DE102007006761A1

DE102007006761A1 - Teilneutralisierte Wirkstoffe enthaltende Polymerformmassen

Info

Publication number: DE102007006761A1
Application number: DE102007006761A
Authority: DE
Inventors: Ralf Dr. Dujardin; Achim Dr. Bertsch; Heinz Dr. Pudleiner
Original assignee: Bayer Innovation GmbH
Current assignee: Bayer Innovation GmbH
Priority date: 2007-02-12
Filing date: 2007-02-12
Publication date: 2008-08-14
Also published as: CA2677704A1; JP2010518246A; RU2009134058A; WO2008098679A1; BRPI0807468A2; IL199653A0; EP2120552A1; CN101605454A; AU2008214875A1; MX2009007600A; US20100094230A1

Abstract

Die Erfindung betrifft mit teilneutralisierten Wirkstoffen antibakteriell, antiprozoisch oder antimykotisch ausgerüstete Polymerformmassen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Formkörpern, insbesondere medizinischen Artikeln.

Description

Die Erfindung betrifft mit teilneutralisierten Wirkstoffen antibakteriell, antiprotozoisch oder antimykotisch ausgerüstete Polymerformmassen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Formkörpern, insbesondere medizinischen Artikeln.
Der Einsatz von polymeren organischen Materialien ist aus dem Leben nicht mehr wegzudenken. Naturgegeben sind Werkstücke aus organischen Werkstoffen unter verschiedenen Bedingungen deren Einsatzes empfänglich für die Besiedelung von Mikroorganismen verschiedenster Art wie beispielsweise Bakterien, Viren oder Pilze. Diese führt zu hygienischen und medizinischen Risiken im Umfeld des Werkstückes sowie auch in der Gebrauchstüchtigkeit des Werkstückes selber, letzteres im Falle von unerwünschtem mikrobiologischen Abbau des Materials.
Insbesondere hat der Einsatz von polymeren Materialien für diagnostische und therapeutische Zwecke zu einem signifikanten Technologiesprung in der modernen Medizin geführt. Andererseits hat die häufige Verwendung dieser Materialien in der Medizin zu einem dramatischen Anstieg von sogenannten Fremdkörperinfektionen respektive Polymer assoziierten Infektionen geführt.
Neben traumatischen und thromboembolischen Komplikationen sind Katheter-assoziierte Infektionen bis hin zur Sepsis ein gravierendes Problem beim Einsatz zentralvenöser Katheter in der Intensivmedizin.
Zahlreiche Studien haben ergeben, dass Koagulase negative Staphylococcen, der transiente Keim Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis und verschiedene Candida Spezies die Hauptverursacher von Katheter assoziierten Infektionen sind. Diese ubiquitär auf der Haut vorhandenen Mikroorganismen durchdringen bei der Applikation des Katheters die physiologische Hautbarriere und gelangen so in den subkutanen Bereich und letztendlich in die Blutbahn. Die Adhäsion der Bakterien auf der Kunststoffoberfläche wird als essentieller Schritt bei der Pathogenese von Fremdkörperinfektionen betrachtet. Nach der Adhäsion der Hautkeime an der Polymeroberfläche beginnt die metabolisch aktive Proliferation der Bakterien mit der Besiedlung des Polymers. Damit einher geht die Produktion eines Biofilms durch bakterielle Exkretion von extrazellulärer Glykocalix.
Der Biofilm unterstützt die Adhäsion der Erreger und schützt sie vor dem Angriff bestimmter Zellen des Immunsystems. Zudem bildet der Film eine für viele Antibiotika undurchdringliche Barriere. Nach verstärkter Proliferation der pathogenen Keime an der Polymeroberfläche, kann es schließlich zu einer septischen Bakteriämie kommen. Zur Therapie derartiger Infektionen ist eine Entfernung des infizierten Katheters nötig, da eine Chemotherapie mit Antibiotika unphysiologisch hohe Dosen verlangen würde.
Die Häufigkeit von bakteriell induzierten Infektionen bei zentralvenösen Kathetern liegt im Durchschnitt bei ca. 5%. Insgesamt zeichnen zentralvenöse Katheter für ca. 90% aller Sepsisfälle in der Intensivmedizin verantwortlich. Die Verwendung von zentralvenösen Kathetern beinhaltet daher nicht nur ein hohes Infektionsrisiko für die Patienten, sondern verursacht auch enorm hohe therapeutische Folgekosten (Nachbehandlung, verlängerte Verweilzeiten in der Klinik).
Durch prä-, peri- oder postoperative Maßnahmen (z. B. hygienische Maßnahmen etc.) kann diese Problematik nur teilweise gelöst werden. Eine rationale Strategie zur Prävention von Polymerassoziierten Infektionen besteht in der Modifizierung der verwendeten polymeren Materialien. Ziel dieser Modifizierung muss die Hemmung der Bakterienadhäsion bzw. der Proliferation bereits adhärierter Bakterien sein, um somit kausal Fremdkörperinfektionen zu vermeiden. Dies kann z. B. durch Inkorporierung eines geeigneten Chemotherapeutikums in die Polymermatrix (z. B. Antibiotika) gelingen, vorausgesetzt, dass der eingearbeitete Wirkstoff auch aus der Polymermatrix hinausdiffundieren kann. In diesem Fall kann die Freisetzung des Antibiotikums auf einen längeren Zeitraum ausgedehnt werden, damit für einen entsprechend längeren Zeitraum die Bakterienadhäsion bzw. Proliferation auf dem Polymer verhindert wird.
Methoden zur Herstellung antimikrobiell ausgerüsteter Polymere sind bereits bekannt. Hierbei werden die Mikrobizide auf die Oberfläche oder eine Oberflächenschicht aufgebracht oder in den polymeren Werkstoff eingebracht. Für die insbesondere für medizinische Anwendungen verwandten thermoplastischen Polyurethane sind folgende Techniken beschrieben:

a) Adsorption auf der Polymeroberfläche (passiv oder via Surfactants)
b) Einbringen in eine Polymerbeschichtung, die auf der Oberfläche eines Formkörpers appliziert wird
c) Inkorporierung in die bulk-Phase des polymeren Trägermaterials
d) Kovalente Bindung an der Polymeroberfäche
e) Mischen mit einer Polyurethan bildenden Komponente vor der Reaktion zum fertigen Polymer

