario implantable que tiene las características de la reivindicación 1, las reivindicaciones dependientes relativas a realizaciones particulares del producto sanitario de acuerdo con la invención.
La presente invención se refiere a un producto sanitario implantable. Este producto sanitario implantable tiene un cuerpo básico y un derivado de imidazol. El derivado de imidazol está en la forma de su base libre y no en la del ácido conjugado, y especialmente no en una forma protonada. El derivado de imidazol está presente en una capa dispuesta sobre la superficie del cuerpo básico, siendo dicha superficie una superficie polimérica. El derivado del imidazol es el miconazol.
En una realización, el derivado de imidazol está presente como único ingrediente activo en la capa polimérica superficial del cuerpo básico.
En particular, la superficie del producto sanitario implantable de acuerdo con la invención está completamente vestida por la capa que comprende el derivado de imidazol.
El producto sanitario de acuerdo con la invención tiene efectos antitrombogénicos, antiproliferativos, antiinflamatorios o antiadhesivos, o combinaciones de los mismos.
En el sentido de la presente solicitud, "antitrombogénico" significa que se consigue una trombogenicidad al menos reducida.
En una realización, el derivado de imidazol forma la capa que rodea al derivado de imidazol, o está en una forma molecular dispersa en un material de soporte y al mismo tiempo forma la capa exterior.
El derivado de imidazol es miconazol.
En otra realización, el cuerpo básico comprende un material plástico, una cerámica, un metal, una aleación metálica, un material compuesto, o combinaciones de los mismos.
De acuerdo con la invención, se usan cuerpos básicos que comprenden un material plástico, una cerámica, un metal, una aleación metálica, un material compuesto, o combinaciones de los mismos, que están revestidos, en particular, parcial o totalmente, de polímero.
El producto sanitario de acuerdo con la invención es, en particular, un producto sanitario implantable en el que el cuerpo básico es un poliuretano, una silicona, una poliamida, un tereftalato de polietileno, un politetrafluoroetileno, un polietileno, un polímero biodegradable, un acero al cromo-níquel, una aleación de cobalto, una aleación de titanio, un derivado de hidroxiapatita, o combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de polímeros biodegradables incluyen polilactidos, poliglicólidos, policaprolactona, polietilenglicol y combinaciones de los mismos.
Otra realización del producto sanitario de acuerdo con la invención tiene una capa que contiene el derivado de imidazol en un espesor de hasta 5 |jm, especialmente hasta 2 |jm, por ejemplo, de 5 a 100 nm. El límite inferior del espesor de la capa que contiene el derivado de imidazol depende del campo de aplicación del producto sanitario implantable, y puede ser determinado por los expertos por medio del campo de aplicación.
En particular, es adecuado un producto sanitario implantable que comprenda antibióticos, especialmente ácido fusídico o rifampicina, antisépticos, tales como octenidina, corticosteroides, tales como dexametasona o combinaciones de los mismos.
En una realización de acuerdo con la invención con el derivado de imidazol lipofílico revistiendo la superficie, el ángulo de contacto de humectación de la superficie medido como ángulo de contacto de agua estático mediante el uso de un goniómetro de Kruess es superior a 80°, preferentemente 90° a 110°.
Un ángulo de contacto con el agua en el sentido de la presente solicitud se denomina respectivamente ángulo de contacto con el agua estático. Se determina mediante el uso de un goniómetro Kruess (DSA100-M, Kruess GmbH, Hamburgo, Alemania). De este modo, se añaden cinco gotas de agua (aqua dest., 10 jl) a cada una de N = 3 muestras de material, y se mide el ángulo de contacto correspondiente.
En otra realización, la calidad de conservación del producto sanitario implantable cuando se almacena en condiciones estándar es de al menos 6 meses, preferentemente de al menos 12 meses, más preferentemente de al menos 24 meses, más preferentemente de al menos 24 a 36 meses.
Por "condiciones estándar" se entiende una temperatura de 293,15 K y una presión de 101,3 kPa (1013 mbar). En particular, el producto sanitario implantable de acuerdo con la invención es un catéter, por ejemplo, un catéter intravasal.
El producto sanitario implantable de acuerdo con la invención puede ser, en particular, un producto sanitario seleccionado del grupo que consiste en endoprótesis, implantes ortopédicos, neurológicos, cardiológicos u oftalmológicos, dispositivos para el tratamiento parodontológico, tales como portadores de medicamentos locales para bolsas periodontales, intubadores, lentes intraoculares, portadores de medicamentos para la aplicación tópica subgingival de sustancias antimicrobianas, cánulas de traqueostoma, catéteres de pleura, drenajes pleurales, electrodos de marcapasos, electrodos de implante coclear, derivaciones de silicona, catéteres de silicona, dispositivos de drenaje de glaucoma, catéteres de poliuretano.
