CN101605454A - 包含部分中和的活性成分的聚合物成形物料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过使用部分中和的活性成分而使得抗细菌、抗原生物或抗真菌的聚合物成形物料,它们的制备方法和它们在成型体,特别是在医疗制品中的用途。
Description
聚合物有机材料已经成为日常生活中的必需品。在使用它们的各种条件下,由有机材料组成的工件自然地遭受非常广泛种类的微生物,例子是细菌、病毒或真菌的定殖的影响。对于工件的环境以及对于工件本身的耐用性而言,该定殖造成卫生和医疗风险,后者适用于材料所不希望的微生物分解的情形。
特别地,聚合物材料用于诊断和治疗目的的用途使得现代医学技术显著进步。另一方面,所述材料在医学中的频繁使用导致所谓的外来体感染也即与聚合物相关的感染急剧增多。
除了创伤性和血栓栓塞的并发症之外,直至脓毒病的导液管(Katheter)相关的感染是伴随着中心静脉导管在重病监护医学中使用的严重问题。
许多研究表明凝固酶阴性的葡萄球菌、暂居性病菌金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)和各种假丝酵母属物种是导液管相关的感染的主要起因。在导液管应用期间,普遍存在于皮肤上的这些微生物穿透皮肤的生理阻隔并且因此到达皮下区域和最终到达血流。细菌粘附在塑料表面上被认为是外来体感染的发病机理中的必要步骤。皮肤病菌粘附在聚合物表面上之后是伴随着聚合物的定殖细菌开始新陈代谢地活性增生。这与通过细胞外糖萼的细菌分泌产生生物膜相关。
生物膜还有助于病原体的粘附并且保护它们免于被免疫系统的某些细胞侵袭。另外,该膜形成不透过许多抗生素的阻隔。病原体病菌在聚合物表面上增强地增生之后,其可能最终是脓毒性的病菌。这类感染的治疗需要取出感染的导液管,因为用抗生素的化学疗法将需要非生理性的高剂量。
伴随着中心静脉导管的细菌引起的感染的发病率平均约5%。总的来说,中心静脉导管被证明是造成重病特别护理中所有脓毒病情形的约90%的原因。因此,中心静脉导管的使用不仅涉及到患者感染的高风险,而且造成极高的后续治疗成本(后续治疗,临床上延长的停留时间)。
手术前、中或后的措施(例如卫生措施等)仅仅是这些问题的部分解决方式。用于抑制聚合物相关的感染的一种合理策略在于使用的聚合物材料的改性。该改性的目的必须抑制细菌粘附和已经粘附的细菌增生,从而抑制由此引起的外来体感染。举例来说,这可以通过将合适的化学治疗试剂引入聚合物基体中来实现(例如抗生素),条件是引入的活性成分还可以从聚合物基体中扩散出。在该情形中,可以在延长的时间内延长抗生素的释放,并且因此抑制细菌在聚合物上粘附和增生达相应延长的时间。
以前已知有用于制备抗细菌改性的聚合物的方法。这里,杀菌剂被施加到表面或表面层上或者被引入聚合物材料中。下面的技术被描述用于特别用于医学应用的热塑性聚氨酯:
a)吸附在聚合物表面上(被动或通过表面活性剂)
b)引入涂覆在成型体表面的聚合物涂料中
c)引入聚合物载体材料的本体相(bulk-Phase)中
d)与聚合物表面共价连接
e)在反应得到最终聚合物之前与形成聚氨酯的组分混合。
举例来说,EP0550875B1公开了一种将活性成分引入医疗制品的外层(浸渍)的方法。在该方法中,使由聚合物材料组成的可植入器械在合适的溶剂中溶胀。这将聚合物基体改变至药物活性成分或活性成分的组合变得可以穿透植入物的聚合物材料的程度。将溶剂除去后,活性成分被密封在聚合物基体内。在与生理介质接触后,存在于可植入器械中的活性成分进而通过扩散释放。这里,可以通过溶剂的选择和通过试验条件的改变在一定范围内调节释放曲线(Freisetzungsprofil)。
举例来说,在US专利5,019,096中提及了用于医学应用并且具有包含活性成分的涂层的聚合物材料。描述了用于制备抗细菌活性涂层的方法,并且描述了用于涂覆在医疗器件表面上的方法。该涂层由聚合物基体,特别是聚氨酯、硅酮或可生物降解的聚合物和抗微生物活性物质,优选银盐与氯己定或与抗生素的协同增效组合组成。
EP927222B1描述了将具有抗血栓或抗生素活性的物质引入用于制备TPU的反应混合物中。
WO03/009879A1描述了其中表面用生物表面活性剂改性的聚合物基体中具有杀微生物剂的医学产品。可以使用各种技术将活性成分引入聚合物。表面活性剂用于减少细菌在成型体表面上的粘附性。
US 5,906,825描述了其中分散有杀生物剂或抗微生物剂(具体说明仅是植物成分)的聚合物(当中有聚氨酯),杀生物剂或抗微生物剂的量足以抑制与聚合物接触的微生物的生长。这可以通过加入调节杀生物剂的迁移和/或释放的试剂来最优化。提及了天然形成的物质例如维生素E。食品包装是主要应用。
Zbl.Bakt.284,390-401(1996)描述了与通过沉积技术施加在表面上的抗生素或者通过包括初期溶胀的技术引入表面附近的抗生素相比,分散在硅酮聚合物基体或聚氨酯聚合物基体中的抗生素改进的长期效果。这里,抗生素从表面释放到周围含水介质中的高初始速率经受非常明显的不可再现的变化。
US专利6,641,831描述了具有延迟的药理活性的医学产品,这通过引入两种具有不同亲脂性的物质来控制。发明核心是通过加入更亲脂的物质降低了抗微生物活性成分的释放速率的效果,由此在更长的时间内保持释放。其描述了优选的是活性成分在含水介质中不具有高的溶解性。其中公开了活性成分可以通过共价或非共价改性例如络合或成盐而亲脂化的事实。举例来说,其描述了庆大霉素盐或碱可用亲脂性脂肪酸改性。
