ES2252962T5 - Productos medicinales con actividad farmacológica retardada, y procedimiento para su preparación - Google Patents

Description

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DESCRIPCION

Productos medicinales con actividad farmacologica retardada, y procedimiento para su preparacion

El objeto de la presente invencion son productos medicinales con actividad farmacologica retardada, asf como procedimientos para su preparacion.

El documento DE-A-36 13 213 da a conocer un fosfato tricalcico poroso, reabsorbible, con una mezcla de un antibiotico y una sustancia de carga ulterior, especialmente un aminoacido hidrofilo, como particularmente ventajoso en la preparacion de cementos oseos. En este caso, en el fosfato tricalcico se incorpora un aditivo de bajo peso molecular: glicina, la cual es soluble en agua y la cual acelera la liberacion de principio activo a partir del fosfato tricalcico poroso.

El documento WO 84/03623 da a conocer oxido de magnesio, hidroxido de magnesio u otras sales de magnesio, las cuales tienen efectos sobre la liberacion de comprimidos con antagonistas del calcio.

El documento WO 89/09626 da a conocer un tubo flexible recubierto con hidrogel, el cual se carga con polimixina y debe impedir que los microorganismos sensibles a la polimixina formen trombos o induzcan una infeccion.

El documento US-A-4,612,337 describe un metodo en el cual materias a base de materiales sinteticos se introducen en soluciones con diferentes principios activos, por ejemplo etanol, cloroformo y, despues, los materiales asf recubiertos en su superficie se secan e inducen una liberacion de corto tiempo (short-term-release) de principios activos.

El documento EP-A-0 520 160 describe la expansion de cateteres de poliuretano con hidrocarburos fluorados, en los cuales por medio de un proceso de este tipo se incorporan sales de amonio cuaternario. Despues del secado, los cateteres deben ser eficaces como antimicrobianos, por liberacion.

El documento DE-A-37 25 728 describe un procedimiento en el cual se introducen iones de metal plata en mezclas de poliuretano-silicona. En este caso, por la mezcla de poliuretanos con silicona deben llegar fluidos corporales al interior de la mezcla de material sintetico y lixiviar asf los iones plata, con lo cual se debe conseguir un mejor efecto germicida.

El documento WO 89/04628 da a conocer el tratamiento de implantes de silicona con antibioticos y cloroformo, de tal manera que los principios activos se puedan difundir en las capas externas del material del implante y, por consiguiente, procuran una liberacion de principio activo de poca duracion despues de la implantacion del dispositivo acabado.

El documento WO 87/03495 describe exactamente el mismo procedimiento que el documento WO 89/04628, con un dibujo de como se pueden impregnar los cateteres.

El documento EP 0 484 057 A2 describe una aplicacion acuosa, con la cual productos medicinales se puedan hacer anti-trombogenicos mezclando polfmeros organicos, agentes aglutinan- tes, espaciadores y heparina, como agentes antitrombogenicos, con polfmeros de acido metilenacnlico y silicatos coloidales. Esta resina tambien se puede sulfonar previamente, antes de depositar esta aplicacion de resina sobre los productos medicinales.

El documento US-A-4,642,104 da a conocer un cateter uretral de un polfmero olefrnico o de un material de silicona, al cual se unen por fuera y por dentro sustancias antimicrobianas.

El documento US-A-4,677,143 describe mezclas antimicro-bianas, con las cuales se recubren productos medicinales. Estas mezclas se componen de polfmeros de bloque de nitrito acnlico, policloruro de vinilo, mezclas de poliesteres y poliuretanos, copolfmeros de bloque de estireno y tipos de cauchos naturales y policarbonatos, nilon y materiales de silicona, los cuales se mezclan con sustancias oligodinamicas, es decir metales antibacterianos, preferentemente compuestos de oxido de plata. Estos cateteres se probaron en un ensayo clmico en 1.300 pacientes. No se encontro diferencia alguna con cateteres no recubiertos (Riley et al., 1955, Am. J. Med.).

El documento WO 87/01595 da a conocer como anadir principios activos antimicrobianos y antibioticos a materiales de plastico, antes del proceso qmmico de polimerizacion. En este caso, el principio activo se distribuye uniformemente en el material sintetico antes de la polimerizacion. Ejemplo de aplicacion: fijador externo.

El documento WO 95/04568 describe puertos de inyeccion que contienen sustancias antimicrobianas, por ejemplo clorhexidina, sulfadiazina de plata y otros.

El documento US-A-5,525,348 describe recubrimientos con polivinilpirrolidona en diferentes disolventes, a los que se anaden otros oligomeros diferentes con cloruro de benzalconio- -heparina, los cuales dan lugar a recubrimientos tensoactivos ionicos.

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El documento EP 0 640 661 A2 describe mezclas de silicona con zeolitas que contienen plata, por lo que los iones plata se difunden a partir de estas zeolitas.

El documento EP 0 301 717 B1 describe igualmente zeolitas, las cuales se incorporan en materiales sinteticos medicinales. Estas zeolitas contienen plata, cobre o cinc, los cuales se incorporan por amasado y deben conseguir el efecto antimicrobiano.

El documento EP 0 470 443 B1 da a conocer como se aplican a bajas temperatures de extrusion finas capas de revestimiento, por ejemplo sobre materiales de cateter, junto con sustancias farmaceuticas sensibles a la temperatura, en ellos contenidos.

El documento US-A-5,451,424 describe procedimientos de laminacion por extrusion de materiales sinteticos, con los cuales se recubren con medicamentos productos medicinales, por fuera y por dentro.

El documento WO 92/01542 describe como se preparan recubrimientos para tubos nasootofarrngeos a traves del “Solvent Casting” (seleccion de disolventes), es decir para la disolucion de materiales sinteticos y la disolucion simultanea de medicamentos, y la inmersion de los productos medicinales, por ejemplo con el fin de evitar infecciones e inflamaciones cronicas del tejido circundante.

El documento WO 96/39200 describe, que con “Solvent Casting” se puede incorporar una sal metalica en una matriz de material sintetico.

El documento US-A-4,999,210 describe como se prepara una fusion homogenea de materiales sinteticos y clorhexidina y se extruye conjuntamente la mezcla sobre artfculos medicinales a traves de una mezcladora de 2 tornillos sin fin. Posteriormente, estos artfculos se introducen otra vez en una solucion de inmersion (solvent casting) con un polfmero hidrofilo.

El documento EP 0 350 161 A2 da a conocer como con una sal de amonio se recubre un sustrato y se hepariniza, despues, a un valor del pH alcalino.

El documento WO 91/01767 describe como a traves de “solving Casting”, es decir (diclorometano), isopropanol y otros disolventes se aplican complejos de amonio y heparina sobre materiales sinteticos medicinales.

El documento EP 0 231 573 B1 describe que las sustancias farmaceuticas se incorporan, bien sea en el caso de “solving casting” o adsorcion, por expansion en materiales sinteticos solidos.