La invención también se refiere a un procedimiento para preparar un producto sanitario implantable, que comprende las etapas de
1. a) proporcionar un cuerpo básico de productos sanitarios;
2. b) poner en contacto dicho cuerpo básico del producto sanitario con un derivado de imidazol en forma de su base libre;
3. c) enjuagar, pulverizar o laminar el producto sanitario;
que además comprende, opcionalmente, las etapas de
d) secar el producto sanitario;
e) esterilizar el producto sanitario por medio de óxido de etileno y/o radiación gamma
en el que dicho derivado de imidazol es miconazol.
En otra realización, el procedimiento para preparar un producto sanitario implantable también comprende la incorporación de otra sustancia antimicrobiana en el cuerpo básico polimérico.
De este modo, un cuerpo básico de producto sanitario se pone en contacto con un derivado de imidazol para formar un producto sanitario que comprende el cuerpo básico y el derivado de imidazol. Por último, el producto sanitario se enjuaga para eliminar los residuos no deseados.
En una realización particular, el producto sanitario preparado de ese modo se seca aún más antes de ser esterilizado. En una realización particular, la homogeneidad de la superficie se mejora por medio de dicho secado, especialmente el secado en una cabina de secado, y la fusión inicial asociada de la base de miconazol. La esterilización se puede efectuar por medio de óxido de etileno o radiación gamma, especialmente radiación gamma de 25 kJ/kg (kGray).
También una realización de acuerdo con la invención es el producto sanitario implantable que se puede obtener por medio del procedimiento descrito, que tiene efectos antitrombogénicos, antiproliferativos, antiadhesivos y/o antiinflamatorios, que comprende un cuerpo básico y un derivado de imidazol en forma de su base libre como única sustancia activa en una capa para revestir un producto sanitario.
Además, el uso del derivado de imidazol en la forma de su base libre para el revestimiento de productos sanitarios implantables es una realización de acuerdo con la invención.
De este modo, el derivado de imidazol se usa en forma de su base libre, es decir, no protonado. Un producto sanitario implantable contiene una capa que comprende el derivado de imidazol.
Breve descripción de las figuras:
La Figura 1 muestra un halo de inhibición antimicrobiana de una lente intraocular que contiene miconazol/ácido fusídico contra S. epidermidis RP62A en una placa MH (Müller-Hinton).
Muchos materiales implantables son reconocidos como extraños por el propio sistema inmunitario del organismo, lo que provoca rechazo, aflojamiento, trombosis, infección o encapsulación exuberante con inmigración de poblaciones celulares indeseables. La trombosis, las respuestas de rechazo y la infección de un implante están fisiopatológicamente asociadas. La flebitis séptica o endocarditis se asocia a la deposición de fibrina, fibronectina y complejos plaquetarios. Especialmente las superficies de los implantes que contienen fármacos desarrollados recientemente presentan una bio y hemocompatibilidad alteradas. Este es especialmente el caso si el revestimiento o la modificación se han llevado a cabo con sustancias relativamente tóxicas, tales como la clorohexidina, el TDMAC (cloruro de tridodecilmetilamonio), las altas concentraciones de plata y el cloruro de benzalconio, que tienen efectos perturbadores de la membrana. Sin embargo, la impregnación con antibióticos cuya aplicación intravenosa sistémica se asocia a altas tasas de tromboflebitis también puede afectar negativamente a la hemocompatibilidad.
Los procedimientos para optimizar las superficies de los productos sanitarios van desde el desarrollo de superficies novedosas, superficies lisas, superficies biologizadas, pasando por el desarrollo de materiales novedosos y más tolerables, hasta el equipamiento con potentes medicamentos liberados localmente. Entre los inconvenientes de los procedimientos anteriores se encuentran el elevado coste de desarrollo, la falta de estabilidad de las sustancias activas en los fluidos endógenos, o la falta de eficacia clínica, o efectos secundarios indeseables. Los revestimientos de heparina provocan trombocitopenias inmunitarias, el ácido acetilico provoca fenómenos inmunitarios y en parte efectos secundarios irreversibles.
Sorprendentemente, estos efectos secundarios se podrían evitar, al menos en parte, con los productos sanitarios de acuerdo con la invención.