提及的所有方法的一个普遍因素是需要额外的操作步骤以用药理活性物质修饰医疗设备,即在加工之前聚合物材料的预处理或者所得成型体的后处理。这导致额外的成本并且增加在生产过程中消耗的时间。这些方法的另外的问题在于使用有机溶剂,其大部分不能完全从材料中除去。这里提及的所有方法的另一个普遍因素是由聚合物材料组成的成型体,并且特别是医学产品的抗微生物改性的时间上受限制的长时间作用在用于患者时最优化。然而,这不能令人满意地与避免成型体本身或者人或动物通过成型体的初期细菌感染的风险的同时实现。
这里意欲的医学产品主要在体内使用。举例来说,如在上面所述,导液管在它们使用的整个时间内穿过身体表面并且因此造成特别高的微生物感染风险。当医学产品引入身体时通过微生物污染的初期感染的风险仍然没有通过已知的抗细菌改性而充分降低。
因此,从提及的现有技术开始,目的是提供一种用于制造植入物用的医用成型体,特别是导液管的抗微生物改性的聚合物材料,其中该材料对于治愈过程在抑制表面被病菌定殖的情况下显示出长时间作用,并且该材料在这里通过立即的抗微生物作用将当引入生物组织中时的初期细菌感染的风险最小化,并且该材料具有合适的机械性能,并且其的制备简单和有利。
令人惊奇地,现已发现在下面描述的本发明的成形物料和由其制造的成型体不仅在表面上展现出高的活性成分初始浓度-该活性成分当用含水介质润湿时通过高程度的活性成分释放有效抑制了初期的微生物定殖,而且进一步确保对于长时间使用在足够高的水平下延长的活性成分释放。
本发明因此首先提供成形物料,其包含至少一种可热塑性加工的聚合物,特别是热塑性聚氨酯(TPU)、共聚酯和聚醚嵌段酰胺,以及至少一种部分中和的活性成分。
本发明其次提供了包含本发明的成形物料的成型体。
用于本发明的活性成分具有抗细菌、抗原生物或者抗真菌或杀真菌活性,并且因此基于它们的作用而举出抗生素或抗感染药、以及抗真菌剂或杀真菌剂。
出于本发明的目的,部分中和的活性成分是具有用酸部分中和的碱性官能度的活性成分,或者具有用碱部分中和的酸性官能度的活性成分。术语碱性或酸性官能度以及酸和碱包括根据具有质子受体和质子给体的含义的公知的术语。
此外,出于本发明的目的,部分中和的活性成分也被理解为是同时具有碱性和酸性官能度的那些活性成分,例子是甜菜碱和具有季氮的两性离子。在该情形中,酸性官能度用碱部分中和,并且碱性官能度用酸部分中和。
适用于本发明并且具有碱性官能度的活性成分是有机化学脂族和环状,特别是杂环的化合物,举例来说其带有氮官能度作为取代基或者在链或环内带有氮官能度。优选这些活性成分,例如β-内酰胺抗生素,例子是青霉素,特别是6-氨基青霉烷酸酯例如巴氨西林,例如头孢菌素,特别是头孢替安、7-氨基头孢烷酸酯例如头孢泊肟普塞酯(Cefpodoxim-Proxetil)和头孢他美匹伏酯(Cefetamet-Pivoxil),促旋酶抑制剂抗感染药例如衍生的喹诺酮,特别是羧酸官能衍生的氟喹诺酮羧酸衍生物,氨基糖苷抗生素,例如特别是链霉素、新霉素、庆大霉素、托普霉素、Netylmycin和阿米卡星,四环素抗生素,例如特别是Docycycline和二甲胺四环素,氯霉素和衍生物,特别是琥珀酸酯的单钠盐的形式,大环内酯抗生素例如红霉脱氧糖胺大环内酯,特别是红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、红霉胺、地红霉素和这些的酯例如酮内酯,林肯酰胺抗生素,例如特别是林肯霉素和氯林肯霉素,噁唑啉酮抗生素,磺酰胺抗微生物剂例如特别是磺胺异噁唑、磺胺二嗪、磺胺甲基异噁唑、磺胺甲氧基二嗪、磺胺林和磺胺多辛,二氨基嘧啶抗微生物剂,例如特别是甲氧下氨嘧啶、达拉匹林,碱性袢霉素抗生素,例如特别是利福平和利福布汀,以及唑抗真菌剂例如咪唑衍生物,例如特别是联苯苄唑、克霉唑、益康唑、咪康唑和异康唑,和三唑衍生物,例如特别是伊曲康唑和伏立康唑。
根据本发明合适的具有酸性官能度的活性成分是例如被一个或多个羧基和/或磺基取代的有机化学脂族和环状,特别是杂环的化合物。优选这些活性成分例如β-内酰胺抗生素,例子是青霉素,特别是6-氨基青霉烷酸,例如青霉素G、丙匹西林、阿莫西林、氨比西林、美洛西林、苯唑西林和氟氯青霉素,和克拉布兰酸,和头孢菌素,特别是取代的7-氨基头孢烷酸,例如头孢菌素V、头孢呋辛、头孢甲氧霉素、头孢双硫唑甲氧、头孢噻肟和头孢曲松,和氧杂盘涅坶例如羟羧氧酰胺菌素和氟氧头孢,和氨基甲酰,特别是亚胺培南,和单杆菌,特别是噻肟单酰胺菌素,以及促旋酶抑制剂抗感染药例如萘啶酸和萘啶酸衍生物,特别是萘啶酸本身以及梭链孢酸。
根据本发明合适的具有甜菜碱结构或两性离子结构的活性成分举例来说是头孢菌素,特别是头孢替安和头孢氨苄类的那些例如氯头孢菌素,头孢他啶类的那些例如头孢他啶、头孢匹罗和头孢吡肟,碳青霉烯类,特别是美罗培南,喹诺酮羧酸,特别是取代的6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸,例如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星和恩氟沙星,取代的6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-吡咯烷酮)喹啉-3-羧酸,例如克林沙星、莫西沙星和曲伐沙星,以及环肽抗生素,例如糖肽,例如特别是万古霉素和替考拉宁,和链霉杀阳菌素,例如特别是原始霉素。
非常特别优选的活性成分是诺氟沙星、环丙沙星、克林沙星和莫西沙星。
根据本发明,部分中和的活性成分也可以活性成分组合的形式用于成型体中,并且这些组合包括与根据本发明使用的物质种类的结构或功能不同的活性成分和/或与非中和的活性成分的那些,只要它们的作用不会拮抗。