Aus EP 0 550 875 B1 geht beispielsweise ein Verfahren hervor, Wirkstoffe in die äußere Schicht medizinischer Artikel einzubringen (Imprägnierung). Dabei wird die implantierbare Vorrichtung aus polymerem Material in einem geeigneten Lösungsmittel gequollen. Die Polymermatrix wird dabei so verändert, dass ein pharmazeutischer Wirkstoff bzw. eine Wirkstoffkombination in das polymere Material des Implantats eindringen kann. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Wirkstoff in der Polymermatrix eingeschlossen. Nach Kontakt mit dem physiologischen Medium wird der in der implantierbaren Vorrichtung enthaltene Wirkstoff durch Diffusion wieder freigesetzt. Das Freisetzungsprofil kann dabei durch die Wahl des Lösungsmittels und durch Variation der experimentellen Bedingungen in gewissen Grenzen eingestellt werden.
Polymermaterialien für medizinische Anwendungen, die wirkstoffhaltige Beschichtungen aufweisen, werden beispielsweise in US 5,019,096 erwähnt. Beschrieben werden Verfahren zur Herstellung der antimikrobiell wirksamen Beschichtungen sowie Methoden zur Applikation auf die Oberflächen von medizinischen Gerätschaften. Die Beschichtungen bestehen aus einer Polymermatrix, insbesondere aus Polyurethanen, Silikonen oder bioabbaubaren Polymeren, und einer antimikrobiell wirksamen Substanz, vorzugsweise einer synergistischen Kombination eines Silbersalzes mit Chlorhexidin oder einem Antibiotikum.
EP 927 222 B1 beschreibt die Einbringung von antithrombisch oder antibiotisch wirksamer Substanzen in die Reaktionsmischung zur Herstellung eines TPUs.
WO 03/009879 A1 beschreibt Medizinprodukte mit Mikrobiziden in der Polymermatrix, wobei die Oberfläche mit biologischen Oberflächen aktiven Stoffen (engl. biosurfactants) modifiziert ist. Die Wirkstoffe können mit unterschiedlichen Techniken in das Polymer eingebracht werden. Die Oberflächen aktiven Stoffe dienen zur Verringerung der Adhesion der Bakterien auf der Oberfläche des Formkörpers.
US 5,906,825 beschreibt Polymere, darunter auch Polyurethane, in denen Biozide respektive Antimikrobiotika (konkret beschrieben sind ausschließlich Pflanzeninhaltsstoffe) in solcher Menge dispergiert sind, dass das Wachstum von Mikroorganismen unterbunden wird, die mit dem Polymer in Berührung kommen. Dieses kann durch Zusatz von einem Agens optimiert werden, welches die Wanderung und/oder Freisetzung des Biozids reguliert. Erwähnt werden Naturstoffe wie z. B. Vitamin E. Anwendungsschwerpunkt sind Lebensmittelverpackungen.
In Zbl. Bakt. 284, 390–401 (1996) wird die bessere Langzeitwirkung von in eine Silikon- oder Polyurethan-Polymermatrix verteilte Antibiotika gegenüber auf durch Niederschlagstechnik auf die Oberfläche aufgebrachte oder durch Anschwell-Technik in Oberflächennähe eingebrachte Antibiotika beschrieben. Dabei unterliegt die anfänglich hohe Abgaberate des Antibiotikums von der Oberfläche in ein umliegendes wässrigen Medium sehr starken, irreproduzierbaren Schwankungen.
US 6,641,831 beschreibt Medizinprodukte mit retardierter pharmakologischer Aktivität, wobei diese durch Einbringung von zwei Substanzen unterschiedlicher Lipophilie gesteuert wird. Der Kern der Erfindung ist der Effekt, dass die Freisetzungsrate eines antimikrobiellen Wirkstoffes durch den Zusatz von einer lipophileren Substanz verringert und die Abgabe somit über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten wird. Bevorzugt sei es, dass der Wirkstoff keine hohe Löslichkeit in wässrigen Medien aufweise. Es wird offenbart, dass man Wirkstoffe lipophilisieren kann durch kovalente oder nicht-kovalente Modifikationen, wie Komplex- oder Salzbildung. Beispielweise könne man Gentamicin-Salz oder Base mit einer lipophilen Fettsäure modifizieren.
Allen erwähnten Verfahren ist gemeinsam, dass das Ausrüsten des medizinischen Arbeitsmittels mit einer pharmakologisch wirksamen Substanz einen zusätzlichen Arbeitsschritt erforderlich macht, nämlich entweder eine Vorbehandlung des Polymermaterials vor der Verarbeitung oder eine Nachbehandlung der hergestellten Formkörper. Dies verursacht zusätzliche Kosten und bringt einen erhöhten Zeitaufwand bei der Produktion mit sich. Eine weitere Problematik der Verfahren besteht in der Verwendung von organischen Lösungsmitteln, die meist nicht restlos aus dem Material entfernt werden können.
Außerdem ist allen hier erwähnten Verfahren gemeinsam, dass die zeitlich begrenzte Langzeitwirkung der antimikrobiellen Ausrüstung der Formkörper aus polymerem Material, insbesondere von Medizinprodukten beim Einsatz am bzw. im Patienten, optimiert wird. Dieses sowie die Vermeidung der Gefahr einer mikrobiellen Erstinfektion des Formkörpers selber oder von Mensch und Tier durch den Formkörper werden hierbei aber nicht gleichzeitig befriedigend gewährleistet.
Die hier gemeinten Medizinprodukte werden überwiegend intracorporal angewandt. Katheter beispielsweise durchdringen die Körperoberfläche für die gesamte Zeit der Anwendung und stellen deshalb ein besonders hohes Risiko für mikrobielle Infektionen dar, wie schon weiter oben dargelegt wurde. Die Gefahr von Erstinfektionen beim Einbringen der Medizinprodukte in den Körper durch mikrobielle Kontamination wird durch die bekannten antimikrobiellen Ausrüstungen noch nicht ausreichend reduziert.
Es stellt sich damit, ausgehend vom benannten Stand der Technik, die Aufgabe, ein antimikrobiell ausgerüstetes Polymermaterial zur Herstellung von medizinischen Formkörpern für Implantate, insbesondere Katheter, bereit zu stellen, das eine für den Heilungsprozess angemessene Langzeitwirkung bei der Verhinderung der Oberflächenbesiedelung durch Keime zeigt und dabei das Risiko der mikrobiellen Erstinfektion bei Eintrag in das biologische Gewebe durch mikrobiozide Sofortwirkung minimiert, geeignete mechanische Eigenschaften hat und einfach und günstig zu fertigen ist.
Überraschend wurde nun gefunden, dass die nachstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Formmassen beziehungsweise die daraus hergestellten Formkörper sowohl an der Oberfläche eine hohe Anfangskonzentration von Wirkstoffen aufweisen, die bei Benetzung mit einem wässrigen Medium eine initiale Ansiedlung von Mikroorganismen durch eine hohe Wirkstoffabgabe wirksam verhindert, als auch eine langanhaltende weitere Wirkstoffabgabe in ausreichender Höhe für eine Langzeitanwendung gewährleisten.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Formmassen enthaltend mindestens ein thermoplastisch verarbeitbares Polymer, insbesondere thermoplastische Polyurethane (TPU) und Polyetherblockamide, sowie mindestens einen teilneutralisierten Wirkstoff.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Formkörper, welche erfindungsgemäße Formmassen enthalten.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe haben antibakterielle, antiprotozoische oder antimykotische respektive fungizide Aktivität und werden deshalb von ihrer Wirkung her zu den Antibiotika, respektive Antiinfektiva, sowie Antimykotika, respektive Fungiziden, gezählt.
Im Rahmen dieser Erfindung ist ein teilneutralisierter Wirkstoff entweder ein Wirkstoff mit basischer Funktionalität, die mit einer Säure teilweise neutralisiert ist, oder ein Wirkstoff mit saurer Funktionalität ist, die mit einer Base teilweise neutralisiert ist. Die Begriffe basische oder saure Funktionalität sowie Säure und Base umfassen die allgemein bekannten Begriffe in der Bedeutung als Protonenakzeptor und -donor nach Brönstedt.
Weiterhin werden im Rahmen dieser Erfindung als teilneutralisierter Wirkstoff insbesondere auch solche Wirkstoffe verstanden, die gleichzeitig basische und saure Funktionalitäten besitzen, wie beispielsweise Betaine und Zwitterionen mit quarterniertem Stickstoff. Die saure Funktionalität wird in diesem Fall mit einer Base und die basische Funktionalität mit einer Säure teilweise neutralisiert.