El documento US-A-5,514,673 describe una composicion farmaceutica, en la cual a traves de una aplicacion transmuscosal de progesterona se consiguen efectos clrnicos del 17-beta-estradiol. En este caso, de 3 |jg a 0,5 mg de 17-beta- -estradiol o, respectivamente, progesterona se mezclan con aceites naturales y se anade lecitina de huevo. Estas mezclas se deben administrar por la nariz y ejercer allf sus efectos. Con este metodo se deben reducir irritaciones de la piel, actuando la lecitina como inductor de solubilizacion.

El documento WO 96/32907 describe un dispositivo “stent” (espiral coronaria) metalico con una capa elastomera de material sintetico, hidrofuga, en el cual se ha incorporado una sustancia activa biologica. El metodo abarca el “Solvent Casting”. En este caso se prefiere heparina con 10 a 45% en peso, con un espesor de capa comprendido entre 30 y 150 jm o, respectivamente, dexametasona con una proporcion comprendida entre 0,5 y 10% en peso.

El documento WO 96/39215 describe como se construye un tubo flexible de silicona, el cual en el interior del material presenta una capa con reactivos farmacologicamente activos, los cuales se difunden lentamente hacia fuera a traves de la capa externa no recubierta. Por medio de una extruidora de silicona se construye un cateter “sandwich”. En este caso se introducen rifampicina y minociclina en forma de polvo en la capa intermedia.

El documento WO 96/33670 da a conocer como se introducen en materiales sinteticos medicinales mezclas antimicrobianas, preferentemente rifampicina y minociclina, mediante expansion e incremento de la temperatura con subsiguiente alcalinizacion de la solucion.

El documento WO 94/10838 describe soluciones con minociclina-EDTA, con las cuales se lavan los productos medicinales para impedir con ello infecciones.

El documento US-A-5,688,516 describe mezclas de sustancias farmaceuticas, las cuales deben contener los tres grupos de principios activos anteriormente citados: anticoagulantes, antitromboticos y formadores de complejos tales como EDTA o DMSA. Estos principios activos se deben depositar sobre los productos medicinales recubiertos previamente con TDMAC.

El documento WO-A-96/33670 se refiere a cateteres e implantes medicinales impregnados con sustancias antimicro-

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bianas, asf como a un procedimiento para el impregnado de estos productos medicinales. En este caso, se prepara primeramente una composicion antimicrobiana con una concentracion eficaz del principio activo para impedir el crecimiento de organismos, a continuacion de lo cual esta composicion se aplica, al menos en parte, sobre el producto medicinal permeandose la composicion en el material del producto medicinal. La composicion se prepara por disolucion del principio activo antimicrobiano en un disolvente organico agregando un agente de penetracion y anadiendo una sustancia alcalinizante.

El documento WO-A-97/25085 se refiere a productos medicinales que contienen triclosano.

El documento US-A-4,713,239 se refiere a un producto medicinal constituido por un material de soporte, el cual es un homopolfmero de acrilamida o vinilpirrolidona o un copolfmero de estos con acrilato y que contiene 99 a 70% de acrilamida con vinilpirrolidona y 1 a 30% en peso de acrilato, con una masa molecular de 50.000 a 1.000.000, asf como un principio activo con efecto antianginoso, estando contenidos los componentes en las cantidades siguientes: principio activo con efecto anti-anginoso 3 a 30% en peso, soportes biologicos solubles y absorbibles 70 a 97% en peso.

El documento EP-A-0 328 421 se refiere a una composicion resistente a las infecciones, a productos medicinales y superficies, asf como a un procedimiento para la preparacion y utilizacion de los mismos. El producto medicinal resistente a las infecciones, allf dado a conocer, abarca uno o varios polfmeros formadores de matriz, los cuales se han seleccionado del grupo constituido por poliuretanos biomedicinales, siliconas biomedicinales y polfmeros biodegradables, asf como principios activos antimicrobianos, especialmente una combinacion sinergica de una sal de plata y clorhexidina o de su sal. Igualmente se dan a conocer productos medicos con composiciones sinergicas en su interior o con composiciones depositadas sobre ellos.

Los materiales alogenos para implantes son esenciales en la tecnica medica moderna. Las ventajas que se alcanzan con estos productos medicinales, es decir productos medicinales tales como cateteres peritoneales, productos cardiovasculares a base de materiales sinteticos, implantes ortopedicos u otros implantes protesicos, se perjudican por complicaciones infecciosas o episodios tromboticos u otos efectos secundarios. En el caso de infecciones de implantes de material plastico los principales germenes causantes de infecciones son Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus. En el caso de cateteres vasculares, estos germenes son responsables del 70 al 80% de todas las infecciones. Candida albicans es responsable del 10 al 15% de todas las infecciones de cateteres. En el caso de infecciones del sistema urinario (UTI = Urinary Tract Infections (infecciones del tracto urinario)) se parte del hecho de que el uso de cateteres urinarios tales como cateteres Foley, cateteres suprapubicos y de nefrostoirna estan asociados con la mayona de estas infecciones. Tales cateteres se implantan frecuentemente en pacientes de edad avanzada, pacientes con una paralisis del tracto urogenital, en pacientes posoperativos y en aquellos con una uropatfa obstructiva.

A pesar de tener en cuenta todas las cautelas esteriles en el caso de la insercion y de mantener abiertos todos estos cateteres, estas infecciones siguen siendo un problema mayor. En el UTI, el 60 a 70% de los causantes principales de las infecciones son bacterias gramnegativas, seguidas por Enterococcos y Candida. En el caso de protesis metalicas el numero relativo de infecciones es mucho menor que en los materiales para cateteres, en virtud de la avanzada tecnica operativa. Pero puesto que estas infecciones solo se pueden sanear por una explantacion de los materiales infectados, y los costes para el saneamiento y la reimplantacion son muy elevados, sin olvidar que la mortandad en el caso de pacientes de mas edad es, en general, igualmente elevada en estas intervenciones, son ineludibles desde el punto de vista economico y medico las medidas preventivas.

Cosa parecida es valida para las protesis vasculares; aqrn, se cuenta con tasas de infeccion comprendidas entre 1 y 3% en el caso de protesis inguinales, las cuales, ademas, tras la infeccion de una protesis existente se reimplantan con tasas de infeccion esencialmente mas elevadas. Aqrn radica el problema en la elevada mortandad de los pacientes, de hasta el 50%, y la elevada tasa de amputacion de la extremidad distal afectada. Otro problema radica en todos los productos medicos tales como cateteres venosos centrales, dispositivos “stent” intracoronarios, valvulas cardfacas (Olenoff (1)), apositos reabsorbibles para heridas, cateteres cApD, gasas hiladas o tambien protesis vasculares en el caso de trombogeneidad. La potencia trombogenica de los materiales de cuerpos extranos se puede reducir fundamentalmente por modificacion con medicamentos antitrombogenicos.