可以根据本发明使用的酸通常是所有惯用的无机或有机酸或者质子给体。由于将被部分中和的活性成分的碱性和稳定性作用以及在医疗应用中的生理容忍程度,使用的那些的例子是无机酸、单、二、三和多官能脂族和芳族羧酸,和羟基羧酸;这里,多元羧酸可以用短链和长链醇部分酯化,并且羟基羧酸可以用羧酸酯化,并且羟基羧酸可以用糖苷连接的碳水化合物、酸性氨基酸、磺酸例如特别是脂族全氟磺酸和苯酚酯化。可以优选使用的化合物是氯化氢、硫酸、磷酸、磷酸单和二酯、乙酸、硬脂酸、棕榈酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、苹果酸、酒石酸、琥珀氢酸乙酯(琥珀酸单酯)、柠檬酸、乙酰基水杨酸、谷氨酸和全氟丁烷磺酸。特别优选使用氯化氢。
可以根据本发明使用的碱通常是所有惯用的无机或有机质子受体。由于将被部分中和的活性成分的酸性和稳定性作用以及在医疗应用中的生理容忍程度,使用的那些的例子是碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐和氮碱,例如伯、仲和叔脂族、环脂族和芳族胺。可以优选使用的化合物是氢化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠和碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾、三乙胺、二苄胺、二异丙胺、吡啶、喹啉、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)和二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
根据本发明,具有甜菜碱结构或两性离子结构的活性成分可以用酸或用碱,例如得自上面给出的列表的那些部分中和。
部分中和可以在宽的当量范围内进行。举例来说,活性成分中每当量碱性官能度使用0.01-0.95当量的酸,或者活性成分中每当量的酸性官能度使用0.01-0.95当量的碱。优选使用0.01-0.95当量,特别优选0.2-0.8当量的酸或碱每摩尔活性成分。
本发明的一个特别优选的实施方案使用用0.1-0.9mol的氯化氢/每摩尔活性成分中和的喹诺酮抗感染药,特别优选环丙沙星。
根据本发明使用的活性成分在聚合物中的中和通过公知的传统或更新近的有机化学方法进行。因此举例来说,可以使活性成分悬浮或溶解于合适的溶剂中,并且可以将未稀释或溶解形式的酸或碱加入该混合物中。然后可以通过结晶或通过溶剂蒸发获得部分中和的活性成分。然而,也可以借助于负载有相关的酸或碱的吸附剂例如硅胶或氧化铝,或者借助于阴离子或阳离子离子交换剂进行中和。常用的方法与柱色层分离类似,通过活性成分溶解于合适的溶剂中作为流动相并且与负载有酸或碱的固定相连续/非连续接触。
这里,原则上也可以通过将等摩尔的中和的活性成分与非-中和的活性成分混合来延迟获得部分中和的活性成分直到第二步骤。这可以在均匀溶液中和/或以液体形式或以固体形式,例如以结晶或无定形粉末形式进行。
使用的部分中和的活性成分必须在聚合物基体中具有足够的(化学)稳定性。此外,在引入过程的条件下不允许削弱活性成分在聚合物基体中的微生物活性,并且因此在聚合物材料的热塑性加工所需的温度和停留时间:150-200℃和2-5min下,活性成分必须具有足够的稳定性。
药物活性物质的引入应该不削弱聚合物表面的生物相容性或者其他所希望的聚合物材料的聚合物特定性能(弹性、断裂强度等)。
活性成分优选以适合于它们的活性的浓度引入。在每一情形下基于成形物料,成形物料中活性成分(作为非-中和的活性成分计算)的比例优选为0.1-5.0重量%,特别优选0.5-2重量%。非常特别优选使用1-2重量%的环丙沙星。
特别合适的可热塑性加工的聚合物是热塑性聚氨酯、聚醚嵌段酰胺和共聚酯,优选热塑性聚氨酯和聚醚嵌段酰胺,并且特别优选热塑性聚氨酯。
可以根据本发明使用的可热塑性加工的聚氨酯可通过以下的形成聚氨酯的组分反应获得:
(A)有机二异氰酸酯,
(B)其的分子量为500-10000的线型羟基封端的多元醇,
(C)其的分子量为60-500的增链剂,
其中(A)中的NCO基团与(B)和(C)中对异氰酸酯反应的基团的摩尔比为0.9-1.2。
可以使用的有机二异氰酸酯A)的例子是如描述于Justus LiebigsAnnalen der Chemie,562,第75-136页中的脂族、环脂族、杂环和芳族二异氰酸酯。优选脂族和环脂族二异氰酸酯。
举例来说,可以提及的单个化合物是:脂族二异氰酸酯例如六亚甲基二异氰酸酯,环脂族二异氰酸酯例如异佛尔酮二异氰酸酯、环己烷1,4-二异氰酸酯、1-甲基环己烷2,4-二异氰酸酯和1-甲基环己烷2,6-二异氰酸酯以及相应的异构体混合物、二环己基甲烷4,4’-二异氰酸酯、二环己基甲烷2,4’-二异氰酸酯和二环己基甲烷2,2’-二异氰酸酯以及相应的异构体混合物,芳族二异氰酸酯例如亚甲苯基2,4-二异氰酸酯、由亚甲苯基2,4-二异氰酸酯和亚甲苯基2,6-二异氰酸酯组成的混合物、二苯基甲烷4,4’-二异氰酸酯、二苯基甲烷2,4’-二异氰酸酯和二苯基甲烷2,2’-二异氰酸酯、由二苯基甲烷2,4’-二异氰酸酯和二苯基甲烷4,4’-二异氰酸酯组成的混合物、氨基甲酸酯改性的液体二苯基甲烷4,4’-二异氰酸酯和二苯基甲烷2,4’-二异氰酸酯、4,4’-二异氰酸根合-(1,2)-二苯基乙烷和亚萘基1,5-二异氰酸酯。优选使用六亚甲基1,6-二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、具有>96重量%的二苯基甲烷4,4’-二异氰酸酯含量的二苯基甲烷二异氰酸酯异构体混合物,并且特别是二苯基甲烷4,4’-二异氰酸酯和亚萘基1,5-二异氰酸酯。提及的二异氰酸酯可以单独或者以彼此的混合物形式使用。它们也可以与至多15重量%(基于二异氰酸酯的总量)的多异氰酸酯,例如与三苯基甲烷4,4’4”-三异氰酸酯或与聚苯基聚亚甲基多异氰酸酯一起使用。