Erfindungsgemäß geeignete Wirkstoffe mit basischer Funktionalität sind organisch-chemische aliphatische und cyclische, insbesondere heterocyclische Verbindungen, die beispielsweise eine Stickstofffunktionalität als Substituent oder in der Kette oder dem Ring tragen. Bevorzugt sind Wirkstoffe wie β-Lactam-Antibiotika wie Penicilline, insbesondere 6-Aminopenicillinsäureester wie Bacampicillin, wie Cephalosporine, insbesondere Cefotiam, 7-Aminocephalosporansäureester wie Cefpodoxim-Proxetil und Cefetamet-Pivoxil, Gyrasehemmer-Antiinfektiva wie derivatisierte Chinolone insbesondere an der Carbonsäurefunktion derivatisierte Fluorchinoloncarbonsäurederivate, Aminoglykosid-Antibiotika wie insbesondere Streptomycin, Neomycin, Gentamicin, Tobramycin, Netylmycin, und Amikacin, Tetracyclin-Antibiotika wie insbesondere Docycyclin und Minocyclin, Chloramphenicol und Derivate, insbesondere als Bernsteinsäureester-mononatriumsalz, Makrolid-Antibiotika wie Desosamin-Makrolide, insbesondere Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Erythromycyclamin, Dirithromycin und deren Ester, wie Ketolide, Lincosamid-Antibiotika wie insbesondere Lincomycin und Clindamycin, Oxazolidinon-Antibiotika, Sulfonamid-Antimikrobiotika, wie insbesondere Sulfisoxazol, Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Sulfamethoxydiazin, Sulfalen und Sulfadoxin, Diaminopyrimidin-Antimikrobiotika wie insbesondere Trimethoprim, Pyrimethamin, basische Ansamycin-Antibiotika wie insbesondere Rifampicin und Rifabutin, sowie Azol-Antimykotika wie Imidazol-Derivate wie insbesondere Bifonazol, Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Isoconazol, und Triazol-Derivate wie insbesondere Itraconazol, und Voriconazol.
Erfindungsgemäß geeignete Wirkstoffe mit saurer Funktionalität sind organisch-chemische aliphatische und cyclische, insbesondere heterocyclische Verbindungen, die beispielsweise durch eine oder mehrere Carboxylgruppen und/oder eine Sulfogruppe substituiert sind. Bevorzugt sind Wirkstoffe wie β-Lactam-Antibiotika wie Penicilline, insbesondere 6-Aminopenicillansäuren wie beispielsweise Penicillin G, Propicillin, Amoxicillin, Ampicillin, Mezlocillin, Oxacillin und Flucloxacillin, wie Clavulansäure, wie Cephalosporine, insbesondere substituierte 7-Aminocephalosporansäuren wie Cefazolin, Cefuroxim, Cefoxitin, Cefotetan, Cefotaxim und Ceftriaxon, und Oxacepheme wie Latamoxef und Flomoxef, wie Carbapeneme, insbesondere Imipenem, und wie Monobaktame, insbesondere Aztreonam, sowie Gyrasehemmer-Antiinfektiva wie Nalixidinsäure und -derivate, insbesondere Nalixidinsäure selber, wie auch Fusidinsäure.
Erfindungsgemäß geeignete Wirkstoffe mit Betain- oder Zwitterionen-Struktur sind beispielsweise Cephalosporine insbesondere Cefotiam und die der Cefalexin-Gruppe wie Cefaclor, die der Ceftazidim-Gruppe wie Ceftazidim, Cefpirom und Cefepim, Carbapeneme, insbesondere Meropeneme, Chinoloncarbonsäuren, insbesondere substituierte 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-chinolin-3-carbonsäuren wie beispielsweise Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin, Grepafloxacin und Enrofloxacin, substituierte 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidin)-chinolin-3-carbonsäuren wie beispielsweise Clinafloxacin, Moxifloxacin und Trovafloxacin, sowie cyclische Peptid-Antibiotika wie Glykopeptide wie insbesondere Vancomycin und Teicoplanin, wie Streptogramine wie insbesondere Pristinamycine.
Ganz besonders bevorzugte Wirkstoffe sind Norfloxacin, Ciprofloxacin, Clinafloxacin, und Moxifloxacin.
Die teilneutralisierten Wirkstoffe können erfindungsgemäß auch als Wirkstoffkombinationen, auch mit strukturell oder funktionell anderen und/oder mit nicht neutralisierten Wirkstoffen aus den erfindungsgemäß eingesetzten Substanzklassen in den Formkörpern verwendet werden, sofern sich ihre Wirkungen nicht antagonisieren.
Erfindungsgemäß einsetzbare Säuren sind im Allgemeinen alle gebräuchlichen anorganischen oder organischen Säuren beziehungsweise Protonenspender. Beispielsweise verwendet man in Abhängigkeit von der Basizität und Stabilität des teilweise zu neutralisierenden Wirkstoffes sowie, bei medizinischen Anwendungen, der physiologischen Verträglichkeit Mineralsäuren, mono- di-, tri- und polyfunktionale aliphatische und aromatische Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wobei mehrfunktionale Carbonsäure teilweise mit kurz- und langkettigen Alkoholen, Hydroxycarbonsäuren mit Carbonsäuren verestert sein können, Hydroxycarbonsäuren mit glykosidisch gebundenen Kohlenhydraten, saure Aminosäuren, Sulfonsäuren wie insbesondere aliphatische Perfluorsulfonsäuren und Phenole. Bevorzugt einsetzbar sind Hydrogenchlorid, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorsäuremono- und -diester, Essigsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Ethylhydrogensuccinat (Bernsteinsäuremonoester), Citronensäure, Acetylsalicylsäure, Glutaminsäure und Perfluorbutansulfonsäure. Besonders bevorzugt eingesetzt wird Hydrogenchlorid.
Erfindungsgemäß einsetzbare Basen sind im Allgemeinen alle gebräuchlichen anorganischen oder organischen Protonenakzeptoren. Beispielsweise verwendet man in Abhängigkeit von der Acidität und Stabilität des teilweise zu neutralisierenden Wirkstoffes sowie, bei medizinischen Anwendungen, der physiologischen Verträglichkeit Alkalimetallhydride, Alkalimetallalkoxide, Alkalimetall-, Erdalkalimetallcarbonate, Alkalimetall-, Erdalkalimetallhydrogencarbonate und Stickstoffbasen wie beispielsweise primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Amine. Bevorzugt einsetzbar sind Natriumhydrid, Natriummethoxid, Natriumhydroxide, Magnesium hydroxid, Calciumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Triethylamine, Dibenzylamine, Diisopropylamine, Pyridin, Chinolin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) und Diazabicycloundecen (DBU).
Die Wirkstoffe mit Betain- bzw. Zwitterrionenstruktur können erfindungsgemäß entweder mit Säuren oder Basen beispielsweise aus den o. a. Listen teilweise neutralisiert werden.
Die teilweise Neutralisation kann in einem weiten Äquivalenzbereich erfolgen. Beispielsweise setzt man pro Äquivalent basischer Funktionalität im Wirkstoff 0,01 bis 0,95 Äquivalente Säure ein oder pro Äquivalent saurer Funktionalität im Wirkstoff 0,01 bis 0,95 Äquivalente Base ein. Bevorzugt setzt man pro Mol Wirkstoff 0,01 bis 0,95, besonders bevorzugt 0,2 bis 0,8 Äquivalente Säure beziehungsweise Base ein.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung setzt man mit 0,1 bis 0,9 mol Hydrogenchlorid pro Mol Wirkstoff neutralisierte Chinolon-Antiinfektiva, besonders bevorzugt Ciprofloxacin ein.
Die Durchführung der Neutralisation der Wirkstoffe zum erfindungsgemäßen Einsatz im Polymer erfolgt nach den allgemein bekannten klassischen oder neueren Methoden der Organischen Chemie. So kann man bespielsweise den Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel lösen oder suspendieren und dazu die Säure oder Base in reiner oder gelöster Form zugeben. Hiernach kann dann der teilneutralisierte Wirkstoff durch Auskristallisieren oder Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Es ist aber auch möglich, die Neutralisation mittels eines mit der betreffenden Säure oder Base beladenen Adsorbens wie beispielsweise Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder anionischen oder kationischen Ionenaustauschers durchzuführen. Im Allgemeinen führt man dieses analog einer Säulenchromatografie durch Lösen des Wirkstoffes in einem geeigneten Lösungsmittel als mobile Phase durch und kontinuierlicher diskontinuierlichem Kontakt mit der mit der Säure oder Base beladenen stationären Phase durch.
Hierbei ist es prinzipiell möglich auch erst in einem zweiten Schritt den teilneutralisierten Wirkstoff zu erhalten, in dem der äquimolare neutralisierte mit nicht neutralisierten Wirkstoff gemischt wird. Dabei kann dieses in homogener Lösung und/oder flüssiger Form, aber auch in fester Form, beispielweise kristaliner oder amorpher Pulverform erfolgen.
Der verwendete teilneutralisierte Wirkstoff muss eine ausreichende (chemische) Stabilität in der Polymermatrix besitzen. Zudem darf die mikrobiologische Aktivität des Wirkstoffs in der polymeren Matrix und unter den Verfahrensbedingungen der Einarbeitung nicht beeinträchtigt werden, der Wirkstoff muss also bei den für die thermoplastische Verarbeitung des polymeren Materials erforderlichen Temperaturen von 150 bis 200°C und Verweilzeiten von 2 bis 5 min ausreichend stabil sein.
Die Inkorporierung der pharmazeutisch wirksamen Substanz sollte weder die Biokompatibilität der Polymeroberfäche noch andere wünschenswerte polymer-spezifische Eigenschaften des polymeren Materials (Elastizität, Reissfestigkeit etc.) beeinträchtigen.
Die Wirkstoffe werden vorzugsweise in einer ihrer Aktivität entsprechenden Konzentration eingearbeitet. Der Anteil Wirkstoff (gerechnet als nicht neutralisierter Wirkstoff) an der Formmasse liegt bevorzugt in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 2 Gew.-%, bezogen jeweils auf die Formmasse. Ganz besonders bevorzugt setzt man 1 bis 2 Gew.-% Ciprofloxacin ein.
Geeignete thermoplastisch verarbeitbare Polymere sind insbesondere thermoplastische Polyurethane, Polyether-Blockamide und Copolyester, bevorzugt thermoplastische Polyurethane und Polyether-Blockamide und besonders bevorzugt thermoplastische Polyurethane.
Die erfindungsgemäss einsetzbaren thermoplastisch verarbeitbaren Polyurethane sind durch Umsetzung der polyurethanbildenden Komponenten