Un tercer grupo de campos de infeccion se refiere a los implantes oculares, siendo en este caso ventajosos los agentes antiinfecciosos y antihipertensores en forma de sustancias de recubrimiento. Otros campos de infeccion son el impedir incrustaciones por la liberacion de formadores de complejos de cateteres UT y la liberacion controlada de hormonas, antihormonas, agentes citostaticos y peptidos a partir de cementos, materiales protesicos, marcapasos cardfacos, dispositivos “stent” y otros materiales.

Un metodo conocido para la modificacion de productos medicos consiste en aplicar sobre la superficie de los cateteres una capa de cloruro de tridodecilmetilamonio (TDMAC) tensoactivo y, despues, sustancias antimicrobianas, las cuales estan cargadas ionicamente. Por ejemplo, elastomeros de polietileno- -silicona, politetrafluoroetileno o tambien materiales de dacron se pueden banar en soluciones de TDMAC al 5% durante 30 minutos, secar y aclarar. Estos productos medicos portadores de TDMAC tensoactivo se pueden incubar despues en

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diferentes soluciones de principios activos.

Algo parecido se puede llevar a cabo con cloruro de benzalconio y la union ionica de sustancias antimicrobianas (Solomon DD, Sheretz, REJ en J. Contr. Release 6: 342-352 (1989) y US-Aatent n° 4,442,133).

Otros metodos abarcan una union ionica de principios activos con grupos cargados negativamente a la superficie de productos medicos (documento US-A-4,895,566),

-la expansion de productos medicinales y la adsorcion a la superficie (documento US-A-4,917,686), o la constitucion de hidrogeles ionicos, los cuales portan despues principios activos unidos ionicamente (documento US-A-4,107,121),

-o, respectivamente, el laminado de sustancias antimicro-bianas sobre capas de superficie (documento US-A- -5,013,306),

-o tambien solo la aplicacion de un aceite de silicona sobre un producto medicinal y, despues, la puesta en contacto de la peftcula de silicona con la solucion de principio activo (documento US-A-4,952,419).

Un inconveniente de estos metodos se encuentra en que debido a estos metodos ffsico-qmmicos se reduce relativamente deprisa la actividad del principio activo. En lo referente a la eficacia antimicrobiana ocurre, por ejemplo, que despues de desaparecer la actividad bactericida de superficie, los cateteres o protesis vasculares u otros implantes se pueden colonizar de nuevo con bacterias. Lo mismo vale para el recubrimiento con agentes antitrombogenicos. En este caso, solo cabe esperar una eficacia cftnica si se liberan principios activos en cantidad suficiente. Algo parecido vale tambien con las sustancias antiproliferativas y proliferativas. El inconveniente de estos recubrimientos es la falta de un control eficaz de la liberacion de las sustancias farmaceuticas a partir de los productos medicinales (4). Es deseable llegar de forma muy proxima a una liberacion ideal de rango cero, para alcanzar efectos constantes a lo largo de tiempos mas prolongados.

Tambien las protesis vasculares y los implantes metalicos (por ejemplo los TEP) se pueden modificar con o sin espaciadores (albumina, colageno, revestimientos biodegradables) con sustancias antimicrobianas, antitromboticas, antiinflamatorias, inmunomodulantes, o endocrinamente eficaces.

Mision de la invencion es la creacion de productos medicinales no degradables, que sean farmacologicamente activos, asf como poner a disposicion metodos con los cuales se pueda mantener el mayor tiempo posible una actividad farmacologica y superar, asf, las citadas desventajas del estado actual de la tecnica. Otra mision de la invencion es poner a disposicion un metodo eficaz, seguro, barato y practico para modificar con diferentes combinaciones de sustancias un gran numero de tipos de cateteres y otros productos medicos. Un fin de esta invencion esta, entre otras cosas, en proteger contra infecciones productos medicinales durante el mayor tiempo posible y, ello, mediante diferentes metodos de incorporacion y recubrimiento.

La mision se soluciona por un producto medicinal no degradable que abarca un material de soporte y una distribucion monolftica de dos sustancias o grupos de sustancias, de las cuales una primera se designa como sustancia A y una segunda, como sustancia B, la sustancia A es mas lipofila que la sustancia B, la sustancia A presenta una solubilidad (p/p) en agua de 300 pg/ml hasta 1 pg/ml, la sustancia B presenta una mayor solubilidad que la sustancia A, al menos una de las sustancias A y B es un principio activo farmaceutico, y en donde la cantidad de sustancia A o B se presenta, en cada caso, comprendida al menos entre una cantidad eficaz y el 10% en peso, referido al peso del material de soporte, excluyendo las combinaciones de clorhexidina/sulfadiazina de plata, triclosano--clorhexidina, polietilenglicol-poliuretano, polietileno poroso con combinaciones de clotrimazol y triclosano. En este caso, puede estar condicionada una escasa solubilidad, tanto cinetica como tambien termodinamicamente. La solubilidad se mide, por ejemplo, a la temperatura ambiente (aproximadamente 25°C), pH 7.

Sorprendentemente, se encontro que en el caso de una matriz poftmera no degradable y una distribucion monolftica de dos sustancias con diferente caracter hidrofilo se consigue una retardacion en la liberacion de los componentes hidrofilos, cuando una sustancia hidrofila dispersa en el poftmero (hasta 10% en peso) se combina con una sustancia hidrofuga (hasta 10% en peso). Este efecto se produce fisico-qmmicamente por la interaccion de los principios activos a nivel molecular y, con ello, se alcanza una disminucion de la velocidad de difusion, no hay desgaste alguno de la matriz poftmera y, con ello, se consigue una mayor influencia sobre la liberacion. Fue ademas sorprendente el descubrir que la asociacion de dos principios activos por formacion de una sal (base miconazol- acido fusidf-nico, Ag-EDTA) refuerza la retardacion a traves de los componentes lipofilos.

Segun el documento WO-A-96/38174, sustancias micro-encapsuladas y homogeneamente distribuidas en una matriz poftmera biodegradable pueden controlar la liberacion, dirigida a la medida por la desintegracion de la matriz poftmera. La biodegradacion facilita la liberacion de sustancias por la ruptura de uniones moleculares en el material de soporte y facilita la aparicion del poros y espacios huecos por la penetracion de medios externos (sangre, ftquido cefalorraqrndeo, orina). Los principios activos se liberan de la union por conveccion, degradacion, solucion y, tambien, por difusion. Si, ademas, la matriz poftmera es cristalina, como se describe en el documento WO-A-

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96/38174, no es apenas posible una difusion de principio activo a traves de la poliactida cristalina y, con ello, la liberacion de principio activo se dirige casi exclusivamente por la velocidad de la biodegradacion. La influencia sobre la liberacion por la eleccion de las sustancias tan solo es posible, en este caso, cuando existe mas sustancia que matriz (intervalo preferido de 30 - 80 por ciento en masa.