De este modo, se ha desvestido que al crear una superficie de implante claramente más lipofílica por medio de la deposición superficial de los derivados de imidazol casi insolubles en agua y muy lipofílicos en forma de sus bases libres, se puede crear adicionalmente una superficie antiadhesiva que apoye el efecto farmacológico antiproliferativo de los imidazoles. La lipofilia superficial se determina por medio de una gota de agua sobre la superficie (procedimiento de la gota sésil), a través de cuyo ángulo de contacto se determina el comportamiento humectante, que depende de la energía superficial. Los ángulos claramente inferiores a 80° (por ejemplo, en los poliuretanos termoplásticos médicos) se consideran bastante más hidrófilos, lo que conduce a una adhesión facilitada de las células endógenas, que se subsume como biocompatible en la ciencia. De este modo, por ejemplo, el ángulo de humectación de contacto con poliuretanos disminuye en el transcurso del tiempo de implantación por difusión de H2O en microdominios hidrófilos inicialmente hinchados cerca de la superficie. Esta hidrofilización de la superficie de poliuretano que depende del tiempo de implantación se puede reducir por medio de la incrustación molecular dispersa de la base de miconazol en estos microdominios, lo cual de ese modo dificulta la adhesión celular.
Las sustancias antimicrobianas, tales como los antibióticos, pueden interferir en el sistema de coagulación, tanto en los componentes plasmáticos del sistema de coagulación como en la activación/agregación plaquetaria (FAC-Fortschritte der antimikrobiellen Chemotherapie, Antibiotikatherapie und Blutgerinnung, 3-3, Futuramed Verlag 1984). Los antibióticos betalactámicos de aplicación sistémica reducen la formación de factores de coagulación dependientes de la vitamina K al destruir la flora intestinal formadora de vitamina K y/o inhibir la vitamina K epóxido hidrolasa (cefalosporinas) con la consiguiente hipoprotrombinemia. La trombocitopenia inmunitaria se produce principalmente tras la aplicación de trimetoprim/sulfmetoxazol y otros antibióticos sulfonamídicos, pero también está bien documentada para otros antibióticos. Además, la inhibición directa de la función plaquetaria por una interferencia de la unión de los agonistas de la agregación (ADP, adrenalina) se describe predominantemente para las penicilinas y algunas cefalosporinas. Tales interferencias son muy raras, dado que las dosis sistémicas de antibióticos no suelen ser ni mucho menos suficientes para un efecto anticoagulante reproducible, y tales efectos secundarios sólo se pueden producir en pacientes predispuestos con daños previos existentes en el sistema de coagulación.
Existen pocas informaciones contradictorias sobre los efectos secundarios de los antimicóticos en el sistema de coagulación. El miconazol y otras sustancias antimicóticas de la serie de los imidazoles, tales como el clotrimazol, pueden inhibir selectivamente la síntesis de tromboxano A2 en las plaquetas (Kofeler et al. 2000). Helmeste et al.
1998 pudo demostrar que el miconazol y otros derivados del imidazol inhiben el citocromo P450 y, en consecuencia, inhiben la captación de serotonina en las plaquetas. La agregación de trombocitos fue examinada por tres grupos de trabajo, en los que Steinhilber et al. 1990 e Ishikawa et al. pudieron mostrar efectos inhibidores a partir de una concentración de 3 * 10-5 M (aproximadamente 100 |jg/ml). En un trabajo de Needleman, se comprobó que, aunque se inhibía la síntesis de tromboxano, la función plaquetaria no se veía afectada negativamente (Needleman et al., Application of imidazole as a selective inhibitor of thromboxane synthetase in human platelets Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 74, Núm. 4, págs. 1716 a 1720, 1977; Steinhilber D, Jaschonek K, Knospe J, Morof O, Roth HJ. Effects of novel antifungal azole derivatives on the 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway. Arzneimittelforschung. 1990; 40(11): 1260 a 1263). En general, estos resultados son contradictorios y, por lo tanto, no se siguieron investigando científicamente, dado que los efectos potencialmente inhibidores de la agregación de las altas concentraciones sistémicas de imidazol no se pudieron conseguir de forma reproducible in vivo.
Sorprendentemente, la presente invención produce con éxito y de forma reproducible propiedades antitrombogénicas, antiproliferativas y antiadhesivas en productos sanitarios revestidos en consecuencia mediante el uso de derivados de imidazol en forma de su base libre, especialmente la base libre de miconazol. Se supone que esto se consigue por medio de la producción de altas concentraciones locales del derivado de imidazol cerca de la superficie, sin que esta teoría sea legalmente vinculante en modo alguno.