使用的组分B)包括其的平均分子量Mn为500-10000,优选500-5000,特别优选600-2000的线型羟基封端的多元醇。由于制备工艺,因此它们通常包含少量支化的化合物。通常使用的术语因此是“基本线型的多元醇”。优选聚醚二醇、聚碳酸酯二醇、位阻的聚酯二醇、羟基封端的聚丁二烯和这些的混合物。
可以使用的其他软链段包括式(I)的聚硅氧烷二醇
HO-(CH2)n-[Si(R1)2-O-]mSi(R1)2-(CH2)n-OH (I)
其中
R1是具有1-6个碳原子的烷基或苯基,
m为1-30,优选10-25并且特别优选15-25,和
n为3-6,
并且这些可以单独或者以与上述二醇的混合物使用。这些是已知的产品并且可以通过本身已知的合成方法,例如通过式(II)的硅烷与不饱和脂族或环脂族醇例如烯丙醇、丁烯-(1)-醇或戊烯-(1)-醇以1∶2的比例在催化剂例如六氯铂酸的存在下反应制备
H-[Si(R1)2-O-]mSi(R1)2-H (II)
其中R1和m如上定义。
合适的聚醚二醇可以通过使一种或多种在亚烷基中具有2-4个碳原子的环氧烷烃与含有两个结合的活性氢原子的起始物分子反应制备。可以提及的环氧烷烃的例子是:环氧乙烷、1,2-环氧丙烷、表氯醇和1,2-环氧丁烷以及2,3-环氧丁烷。优选使用环氧乙烷、环氧丙烷和由1,2-环氧丙烷和环氧乙烷组成的混合物。这些环氧烷烃可以单独或以交替的顺序或者以混合物的形式使用。可以使用的起始物分子的例子是:水、氨基醇例如N-烷基二乙醇胺如N-甲基二乙醇胺,和二醇例如乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇和1,6-己二醇。如果合适,也可以使用起始物分子的混合物。其他合适的聚醚二醇是含有羟基的四氢呋喃聚合产物。也可以基于双官能聚醚使用比例为0-30重量%的三官能聚醚,然而它们的量不超过得到可热塑性加工的产品的那些。基本线型的聚醚二醇可以单独或以彼此的混合物形式使用。
合适的位阻聚酯二醇的例子可由具有2-12个碳原子,优选4-6个碳原子的二羧酸和由多元醇制备。可以使用的二羧酸的例子是:脂族二羧酸例如琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、壬二酸和癸二酸,和芳族二羧酸例如邻苯二甲酸、间苯二甲酸和对苯二甲酸。这些二羧酸可以单独或者以混合物的形式例如以琥珀酸、戊二酸和己二酸的混合物形式使用。为了制备聚酯二醇,如果合适,可以有利地使用相应的二羧酸衍生物例如在醇基中具有1-4个碳原子的二羧酸酯、羧酸酐或羰基氯化物代替二羧酸。多元醇的例子是具有2-10,优选2-6个碳原子并且在相对于羟基的β位上带有至少一个烷基部分的位阻二醇,例子是2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇、2,2-二乙基-1,3-丙二醇、2-乙基-1,3-己二醇、2,5-二甲基-2,5-己二醇、2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇,或者与乙二醇、二甘醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,10-癸二醇、1,3-丙二醇和二丙二醇的混合物。取决于所需的性能,多元醇可以单独或者如果合适以彼此的混合物使用。其他合适的化合物是碳酸与提及的二醇,特别是具有3-6个碳原子的那些,例子是2,2-二甲基-1,3-丙二醇或1,6-己二醇的酯,羟基羧酸例如羟基己酸的缩合物,和内酯例如未取代或取代的己内酯的聚合产物。优选使用的聚酯二醇是新戊二醇聚己二酸酯和1,6-己二醇新戊二醇聚己二酸酯。聚酯二醇可以单独或者以彼此的混合物形式使用。
使用的增链剂C)包括其的分子量为60-500的二醇、二胺或氨基醇,优选具有2-14个碳原子的脂族二醇,例如乙二醇、1,6-己二醇、二甘醇、二丙二醇并且特别是1,4-丁二醇。然而,其他合适的化合物是对苯二甲酸与具有2-4个碳原子的二醇的二酯例如双(乙二醇)对苯二甲酸酯或双(1,4-丁二醇)对苯二甲酸酯,氢醌的羟基亚烷基醚例如1,4-二(羟乙基)氢醌,乙氧基化的双酚,(环)脂族二胺例如异佛尔酮二胺、乙二胺、1,2-丙二胺、1,3-丙二胺、N-甲基-1,3-丙二胺、1,6-六亚甲基二胺、1,4-二氨基环己烷、1,3-二氨基环己烷、N,N’-二甲基乙二胺和4,4’-二环己基甲烷二胺,和芳族胺例如2,4-亚甲苯基二胺和2,6-亚甲苯基二胺、3,5-二乙基-2,4-亚甲苯基二胺和3,5-二乙基-2,6-亚甲苯基二胺,以及伯单、二、三或四烷基取代的4,4’-二氨基二苯基甲烷或者氨基醇例如乙醇胺、1-氨基丙醇、2-氨基丙醇。也可以使用上述增链剂的混合物。与这些并存,还可以加入相对少量的3或更大官能度的交联剂,例如甘油、三羟甲基丙烷、季戊四醇、山梨醇。特别优选使用1,4-丁二醇、1,6-己二醇、异佛尔酮二胺和这些的混合物。
也可以使用少量的传统单官能化合物例如作为链终止剂或脱模剂。举例来说,可以提及醇例如辛醇和硬脂酰醇,或者胺例如丁胺和硬脂酰胺。
这些结构组分的摩尔比可以在宽的范围内变化,由此使得能够调节产物的性能。1∶1-1∶12的多元醇/增链剂摩尔比已经证实是成功的。二异氰酸酯和多元醇的摩尔比优选为1.2∶1-30∶1。特别优选2∶1-12∶1的比例。为了制备TPU,如果合适在催化剂、助剂和添加剂的存在下反应的结构组分的量可以为使得NCO基团当量与NCO-反应基团,特别是较低分子量二醇/三醇以及胺和多元醇的羟基或氨基的总量的比例为0.9∶1-1.2∶1,优选0.98∶1-1.05∶1,特别优选1.005∶1-1.01∶1。