Sin embargo, en la presente invencion esto ya es posible en productos medicinales estables, en el caso de una proporcion de principio activo de 1 - 20%.

Ademas de esto, sorprendentemente, se encontro que el efecto retardante se reforzaba por la formacion de un gradiente de la sustancia lipofila respecto a la relacion de concentracion de superficie a concentracion Bulk (concentracion de la matriz), cuando se ligaba en superficie mas sustancia lipofila. Esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, por la extraccion en un disolvente adecuado de un producto medicinal cargado con una solucion del componente lipofilo, por lo que se deposita mas sustancia lipofila en superficie y se extrae sustancia hidrofila.

Sorprendentemente, se encontro que la propia sustancia diffcilmente soluble puede actuar tanto como matriz de soporte, como de deposito para una retardacion de la liberacion (vease Ejemplo 6). Por consiguiente, se pueden aplicar lacas sobre superficies de implantes no degradables, las cuales se componen unicamente de un componente lipofilo e hidrofilo.

El efecto de retardacion se acusa al maximo con un exceso de componente lipofilo en relacion con el componente hidrofilo y en el caso de solubilidades del componente lipofilo de 100 pg/ml a 1 pg/ml.

La solubilidad se obtiene por la cantidad maxima de una sustancia, que a 25°C es soluble en agua. Se calcula el peso de la sustancia referido al peso total de la solucion obtenida. En el marco de esta solicitud, las sustancias poco solubles se caracterizan tambien con la propiedad de “lipofilas”.

Productos medicinales adecuados son, por ejemplo, los productos medicinales en forma metalica y no metalica tales como endoprotesis, protesis de rodilla o tambien cateteres y drenajes y otros productos medicinales poffmeros, los cuales mediante diferentes metodos se modifican con una combinacion de sustancias farmaceuticas o, respectivamente, principios activos. Por la modificacion con sustancias farmaceuticas se deben hacer mas resistentes a las infecciones o b) o mas hemocompatibles o biocompatibles o c) finalmente, deben mejorar la funcion del producto medicinal o, respectivamente, la incorporacion en el tejido circundante o, respectivamente, conseguir otros efectos farmacologicos espedficos. Para un recubrimiento, impregnacion u otro tipo de modificacion de los productos medicinales, es esencial la combinacion de al menos dos sustancias diferentes, de las cuales una sustancia presenta una escasa solubilidad en agua y la segunda sustancia tiene una mayor solubilidad en agua. Esto conduce a que la sustancia A presenta una menor solubilidad en el medio circundante (ffquido cefalorraqmdeo, sangre, orina, tejido o ffquido peritoneal) que en el poffmero o, respectivamente, es tan diffcilmente soluble que por los procesos de disolucion en los diferentes ffquidos corporales se posibilita una larga fase de liberacion, tal como puede ser el caso en las endoprotesis totales recubiertas solo en superficie. La sustancia A, poco soluble, se presta sorprendentemente a que la liberacion de la otra sustancia B se retarde, es decir se ralentice. Por la retardacion de la liberacion de la sustancia B se obtiene un denominado perfil de “steady state release” (estado de liberacion continuo), en el cual despues de un descenso inicial muy plano de la liberacion se consigue una liberacion casi constante. Los productos medicinales modificados de este modo estan en condiciones de permanecer farmacolo- gicamente activos durante mas tiempo, especialmente si la sustancia B es un principio activo.

La invencion se ilustra a continuacion con el ejemplo de una combinacion, limitada a una sustancia A y una sustancia B. El experto en la materia puede entender que tambien puede haber presentes varias sustancias de cada uno de los grupos.

Debido a que la sustancia A tan solo es muy poco soluble en el ulterior tejido de implantacion (sangre, ffquido cefalorra-qrndeo, orina, ffquido peritoneal, ffquido tisular), se obtiene una liberacion retardada, prolongada, de esta sustancia. Inesperado fue el descubrimiento de que por la liberacion retardada de esta sustancia A tambien se ralentiza la liberacion de una sustancia B, normalmente liberada de manera mucho mas rapida. La sustancia A actua primero, de manera inesperada, como deposito propio, es decir como reserva, la cual se disuelve poco a poco muy lentamente y, en segundo lugar, sorprendentemente, como matriz de difusion para la sustancia B, la cual sin la aludida matriz difusora sena liberada en poco tiempo de forma mucho mas rapida. Sin embargo, la solubilidad de la sustancia A no debe ser tan escasa como para que la sustancia A sea practicamente insoluble, puesto que entonces no se alcanzan concentraciones farmacologicamente activas en el medio circundante. Por ejemplo, cloruro de plata es inadecuado. Tanto una sola de las sustancias A y B puede ser un principio activo, como tambien - preferentemente - las dos sustancias. Los principios activos preferidos presentan propiedades antimicro-bianas, antitrombogenas, antiproliferativas, inmunomodulantes y/o endocrinas. Se ha acreditado el que exista una carga de al menos un porcentaje masico de 0,1% de sustancias en la capa de soporte de los principios activos para crear efectos farmacologicos en el microentorno del producto medicinal durante un espacio de tiempo mas largo. En el caso de la mezcla de la sustancia A con la sustancia B se ha acreditado que la sustancia A tenga una proporcion superior al 0,1% (orden de magnitud) que el total de sustancia. Proporciones mucho mas bajas en la combinacion no tienen ya el deseado efecto de retardacion. Por lo regular, el efecto de retardacion aumenta al aumentar la tasa de

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incorporacion y la proporcion de la sustancia A.

Se prefiere que el principio activo no presente una elevada solubilidad en medios acuosos, es decir que sea mas bien lipofilo. Una lipofilizacion de principios activos hidrofilos se puede conseguir - en el caso en que el armazon de soporte no sea suficientemente lipofilo - lipofilizando los principios activos por modificacion covalente o no covalente tal como, por ejemplo, por esterificacion, eterificacion, formacion de acetales o semiacetales, formacion de anillos, formacion de aductos o, en forma no covalente, mediante la formacion de complejos, formacion de sales. Por ejemplo, sal de gentamicina, base de gentamicina, se puede modificar con un acido graso lipofilo para aumentar asf la lipofilia. Lo mismo vale para estearato de eritromicina o tambien para palmitato de clindamicina y otras muchas sustancias farmacologicas, cuyo caracter galenico puede ser modificado de este modo.

Se prefiere que el principio activo se enriquezca intracelularmente en los organos u organismos diana (por ejemplo bacterias, trombocitos). Como ejemplos cabe resenar el enriquecimiento intracelular de rifampicina o eritromicina, acido fusidmico, imidazol o derivados de clindamicina en bacterias. Lo mismo vale para la mupirocina lipofila y los derivados de quinolona. Pero vale tambien, de forma parecida, para principios activos lipofilos tales como ticlopidina, los cuales se pueden enriquecer en trombocitos.

Se prefiere de modo particular que la sustancia A y B sean ambos principios activos, que se enriquezcan intracelularmente.