Los procedimientos inflamatorios, iatrogénicos o causados por un implante, dan lugar a un deterioro de la cicatrización de la herida y al fracaso del implante. Los imidazoles, tales como el miconazol, muestran efectos contradictorios con respecto a la inflamación: si se administran por vía epicutánea en forma de pomada en concentraciones locales elevadas, pueden inhibir la síntesis de leucotrienos e influir posiblemente en los procedimientos inflamatorios de la piel. En una piel infectada por bacterias, las pomadas de imidazol muestran efectos clínicos parcialmente antiinflamatorios (Mertens RL, Morias J, Verhamme G. A double-blind study comparing Daktacort, miconazole and hydrocortisone in inflammatory skin infections. Dermatologica. 1976; 153(4): 228 a 235), posiblemente por la reducción de las bacterias patógenas inductoras de la inflamación; en cambio, en el tejido y la pleura, se pudieron demostrar efectos proinflamatorios con depleción de mastocitos (Hanada S, Sugawara SH, Sertié JA. Miconazole as inflammatory agent. II: Time course of pleurisy and drug interference. Gen Pharmacol.
1998; 30(5): 791 a 794). La inhibición de la síntesis de leucotrienos es posible a partir de concentraciones en torno a 100 jg/ml, que no se pueden alcanzar por medio de aplicación sistémica. Los efectos antiinflamatorios son dependientes del AUC (área bajo la curva) por encima de concentraciones de 100 jg/ml, y con mucho menos permanentes que los del ácido acetilsalicílico, que sin embargo actúa antitrombogénica y antiflogísticamente en concentraciones sistémicamente alcanzables.
En una larga serie de experimentos de carga y liberación, se ha encontrado sorprendentemente que se lograron efectos reproducibles por medio de la inhibición de la síntesis de leucotrieno a concentraciones locales muy altas de miconazol base a través de sistemas de administración de fármacos específicamente diseñados. Sin embargo, se evitan concentraciones claramente superiores, que podrían ser tóxicas, por medio de la limitación de la solubilidad en agua de la base derivada del imidazol, preferentemente la base de miconazol casi insoluble en agua, y la tasa de liberación local minimizada de ese modo.
Los imidazoles, tales como el miconazol, son bases débiles, se procesan como sales en ungüentos o formulaciones intravenosas y son poco solubles en agua. Los solubilizantes, tales como el tóxico Cremophor, se emplean en la administración sistémica para mejorar la solubilidad en agua.
Sorprendentemente, la baja solubilidad en agua, que es básicamente desventajosa, se usa en la presente invención de forma que, por un lado, se usa la base de miconazol casi insoluble en lugar del nitrato de miconazol difícilmente soluble en agua (como dispersión suspendida en Cremophor), lo que conduce a concentraciones muy bajas debido a una solubilidad limitada, pero a largas fases de liberación de la sustancia activa cerca de la superficie con concentraciones de >100 mg/ml en los productos sanitarios de acuerdo con la invención. De este modo, por un lado, se controla la toxicidad local del imidazol cerca de la superficie y, al mismo tiempo, se reduce la tensión superficial si el imidazol moja toda la superficie en forma de una fina película hidrófoba. La baja tensión superficial se traduce en una menor adhesión de fibrinógeno, plaquetas y otras células tisulares y, por tanto, en una menor tasa de trombos de deposición y un menor crecimiento excesivo por parte de los fibroblastos.
Se sospecha que el efecto de una capa de Nernst más amplia y estable, la denominada capa estancada, se consigue además mediante el uso de las variantes extremadamente poco solubles de los imidazoles, con lo que se logran concentraciones de fármaco esencialmente más altas (> 100 jg/ml) en el microentorno de una superficie de implante, es decir, a una distancia de hasta 1 a 2 jm. En conjunto, esto conduce a un efecto más fuerte directamente en la superficie de un implante, y a ningún efecto sistémico. Además, la insolubilidad en agua o lipofilia da lugar a una mayor difusión pasiva a través de las paredes/membranas celulares hacia el interior de la célula de las plaquetas, fibroblastos, células endoteliales o microorganismos adheridos.
Los compañeros de combinación de los imidazoles pueden ser otros agentes antiinfecciosos, tales como antibióticos particulares, que son adecuados para el uso local y presentan un espectro antimicrobiano sinérgico, o también fármacos antiproliferativos.
De acuerdo con la invención, se podría demostrar in vitro por medio de inóculos bacterianos estacionarios y en experimentos de pasaje que combinaciones particulares actúan sorprendentemente de forma sinérgica en medios nutritivos particulares, y además hacen improbable el desarrollo de resistencia. Los ejemplos de tales combinaciones incluyen miconazol con ácido fusídico libre, miconazol con octenidina y miconazol con rifampicina.