(A) organisches Diisocyanat,
(B) lineares hydroxylterminiertes Polyol mit einem Molekulargewicht von 500 bis 10000,
(C) Kettenverlängerer mit einem Molekulargewicht von 60 bis 500,

Als organische Diisocyanate (A) kommen beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische, heterocyclische und aromatische Diisocyanate in Betracht, wie sie in Justus Liebigs Annalen der Chemie, 562, S. 75–136 beschrieben werden. Bevorzugt sind aliphatische und cycloaliphatische Diisocyanate.
Im einzelnen seien beispielhaft genannt: aliphatische Diisocyanate, wie Hexamethylendiisocyanat, cycloaliphatische Diisocyanate, wie Isophorondiisocyanat, 1,4-Cyclohexan-diisocyanat, 1-Methyl-2,4-cyclohexan-diisocyanat und 1-Methyl-2,6-cyclohexan-diisocyanat sowie die entsprechenden Isomerengemische, 4,4'-Dicyclohexylmethan-diisocyanat, 2,4'-Dicyclohexylmethan-diisocyanat und 2,2'-Dicyclohexylmethan-diisocyanat sowie die entsprechenden Isomerengemische, aromatische Diisocyanate, wie 2,4-Toluylendiisocyanat, Gemische aus 2,4-Toluylendiisocyanat und 2,6-Toluylendiisocyanat, 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, 2,4'-Diphenylmethandiisocyanat und 2,2'-Diphenylmethandiisocyanat, Gemische aus 2,4'-Diphenylmethandiisocyanat und 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, urethanmodifizierte flüssige 4,4'-Diphenylmethandiisocyanate und 2,4'-Diphenylmethandiisocyanate, 4,4'-Diisocyanatodiphenyl-ethan-(1,2) und 1,5-Naphthylendiisocyanat. Vorzugsweise verwendet werden 1,6-Hexamethylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat, Dicyclohexylmethandiisocyanat, Diphenylmethandiisocyanat-Isomerengemische mit einem 4,4'-Diphenylmethandiisocyanatgehalt von > 96 Gew.-% und insbesondere 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat und 1,5-Naphthylendiisocyanat. Die genannten Diisocyanate können einzeln oder in Form von Mischungen untereinander zur Anwendung kommen. Sie können auch zusammen mit bis zu 15 Gew.-% (berechnet auf die Gesamtmenge an Diisocyanat) eines Polyisocyanates verwendet werden, beispielsweise Triphenylmethan-4,4',4''-triisocyanat oder Polyphenyl-polymethylen-polyisocyanaten.
Als Komponente (B) werden lineare hydroxylterminierte Polyole mit einem mittleren Molekulargewicht Mn von 500 bis 10000, bevorzugt 500 bis 5000, besonders bevorzugt 600 bis 2000 eingesetzt. Produktionsbedingt enthalten diese oft kleine Mengen an verzweigten Verbindungen. Häufig spricht man daher auch von "im wesentlichen linearen Polyolen". Bevorzugt sind Polyether-Diole, Polycarbonat-Diole, sterisch gehinderte Polyesterdiole, hydroxylterminierte Polybutadiene oder Gemische aus diesen.
Als Weichsegmente können allein oder im Gemisch mit den oben genannten Diolen auch Polysiloxan-Diole der Formel (I) HO-(CH₂)_n-[Si(R¹)₂-O-]_mSi(R¹)₂-(CH₂)_n-OH (I)in welcher
R¹ für eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Phenyl-Gruppe steht,
m für 1 bis 30, bevorzugt 10 bis 25 und besonders bevorzugt 15 bis 25 steht, und
n für 3 bis 6 steht,
eingesetzt werden. Es sind bekannte Produkte und können nach an sich bekannten Synthesemethoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Silans der Formel (II) H-[Si(R¹)₂-O-]_mSi(R¹)₂-H (II)in welcher R¹ und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
im Verhältnis 1:2 mit einem ungesättigten, aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohol wie Allylalkohol, Buten-(1)-ol oder Penten-(1)-ol in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Hexachloroplatinsäure.
Geeignete Polyether-Diole können dadurch hergestellt werden, dass man ein oder mehrere Alkylenoxide mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest mit einem Startermolekül, das zwei aktive Wasserstoffatome gebunden enthält, umsetzt. Als Alkylenoxide seien beispielsweise genannt:
Ethylenoxid, 1,2-Propylenoxid, Epichlorhydrin und 1,2-Butylenoxid und 2,3-Butylenoxid. Vorzugsweise werden Ethylenoxid, Propylenoxid und Mischungen aus 1,2-Propylenoxid und Ethylenoxid eingesetzt. Die Alkylenoxide können einzeln, alternierend nacheinander oder als Mischungen verwendet werden. Als Startermoleküle kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, Aminoalkohole, wie N-Alkyl-diethanolamine, beispielsweise N-Methyl-diethanol-amin, und Diole, wie Ethylenglykol, 1,3-Propylenglykol, 1,4-Butandiol und 1,6-Hexandiol. Gegebenenfalls können auch Mischungen von Startermolekülen eingesetzt werden. Geeignete Polyether-Diole sind ferner die hydroxylgruppen-haltigen Polymerisationsprodukte des Tetrahydrofurans. Es können auch trifunktionelle Polyether in Anteilen von 0 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die bifunktionellen Polyether, eingesetzt werden, jedoch höchstens in solcher Menge, dass ein thermoplastisch verarbeitbares Produkt entsteht. Die im wesentlichen linearen Polyether-Diole können sowohl einzeln als auch in Form von Mischungen untereinander zur Anwendung kommen.
Geeignete sterisch gehinderte Polyester-Diole können beispielsweise aus Dicarbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, und mehrwertigen Alkoholen hergestellt werden. Als Dicarbonsäuren kommen beispielsweise in Betracht: aliphatische Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Korksäure, Azelainsäure und Sebacinsäure und aromatische Dicarbonsäuren, wie Phthalsäure, Isophthalsäure und Terephthalsäure. Die Dicarbonsäuren können einzeln oder als Gemische, z. B. in Form einer Bernstein-, Glutar- und Adipinsäuremischung, verwendet werden. Zur Herstellung der Polyester-Diole kann es gegebenenfalls vorteilhaft sein, anstelle der Dicarbonsäuren die entsprechenden Dicarbonsäurederivate, wie Carbonsäurediester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholrest, Carbonsäureanhydride oder Carbonsäurechloride zu verwenden. Beispiele für mehrwertige Alkohole sind sterisch gehinderte Glykole mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in beta-Position zur Hydroxylgruppe mindestens einen Alkylrest tragen, wie 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 2-Methyl-2-propyl-1,3-propandiol, 2,2-Diethyl-1,3-propandiol, 2-Ethyl-1,3-hexandiol, 2,5-Dimethyl-2,5-hexandiol, 2,2,4-Trimethyl-1,3-pentandiol, oder Gemische mit Ethylenglykol, Diethylenglykol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,10-Decandiol, 1,3-Propandiol und Dipropylenglykol. Je nach den gewünschten Eigenschaften können die mehrwertigen Alkohole allein oder gegebenenfalls in Mischung untereinander verwendet werden. Geeignet sind ferner Ester der Kohlensäure mit den genannten Diolen, insbesondere solchen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol oder 1,6-Hexandiol, Kondensationsprodukte von Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Hydroxycapronsäure und Polymerisationsprodukte von Lactonen, beispielsweise gegebenenfalls substituierten Caprolactonen. Als Polyester-Diole werden vorzugsweise verwendet, Neopentylglykol-polyadipate 1,6-Hexandiol-neopentylglykolpolyadipate. Die Polyester-Diole können einzeln oder in Form von Mischungen untereinander zur Anwendung kommen.
Als Kettenverlängerungsmittel (C) werden Diole, Diamine oder Aminoalkohole mit einem Molekulargewicht von 60 bis 500 eingesetzt, vorzugsweise aliphatische Diole mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Ethandiol, 1,6-Hexandiol, Diethylenglykol, Dipropylenglykol und insbesondere 1,4-Butandiol. Geeignet sind jedoch auch Diester der Terephthalsäure mit Glykolen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Terephthalsäure-bis-ethylenglykol oder Terephthalsäure-bis-1,4-butandiol, Hydroxyalkylenether des Hydrochinons, wie z. B. 1,4-Di(-hydroxyethyl)hydrochinon, ethoxylierte Bisphenole, (cyclo)aliphatische Diamine, wie z. B. Isophorondiamin, Ethylendiamin, 1,2-Propylen-diamin, 1,3-Propylen-diamin, N-Methyl-propylen-1,3-diamin, 1,6-Hexamethylendiamin, 1,4-Diaminocyclohexan, 1,3-Diaminocyclohexan, N,N'-Dimethylethylendiamin und 4,4'-Dicyclohexylmethandiamin und aromatische Diamine, wie z. B. 2,4-Toluylendiamin und 2,6-Toluylendiamin, 3,5-Diethyl-2,4-toluylendiamin und 3,5-Diethyl-2,6-toluylendiamin und primäre mono-, di-, tri- oder tetraalkylsubstituierte 4,4'-Diaminodiphenylmethane oder Aminoalkohole wie Ethanolamin, 1-Aminopropanol, 2-Aminopropanol. Es können auch Gemische der oben genannten Kettenverlängerer eingesetzt werden. Daneben können auch kleinere Mengen an tri- oder höherfunktionellen Vernetzern zugesetzt werden, z. B. Glycerin, Trimethylolpropan, Pentaerythrit, Sorbit. Besonders bevorzugt werden 1,4-Butandiol, 1,6-Hexandiol, Isophorondiamin und deren Gemische eingesetzt.
Weiterhin können in geringen Mengen auch übliche monofunktionelle Verbindungen eingesetzt werden, z. B. als Kettenabbrecher oder Entformungshilfen. Beispielhaft genannt seien Alkohole wie Oktanol und Stearylalkohol oder Amine wie Butylamin und Stearylamin.
Die molaren Verhältnisse der Aufbaukomponenten können über einen breiten Bereich variiert werden, wodurch sich die Eigenschaften des Produkts einstellen lassen. Bewährt haben sich molare Verhältnisse von Polyolen zu Kettenverlängerern von 1:1 bis 1:12. Das Molverhältnis von Diisocyanaten und Polyolen beträgt bevorzugt 1,2:1 bis 30:1. Besonders bevorzugt sind Verhältnisse von 2:1 bis 12:1. Zur Herstellung der TPU können die Aufbaukomponenten, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, Hilfsmitteln und Zusatzstoffen, in solchen Mengen zur Reaktion gebracht werden, dass das Äquivalenzverhältnis von NCO-Gruppen zur Summe der NCO-reaktiven Gruppen, insbesondere der Hydroxy- oder Aminogruppen der niedermolekularen Diole/Triole, Amine und der Polyole 0,9:1 bis 1,2:1, vorzugsweise 0,98:1 bis 1,05:1, besonders bevorzugt 1,005:1 bis 1,01:1 beträgt.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Polyurethane können ohne Katalysatoren hergestellt werden; in manchen Fällen kann der Einsatz von Katalysatoren jedoch angezeigt sein. Im allgemeinen werden die Katalysatoren in Mengen von bis zu 100 ppm, bezogen auf die Gesamtmenge an Edukten, verwendet. Geeignete erfindungsgemässe Katalysatoren sind die nach dem Stand der Technik bekannten und üblichen tertiären Amine, wie z. B. Triethylamin, Dimethylcyclohexylamin, N-Methylmorpholin, N,N'-Dimethyl-piperazin, 2-(Dimethylaminoethoxy)-ethanol, Diazabicyclo-(2,2,2)-octan und ähnliche sowie insbesondere organische Metallverbindungen wie Titansäureester, Eisenverbindungen, Zinnverbindungen, z. B. Zinndiacetat, Zinndioctoat, Zinndilaurat oder die Zinndialkylsalze aliphatischer Carbonsäuren. Bevorzugt sind Dibutylzinndiacetat und Dibutylzinndilaurat; von diesen genügen Mengen von 1 bis 10 ppm, um die Reaktion zu katalysieren.
Neben den TPU-Komponenten und den Katalysatoren können auch andere Hilfsmittel und Zusatzstoffe zugesetzt werden. Genannt seien beispielsweise Gleitmittel wie Fettsäureester, deren Metallseifen, Fettsäureamide und Siliconverbindungen, Antiblockmittel, Inhibitoren, Stabilisatoren gegen Hydrolyse, Licht, Hitze und Verfärbung, Flammschutzmittel, Farbstoffe, Pigmente, anorganische oder organische Füllstoffe und Verstärkungsmittel. Verstärkungsmittel sind insbesondere faserartige Verstärkungsstoffe wie anorganische Fasern, die nach dem Stand der Technik hergestellt werden und auch mit einer Schlichte beaufschlagt sein können. Nähere Angaben über die genannten Hilfs- und Zusatzstoffe sind der Fachliteratur zu entnehmen, beispielsweise J. H. Saunders, K. C. Frisch: "High Polymers", Band XVI, Polyurethane, Teil 1 und 2, Interscience Publishers 1962 bzw. 1964, R. Gächter, H. Müller (Ed.): Taschenbuch der Kunststoff-Additive, 3. Ausgabe, Hanser Verlag, München 1989, oder DE-A 29 01 774 .
Der Aufbau der thermoplastisch verarbeitbaren Polyurethanelastomeren erfolgt bevorzugt schrittweise im sogenannten Prepolymerverfahren. Beim Prepolymerverfahren wird aus dem Polyol und dem Diisocyanat ein isocyanathaltiges Prepolymer gebildet, das in einem zweiten Schritt mit dem Kettenverlängerer umgesetzt wird. Die TPU können kontinuierlich oder diskontinuierlich hergestellt werden. Die bekanntesten technischen Herstellverfahren sind das Bandverfahren und das Extruderverfahren.
Erfindungsgemäß geeignete Polyether-Blockamide sind beispielsweise solche, die aus Polymerketten bestehen, die aus wiederkehrenden Einheiten entsprechend der Formel I aufgebaut sind.
in welcher
A die von einem Polyamid mit 2 Carboxylendgruppen durch Verlust der letzteren abgeleitete Polyamidkette ist und B die von einem Polyoxyalkylenglycol mit endständigen OH-Gruppen durch Verlust der letzteren abgeleitete Polyoxyalkylenglycolkette ist und n die Zahl der die Polymerkette bildenden Einheiten ist. Als Endgruppen stehen dabei bevorzugt OH-Gruppen oder Reste von Verbindungen die die Polymerisation abbrechen.
Die Dicarbonsäurepolyamide mit den endständigen Carboxylgruppen werden auf bekannte Weise erhalten, so z. B. durch Polykondensation eines oder mehrerer Lactame oder/und einer oder mehrerer Aminosäure, ferner durch Polykondensation einer Dicarbonsäure mit einem Diamin, jeweils in Gegenwart eines Überschusses einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit endständigen Carboxylgruppen. Diese Carbonsäuren werden während der Polykondensation Bestandteil der Polyamidkette und lagern sich insbesondere an den Ende derselben an, wodurch man ein μ- -dicarbonsaures Polyamid erhält. Ferner wirkt die Dicarbonsäure als Kettenabbruchmittel, weshalb sie auch im Überschuß eingesetzt wird.
Das Polyamid kann erhalten werden, ausgehend von Lactamen und/oder Aminosäuren mit einer Kohlenwasserstoffkette bestehend aus 4-14 C-Atomen, wie z. B. von Caprolactam, Oenantholactam, Dodekalactam, Undekanolactam, Dekanolactam, 11-Amino-undekano oder 12-Aminododekansäure.
Als Beispiele für Polyamide, wie sie durch Polykondensation einer Dicarbonsäure mit einem Diamin entstehen, können genannt werden die Kondensationsprodukte aus Hexamethylendiamin mit Adipin-, Azelain-, Sebacin-, und 1,12-Dodecandisäure, sowie die Kondensationsprodukte aus Nonamethylendiamin und Adipinsäure.
Bei den zur Synthese des Polyamids, das heißt, einerseits zur Fixierung jeweils einer Carboxylgruppe an jedem Ende der Polyamidkette und andererseits als Kettenabbruchmittel verwendeten Dicarbonsäure kommen solche mit 4-20 C-Atomen in Frage, insbesondere Alkandisäuren, wie Bernstein-, Adipin-, Kork-, Azelain-, Sebacin-, Undekandi- oder Dodekandisäure, ferner cycloaliphatische oder aromatische Dicarbonsäure, wie Terephthal- oder Isphthal- oder Cyclohexan-1,4-dicarbonsäure.
Die endständigen OH-Gruppen aufweisenden Polyoxyalkylenglycole sind unverzweigt oder verzweigt und weisen einen Alkylenrest mit mindestens 2 C-Atomen auf. Insbesondere sind dies Polyoxyethylen-, Polyoxypropylen- und Polyoxytetramethylenglycol, sowie Copolymerisate davon.
Das Durchschnittsmolekulargewicht dieser OH-Gruppen-terminierten Polyoxyalkylenglycole kann sich in einem großen Bereich bewegen, vorteilhaft liegt es zwischen 100 und 6000, insbesondere zwischen 200 und 3000.
Der Gewichtsanteil des Polyoxyalkylenglycols, bezogen auf das Gesamtgewicht des zur Herstellung des PEBA-Polymeren verwendeten Polyoxyalkylenglycols und Dicarbonsäurepolyamids beträgt 5–85% vorzugsweise 10–50%.
Verfahren zur Synthese derartiger PEBA-Polymerer sind aus FR-PS 7 418 913 , DE-OS 28 02 989 , DE-OS 28 37 687 , DE-OS 25 23 991 , EP-A 095 893 , DE-OS 27 12 987 beziehungsweise DE-OS 27 16 004 bekannt.
Erfindungsgemäß bevorzugt geeignet sind solche PEBA-Polymere, die im Gegensatz zu den vorher beschriebenen, statistisch aufgebaut sind. Zur Herstellung dieser Polymere wird ein Gemisch aus