可以根据本发明使用的聚氨酯可以不使用催化剂制备;然而在一些情形中可能建议使用催化剂。基于起始材料的总量,催化剂的常用量为至多100ppm。根据本发明合适的催化剂是从现有技术中已知的传统叔胺,例如三乙胺、二甲基环己胺、N-甲基吗啉、N,N’-二甲基哌嗪、2-(二甲基氨基乙氧基)乙醇、二氮杂双环[2.2.2]辛烷等,以及特别是有机金属化合物,例如碳酸酯、铁化合物、锡化合物例如二乙酸亚锡、二辛酸亚锡、二月桂酸亚锡或脂族羧酸的二烷基锡盐。优选二乙酸二丁基锡和二月桂酸二丁基锡。这些的1-10ppm的量足以催化反应。
除了TPU组分和催化剂之外,也可以加入其他的助剂和添加剂。举例来说,可以提及润滑剂例如脂肪酸酯、这些的金属皂、脂肪酸酰胺和硅化合物,防粘剂、抑制剂,相对于水解、光、热和脱色的稳定剂,阻燃剂、染料、颜料、无机或有机填料和增强剂。增强剂特别为纤维增强剂例如无机纤维,其根据现有技术制备并且还可以涂上胶料。关于提及的助剂和添加剂的另一些细节在技术文献例如J.H.Saunders,K.C.Frisch:″High Polymers″,卷XVI,Polyurethane[聚氨酯],第1和第2部分,Interscience Publishers 1962和1964,R.,H.Müller(编辑):Taschenbuch der Kunststoff-Additive[塑料添加剂手册],第3版,HanserVerlag,慕尼黑1989,或DE-A 29 01 774中找到。
可热塑性加工的聚氨酯弹性体优选在被已知为预聚物工艺的步骤中构成。在预聚物工艺中,由多元醇和由二异氰酸酯形成包含异氰酸酯的预聚物,并且在第二步骤中使其与增链剂反应。TPU可以连续或间歇制备。最公知的工业制备工艺是皮带工艺和挤出机工艺。
根据本发明合适的聚醚嵌段酰胺的例子是由对应于式I的重复单元组成的聚合物链组成的那些。
其中
A是由具有2个羧基端基的聚酰胺通过羧基端基损失得到的聚酰胺链,和B是由具有端OH基的聚氧亚烷基二醇通过端OH基损失得到的聚氧亚烷基二醇链,和n是形成聚合物链的单元数目。这里的端基优选为OH基或者终止聚合的化合物残基。
具有端羧基的二羧酸聚酰胺以已知的方式,例如通过一种或多种内酰胺或/和一种或多种氨基酸缩聚,或者通过二羧酸与二胺缩聚-在每一情形下在过量的优选具有端羧基的有机二羧酸存在下获得。这些羧酸在缩聚反应期间成为聚酰胺链的组分,并且特别地在其的末端进行加成,因此得到μ-二羧酸聚酰胺。二羧酸也充当链终止剂,并且因此也过量使用。
聚酰胺可由内酰胺和/或具有由4-14个碳原子组成的烃链的氨基酸起始获得,例子是己内酰胺、庚醇内酰胺、十二烷醇内酰胺、十一烷醇内酰胺、癸醇内酰胺或11-氨基十一烷酸或12-氨基十二烷酸。
可以提及的通过二羧酸与二胺缩聚制备的聚酰胺的例子是由六亚甲基二胺和己二酸、壬二酸、癸二酸和1,12-十二烷二酸组成的缩合物,以及由九亚甲基二胺和己二酸组成的缩合物。
可用于合成聚酰胺,即一方面用于将羧基连接在聚酰胺链的每端并且另一方面作为链终止剂的二羧酸是具有4-20个碳原子的那些,特别是链烷烃二酸例如琥珀酸、己二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸或十二烷二酸,还有环脂族或芳族二羧酸例如对苯二甲酸或间苯二甲酸或者环己烷-1,4-二羧酸。
具有端OH基的聚氧亚烷基二醇是未支化或支化的化合物,并且具有至少2个碳原子的亚烷基残基。这些化合物特别是聚氧乙烯、聚氧丙烯和聚氧四亚甲基二醇,以及其的共聚物。
被OH基终止的这些聚氧亚烷基二醇的平均分子量可以在宽的范围内变化,并且有利地为100-6000,特别为200-3000。
基于用于制备PEBA聚合物的聚氧亚烷基二醇和二羧酸聚酰胺的总重量,聚氧亚烷基二醇的重量比例为5-85%,优选10-50%。
用于合成这类PEBA聚合物的方法从FR-PS 7 418 913、DE-OS 28 02 989、DE-OS 28 37 687、DE-OS 25 23 991、EP-A 095 893、DE-OS 27 12 987和DE-OS 27 16 004中获知。
与上述那些相反,根据本发明优选合适的PEBA聚合物是具有无规结构的那些。为了制备这些聚合物,将由30∶70-98∶2的1∶(2+3)的重量比、其中羟基和羰基等量存在于(2+3)中的以下组分组成的混合物:
1.一种或多种得自具有至少10个碳原子的氨基羧酸或内酰胺的组的形成聚酰胺的化合物,
2.α,ω-二羟基聚氧亚烷基二醇,
3.至少一种有机二羧酸
在基于组1的形成聚酰胺的化合物为2-30重量%水的存在下在自生压力下在23℃-30℃的温度下加热,并且然后在大气压或减压下在250-280℃下在除去水、排除氧之后进一步处理。
举例来说,优选的这类PEBA聚合物描述于DE-OS 2712987中。
合适的并且优选合适的PEBA聚合物的例子可用商标PEBAX从Atochem、用Vestamid从Hüls AG、用Grilamid从EMS-Chemie,和用Kellaflex从DSM获得。
包含活性成分的本发明的聚醚嵌段酰胺可以另外包含常规用于塑料的添加剂。常规添加剂的例子是颜料、稳定剂、流动助剂、润滑剂和脱模剂。
举例来说,合适的共聚酯(分段的聚酯弹性体)由广泛种类的通过酯键组合的重复短链酯单元和长链酯单元组成,其中短链酯单元占共聚酯的约15-65重量%并且具有式(I)