Si una combinación del derivado de imidazol con una segunda sustancia antimicrobiana está presente en una distribución molecular dispersa bajo la capa base de derivado de imidazol, por ejemplo, en un material de soporte polimérico, entonces dicha segunda sustancia, si es suficientemente lipofílica, se puede difundir a través de la capa superficial de derivado de imidazol. En la combinación de miconazol con rifampicina, en la que el miconazol está en exceso, especialmente en exceso cuádruple, se reduce claramente el desarrollo de resistencia de la rifampicina. La invención se explica por medio de los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1: Procedimiento de preparación de una capa de miconazol sobre una película de poliuretano a) Se colocó una película de poliuretano (pellethane, 2 * 2 cm, espesor 1 mm) a 20 °C en una solución de rifampicina al 3% en peso y nitrato de miconazol al 5% en peso en acetato de etilo, se retiró, se enjuagó con etanol, que se evaporó al vacío durante 24 horas. Posteriormente, la película de pellethane impregnada se sumergió en una solución de miconazol base (3% en peso) en acetato de etilo durante 5 s, se retiró lentamente y, tras secarse, se sumergió en una solución de miconazol base (10% en peso) en etanol durante 5 s, y se volvió a retirar lentamente. Este procedimiento se repitió tres veces.
b) Los catéteres de poliuretano Pellethane se introdujeron en una solución de rifampicina al 1% en peso y nitrato de miconazol al 7% en peso en acetato de etilo a 50 °C durante 30 min, se retiraron, se enjuagaron con etanol (30 °C), que se evaporó al vacío durante 24 horas. Posteriormente, la película de pellethane impregnada, que estaba libre de fármaco en la superficie, se sumergió en una solución de miconazol base (3% en peso) en acetato de etilo durante 5 s, se retiró lentamente y, tras secarse, se sumergió en una solución de miconazol base (10% en peso) en etanol durante 5 s, y se volvió a retirar lentamente. Este procedimiento se repitió tres veces. Posteriormente, se secó a 85 °C durante 5 min y se evaporó al vacío (100Pa (1 mbar)).
Ejemplo 2: Determinación del ángulo de contacto con el agua
Una película de poliuretano (pellethane, 2 * 2 cm, espesor 1 mm) se puso en contacto con una solución de miconazol base como en el Ejemplo 1.
A continuación, se comparó la superficie de una película de pellethane no tratada con la de una película impregnada revestida con miconazol en la superficie por medio de un ángulo de contacto estático con el agua mediante el uso de un goniómetro (DSA100-MK2, Kruess GmbH, Hamburgo, Alemania). Se añaden 5 gotas (10 μl de aqua dest.) a cada una de las 3 muestras y se mide el ángulo de contacto.
La película de pellethane no tratada tenía un ángulo de contacto medio de 82,3°, mientras que se obtuvo un ángulo de contacto medio de 98,2° para la película revestida con base de miconazol.
Ejemplo 3: Esterilizabilidad y almacenabilidad
Se determinó el efecto de la esterilización en un catéter de vena central revestido con miconazol base. De este modo, se determinaron los halos de inhibición de S. epidermidis RP62A frente a mezclas de miconazol base y rifampicina, en las que se compararon muestras no esterilizadas con muestras esterilizadas con óxido de etileno o por medio de radiación gamma a 25 kJ/kg (25 kGray).
Además, las muestras se examinaron después de un período de 1 y 2 años para examinar la almacenabilidad. Las determinaciones se llevaron a cabo por triplicado.
Se pudo demostrar que los implantes que contenían derivados de imidazol se podían esterilizar por medio de óxido de etileno o radiación gamma sin que una proporción significativa del revestimiento se viera perjudicada o dañada por el procedimiento de esterilización. Además, se pudo demostrar que la calidad de conservación de otros medicamentos en un polímero era muy larga con la base de miconazol, véase la Tabla 1.
Tabla 1: Halos de inhibición en agar (mm) contra S. epidermidis RP62A
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Ejemplo 4: Comportamiento de liberación
Se proporcionaron catéteres de poliuretano pellethane como en el Ejemplo 1b).
Estas piezas de catéter se examinaron por medio de ensayo de difusión en agar Müller-Hinton (MH) contra Candida albicans y en un experimento de liberación en tampón PBS a RT por medio de espectroscopia UV. Con Candida albicans, los halos de inhibición se situaron en 15 mm el día 1 y se mantuvieron estables en un nivel de 10 a 12 mm durante 14 días. El perfil de liberación de miconazol se caracterizó por una liberación inicial de 12 mg/l, que descendió a un nivel de 4 a 5 mg/(l-cmcatéter) a partir del día 2. Este nivel de liberación también fue suficiente para inhibir la proliferación de fibroblastos.
Ejemplo 5: Examen del efecto de los revestimientos de miconazol en diferentes productos sanitarios a) Implantes oftalmológicos antimicrobianos y antiadhesivos (lentes) a base de ácido fusídico/miconazol La combinación de miconazol con ácido fusídico con una base de miconazol depositada superficialmente dio lugar a grandes halos de inhibición contra estafilococos y Candida spp. (Figura 1).