1. einer oder mehrerer polyamidbildender Verbindungen aus der Gruppe der Aminocarbonsäuren beziehungsweise Lactame mit mindestens 10 Kohlenstoffatomen,
2. einem α,ω-Dihydroxy-Polyoxyalkylenglycol,
3. mindestens einer organischen Dicarbonsäure

Solche bevorzugt geeignete PEBA-Polymere sind z. B. in DE-OS 27 12 987 beschrieben.
Geeignete und bevorzugt geeignete PEBA-Polymere sind z. B. unter den Handelsnamen PEBAX der Fa. Atochem, Vestamid der Fa. Hüls AG, Grilamid der Fa. EMS-Chemie und Kellaflex der Fa. DSM erhältlich.
Die erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Polyetherblockamide können weiterhin die für Kunststoffe üblichen Additive enthalten. Übliche Additive sind beispielsweise Pigmente, Stabilisatoren, Fließmittel, Gleitmittel, Entformungsmittel.
Geeignete Copolyester (segmentierte Polyesterelastomere) sind beispielsweise aus einer Vielzahl wiederkehrender, kurzkettiger Estereinheiten und langkettiger Estereinheiten, die durch Esterbindungen vereinigt sind, aufgebaut, wobei die kurzkettigen Estereinheiten etwa 15–65 Gew.-% des Copolyesters ausmachen und die Formel (I) haben.
in welcher R für einen zweiwertigen Rest einer Dicarbonsäure steht, der ein Molekulargewicht von unter etwa 350 hat, D für einen zweiwertigen Rest eines organischen Diols steht, der ein Molekulargewicht von unter etwa 250 hat; die langkettigen Estereinheiten machen etwa 35–85 Gew.-% des Copolyesters aus und haben die Formel II
in welcher
R für einen zweiwertigen Rest einer Dicarbonsäure steht, der ein Molekulargewicht von unter etwa 350 hat, G für einen zweiwertigen Rest eines langkettigen Glykols steht, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 350 bis 6000 hat.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Copolyester sind herstellbar, indem man miteinander a) eine oder mehrere Dicarbonsäuren, b) ein oder mehrere lineare, langkettige Glykole und c) ein oder mehrere niedermolekulare Diole polymerisiert.
Die Dicarbonsäuren für die Herstellung des Copolyesters sind die aromatischen Säuren mit 8-16 C-Atomen, insbesondere Phenylendicarbonsäuren, wie Phthal-, Terephthal- und Isophthalsäure.
Die niedermolekularen Diole für die Umsetzung zur Bildung der kurzkettigen Estereinheiten der Copolyester gehören den Klassen der acyclischen, alicyclischen und aromatischen Dihydroxyverbindungen an. Die bevorzugten Diole haben 2-15 C-Atome, wie Ethylen-, Propylen-, Tetramethylen-, Isobutylen-, Pentamethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, Hexamethylen- und Decamethylenglykole, Dihydroxycyclohexan, Cyclohexandimethanol, Resorcin, Hydrochinon und dergleichen. Zu den Bisphenolen für den vorliegenden Zweck gehören Bis-(p-hydroxy)-diphenyl, Bis-(p-hydroxyphenyl)-methan, Bis-(p-hydroxyphenyl)-ethan und Bis-(p-hydroxyphenyl)-propan. Die langkettigen Glycole zur Herstellung der weichen Segmente der Copolyester haben vorzugsweise Molekulargewichte von etwa 600 bis 3000. Zu ihnen gehören Poly-(alkylenether)-glycole, bei denen die Alkylengruppen 2-9 Kohlenstoffatome aufweisen.
Auch Glycolester von Poly-(alkylenoxid)-dicarbonsäuren oder Polyesterglycole können als langkettiges Glycol Verwendung finden.
Zu den langkettigen Glycolen gehören auch Polyformale, die durch Umsetzung von Formaldehyd mit Glycolen erhalten werden. Auch Polythioetherglycole sind geeignet. Polybutadien- und Polyisoprenglycole, Mischpolymere derselben und gesättigte Hydrierungsprodukte dieser Materialien stellen zufriedenstellende langkettige polymere Glycole dar.
Verfahren zur Synthese derartiger Copolyester sind aus DE-OS 2 239 271 , DE-OS 2 213 128 , DE-OS 2 449 343 und US-A 3 023 192 bekannt.
Die erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Copolyester können weiterhin die für Kunststoffe üblichen Additive enthalten. Übliche Additive sind beispielsweise Gleitmittel wie Fettsäureester, deren Metallseifen, Fettsäureamide und Siliconverbindungen, Antiblockmittel, Inhibitoren, Stabilisatoren gegen Hydrolyse, Licht, Hitze und Verfärbung, Flammschutzmittel, Farbstoffe, Pigmente, anorganische oder organische Füllstoffe und Verstärkungsmittel. Verstärkungsmittel sind insbesondere faserartige Verstärkungsstoffe wie anorganische Fasern, die nach dem Stand der Technik hergestellt werden und auch mit einer Schlichte beaufschlagt sein können. Nähere Angaben über die genannten Hilfs- und Zusatzstoffe sind der Fachliteratur zu entnehmen, beispielsweise J. H. Saunders, K. C. Frisch: "High Polymers", Band XVI, Polyurethane, Teil 1 und 2, Interscience Publishers 1962 bzw. 1964, R. Gächter, H. Müller (Ed.): Taschenbuch der Kunststoff-Additive, 3. Ausgabe, Hanser Verlag, München 1989, oder DE-A 29 01 774 .
Die erfindungsgemäßen Formmassen können durch Extrudieren einer Schmelze bestehend aus dem Polymer und Wirkstoff hergestellt werden. Die Schmelze kann 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Das Vermischen der Komponenten kann nach bekannten Techniken in jeglicher Weise erfolgen. Der Wirkstoff kann beispielsweise direkt in fester Form in die Polymerschmelze eingebracht werden. Es kann auch ein wirkstoffhaltiger Masterbatch direkt mit dem Polymer verschmolzen werden oder mit der bereits vorliegenden Polymerschmelze gemischt werden. Der Wirkstoff kann auch vor dem Schmelzen des Polymers mittels bekannter Techniken (durch Tumbeln, Besprühen etc.) auf das Polymer aufgebracht werden.
Im übrigen kann die Vermischung/Homogenisierung der Komponenten nach bekannten Techniken über Kneter oder Schneckenmaschinen erfolgen, vorzugsweise in Ein- oder Doppelschneckenextrudern in einem Temperaturbereich zwischen 150 und 200°C.
Durch das Vermischen der Komponenten während des Extrusionsprozesses, wird eine homogene, molekulardisperse Verteilung des Wirkstoffs in der Polymermatrix erzielt, ohne dass zusätzliche Arbeitsschritte erforderlich wären.
Untersuchungen haben ergeben, daß eine homogene Verteilung des Wirkstoffs in der Polymermatrix notwendig ist, um die Wirkstoffdiffusion als einstellbaren Freisetzungsmechanismus nutzen zu können. Der Wirkstoff und das Polymer sollten daher eine hohe physiko-chemische Kompatibilität besitzen. Bei guter physikalisch-chemischer Kompatibilität von Wirkstoff und Polymer wird ein hoher Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs im Polymer erzielt. Die Höhe der Abgaberate der antibiotisch wirksamen Substanz kann in diesem Fall durch Variation der eingearbeiteten Wirkstoffmenge reguliert werden, da dann die freigesetzte Menge Wirkstoff der Konzentration in der Matrix proportional ist.
Das auf diese Weise erhaltene wirkstoffhaltige Granulat kann durch die bekannten Techniken der Thermoplastverarbeitung (Spritzguss, Extrusion etc.) weiterverarbeitet werden. Die Formkörper sind stippenfrei, flexibel, kleben nicht und können problemlos nach den gängigen Verfahren sterilisiert werden.
Aus den erfindungsgemäßen Formmassen hergestellte Formkörper sind bevorzugt Medizinprodukte wie beispielsweise zentralvenöse Katheter (CVC), Urokathether, Schläuche, Shunts, Kanülen, Konnektoren, Stopfen oder Verteilerhähne, besonders bevorzugt sind CVCs.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren ohne sie jedoch beschränken zu wollen.
Beispiele
Beispiel 1
4.950 g Linsen-Granulat des handelsüblichen aromatischen Polyetherurethans Pellethane 2363-80AE, gefüllt mit 20 Gew.-% Bariumsulfat, der Shore-Härte 85 A (Fa. Dow Chemical, Midland MI) wurden 24 Stunden bei 80°C getrocknet und anschließend mit 50 g Ciprofloxacin (Betain) auf einem Rhönrad-Mischer intensiv miteinander gemischt.
Compoundierung
Zur Compoundierung dieser Mischung wurde auf einem Extruder der Fa. Brabender durchgeführt, der wie folgt aufgebaut ist:

– einem 4-Zonen Extruder mit einer Doppel-Schnecke von jeweils 20 mm Durchmesser (D) und einer Länge von 25 × D. Die Schnecke weist eine Entgasungszone auf;
– einer Einloch-Rundstrangdüse mit 3,2 mm Durchmesser;
– einer 2,5 m langen mit Wasser gefüllten Kühlwanne mit ca. 20°C Temperautr
– einer Differential-Dosierwaage
– einer Abzugseinrichtung mit Stranggranulation;

Die obige Mischung wird mittels der Differential-Dosierwaage in das kalte Aufgabegehäuse des Extruders gefördert. Von der Düse wird die Schmelze abgezogen und zur Kühlung durch die Kühlwanne gezogen. Im Granulator erfolgt die Strangranulation des Rundstranges. Verfahrensparameter:

Verfahrensparameter
Temperatur Zylinder 1	190°C
Temperatur Zylinder 2	195°C
Temperatur Zylinder 3	200°C
Temperatur Düse	200°C
Schmelzetemperatur	210°C
Masse-Druck	18 bar
Drehzahl Extruder	61 min^–1
Durchsatz	4,5 kg/h
Drehmoment	96 NM

Tabelle 1: Compoundier-Bedingungen

Das wirkstofffreie Zylindergranulat wurde auf einem Zweiwellenextruder ZSK extrudiert. Es wurde eine weiße, homogene, stippenfreie Schmelze erhalten, die nach Abkühlung im Wasser/Luftbad und Stranggranulation ein homogenes Zylindergranulat ergab.
Spritzgießen

Es wurde eine Arburg 270S-500-60 mit einem Schneckdurchmesser von 18 mm verwendet. Nach Trocknung wurde das Granulat zu Prüfkörpern (Platten 60 × 60 × 2 mm) spritzgegossen. Dazu wurden folgende Parameter gewählt:

Verfahrensparameter
Zylindertemperatur Heizzone 1	190°C
Zylindertemperatur Heizzone 2	195°C
Zylindertemperatur Heizzone 3	200°C
Zylindertemperatur Heizzone 4	200°C
Werkzeug-Temperatur	35°C
Einspritz-Druck	1600 bar
Drehzahl	19 min^–1
Nachdruck	800 bar
Staudruck	100 bar
Einspritzzeit	0,9 s
Nachdruckzeit	10 s
Restkühlzeit	20 s
Dosierzeit	12,8 s
Zykluszeit	37 s

Tabelle 2: Spritzgieß-Bedingungen

Für mikrobiologische in vitro Untersuchungen wurden aus den Platten Plättchen mit 5 mm Durchmesser ausgestanzt. Diese Plättchen wurden mit 25 kGr Gamma sterilisert.
Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
4.950 g Linsen-Granulat des handelsüblichen aromatischen Polyetherurethans Pellethane 2363-80AE, gefüllt mit 20 Gew.-% Bariumsulfat,: der Shore-Härte 85 A (Fa. Dow Chemical, Midland MI) wurden 24 Stunden bei 80°C getrocknet und anschließend mit 50 g
Ciprofloxacin-Hydrochlorid auf einem Rhönrad-Mischer intensiv miteinander gemischt. Analog zum Material aus Beispiel 1 wurde das wirkstoffhaltige Zylindergranulat auf einem Zweiwellenextruder ZSK extrudiert. Es wurde eine weiße, stippenfreie Schmelze erhalten, die nach Abkühlung im Wasser/Luftbad und Stranggranulation ein homogenes Zylindergranulat ergab.
Für mikrobiologische in vitro Untersuchungen wurden aus den Platten Plättchen mit 5 mm Durchmesser ausgestanzt. Diese Plättchen wurden mit 25 kGr Gamma sterilisert.
Beispiel 3
Herstellung des Masterbatches für die Compoundierung der Muster der Beispiele 7 bis 11
Tecothane TT2085A-B20 in Lieferform von handelsüblichem Linsengranulat mit einer Größe von ca. 2 mm wurde bei –40°C zu einem Pulver vermahlen, das anschließend in zwei Fraktionen gesiebt wurde. Eine 1. Fraktion mit d₅₀ = 300 μm wurde für die erfindungsgemäßen Beispiele verwendet.
1.000 g Ciprofloxacin-Hydrochlorid (d₅₀ = 9,13 μm) wurden in einem Intensivmischer mit 2.000 g wirkstofffreies Tecothane TT2085A-B20-Pulver (d₅₀ = 300 μm) vermischt. Diese Polymer-Wirkstoff-Pulvermischung und weitere 2.000 g Tecothane TT2085A-B20-Linsen-Granulat wurden separat mittels zweier Differential-Dosierwaagen in Gehäuse 1 des Extruders dosiert. Wie in Beispiel 1 wurde das wirkstoffhaltige Zylindergranulat auf einem Zweiwellenextruder ZSK der Fa. Brabender extrudiert. Es wurde eine stippenfreie weiße Schmelze erhalten, die nach Abkühlung im Wasser/Luftbad und Stranggranulation ein Zylindergranulat mit 20 Gew.-% Ciprofloxacin Hydrochlorid ergab.
Beispiel 4
Herstellung des Masterbatches für die Compoundierung der Muster der Beispiele 12 bis 16
Tecothane TT2085A-B20 in Lieferform von handelsüblichem Linsengranulat mit einer Größe von ca. 2 mm wurde bei –40°C zu einem Pulver vermahlen, das anschließend in zwei Fraktionen gesiebt wurde. Eine 1. Fraktion mit d₅₀ = 300 μm wurde für die erfindungsgemäßen Beispiele verwendet.
1.000 g Ciprofloxacin (Betain) (d₅₀ = 5,77 μm) wurden in einem Intensivmischer mit 2.000 g wirkstofffreies Tecothane TT2085A-B20-Pulver (d₅₀ = 300 μm) vermischt. Diese Polymer-Wirkstoff-Pulvermischung und weitere 2.000 g Tecothane TT2085A-B20-Linsen-Granulat wurden separat mittels zweier Differential-Dosierwaagen in Gehäuse 1 des Extruders dosiert. Wie in Beispiel 1 wurde das wirkstoffhaltige Zylindergranulat auf einem Zweiwellenextruder ZSK der Fa. Brabender extrudiert. Es wurde eine stippenfreie weiße Schmelze erhalten, die nach Abkühlung im Wasser/Luftbad und Stranggranulation ein Zylindergranulat mit 20 Gew.-% Ciprofloxacin (Betain) ergab.
Beispiel 5
Aus dem Granulat des Beispiels 1 wurden bei einem externen Hersteller Ciprofloxacin-(Betain)-haltige drei-lumige Katheter-Schläuche mit einem Außendurchmesser von 2 mm extrudiert.
Diese Katheterschläuche wurden mit 25 kGr Gamma sterilisert. Die Katheter-Schläuche wurden im Dynamischen Modell zum Nachweis antimikrobieller Wirkung von Werkstoffen und für die Bestimmung des Elutionsprofils des eingearbeiteten Wirkstoffs eingesetzt,
Beispiel (Vergleichsbeispiel)
Aus dem Granulat des Beispiels 2 wurden bei einem externen Hersteller Ciprofloxacin-Hydrochlorid-haltige drei-lumige Katheter-Schläuche mit einem Außendurchmesser von 2 mm extrudiert.
Diese Katheterschläuche wurden mit 25 kGr Gamma sterilisert.
Die Katheter-Schläuche wurden im Dynamischen Modell zum Nachweis antimikrobieller Wirkung von Werkstoffen und für die Bestimmung des Elutionsprofils des eingearbeiteten Wirkstoffs d eingesetzt.
Beispiel 7 (Vergleichsbeispiel)
12,5 g Masterbatch-Granulat aus Beispiel 3 wurde in einem Intensivmischer mit 987,5 g wirkstofffreiem Tecothane TT2085A-B20-Granulat vermischt. Das wirkstoffhaltige Zylindergranulat wurde auf einem Zweiwellenextruder ZSK der Fa. Brabender extrudiert. Es wurde eine homogene weiße Schmelze erhalten, die nach Abkühlung im Wasser/Luftbad und Stranggranulation ein leicht fließendes Zylindergranulat mit 0,25 Gew.-% Ciprofloxacin-Hydrochlorid ergab.
Für die Bestimmung des Elutionsprofils des eingearbeiteten Wirkstoffs im Dynamisches Modell zum Nachweis antimikrobieller Wirkung von Werkstoffen wurden Strangproben (2 mm Durchmesser und ca. 17 cm lang) genommen und für den Agar-Diffusionstest das Granulat zu Prüfkörpern (Platten) spritzgegossen.
Für mikrobiologische in vitro Untersuchungen wurden aus den Platten Plättchen mit 5 mm Durchmesser ausgestanzt. Diese Plättchen wurden mit 25 kGr Gamma sterilisert.

Analog zum Beispiel 7 wurden die folgenden Granulate erhalten:

Beispiel-Nummer	Menge Masterbatch aus Beispiel 3 [g]	Menge wirkstofffreies Tecothane TT2085A-B20-Granulat	Konzentration Ciprofloxacin-Hydrochlorid im Compound nach Verarbeitung
Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel)	25	975	0,5%
Beispiel 9 (Vergleichsbeispiel)	50	950	1,0%
Beispiel 10 (Vergleichsbeispiel)	75	925	1,5%
Beispiel 11 (Vergleichsbeispiel)	100	900	2,0%

Tabelle 3: Zusammensetzung der Vergleichsbeispiele 8 bis 11

Beispiel 12
12,5 g Masterbatch-Granulat aus Beispiel 4 wurde in einem Intensivmischer mit 987,5 g wirkstofffreiem Tecothane TT2085A-B20-Granulat vermischt. Das wirkstoffhaltige Zylindergranulat wurde auf einem Zweiwellenextruder ZSK der Fa. Brabender extrudiert.
Es wurde eine homogene weiße Schmelze erhalten, die nach Abkühlung im Wasser/Luftbad und Stranggranulation ein leicht fließendes Zylindergranulat mit 0,25 Gew.-% Ciprofloxacin (Betain) ergab.
Für die Bestimmung des Elutionsprofils des eingearbeiteten Wirkstoffs im Dynamisches Modell zum Nachweis antimikrobieller Wirkung von Werkstoffen wurden Strangproben (2 mm Durchmesser und ca. 17 cm lang) genommen und für den Agar-Diffusionstest das Granulat zu Prüfkörpern (Platten) spritzgegossen.
Für mikrobiologische in vitro Untersuchungen wurden aus den Platten Plättchen mit 5 mm Durchmesser ausgestanzt. Diese Plättchen wurden mit 25 kGr Gamma sterilisert.

Analog zum Beispiel 12 wurden die folgenden Granulate erhalten:

Beispiel-Nummer	Menge Masterbatch aus Beispiel 4 [g]	Menge wirkstofffreies Tecothane TT2085A-B20-Granulat	Konzentration Ciprofloxacin-(Betain) im Compound nach Verarbeitung
Beispiel 13	25	975	0,5%
Beispiel 14	50	950	1,0%
Beispiel 15	75	925	1,5%
Beispiel 16	100	900	2,0%

Tabelle 4: Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Beispiele 13 bis 16

Beispiel 17
Zur Überprüfung der Wirksamkeit wurde der folgende Versuchsaufbau gewählt:
Dynamisches Modell zum Nachweis antimikrobieller Wirkung von Werkstoffen
Mit dem vorgestellten Modell soll der Nachweis der antimikrobiellen Wirkung von Werkstoffen geführt und die Verhinderung der Biofilmbildung auf den Werkstoffen nachgewiesen werden sowie das Elutionsprofil der jeweiligen Wirkstoffe aus den Werkstoffen aufgenommen werden. Die Versuchsapparatur besteht aus folgenden Komponenten (vgl. auch 4 und 5):