Productos medicinales adecuados son lentillas oculares, cateteres, protesis vasculares, endoprotesis, soportes quirurgicos de principios activos antimicrobianos tales como gasas de colageno, dispositivos “stents”, “blades” (laminas), cemento oseo, endoprotesis metalicas, protesis de rodilla, protesis de cadera, cateteres CAPD, apositos para heridas, gasas de poliuretano rociadas, drenajes, sustancias reemplazantes de tejido oseo blando.

Materiales preferidos para los productos medicinales son siloxanos, poliuretanos, acrilatos, policarbonatos, celulosa, derivados de celulosa, polfmeros de tetrafluoroetileno y tereftalato de polietileno.

Objeto de la invencion es, ademas, un producto medicinal conforme a la reivindicacion 1, caracterizado porque la sustancia A es un principio activo farmaceutico.

Las sustancias se pueden combinar con los productos medicinales de manera diferente. Una modificacion muy eficiente de los productos medicinales tiene lugar por expansion mediante disolventes adecuados y partfcipes de expansion adecuados, tal como se describe en el documento EP 0 550 875. En este caso, en virtud de parametros de solubilidad parecidos (parametros Hansen, densidades de energfa de cohesion) del polfmero y la sustancia farmaceutica se alcanzan elevadas concentraciones de principios activos en los productos medicinales. Los productos medicinales, asf cargados, se hacen farmacologicamente activos mediante la liberacion controlada de los principios activos a partir de estos productos medicinales.

Ejemplos de ello son la expansion de poliuretanos con alcoholes, acetona, cetonas, esteres tales como acetato de etilo, en el caso de poliuretanos aromaticos seleccionados, con CH2Cl2, DMF, DMA, metiletilcetona, HMPT, DMSO, dioxano (caliente), n-cresol, tricresol, n-propanol, acido dicloroacetico o mezclas de ellos.

Ejemplos de combinaciones adecuadas de principios activos farmaceuticos, agentes de expansion y polfmeros se pueden ver en la siguiente tabla.

Sustancia

Agente de expansion Polfmero

Ciclofosfamida

etanol, cloroformo, tolueno, acetona, dioxano PUR, PDMS, poli-policarbonato, polietileno

Tamoxifeno

cloroformo, hexano PDMS, PMMA, polietileno

Buselerina

metanol, etanol PUR, policarbonato, celulosa

Ketoconazol

cloroformo, metanol PDMS, PMMA,

Diclofenaco

DMF, etanol PUR, policarbonato

Indometacina

cloroformo PMDS, PMMA

Ibuprofeno

cloroformo, etanol, acetona, eter PMDS, PMMA, teflon

Piroxicam

metanol PUR, policarbonato, celulosa

Fenilbutazona

cloroformo, acetona PDMS, PMMA

Acido acetilsalidlico

etanol PMMA, poliester

Glucocorticoides (esteroides)

etanol, metanol, actona, cloroformo a excepcion de triaminolonacetonida, la cual se disuelve bien en DMF para la expansion se pueden utilizar casi todos los polfmeros utilizables en el intervalo de densidades medias de energfas de cohesion, puesto que en el caso de esteroides se trata de

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sustancias anfffilas

Acido acetilsalidlico

etanol PUR, PMMA, poliester

Nitrato de isosorbita

cloroformo, acetona PDMS, teflon, PMMA

Nifedipina

cloroformo, acetona PDMS, teflon, PMMA

Verapamil

cloroformo, acetona, acetato de etilo PDMS, teflon, PMMA, polietileno

Nadolol

metanol PUR, policarbonato, celulosa, polietilen-tereftalato

Metropolol

H2O2, etanol celulosa, PUR

Pindolol

alcoholes superiores PUR, policarbonato, celulosa

Mas informaciones para la seleccion de los partfcipes adecuados estan contenidos en el documento EP-A-0 560 875.

El tereftalato de polietileno tambien se puede llevar a estado de expansion con disolventes seleccionados, acetona, benzaldelddo, dicloroetano, difenileter, acetofenilo, THF, dioxano, CHCh, CH2Cl2. PET se emplea, por ejemplo, para vasos artificiales y valvulas de corazon.

Otro metodo eficaz se basa en disolver los polfmeros con ayuda de disolventes, mezclarlos con los productos farmaceu-ticos, disponerlos en un molde y evaporar el disolvente; esto se denomina “Solvent Casting”. La tecnica del Solvent Casting se conoce desde hace tiempo. En 1991 se pudo demostrar por primera vez la cinetica de la liberacion frente a la eficacia microbiana (3). Esto fue posible en polfmeros no reticulados, con disolventes que no son toxicos y que se pueden evaporar facilmente. Con ello, se pueden alcanzar concentraciones muy elevadas de principio activo en el material sintetico (1, 3, 5, 7 a 9). Para conseguir una liberacion de larga duracion es especialmente adecuada una distribucion molecular dispersa de una sustancia soluble en el polfmero (7). Principios activos ligados en superficie son menos eficaces (3, 8).

Una posibilidad mas para la preparacion de los productos medicinales conformes a la invencion consiste en preparar protesis vasculares farmaceuticamente activas en forma de tubos flexibles o tubitos delgados, por hilado de fibras a partir de soluciones polfmeras (forma especial del Solvent Casting) con los principios activos anteriormente citados, y transportar y depositar las fibras sobre un soporte en forma de varilla para dar lugar a un material no tejido. En este caso se pueden unir poliamidas, poliacrilatos y poliuretanos con sustancias lipofilas o hidrofilas.

Mas posibilidades para introducir o rellenar materiales sinteticos con principios activos farmaceuticos consisten en la extrusion o en la fundicion termica inyectada de polfmeros. En este caso, tan solo es posible combinar principios activos con polfmeros, cuyos puntos de fusion y capacidad de carga termica sean de magnitud parecida. La combinacion de principios activos con materiales sinteticos tales como poliuretano, silicona, tereftalato de polietileno, polietileno y otros polfmeros de elevado punto de fusion solo es posible con principios activos que tengan un punto de fusion (o, respectivamente, estabilidad termica) de magnitud parecida. Esto se da, por ejemplo, en el sulfato de gentamicina. En este caso, para la extrusion en estado fundido y en la fundicion inyectada se pueden utilizar materiales sinteticos de puntos de fusion mas bajos. Son preferentemente polfmeros, los cuales se pueden elaborar termoplasticamente en un intervalo de 100°C ± 30%. Tambien es posible, disminuir el punto de fusion de polfmeros mediante el gaseado con CO2 durante la extrusion y anadir, asf, sustancias termolabiles.