其中R是其分子量低于约350的二羧酸的二价残基,和D是其分子量低于约250的有机二醇的二价残基;长链酯单元占共聚酯的约35-85重量%并且具有式(II)
其中R是其分子量低于约350的二羧酸的二价残基,和G是其平均分子量为约350-6000的长链二醇的二价残基。
可以根据本发明使用的共聚酯可以通过将a)一种或多种二羧酸、b)一种或多种线型长链二醇和c)一种或多种低分子量二醇共聚制备。
用于制备共聚酯的二羧酸是具有8-16个碳原子的芳族酸,特别为亚苯基二羧酸,例如邻苯二甲酸、对苯二甲酸和间苯二甲酸。
用于反应形成共聚酯的短链酯单元的低分子量二醇属于无环、脂环族和芳族二羟基化合物类。优选的二醇具有2-15个碳原子,例子是乙二醇、丙二醇、四亚甲基二醇、亚异丁基二醇、五亚甲基二醇、2,2-二甲基三亚甲基二醇、六亚甲基二醇和亚癸基二醇、二羟基环己烷、环己烷二甲醇、间苯二酚、氢醌等。在用于本目的的双酚当中有双(对-羟基)联苯、双(对-羟基苯基)甲烷、双(对-羟基苯基)乙烷和双(对-羟基苯基)丙烷。用于制备共聚酯的软链段的长链二醇优选具有约600-3000的分子量。在这些当中有其中亚烷基具有2-9个碳原子的聚(亚烷基醚)二醇。
可用作长链二醇的其他化合物是聚(环氧烷烃)二羧酸的二醇酯或聚酯二醇。
在长链二醇当中还有通过甲醛与二醇反应得到的聚甲醛。聚硫醚二醇也是合适的。聚丁二烯二醇和聚异戊二烯二醇、其的共聚物和所述材料的饱和氢化产物是令人满意的长链聚合二醇。
用于合成这些共聚酯的方法从DE-OS 2239271、DE-OS 2213128、DE-OS 2449343和US-A 3023192中获知。
包含活性成分的本发明的共聚酯可以另外包含常规用于塑料的添加剂。常规添加剂的例子是润滑剂例如脂肪酸酯、这些化合物的金属皂、脂肪酸酰胺和硅化合物,防粘剂、抑制剂,相对于水解、光、热和脱色的稳定剂,阻燃剂、染料、颜料,和无机或有机填料以及增强剂。增强剂特别为纤维材料例如无机纤维,其根据现有技术制备并且还可以用胶料处理。关于提及的助剂和添加剂的另一些细节在技术文献例如J.H.Saunders,K.C.Frisch:″High Polymers″,卷XVI,Polyurethane[聚氨酯],第1部分和第2部分,Interscience Publishers 1962或1964,R.,H.Müller(编辑):Taschenbuch der Kunststoff-Additive[塑料添加剂手册],第3版,Hanser Verlag,慕尼黑1989,或DE-A 2901774中找到。
本发明的成形物料可以通过由聚合物和活性成分组成的熔体挤出制备。熔体可以包含0.01-10重量%,优选0.1-5重量%的活性成分。这些组分可以使用已知的技术以任何方式混合。举例来说,可以将活性成分以固体形式直接引入聚合物熔体中。也可以将包含活性成分的母料与聚合物直接熔融,或者与之前熔融的聚合物混合。也可以在聚合物熔融之前借助于已知的技术(通过翻滚、喷涂等)将活性成分施加在聚合物上。
组分的混合/均匀也可以通过已知技术通过捏合机或螺杆-基机器,优选单或双螺杆挤出机在150-200℃的温度下进行。
在挤出过程期间组分的混合产生活性成分以分子水平在聚合物基体中的均匀分散,而无需另外的操作步骤。
研究表明,为了允许作为可调节的释放机理来应用活性成分扩散,活性成分在聚合物基体中的均匀分散是必需的。活性成分和聚合物因此应该具有高的生理化学相容性。如果活性成分和聚合物的生理化学相容性好,则活性成分在聚合物中的扩散系数高。然后可以通过引入的活性成分数量的变化调节抗生素物质的释放速率水平,因为释放的活性成分的数量然后与基体中的浓度成正比。
由此得到的包含活性成分的粒料可以通过已知的热塑性加工技术(注塑、挤出等)进一步加工。成型体没有斑点、柔性并且不发粘,并且可以通过惯用的工艺容易地杀菌。
由本发明的成形物料制造的优选的成型体是医学产品,例如中心静脉导管(CVC)、导尿管、软管、旁路、插管、连接器、塞子或分配阀,并且特别优选CVC。
以下实施例意在解释,但不限制本发明。
实施例
实施例1
将4950g填充有20重量%硫酸钡、肖氏硬度85A的可商购获得的芳族聚醚氨基甲酸酯Pellethane 2363-80AE扁豆状粒料(Dow Chemical,Midland MI)在80℃下干燥24小时,并且然后在陀螺转子混合机中与50g环丙沙星(甜菜碱)紧密彼此混合。
复合
该混合物在由以下组成的Brabender挤出机中复合:
-具有在每一情况下直径(D)20mm和长度25x D的双螺杆的4区挤出机;螺杆具有脱挥发区;
-直径3.2mm的单孔圆形挤压喷嘴;
-长度2.5m、温度约20℃的水填充的冷却槽;
-差示重量计量进料器;
-具有股线粒化器的取出装置。
借助于差示重量计量进料器将以上混合物传送到挤出机的冷进料料筒中。将熔体从喷嘴中抽出,并且为了冷却通过冷却槽拉出。在粒化器中实施圆形股线的股线粒化。
方法参数:
方法参数 | |
料筒1的温度 | 190℃ |
料筒2的温度 | 195℃ |
料筒3的温度 | 200℃ |
喷嘴温度 | 200℃ |
熔体温度 | 210℃ |
物料压力 | 18bar |
挤出机旋转速率 | 61min-1 |
处理量 | 4.5kg/h |
扭矩 | 96NM |
表1:复合条件
将不含活性成分的圆柱形粒料在ZSK双螺杆挤出机中挤出。产物为白色、均匀、无斑点的熔体,在水/空气浴中冷却和股线粒化之后得到均匀的圆柱形粒料。
注塑
使用具有螺杆直径18mm的Arburg 270S-500-60。在干燥后将粒料注塑得到试验样品(板,60×60×2mm)。选择用于此的参数如下:
方法参数 | |