Debido a la base de miconazol depositada superficialmente, las lentes fueron capaces de reducir el crecimiento de fibroblastos. El número de fibroblastos adheridos (NHDF adulto, Promocell, Heidelberg, Alemania) se redujo en un 50% en un segundo experimento (examen con microscopio óptico).
b) Soporte medicamentoso para la aplicación subgingival tópica de sustancias antimicrobianas
La base de miconazol y la octenidina (5% en peso cada una) se incorporaron en hilos de silicona (polidimetilsiloxanos, 2 mm de diámetro) por medio de hinchamiento en acetato de etilo. A continuación, los hilos se enjuagaron con etanol y de nuevo con una solución base de etanol-miconazol al 10%. Los hilos se secaron y se calentaron a 85°C durante 5 min. Estos hilos fueron antimicrobianamente activos más allá de 4 semanas, como se detectó por medio de los halos de inhibición antimicrobiana > 20 mm (S. epidermidis RP62A).
c) Cánula de traqueostoma
Se impregnó una cánula de traqueostoma revestida de silicona con una solución de miconazol octenidina CH3Q (5% en peso cada una), revestida superficialmente con miconazol base, y fue antimicrobianamente activa contra S. epidermidis RP62A y Candida spp. más allá de 4 semanas.
d) Catéter pleural
Se impregnó un catéter de pleura de silicona (2 mm de diámetro) con acetato de etilo y miconazol base/octenidina (5% en peso cada uno), además se revistió superficialmente con miconazol base, y fue antimicrobianamente activo contra S. epidermidis RP62A y Candida spp. más allá de 4 semanas.
e) Electrodos de marcapasos
Los electrodos revestidos de silicona se impregnaron con acetato de etilo y miconazol base/octenidina (5% en peso cada uno) y fueron antimicrobiana y antiproliferativamente activos más allá de 4 semanas.
f) Electrodos de implante coclear
Los electrodos de implante coclear revestidos de silicona se impregnaron con CH3Cl y miconazol base (5% en peso), se revistieron superficialmente con una solución de EtOH/miconazol base al 5% en peso, se secaron y se pesaron. La cantidad incorporada a la capa de silicona fue del 4%, y el producto sanitario fue antimicrobiana y antiproliferativamente activo más allá de 4 semanas.
g) Dispositivo de drenaje del glaucoma
Se impregnó un dispositivo de drenaje de poliuretano para glaucoma con acetato de etilo y base de miconazol (5% en peso), se revistió la superficie con base de miconazol, y contenía un 4% de miconazol y era antimicrobiana y antiproliferativamente activo más allá de 4 semanas.
h) Catéter de poliuretano antitrombogénico
Los catéteres de poliuretano (pellethanes) se hincharon previamente en CHCh durante 20 min, y se impregnaron con rifampicina y miconazol base disueltos en CHCl3. Por último, el catéter impregnado se enjuagó con una solución de base de alcohol/miconazol al 5% y se secó. El catéter de rifampicina/miconazol revestido superficialmente con miconazol mostró una tensión superficial claramente reducida (ángulo de contacto con el agua de 98° en contraste con 80° sin revestir), y tasas de liberación (halos de inhibición frente a S. epidermidis RP62A > 15 mm) más allá de 4 semanas.
i) Endoprótesis
Las endoprótesis de PTFE (empresa Gore, Munich, Alemania) se impregnaron con CH3Cly base de miconazol y rifampicina (5% en peso cada una), se revistieron superficialmente con base de miconazol y se sellaron, secaron y pesaron (tasa de incorporación del 5% en peso), mostrando tasas de liberación (> 15 mm de diámetro frente a S. epidermidis RP62A) más allá de 4 semanas.
Ejemplo 6: Adhesión de fibroblastos
Los fibroblastos humanos (NHDF adultos, Promocell, Heidelberg, Alemania) se cultivaron en un medio (72% de medio de Eagle modificado por Dulbecco (ATCC, Manassas, EE.UU.), 18% de medio M199 (Sigma-Aldrich, Steinheim, Alemania), 9% de suero fetal de ternera (PAA Laboratories, Pasching, Austria), y 1% de penicilina estreptomicina (Invitrogen, Karlsruhe, Alemania)) a 37 °C.