1. Reaktionskammer

2. Nährmedien-Austauscher (2 gekoppelte Dreiwegehähne)

3. Probenkammer

4. Schlauchpumpe

5. Schlauchsystem
In eine Reaktionskammer wurde ein Strangstück der zu untersuchenden Probe eingebracht und mittels Schrumpfschlauch an beiden Seiten fest fixiert. Die Reaktionskammer ist während der Versuchszeit im Brutschrank positioniert.
Das Schlauchsystem führt weiter zum Nährmedien-Austauscher. Mit einem Dreiwegehahn kann bei Auslaufstellung aus dem Kreislauf Nährmedium abgepumpt, mit dem zweiten kann bei Einlaufstellung in den Kreislauf Nährmedium zugeführt werden.
Das Schlauchsystem führt weiter über die Probenkammer, zur Entnahme von Proben zur Keimzahlbestimmung und Zugabe der Bakteriensuspension, und anschließend über die Schlauchpumpe zurück zur Reaktionskammer.
1. Methode
Die Untersuchungen zur Langzeitwirkung der antimikrobiellen Aktivität von Musterproben (Strangproben) und Kathetern erfolgte mit Hilfe des Dynamischen-Biofilm-Modells.
1.1. Testplatten
Für die Kulturansätze zur Keimzahlbestimmung wurden Mueller-Hinton-Agarplatten verwendet. Dazu wurden Petrischalen von 9 cm Durchmesser mit 18 ml Mueller-Hinton-Agar (Merck KGaA Darmstadt/Lot VM132437 339) gegossen.
1.2. Medium
Als Medium für das Dynamischen Biofilm Modell wurde Mueller-Hinton Bouillon (Merck KgaA Darmstadt/Lot VM205593 347) eingesetzt.
1.3. Bakteriensuspension
Die Zugabe des Teststamms Staphylococcus aureus ATTC 29213 in das Dynamische Biofilm Modell erfolgte als Suspension. Aus einer Übernachtkultur vom Teststamm auf Columbia-Blut-Agar wurde eine Suspension mit der Dichte von McFarland 0.5 in NaCl-Lsg. 0.85% hergestellt. Für die Suspension wurde ein „Kolonie–Pool" aus 3 bis 4 mit der Impföse angetupften Kolonien verwendet. Die Suspension wurde 2 × im Verhältnis von 1:100 verdünnt. Aus dieser Verdünnungsstufe wurde das Modell befüllt.
2.1. Testansatz
Jeder einzelne Modellkreislauf (Reaktionskammer + Schlauchsystem) wurde aus dem mit ihm verbundenem Vorratskolben (Medium 1.2) mit ca. 16 ml Medium befüllt. Danach wurden über die Probenkammer dem Modellkreislauf mit einer Pipette 100 μl der Bakteriensuspension (1.3) zugegeben. Parallel dazu erfolgte das Ausplattieren von 100 μl der Bakteriensuspension zur Keimzahlbestimmung (1.1).
Im Durchschnitt waren nach jeder Zugabe der Bakteriensuspension Keimzahlen von mindestens 200 CPU/ml im Modellkreislauf vorhanden. Die Schlauchpumpe wurde auf eine Geschwindigkeit von 5/min (Umläufe pro min.) eingestellt, was bei dem im Versuch verwendeten Schlauch, eine Fördermenge von 0,47 ml/min. ergibt.
Der Inhalt eines Modellkreislaufes wurde damit in der Reaktionskammer in einer guten halben Stunde einmal ausgetauscht bzw. am Katheter vorbeigeführt.
Aus dem Modellkreislauf wurden erstmals nach 24 Stunden, dann täglich oder in variierenden Abständen jeweils 4 ml (25% der Gesamtflüssigkeit) entnommen und durch neues Medium ersetzt.
In dem entnommenen Medium wurde die Ciprofloxacin-Konzentration mittels HPLC bestimmt und das zeitliche Elutionsprofil ermittelt (3.1 Elutionsprofil).
In den entnommenen Proben wurde die Bakterienkonzentration in jedem einzelnen Modellkreislauf ermittelt. Aus der Probe wurden mit einer Impföse 50 μl auf eine Testplatte ausgestrichen und 24 Stunden bei 37°C bebrütet. Die Keimzahlen wurden entsprechend dem Wachstum im Ausstrich geschätzt oder es wurden 50 μl mit einer Pipette auf eine Testplatte geimpft, verspatelt, 24 Stunden bei 37°C bebrütet und durch Koloniezählung berechnet.
Zusätzlich zum Medienaustausch wurden täglich oder in variierenden Abständen über die Probenkammer dem Modellkreislauf mit einer Pipette 100 μl der Bakteriensuspension zugegeben. Die Keimzahlen der zugegebenen Bakteriensuspension variierte zwischen 1800 und 15.000 Bakterien pro ml. Auf die Zugabe einer konstanten, immer gleichen Bakterienmenge wurde bewusst verzichtet, da im praktischen Einsatz auch von unterschiedlich vielen Erregern, die Kontakt mit dem Katheter haben könnten, ausgegangen werden muss.
2. Material
2.1. Werkstoffproben
Getestet wurden die Katheter-Schläuchen aus den Beispielen 5 und 6 zum Nachweis der antimikrobiellen Wirkung und die Verhinderung der Biofilmbildung auf den Werkstoffen sowie zur Bestimmung des Elutionsprofils der jeweiligen Wirkstoffe aus den Katheter-Schäuchen.

Probe aus Probe Wirkstoff Konzentration [%]

Beispiel 5 Katheter-Schlauch Ciprofloxacin (Betain) 1

Beispiel 6 (Vergleichsbeispiel) Katheter-Schlauch Ciprofloxacin-Hydrochlorid 1

Tabelle 5: Im dynamischen Modell eingesetzte Katheter-Schläuche

Getestet wurden die Strangproben aus den unten genannten Beispielen zur Bestimmung des Elutionsprofils der jeweiligen Wirkstoffe

Probe aus	Probe	Wirkstoff	Konzentration [%]
Beispiel 7 (Vergleichsbeispiel)	Strangprobe	Ciprofloxacin-Hydrochlorid	0,25
Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel)	Strangprobe	Ciprofloxacin-Hydrochlorid	0,5
Beispiel 9 (Vergleichsbeispiel)	Strangprobe	Ciprofloxacin-Hydrochlorid	1,0
Beispiel 10 (Vergleichsbeispiel)	Strangprobe	Ciprofloxacin-Hydrochlorid	1,5
Beispiel 11 (Vergleichsbeispiel)	Strangprobe	Ciprofloxacin-Hydrochlorid	2,0

Beispiel 12	Strangprobe	Ciprofloxacin (Betain)	0,25
Beispiel 13	Strangprobe	Ciprofloxacin (Betain)	0,5
Beispiel 14	Strangprobe	Ciprofloxacin (Betain)	1,0
Beispiel 15	Strangprobe	Ciprofloxacin (Betain)	1,5
Beispiel 16	Strangprobe	Ciprofloxacin (Betain)	2,0

Tabelle 6: Im dynamischen Modell eingesetzte Strangproben

2.2. Teststämme
Als Teststamm für das Dynamische Biofilm Modell wurde ein für die Biofilmbildung ausgewiesener Staphylococcus aureus Stamm ATCC 29213 verwendet. Der Stamm wurde von der Medizinischen Hochschule Hannover zur Verfügung gestellt.
3. Auswertung
3.1 Elutionsprofil

Tag der Probennahme	Konzentration Ciprofloxacin (Betain), nachgewiesen als Hydrochlorid Katheter-Schlauch aus erfindungsgemäßen Ciprofloxacin Betain-haltigem Material (Beispiel 5)	Konzentration Ciprofloxacin-Hydrochlorid Katheter-Schlauch aus Ciprofloxacin-Hydrochloridhaltigem Material (Beispiel 6)
1.	1,43	2,85
2.	1,55	4,85
3.	1,72	3,51
4.	1,02	3,43
5.	1,24	4,65
6.	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt
7.	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt
8.	1,86	5,87
9.	1,54	3,87
10.	1,01	3,28
11.	1,29	3,53
12.	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt
13.	1,75	9,13

Tabelle 7: Eluierte Wirkstoffmenge aus den Katheter-Schläuchen bei täglicher Probennahme

1 zeigt das zeitliche des Ciprofloxacin-Hydrochlorid-haltigen Katheter-Schlauches aus Beispiel 6 (Vergleichsbeispiel) und des Ciprofloxacin (Betain)-haltigen Katheter-Schlauches (erfindungsgemäß). Die eluierten Mengen wurden aufsummiert.

Tag der Probennahme	Konzentration Ciprofloxacin-Hydrochlorid
	Beispiel 7	Beispiel 8	Beispiel 9	Beispiel 10	Beispiel 11
1.	2,12	2,12	14,3	22,8	31,7
2.	1,25	3,12	7,17	12,1	17,1
3.	0,95	1,99	4,74	8,56	11,0
4.	0,96	2,17	5,11	9,26	11,82
5.	1,21	2,03	4,03	5,86	8,08
6.	1,02	2,49	5,85	5,66	1,99
7.	0,62	1,34	3,27	5,03	7,03
B.	0,5	3,07	4,77	6,51	5,27
9.	0,73	1,68	4,14	6,34	8,33
10.	0,92	2,29	6,04	9,09	12,52
11.	1,5	1,25	3,23	5,24	7,32
12.	0,5	1,25	3,05	5,12	6,75
13.	0,73	1,68	4,14	6,34	8,33

Tabelle 8: Eluierte Wirkstoffmenge aus den Strangproben der Vergleichsbeispiel 7 bis 11 bei täglicher Probennahme

Tag der Probennahme	Konzentration Ciprofloxacin (Betain), gemessen als Hydrochlorid
	Beispiel 12	Beispiel 13	Beispiel 14	Beispiel 15	Beispiel 16
1.	1,07	0,98	2,03	19,3	80,6
2.	0,88	1,03	1,35	4,87	7,74
3.	0,5	0,7	1,08	2,48	4,22
4.	0,78	0,73	1,0	2,52	3,52
5.	0,5	1,09	1,22	2,08	3,12
6.	0,5	1,29	1,56	2087	4,07
7.	1,05	1,11	1,69	2,63	3,33
B.	1,27	1,23	1,57	2,08	2,64
9.	1,11	1,17	1,77	2,81	2,72
10.	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt
11.	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt
12.	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt	Nicht bestimmt
13.	0,8	0,91	1,54	2,2	3,07

Tabelle 9: Eluierte Wirkstoffmenge aus den Strangproben der Vergleichsbeispiel 12 bis 16 bei täglicher Probennahme

3.2 Biofilmbildung

Getestet wurden nur die Katheter-Schläuche aus den Beispielen 5 und 6 zum Nachweis der antimikrobiellen Wirkung und die Verhinderung der Biofilmbildung auf den Werkstoffen.

Tag der Probennahme	Keimzahl (CFU/ml) Katheter-Schlauch aus erfindungsgemäßen Ciprofloxacin Betain-haltigem Material (Beispiel 5)	Keimzahl (CFU/ml) Katheter-Schlauch aus Ciprofloxacin-Hydrochloridhaltigem Material (Beispiel 6)
1.	180	0
2.	20	0
3.	0	0
4.	0	0
5.	0	0
6.	0	10
7.	0	0
8.	0	0
9.	0	1800
10.	0	400
11.	0	700
12.	0	1000

Tabelle 10: Keimzahl auf den Katheter-Schläuchen

Es wurde bei den Ciprofloxacin-Hydrochlorid-haltigen Katheterschläuchen der Vergleichsprobe als auch bei dem erfindungsgemäßen Ciprofloxacin Betain-haltigen Katheter-Schläuchen deutlich reduzierte bzw. keine Bakterienbesiedlung nachgewiesen.
3.3 Ergebnisdiskussion
Das Dynamische Biofilm Modell ermöglicht den Nachweis der Biofilmbildung oder den Nachweis der Verhinderung der Biofilmbildung durch die antimikrobielle Wirkung eines Werkstoffes bzw. eines fertigen Katheters.
Mit der Versuchsanordnung kann sich die natürliche Situation des Katheters in der Haut angenähert werden.
Folgende Faktoren können annäherungsweise simuliert werden:

• Das Medium enthält alle Faktoren für ein Bakterienwachstum entsprechend der Gewebsflüssigkeit der Haut.
• Der Wirkstoff kann langsam aus dem Katheter in die Umgebung abgegeben werden und dort oder direkt am Katheter antimikrobiell wirksam werden.