El grupo A de sustancias abarca especialmente las sales poco solubles o ceras. Ejemplos de tales componentes farmacologicamente poco eficaces, los cuales se liberan muy lentamente en los lfquidos corporales son, por ejemplo, agentes tensoactivos no ionicos tales como acetoilgliceridos, diacetigliceridos, monogliceridos, monoestearato de dietilen-glicol, monoestearato de etilen-glicol, monoestearato de glicol, compuestos de monolaurileteres, mono-di-gliceridos, monoestearato de propilen-glicol, monoestearato de sorbita, palmitato de sorbita, sesquioleato de sorbita, tridecanato de sorbita, triestearato de sorbita, agentes tensoactivos ionicos, derivados del acido hialuronico y fosfolfpidos. Estas sustancias pueden mejorar eventualmente la biocompatibilidad de un producto medicinal. Sin embargo, como sustancia A es preferible un principio activo.

Siempre que la sustancia A o B deba tener propiedades antimicrobianas, se ha demostrado que rifampicina penetra intracelularmente en bacterias y representa una sustancia eficiente frente a pelfculas biologicas (2). Tambien cabe pensar en otros derivados de ansamicina con parecidas propiedades (rifamicina, rifapentina). Se citan preferentemente sustancias antimicrobianas con propiedades lipofilas, las cuales han encontrado tambien utilidad clmica para las denominadas “Difficult to Treat Infections” (infecciones diffciles de tratar). Cabe pensar fundamentalmente en todas los grupos eficaces como antimicrobianos, tal como los representantes lipofilos del grupo de los aminoglicosidos, del grupo de las cefalosporinas y de las betalactamas a ellas referidas, del cloroanfenicol, lincosamidas, macrolidas, penicilinas, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas. Antibioticos lipofilos son preferentemente benzatina, fenoximetilpenicilina, cloroam-fenicol, clorotetraciclina, ciprofloxacin-betama, claritro- micina, hidrocloruro de palmitato-clindamicina, trimetoprim, eritromicina-2-acetato, eritromicina-2-estearato, eritromicina-estolato, eritromicina-etilsuccinato, eritromicina-glutamato, eritromicina-lactopropionato, eritromicina-

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estearato, acido fusidmico, preferentemente acido fusid^nico libre, gramicidina, mupirocina, representantes lipofilos de la serie del imidazol, tales como econazol, itraconazol, clotrimazol y otros, pristinamicina, sulfadiazina de plata excepto en la combinacion sulfadiazina de plata-clorhexidina, esparfloxacina, teicoplanina o, respectivamente, ramoplanina, pristinamicina debido al radical alquilo lipofilo, y tirotricina debido a su insolubilidad en agua.

Particularmente dignos de mencion como componentes lipofilos son miconazol-salicilato, sulfosalicil-miconazol o, respectivamente, miconazol-acetilsalicilato, los cuales se pueden preparar a partir de miconazol-base. Estas sustancias son ventajosas porque son eficaces como agentes antimicrobianos y antitrombogenicos. Otras sustancias eficaces como antimicro-bianos abarcan las sales lipofilas de plata. Las sales de plata en forma inorganica son extremadamente hidrofilas, se difunden mal en materiales sinteticos y el experto en la materia no consigue por consiguiente el deseado sistema de liberacion lenta (Slow-Release-System). Las sales o complejos lipofilos de plata comprenden la combinacion con antibioticos de caracter acido tales como, por ejemplo, acido fusidmico o mupirocina o acido salidlico o, tambien, simplemente solo la adicion de, por ejemplo, acidos grasos de cadenas mas largas, desde C2 (=acetato) hasta C (=infinito). Por consiguiente, estas sales de plata lipofilizadas se pueden difundir mejor. Tambien es posible la combinacion del antiseptico 8-quinolinol, el cual puede complejar iones Ag+ y, como quinolinol-Ag, es poco soluble en agua. Tambien es posible la combinacion de plata (Ag+) con agentes antitromboticos lipofilos, los cuales presentan un valor pKa en la zona acida. Ademas, es posible combinar plata con formadores de complejos lipofilos tales como EDTA y otros. A ellos pertenecen etilendiamina-tetraacetato, IGTA, DTPA (acido dietiltriaminpentanoico), DMSA, deferoximina, dimercaprol, dietilentetramina. En principio son posibles todos los quelatos y todas las sales que puedan complejar plata para dar componentes lipofilos.

Tambien es posible la combinacion con antiestrogenos, antigestagenos, gestagenos o estrogenos. En este caso es razonable modificar los “blades”, los cuales frecuentemente se componen de cortes de silicona dopados con hormonas sexuales y que se implantan de forma subcutanea. Estos alcanzan por liberacion controlada el control de antifertilidad deseado. Para prevenir infecciones estos implantes se pueden proteger, ademas, con principios activos antimicrobianos.

Los apositos para heridas de poliuretano o silicona tambien se pueden modificar, por ejemplo, con salicilato-Ag y otro aditivo lipofilo.

Por un aditivo lipofilo en gasas de colageno es ademas posible influir sobre la liberacion de antibioticos hidrofilos o de otras sustancias farmaceuticamente eficaces. Ademas, tambien es posible retardar la liberacion de agentes desinfectantes para empleo urologico, tales como clorhexidina, octenidina, polihexanida e irgasan, y conseguir un efecto de duracion mas prolongada. Ademas, tambien es posible ralentizar con un aditivo lipofilo la liberacion de reactivos antineoplasticos tales como, por ejemplo, metotrexato a partir de cemento oseo. Ademas, con un aditivo lipofilo tambien es posible liberar prostaglandinas de forma ralentizada.

Como principios activos farmaceuticos, especialmente como una sustancia A, se pueden utilizar, ademas, analgesicos tales como auranofin, benorilato, diclofenaco (acido), diflunisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, fenilbutazona y anestesicos locales tales como ametocama, benzocama y butilaminobenzoato. Especialmente, las lentes de contacto blandas o duras se pueden modificar con agentes antiflogfsticos lipofilos y anestesicos locales tales como lidocama y xilocama.

Los implantes para reemplazar la glotis en el caso de tumores de laringe se pueden recubrir ventajosamente con imidazoleno o nistatin.

En el caso de perturbaciones de las gonadas o en pacientes con retraso de crecimiento o, respectivamente, de pubertad, o, respectivamente en el caso de mujeres con cancer de mama se pueden emplear esteroides androgenos y anabolicos. Los estrogenos se administran localmente en el caso de carencia de estrogenos, contracepcion y estados deficientes menopausicos o, respectivamente, posmenopausicos, en el caso de hombres con neoplasias de prostata y en mujeres con cancer de mama. Las progesteronas se emplean combinadas con estrogenos en perturbaciones de la menstruacion. Las progesteronas se emplean, ademas, en el caso de hiperplasias y cancer de endometrio, asf como en la contracepcion hormonal, por ejemplo como deposito polfmero de principio activo.