Los fibroblastos se desprendieron de las superficies mediante el uso de accutase (PAA Laboratories, Pasching, Austria). El recuento celular se determinó por medio de un ensayo colorimétrico semicuantitativo con alamarBlue (Invitrogen, Karlsruhe, Alemania). Se proporcionaron películas de peletano revestidas con miconazol base de acuerdo con el Ejemplo 5h). Estas películas y las películas de pellethane no modificadas se colocaron en cultivos de fibroblastos con aproximadamente 15.000 células/ml. Las células se cultivaron y las células adheridas se desprendieron a las 24, 48 y 72 horas, y el recuento de células se determinó fotométricamente. El recuento de fibroblastos en el pellethane no tratado aumentó continuamente en comparación con el recuento reducido de células de la película de pellethane modificada. En la película revestida se produjo inicialmente una adhesión un 50% menor, lo que se tradujo en una adhesión de fibroblastos un 80% menor tras 72 horas de incubación, es decir, la cantidad de células adheridas era cinco veces mayor que en la película no modificada.
Ejemplo 7: Efecto antiinflamatorio - inhibición de la prostaglandina E2 (PGE2) bajo estimulación con lipopolisacárido (LPS)
Los macrófagos murinos J774A.1 se incubaron durante la noche a una densidad de 105 células/ml. Los cultivos obtenidos se dividieron. En un grupo, se añadieron respectivamente piezas de catéter de poliuretano de 0,2 cm de grosor sin revestimiento a 1 ml de solución de cultivo y 0,1 ml de LPS (0,1 μg/ml), y se incubaron durante la noche a 37 °C en 5% CÜ2/95%, en el que el grupo verum obtuvo piezas de catéter revestidas superficialmente con miconazol base que se proporcionaron de acuerdo con el Ejemplo 1.
A continuación, los sobrenadantes se evaluaron para PGE2 de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit (ELISA Development Kit, Peprotech, Rocky Hill, E e . U U . ; PGE2 ELISA Kit, Thermo Scientific, Pierce Biotechnology, EE.UU.).
En comparación con el grupo de control, la excreción de PGE2 en presencia de las piezas de catéter revestidas con miconazol base se pudo reducir en un 30%.
Ejemplo 8: Determinación/n vitro de la hemocompatibilidad con (alta tensión) y sin (baja tensión) contacto de flujo
Se añadió sangre entera con citrato (3,8% en peso) e hirudina (400 ATU/ml) al material de muestra (30 min, 37 °C). Este último consistía en dos grupos. Grupo 1: catéteres de poliuretano peletizado sin revestimiento; grupo 2: catéteres de poliuretano peletizado cargados con rifampicina y miconazol (proporciones de 1,2% en peso, 4% en peso total), con un revestimiento superficial a base de miconazol.
Las muestras (de 1 cm de longitud cada una) se examinaron en un sistema in vitro en condiciones de tensión de cizallamiento baja y alta con proporciones de material polimérico a volumen de sangre de 1:10 y 1:1, respectivamente, de acuerdo con la norma ISO 10993-12 (véase la Tabla 2).
A continuación, los catéteres se probaron en diferentes condiciones con un sistema de centrifugado (Hettich, Tuttlingen, Alemania) con respecto a la tensión de cizallamiento baja (PRP (plasma rico en plaquetas, 150 g = entorno venoso) y alta tensión de cizallamiento (PPP (plasma pobre en plaquetas, 3000 g = entorno arterial) durante 30 min. Diferentes parámetros de hemocompatibilidad, tales como la activación plaquetaria, la hemólisis, la fibrinólisis, la formación de fibrina, la generación de trombina y la activación por contacto, se evaluaron con un sistema de puntuación, en el que una puntuación de 0 era la mejor, y puntuaciones de 5 o 10 eran la peor evaluación (Seyfert U.T Hemocompatibility testing. Clinical Laboratory 43: 571 a 582, 1997).
Tabla 2: Sistema de puntuación de la prueba de hemocompatibilidad
Figure imgf000011_0001
Tabla 3: Resultados de la prueba de hemocompatibilidad in vitro
Figure imgf000011_0002
De este modo, las superficies de poliuretano revestidas muestran ventajas tanto en el valor total de hemocompatibilidad como, en particular, en la activación por contacto a una dilución normal (10%), una menor generación de trombina a una dilución baja (50%) y una proteólisis reducida.
Ejemplo 9: Desarrollo de resistencia a la rifampicina
Tubos de 10 ml con caldo Müller-Hinton (MHB) se llevaron a una concentración de aproximadamente 10 UFC con 0,01 ml de un cultivo de una noche con S. epidermidis RP62A y S. aureus ATCC, y provistos con los respectivos MHC de rifampicina y miconazol. Se tomó una alícuota de los cultivos nocturnos, se introdujo en nuevos tubos de MHB (aproximadamente 106UFC) y se incubó de nuevo durante la noche. Esto se repitió hasta 50 veces, y los aislados resistentes se congelaron. Sólo del 30° al 40° pasaje se encontraron aislados resistentes a la rifampicina con CMH > 64 |jg/ml, pero no se encontraron aislados resistentes al miconazol. En un cultivo paralelo de las dos cepas con un dopaje rifampicina-MHC, se encontraron frecuencias de resistencia de 10-6 De este modo, la adición de miconazol a la rifampicina evita una rápida formación de resistencia a la rifampicina.