Es wurde bei den Ciprofloxacin-Hydrochlorid-haltigen Katheterschläuchen der Vergleichsprobe als auch bei dem erfindungsgemäßen Ciprofloxacin Betain-haltigen Katheter-Schläuchen deutlich reduzierte bzw. keine Bakterienbesiedlung nachgewiesen. Das zeitliche Elutionsprofil der Katheter-Schläuche zeigt einen deutlich niedrigen Verlauf für den Ciprofloxacin Betain-haltigen Katheter-Schlauch, d. h. über die Zeit eluiert dieser Schlauch deutlich weniger Wirkstoff als der Ciprofloxacin-Hydrochlorid-haltige Katheter-Schlauch. Die Biofilm-Untersuchungen belegen aber überraschenderweise, dass trotz der deutlich niedrigeren Elution eine Besiedlung der Katheter-Schlauch-Oberflläche nicht nachweisbar ist.
Bei den Strangproben wird ebenfalls deutlich, dass zum eine Anhängigkeit der Elution von der Wirkstoff-Konzentration im Werkstoff vorhanden ist (je höher der Gehalt, desto höher die Elution), aber dass die erfindungsgemäßen Proben deutlich weniger Wirkstoff eluieren als die Vergleichsmuster.
Daraus ergibt, dass die erfindungsgemäßen Proben bei gleichem Wirkstoff-Gehalt durch ihre niedrigere Elutionrate deutlich länger die Katheter-Schlauch-Oberfläche vor Bakterienbesiedlung, d. h. Biofilmbildung, schützen können.
Beispiel 18
Agardiffusionstest
1. Methode
Die Untersuchung zur antimikrobiellen Wirkung erfolgte mit Hilfe des Agardiffusionstestes.
1.1. Testplatten
Petrischalen von 9 cm Durchmesser wurden mit 18 ml Mueller-Hinton-Agar nach NCCLS (Merck KGaA Darmstadt/Lot ZC217935 430) gegossen.
1.2. Bakteriensuspension
Aus einer Übernachtkultur vom Teststamm Staphylococcus aureus ATTC 29213 auf Columbia-Blut-Agar wurde eine Suspension mit der Dichte von McFarland 0.5 in NaCl-Lsg. 0.85% hergestellt. Für die Suspension wurde ein „Kolonie–Pool" aus 3 bis 4 mit der Impföse angetupften Kolonien verwendet.
1.3. Testansatz
In die Suspension wird ein steriler Wattetupfer getaucht. Der Flüssigkeits-Überschuss wird am Glasrand ausgedrückt. Mit dem Tupfer wird die Mueller-Hinton Agarplatte in drei Richtungen im Winkel von jeweils 60° gleichmäßig beimpft. Danach werden Werkstoffplättchen und Testplättchen auf die Testplatte aufgelegt. Die Testplatten wurden bei 37°C für 24 Stunden bebrütet.

Die antimikrobielle Wirkung der Proben wurde an Hand von Hemmhöfen beurteilt. Es werden die aus den spritzgegossenen Platten ausgestanzten Plättchen eingesetzt.

Teststamm	S. aureus Hemmhof-Durchmesser	Wirkstoff	Konzentration [%]
Material	29213
Beispiel 7 (Vergleichsbeispiel)	12	Ciprofloxacin-Hydrochlorid	0,25
Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel)	14	Ciprofloxacin-Hydrochlorid	0,5
Beispiel 9 (Vergleichsbeispiel)	14	Ciprofloxacin-Hydrochlorid	1,0
Beispiel 10 (Vergleichsbeispiel)	20*	Ciprofloxacin-Hydrochlorid	1,5
Beispiel 11 (Vergleichsbeispiel)	20*	Ciprofloxacin-Hydrochlorid	2,0

Beispiel 12	6	Ciprofloxacin (Betain)	0,25
Beispiel 13	8	Ciprofloxacin (Betain)	0,5
Beispiel 14	12	Ciprofloxacin (Betain)	1,0
Beispiel 15	20*	Ciprofloxacin (Betain)	1,5
Beispiel 16	20*	Ciprofloxacin (Betain)	2,0
*Der Agar-Diffusionstest vermag nicht zwischen den verschiedenen Konzentrationen zu differenzieren. Durch Erhöhung der eluierten Menge wird die Diffusion im Agar nicht mehr beschleunigt, so dass bei diesen Konzentrationen der gleiche Hemmhof beobachtet wird.

Tabelle 11: Mikrobiologische Wirksamkeit im Agardifusionstest gegen Staphylococcus aureus ATTC 29213

Die Proben aus den erfindungsgemäßen Beispielen 12 bis 14 haben kleinere Hemmhöfe als die Vergleichsproben aus den Beispielen 7 bis 9. Beim Vergleich der Werkstoffproben untereinander kann mittels der Hemmhöfe eine Aussage über die Intensität bzw. Quantität der freigesetzten Wirkstoffe gemacht werden. Die Ergebnisse der Elutionsprofile werden hiermit bestätigt.
Beispiel 19
Von den Katheter-Schläuchen aus den Beispielen 5 (erfindungsgemäß) und 6 (Vergleichsbeispiel) wurden in ca. 1 cm Abständen jeweils ca. 1 mm langes Stück abgeschnitten.
Wie in Beispiel 18 „Agardiffusionstest beschrieben, wurden Testplatten vorbereitet. Die Katheter-Schlauch-Abschnitte wurden mit den Schnittflächen auf die Agarplatten aufgesetzt. Anschließend wurde der Testansätze wie in Beispiel 18 weiter behandelt.
2 und 3 zeigen jeweils Agar-Platten, bewachsen mit Staphylococcus aureas ATTC 29213. Um die aufgelegten Katheter-Schlauch-Abschnitte hat sich ein Hemmhof gebildet. 2: Abschnitte der Katheter-Schläuche aus Beispiel 5 (erfindungsgemäß), 3: Abschnitte der Katheter-Schläuche aus Beispiel 6 (Vergleichsbeispiel)
Im Agar-Diffusionstest wird erkennbar, dass alle Kather-Schläuche einen Hemmhof ergeben und eine antibakterielle Wirksamkeit zeigen. Bei gleicher Konzentration wird beim erfindungsgemäßen Katheter-Schlauch aus Beispiel 5 weniger Wirkstoff eluiert als beim Katheter-Schlauch aus Beispiel 6. Damit bleibt der erfindungsgemäße Katheter-Schlauch deutlich länger gegen Biofilmbildung geschützt. Bei beiden Schläuchen wird weiterhin durch den gleichen Hemmhofdurchmesser aller Proben auf einer Platte deutlich, dass über die Gesamtlänge der Katheter-Schläuche der Wirkstoff homogen verteilt ist.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- EP 0550875 B1 [0010]
- US 5019096 [0011]
- EP 927222 B1 [0012]
- WO 03/009879 A1 [0013]
- US 5906825 [0014]
- US 6641831 [0016]
- DE 2901774 A [0054, 0076]
- FR 7418913 [0064]
- DE 2802989 [0064]
- DE 2837687 [0064]
- DE 2523991 [0064]
- EP 095893 A [0064]
- DE 2712987 [0064, 0066]
- DE 2716004 [0064]
- DE 2239271 [0075]
- DE 2213128 [0075]
- DE 2449343 [0075]
- US 3023192 A [0075]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Zbl. Bakt. 284, 390–401 (1996) [0015]
- Justus Liebigs Annalen der Chemie, 562, S. 75–136 [0044]
- J. H. Saunders, K. C. Frisch: "High Polymers", Band XVI, Polyurethane, Teil 1 und 2, Interscience Publishers 1962 bzw. 1964, R. Gächter, H. Müller (Ed.): Taschenbuch der Kunststoff-Additive, 3. Ausgabe, Hanser Verlag, München 1989 [0054]
- J. H. Saunders, K. C. Frisch: "High Polymers", Band XVI, Polyurethane, Teil 1 und 2, Interscience Publishers 1962 bzw. 1964, R. Gächter, H. Müller (Ed.): Taschenbuch der Kunststoff-Additive, 3. Ausgabe, Hanser Verlag, München 1989 [0076]

Claims

Formmassen enthaltend mindestens ein thermoplastisch verarbeitbares Polymer sowie mindestens einen teilneutralisierten Wirkstoff mit antibakterieller, antiprotozoischer oder antimykotischer Aktivität.
Formmassen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der teilneutralisierte Wirkstoff ein Wirkstoff mit basischer Funktionalität ist und diese basische Funktionalität mit einer Säure teilweise neutralisiert ist.
Formmassen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der teilneutralisierte Wirkstoff ein Wirkstoff mit saurer Funktionalität ist und diese saure Funktionalität mit einer Base teilweise neutralisiert ist.
Formmassen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der teilweise neutralisierte Wirkstoff ein solcher mit Betain- oder Zwitterionen-Struktur ist und teilweise mit einer Base oder Säure neutralisiert ist.
Formmassen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Äquivalent basischer Funktionalität im Wirkstoff mit 0,01 bis 0,95 Äquivalenten Säure beziehungsweise ein Äquivalent saurer Funktionalität im Wirkstoff mit 0,01 bis 0,95 Äquivalenten Base teilweise neutralisiert ist.
Formmassen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das thermoplastisch verarbeitbare Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus thermoplastischen Polyurethanen, Polyether-Blockamiden und Copolyestern.
Formmassen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Ciprofloxacin ist.
Formmassen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der teilweise neutralisierte Wirkstoff mit Hydrogenchlorid teilweise neutralisiertes Ciprofloxacin ist.
Formmassen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der teilneutralisierte Wirkstoff (als nicht neutralisierter Wirkstoff) in einem Konzentrationsbereich von 0,5 bis 2,0 Gew.-% bezogen auf die Formmasse eingesetzt wird.
Verwendung von Formmassen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Formkörpern, insbesondere Medizinprodukten.
Medizinprodukte, insbesondere zentralvenöse Katheter, Urokathether, Schläuche, Shunts, Kanülen, Konnektoren, Stopfen oder Verteilerhähne enthaltend eine Formmassen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.