Liberaciones ralentizadas son posibles, por ejemplo, con los siguientes principios activos diffcilmente solubles en agua: algestonas, acetofenida, algiloestrenol, broperestiol, cloromadinon-acetato, clorotrianiseno, ciproterona, danzol, dinoestrol, drostanoleno-propionato, dihidrogesterona, etinol-estradiol, etinilestradiol, etisterona, etiloestrenol, etinoldiacetato, fluoximesterona, hidroxiprogesterona-hexanato, linoestrinol, acetato de medroxiprogesterona, megestrolactato, metanodienona, metiltestosterona, acetato de noretisterona, estradiol y los derivados de estradiol tales como estrado-benzoato-cipionato, estradobenzoato-dipropionato, estradobenzo-ato-enantato, estrado- hexahidrobenzoato, estrado-fenilpropio-nato, estrado-undecanato, estrado-valerato y los estrogenos desconjugados tales como los estrogenos esterificados, estrogenos, entre otros, del grupo de los androgenos, esteroides anabolicos, estrogenos y progesteronas.

Sustancias antitromboticas eficaces son, por ejemplo, todas los derivados de heparina (eventualmente lipofilizados), derivados del acido acetilsalidlico, ticlopidina, argatroban (CAS 73963-72-1), cloricromeno (CAS 68206-94-0),

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clorindion (CAS 1146-99-2), nafazatram, triflusal y el particularmente lipofilo dipiridamol.

Figura 1: liberacion de rifampicina-clotrimazol del cateter

Figura 2: tiempo de semivida antimicrobiano frente a diferentes especies de bacterias en el ensayo de difusion en agar

Figura 3: liberacion de rifampicina-estolato de eritromicina

Figura 4: tiempo de semivida antimicrobiano en el ensayo de difusion en agar (estafilococos)

Figura 5: tiempo de semivida antimicrobiano en el ensayo de difusion en agar (enterobacteriaceas)

La invencion se ilustra con mas detalles con ayuda de los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Se describe la preparacion de una pelfcula de poliuretano, la cual contiene agentes antitumorales, los cuales se liberan del principio activo medicinal por liberacion controlada, a la cual se anaden sustancias lipofilas para retardar la liberacion. En este caso, proteinasas de la matriz, metaloproteinasas o, respectivamente, combretastin o, respecti- vamente, factor de crecimiento vascular-epitelial o, respectivamente talidomida o, respectivamente, escualamina o SU5416, un bloqueante de la enzima tirosinquinasa, en una proporcion de 5% en peso a 5% en peso de nitrato de miconazol se disuelven por “solvent casting” en tetrahidrofurano y peletano (10% de peletano, 1% de sustancias, 89% de disolvente). El polfmero con la mezcla de sustancias se vierte en un molde, se evapora lentamente a 40°C de manera que el disolventes se separa totalmente por evaporacion y se forma una pelfcula. La liberacion de estas

sustancias, medidas p°r HpLC, sobrepasa de 30 d^s. a| ca2bo de dos d^s se obtiene un estado de liberacion

continuo (steady state release) de 2 a 5 |jg de sustancia por cm de superficie de polfmero.

Ejemplo 2

Un cateter de poliuretano se expande a 30°C durante 10 minutos en acetato de etilo con 5% (p/p) de rifampicina y 10% (p/p) de clotrimazol, de manera que las sustancias se puedan difundir en la matriz del polfmero, abierta por dilatacion. Despues se saca el cateter de la solucion, se evapora a la temperatura ambiente durante 24 horas, despues se evapora a presion reducida durante 48 horas y 50°C, para extraer todo el disolvente residual del material sintetico.

Este recubrimiento de poliuretano a base de rifampicina- -clotrimazol esta en condiciones de liberar eficazmente principio activo durante mas de dos meses. La curva de liberacion de clotrimazol-rifampicina se representa en la Figura 1, en la cual la rifampicina, mucho mejor soluble en agua, despues del efecto de cepillo inicial de los principios activos unidos en superficie, consigue por el efecto de retencion lipofilo del clotrimazol una muestra de liberacion constante, casi de rango cero, parecida al clotrimazol. Esto solo es posible porque este clortrimazol muy diffcilmente soluble en agua actua como reserva, co-transportador y, al mismo tiempo, como membrana de retencion para la rifampicina mas hidrofila. Esto tambien es posible con otras sustancias, por ejemplo con fenticonazol u otros derivados del imidazol tales como miconazol, sulfosalicil-miconazol, nitrato de miconazol, salicilato de miconazol o, respectivamente acetilsalicilato de miconazol y otros derivados de miconazol. Tambien cabe pensar en otros derivados de imidazol, los cuales son casi insolubles en agua, tales como ketoconazol, itraconazol, fenticonazol, econazol y otros. Al cabo de un tiempo de liberacion de tres semanas existen aun > 80% de principio activo en el material de implante. El perfil de liberacion se puede aproximar en mas de tres meses.

Ejemplo 3

Preparaciones de un cateter de poliuretano mediante diclorometano, rifampicina y una sal lipofila de eritromicina (estolato de eritromicina)

La sal lipofila de eritromicina es casi insoluble en soluciones acuosas en contraposicion con la rifampicina, muy soluble en agua. Tuvo lugar una expansion durante 15 minutos a 30°C de una solucion al 5% de rifampicina, 10% de eritromicina con cateteres de peletano en diclorometano, secado del cateter expandido durante 24 horas a la temperatura ambiente y, despues, evaporacion a presion reducida de 0,1 mbar, a 50°C durante 48 horas. En este caso se origina un sistema de liberacion lenta (slow Release System) con un contenido de incorporacion de 10 por ciento masico, en el cual, despues del efecto de cepillo, la liberacion de rifampicina transcurre, de forma parecida al Ejemplo 2, paralelamente a la lenta liberacion de la sal de gentamicina lipofila. En este caso, esta sal lipofila de eritromicina actua nuevamente como membrana de difusion interna.

Ejemplo 4

Incorporacion de la base anftfila de clorhexidina y del palmitato de clindamicina lipofilo en poliuretano mediante Solvent Casting

En este caso, el poliuretano se disuelve en tetrahidrofurano y a esta solucion se anaden respectivamente 5% de clorhexidina-base y 5% de la sal de clindamicina diffcilmente soluble en agua. Despues de agitar y elevar la temperatura a 60°C esta solucion de vierte en un molde, el disolvente se separa lentamente por evaporacion a presion reducida y, despues, a 50°C y presion reducida se evapora totalmente. Esta pelfcula de poliuretano que contiene principio activo estaba en condiciones de liberar principio activo durante mas de dos meses, retardando la sal de clindamicina, lipofila, la liberacion de clorhexidina—base y dando lugar a una liberacion de rango casi cero.

Ejemplo 5

Recubrimiento de una endoprotesis total con una mezcla de miconazal-base y rifampicina

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Una endoprotesis total, recubierta con una capa porosa de hidroxi-apatita de 200 p de espesor se tuvo durante 5 minutes en una solucion de acetona que contema 5% de rifampicina y 10% de miconazol-base. A continuacion, se extrajo la protesis y se seco a la temperatura ambiente durante 24 horas. Para aumentar la capa de soporte, la protesis se sumergio en el bano otras dos veces durante 5 segundos y se seco. La protesis recubierta se eluyo en el espacio de 20 dfas en tampon fosfato a 37°C. El miconazol-base actuo aqrn como reserva y soporte de la rifampicina mas hidrofila. Tambien la combinacion de rifampicina con ciprofloxacin-betama, difteilmente soluble, mantuvo activa la liberacion durante 14 d^as (no mostrado).