En una prueba de paso único, se produjo una concentración de S. epidermidis RP62A y S. aureus ATCC de 1011 UFC/ml en MHB, y una alícuota de esta suspensión se distribuyó en placas de agar sangre. Las placas contenían respectivamente las CMH de rifampicina y miconazol. A continuación, se examinó el cultivo nocturno de las placas para determinar el número de gérmenes supervivientes, a partir del cual se calculó la tasa de mutación. Se calculó una tasa de resistencia a la rifampicina de aproximadamente 1011. De este modo, la adición de miconazol suprime el desarrollo de resistencia de los estafilococos frente a la rifampicina.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un producto sanitario implantable, que comprende un cuerpo básico que tiene una superficie polimérica y un derivado de imidazol en forma de su base libre;
en el que dicho cuerpo básico tiene en su superficie polimérica una capa que contiene el derivado de imidazol como un principio activo, que muestra un efecto antitrombogénico, antiproliferativo, antiinflamatorio o antiadhesivo, o una combinación de los mismos,
en el que dicho derivado de imidazol es miconazol.
2. El producto sanitario implantable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho derivado de imidazol forma dicha capa que comprende el derivado de imidazol, o está en una forma molecular dispersa en un material de soporte.
3. El producto sanitario implantable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho cuerpo básico comprende un material plástico, una cerámica, un metal, una aleación metálica, un material compuesto, o combinaciones de los mismos.
4. El producto sanitario implantable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho cuerpo básico comprende un poliuretano, una silicona, una poliamida, un tereftalato de polietileno, un politetrafluoroetileno, un polietileno, un polímero biodegradable, un acero al cromo-níquel, una aleación de cobalto, una aleación de titanio, un derivado de hidroxiapatita, o combinaciones de los mismos.
5. El producto sanitario implantable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha capa que contiene el derivado de imidazol tiene un espesor de hasta 5 μm, especialmente de hasta 2 μm, o 100 nm.
6. El producto sanitario implantable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, además comprende antibióticos, especialmente ácido fusídico o rifampicina, antisépticos, tales como octenidina, corticosteroides, tales como dexametasona, o combinaciones de los mismos.
7. El producto sanitario implantable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho producto sanitario es un catéter, preferentemente un catéter intravasal.
8. El producto sanitario implantable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho producto sanitario se selecciona del grupo que consiste en endoprótesis, implantes ortopédicos, neurológicos, cardiológicos u oftalmológicos, dispositivos para el tratamiento parodontológico, tales como portadores de medicamentos locales para bolsas periodontales, intubadores lentes intraoculares, portadores de medicamentos para la aplicación tópica subgingival de sustancias antimicrobianas, cánulas de traqueostoma, catéteres de pleura, drenajes pleurales, electrodos de marcapasos, electrodos de implante coclear, derivaciones de silicona, catéteres de silicona, dispositivos de drenaje para glaucoma, catéteres de poliuretano.
9. Un procedimiento para preparar un producto sanitario implantable, que comprende las etapas de
a) proporcionar un cuerpo básico de productos sanitarios;
b) poner en contacto dicho cuerpo básico del producto sanitario con un derivado de imidazol en forma de su base libre;
c) enjuagar, pulverizar o laminar el producto sanitario;
que además comprende, opcionalmente, las etapas de
d) secar el producto sanitario;
e) esterilizar el producto sanitario por medio de óxido de etileno y/o radiación gamma,
en el que dicho derivado de imidazol es miconazol.
10. El procedimiento para preparar un producto sanitario implantable de acuerdo con la reivindicación 9, que además comprende la incorporación de otra sustancia antimicrobiana al cuerpo básico polimérico.
11. Un producto sanitario implantable con efecto antitrombogénico, antiproliferativo, antiadhesivo y antiinflamatorio, que comprende un cuerpo básico y un derivado de imidazol en forma de su base libre, en el que dicho cuerpo básico tiene en su superficie polimérica una capa que contiene el derivado de imidazol como un principio activo; que se puede obtener por medio del procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9 o 10.
12. Uso de un derivado de imidazol en forma de su base libre para el revestimiento de productos sanitarios implantables, en el que dicho derivado de imidazol es miconazol.
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