Ejemplo 6

Cateter de poliuretano para v^as urinarias con recubrimiento de acido EDTA / dindamicina para impedir incrustaciones e infeccion

Una solucion al 10% de poliuretano en tetrahidrofurano se mezclo con una solucion al 10% (referida al polfmero) de EDTA y palmitato de clindamicina. La solucion de dispuso en un molde como en el Ejemplo 4, y se evaporo. Durante un espacio de tiempo de cuatro semanas se pudo medir por HPLC una liberacion superior a 2 pg/cm2 de superficie.

Ejemplo 7

Cateter de poliuretano para v^as urinarias con salicilato de Ag y tioconazol

Una solucion de 90% de tetrahidrofurano, 9% de PUR, 0,5% de salicilato-Ag y 0,5% de tioconazol se agitaron a 40°C para su homogeneizacion. Un cateter de poliuretano se sumergio sucesivamente en la solucion durante 20 segundos cada vez y se seco. Este proceso se repitio 5 veces. Tras el segundo dfa de la elucion el cateter recubierto mostraba una liberacion de rango casi cero durante un espacio de tiempo de 30 dfas.

Bibliograffa

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   REIVINDICACIONES

   1. Un producto medicinal no degradable con una matriz poKmera no degradable como un material de soporte y una distribucion monolftica de dos sustancias o grupos de sustancias con diferentes grados de hidrofilia, de las cuales una primera se designa como sustancia A y una segunda, como sustancia B, en donde la sustancia A es mas lipofila que la sustancia B, la sustancia A presenta una solubilidad (p/p) en agua a 25°C de 300 pg/ml hasta 1 pg/ml, la sustancia B presenta una mayor solubilidad que la sustancia A, al menos una de las sustancias A y B es un principio activo farmaceutico, y en donde la cantidad de sustancia A y B se presenta, en cada caso, comprendida al menos entre una cantidad eficaz y el 10% en peso, referido al peso del material de soporte,

   excluyendo

   las combinaciones de clorhexidina/sulfadiazina de plata, triclosano-clorhexidina, polietilenglicol-poliuretano, o con combinaciones de clotrimazol y triclosano o polietileno poroso con combinaciones de clotrimazol y triclosano caracterizado por que la sustancia A se selecciona a partir de los representantes lipofilos de la serie del imidazol tales como econazol, itraconazol, clotrimazol, pristinamicina, sulfosalicil-miconazol, miconazol-salicilato y miconazol- acetilsalicilato, miconazol, nitrato de miconazol, derivados de miconazol, base de miconazol, ticlopidina, argatroban (CAS 73963-72-1), cloricromeno (CAS 68206-94-0), clorindion (CAS 1146-99-2), nafazatram, triflusal y dipiridamol.
2. 2. El producto medicinal de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que la sustancia B es un principio activo farmaceutico.
3. 3. El producto medicinal de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por que el producto medicinal se compone de un material que se selecciona a partir de siloxano, poliuretano, acrilatos, policarbonatos, celulosa, derivados de celulosa, polfmeros de tetrafluoroetileno y tereftalato de polietileno e hidrogeles.
4. 4. El producto medicinal de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que la sustancia B se selecciona a partir de fosfolfpidos y derivados del acido hialuronico, agentes tensoactivos no ionicos tales como acetoilgliceridos, diacetigliceridos, monogliceridos, monoestea-rato de dietilen-glicol, monoestearato de etilen-glicol, monoestearato de glicol, compuestos de monolaurileteres, mono- -di-gliceridos, monoestearato de propilenglicol; monoestearato de sorbita, palmitato de sorbita, sesquioleato de sorbita, tridecanato de sorbita, triestearato de sorbita y sus derivados hidrofilos, cloroanfenicol, lincosamidas, macrolidas, penicilinas, quinolonas, sulfonamidas, antibioticos lipofilos tales como benzatina, fenoximetil-penicilina, cloroanfenicol, clorotetraciclina, claritromicina, hidrocloruro de palmitato de clindamicina, trimetoprim, eritromicina-2-acetato, eritromicina-2-estearato; eritromicina-estolato, eritromicina-etilsuccinato, eritromicina-glutamato, eritromicina-lactopropionato y eritromicina, eritromicina-estearato, acido fusidmico, gramicidina, mupirocina, representantes lipofilos e hidrofilos de la serie del imidazol tales como econazol, itraconazol, clotrimazol y sus representantes hidrofilos, pristinamicina, rifabutina, rifapentina, rifampicina y otros antibioticos hidrofilos eficaces contra estafilococos, ticlopidina, argatroban (CAS 73963-72- -1), cloricromeno (CAS 68206-94-0), clorindion (CAS 1146-99-2), nafazatram, triflusal y dipiridamol.
5. 5. El producto medicinal de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el principio activo se lipofilizo por modificacion covalente o no covalente tal como esterificacion, eterificacion, formacion de eter, formacion de acetal, formacion de semiacetal, formacion de anillo, formacion de aducto, formacion de complejo y/o formacion de una sal con un ion conjugado.
6. 6. El producto medicinal de acuerdo con la reivindicacion 5, caracterizado porque la formacion de complejos y/o la formacion de sales tiene lugar por la asociacion de dos principios activos.
7. 7. El producto medicinal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que la sustancia lipofila esta unida adicionalmente en superficie.
8. 8. El producto medicinal de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que el principio activo farmaceutico se puede enriquecer intracelularmente en bacterias, trombocitos y/u otros tipos de celulas.
9. 9. El producto medicinal de acuerdo con al menos a una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que el producto medicinal es una lentilla ocular, un cateter, una protesis vascular, una endoprotesis, un soporte quirurgico de principio activo antimicrobiano tal como una gasa de colageno, dispositivos “stents”, “blades”, cemento oseo, endoprotesis metalicas, cateteres CAPD, apositos para heridas, gasas de poliuretano rociadas, drenajes.
10. 10. Un procedimiento para la preparacion de productos medicinales de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que se obtienen por expansion, “solvent casting” (eleccion de disolventes), lacado con principios activos, extrusion y/o fundicion inyectada de polfmeros tales como PUR, SIR, PET.
11. 11. Un metodo para la retardacion de la liberacion de una sustancia B a partir de un producto medicinal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que la sustancia B se introduce junto con una sustancia A en el producto medicinal, en donde la sustancia A tiene una solubilidad (p/p) en agua de 300 pg/ml a 1 pg/ml,

    presentando la sustancia B una solubilidad mayor que la sustancia A, y al menos una de las sustancias A y B es un principio activo farmaceutico.