料筒温度,加热区1 | 190℃ |
料筒温度,加热区2 | 195℃ |
料筒温度,加热区3 | 200℃ |
料筒温度,加热区4 | 200℃ |
模具温度 | 35℃ |
注射压力 | 1600bar |
旋转速率 | 19min-1 |
保持压力 | 800bar |
速滞压力(Staudruck) | 100bar |
注射时间 | 0.9s |
保持压力时间 | 10s |
剩余冷却时间 | 20s |
进料时间 | 12.8s |
循环时间 | 37s |
表2:注塑条件
为了微生物学体外研究,从板上冲压出直径5mm的小板。使用25kGr的γ辐射将这些小板杀菌。
实施例2(比较例)
将4950g填充有20重量%硫酸钡、肖氏硬度85A的可商购获得的芳族聚醚氨基甲酸酯Pellethane 2363-80AE扁豆状粒料(Dow Chemical,Midland MI)在80℃下干燥24小时,并且然后在陀螺转子混合机中与50g盐酸环丙沙星紧密混合。
与得自实施例1的材料类似,将包含活性成分的圆柱形粒料在ZSK双螺杆挤出机中挤出。产物为白色、无斑点的熔体,在水/空气浴中冷却和股线粒化之后得到均匀的圆柱形粒料。为了微生物学体外研究,从板上冲压出直径5mm的小板。使用25kGr的γ辐射将这些小板杀菌。
实施例3
用于复合实施例7-11的样品的母料的制备
将可商购获得的尺寸约2mm的扁豆状粒料形式的TecothaneTT2085A-B20在-40℃下研磨得到粉末,然后将其筛分得到两个级分。将具有d50=300μm的第1级分用于本发明的实施例。
在强烈混合机中将1000g盐酸环丙沙星(d50=9.13μm)与2000g不含活性成分的Tecothane TT2085A-B20粉末(d50=300μm)混合。借助于两个差示重量计量进料器将该聚合物-活性成分粉末混合物和另外的2000g扁豆状Tecothane TT2085A-B20粒料分别送入挤出机的外壳1中。如实施例1中那样,将包含活性成分的圆柱形粒料在Brabender ZSK双螺杆挤出机中挤出。产物为无斑点的白色熔体,在水/空气浴中冷却和股线粒化之后得到具有20重量%盐酸环丙沙星的圆柱形粒料。
实施例4
用于复合实施例12-16的样品的母料的制备
将可商购获得的尺寸约2mm的扁豆状粒料形式的TecothaneTT2085A-B20在-40℃下研磨得到粉末,然后将其筛分得到两个级分。将具有d50=300μm的第1级分用于本发明的实施例。
在强烈混合机中将1000g环丙沙星(甜菜碱)(d50=5.77μm)与2000g不含活性成分的Tecothane TT2085A-B20粉末(d50=300μm)混合。借助于两个差示重量计量进料器将该聚合物-活性成分粉末混合物和另外的2000g Tecothane TT2085A-B20扁豆状粒料分别送入挤出机的外壳1中。如实施例1中那样,将包含活性成分的圆柱形粒料在Brabender ZSK双螺杆挤出机中挤出。产物为无斑点的白色熔体,在水/空气浴中冷却和股线粒化之后得到具有20重量%环丙沙星(甜菜碱)的圆柱形粒料。
实施例5
由外部生产商将得自实施例1的粒料用于挤出包含环丙沙星(甜菜碱)的具有外径2mm的三腔导液管软管。
使用25kGr的γ辐射将该导液管软管杀菌。
该导液管软管以动态模式用于检测材料的抗微生物作用,并且用于确定引入的活性成分的洗脱曲线。
实施例6(比较例)
由外部生产商将得自实施例2的粒料用于挤出包含盐酸环丙沙星的具有外径2mm的三腔导液管软管。
使用25kGr的γ辐射将该导液管软管杀菌。
该导液管软管以动态模式用于检测材料的抗微生物作用,并且用于确定引入的活性成分的洗脱曲线。
实施例7(比较例)
在强烈混合机中将12.5g得自实施例3的母料粒料与987.5g不含活性成分的Tecothane TT2085A-B20粒料混合。将包含活性成分的圆柱形粒料在Brabender ZSK双螺杆挤出机中挤出。产物为均匀的白色熔体,在水/空气浴中冷却和股线粒化之后得到具有0.25重量%盐酸环丙沙星的易流动的圆柱形粒料。
为了确定引入的活性成分的洗脱曲线以动态模式用于检测材料的 抗细菌作用,取出挤出物样品(直径2mm和长度约17cm),并且将粒料注塑得到试验样品(板)用于琼脂扩散试验。
为了微生物学体外研究,从板上冲压出直径5mm的小板。使用25kGr的γ辐射将这些小板杀菌。
与实施例7类似,获得以下颗粒:
实施例号 | 得自实施例3的母料数量[g] | 不含活性成分的TecothaneTT2085A-B20粒料数量 | 加工后复合物中的盐酸环丙沙星的浓度 |
实施例8(比较例) | 25 | 975 | 0.5% |
实施例9(比较例) | 50 | 950 | 1.0% |
实施例10(比较例) | 75 | 925 | 1.5% |
实施例11(比较例) | 100 | 900 | 2.0% |
表3:比较例8-11的组成
实施例12
在强烈混合机中将12.5g得自实施例4的母料粒料与987.5g不含活性成分的Tecothane TT2085A-B20粒料混合。将包含活性成分的圆柱形粒料在Brabender ZSK双螺杆挤出机中挤出。产物为均匀的白色熔体,在水/空气浴中冷却和股线粒化之后得到具有0.25重量%环丙沙星(甜菜碱)的易流动的圆柱形粒料。
为了确定引入的活性成分的洗脱曲线以动态模式用于检测材料的抗细菌作用,取出挤出物样品(直径2mm和长度约17cm),并且将粒料注塑得到试验样品(板)用于琼脂扩散试验。
为了微生物学体外研究,从板上冲压出直径5mm的小板。使用25kGr的γ辐射将这些小板杀菌。
与实施例12类似,获得以下颗粒:
实施例号 | 得自实施例4的母料数量[g] | 不含活性成分的TecothaneTT2085A-B20粒料数量 | 加工后复合物中环丙沙星(甜菜碱)的浓度 |
实施例13 | 25 | 975 | 0.5% |
实施例14 | 50 | 950 | 1.0% |
实施例15 | 75 | 925 | 1.5% |
实施例16 | 100 | 900 | 2.0% |
表4:本发明实施例13-16的组成
实施例17
选择以下实验体系以检验活性:
用于检测材料的抗细菌作用的动态模型
所述的模型意在检测材料的抗细菌活性并且说明抑制了材料上生物膜的形成,以及记录相应活性成分从材料中的洗脱曲线。实验装置由以下组件组成(还参见图4和5):
1. | 反应室 |
2. | 养分替换系统(2个偶联的三通阀) |
3. | 样品室 |
4. | 蠕动泵 |
5. | 软管系统 |
将一片待研究的样品挤出物引入反应室并且借助于收缩软管牢固固定在两端。在实验期间,反应室的位置在培养箱内。
软管系统继续前进到达养分替换系统。通过使用其中一个三通阀和流出位置,可以将养分从回路中泵送出,并且通过使用第二个三通阀和流入位置,可以将养分引入回路。
软管系统继续经由样品室到达用于取出样品以确定微生物的数量和加入细菌悬浮液的系统,并且然后经由蠕动泵回到反应室。
1.方法
使用动态生物膜模型用于研究样品(挤出物样品)和导液管的抗细菌活性的长期作用。
1.1.试片
将Mueller-Hinton琼脂板用于培养用于确定微生物数量的混合物。为此目的,将18ml Mueller-Hinton琼脂(Merck KGaA Darmstadt/批次VM132437339)导入直径9cm的培养皿中。
1.2.介质
使用Mueller-Hinton肉汤(Merck KGaA Darmstadt/批次VM205593347)作为用于动态生物膜模型的介质。
1.3.细菌悬浮液
将试验菌株Staphylococcus aureus ATTC 29213以悬浮液的形式加入动态生物膜模型中。由试验菌株在Columbia血琼脂上过夜培养制备具有对应于NaCl溶液中0.85%浓度的McFarland 0.5的密度的悬浮液。将由通过用培植环染污而施加的3-4个菌丛组成的“菌丛池”用于悬浮液。以1∶100的比例将悬浮液稀释两次。将该稀释液用于装入模型中。
2.1.试验批次
从其相关的进料烧瓶中向每一单独的模型回路(反应室+管系统)中装入约16ml介质(介质1.2)。然后使用吸液管将100μl细菌悬浮液(1.3)经由样品室加入模型回路中。与此平行,取出100μl细菌悬浮液用于确定微生物数量(1.1)。
在每次加入细菌悬浮液之后存在于模型回路中的微生物的平均数为至少200CPU/ml。
将蠕动泵设置在5转每分(转/分)的速度下,在实验中使用的管中传送的相应量为0.47ml/min。
结果是在刚好半小时过程中,模型回路的内容物交换并且在反应室中在导液管上通过一次。
在24小时后第一次并且然后每天或以变化的间隔从模型回路中取出4ml(整个液体的25%),并且用新鲜介质代替。
使用HPLC测量在取出的介质中的环丙沙星浓度,并且确定作为时间函数的洗脱曲线(3.1洗脱曲线)。
在取出的样品中测量每一单独模型回路中的细菌浓度。通过培植环从样品中划出50μl到试板上并且在37℃下培养24小时。从污斑内的增长估算微生物的数量,或者用吸液管将50μl培养到试板上并且通过使用刮刀散布,并且在37℃下培养24小时,并且基于菌丛数目计算。
除了介质交换外,每天或以变化的间隔用吸液管将100μl细菌悬浮液经由样品室加入模型回路中。加入的细菌悬浮液中的微生物数量为1800-15000个细菌/ml。有意避免加入恒定的、总是相同数量的细菌,因为在实践中还必须预期将有变化数目的病原体可能与导液管接触。
2.材料
2.1.材料样品
测试得自实施例5和6的导液管软管以检测抗细菌作用和材料上生物膜形成的抑制,以及确定相应的活性成分从导液管软管中的洗脱曲线。
得自以下的样品 | 样品 | 活性成分 | 浓度[%] |
实施例5 | 导液管软管 | 环丙沙星(甜菜碱) | 1 |
实施例6(比较例) | 导液管软管 | 盐酸环丙沙星 | 1 |
表5:用于动态模型中的导液管软管
测试得自下面提及的实施例的挤出物样品以确定相应活性成分的洗脱曲线。
得自以下的样品 | 样品 | 活性成分 | 浓度[%] |
实施例7(比较例) | 挤出物样品 | 盐酸环丙沙星 | 0.25 |
实施例8(比较例) | 挤出物样品 | 盐酸环丙沙星 | 0.5 |
实施例9(比较例) | 挤出物样品 | 盐酸环丙沙星 | 1.0 |
实施例10(比较例) | 挤出物样品 | 盐酸环丙沙星 | 1.5 |
实施例11(比较例) | 挤出物样品 | 盐酸环丙沙星 | 2.0 |
实施例12 | 挤出物样品 | 环丙沙星(甜菜碱) | 0.25 |
实施例13 | 挤出物样品 | 环丙沙星(甜菜碱) | 0.5 |
实施例14 | 挤出物样品 | 环丙沙星(甜菜碱) | 1.0 |
实施例15 | 挤出物样品 | 环丙沙星(甜菜碱) | 1.5 |
实施例16 | 挤出物样品 | 环丙沙星(甜菜碱) | 2.0 |
表6:用于动态模型中的挤出物样品
2.2.试验菌株
用于动态生物膜模型的试验菌株是公知用于生物膜形成的金黄色葡萄球菌,菌株ATCC 29213。该菌株由Hanover的MedizinischenHochschule提供。
3.评价
3.1洗脱曲线
样品取出的天数 | 按照氯化氢检测的环丙沙星(甜菜碱)的浓度由包含环丙沙星甜菜碱的本发明材料组成的导液管软管(实施例5) | 盐酸环丙沙星的浓度由包含盐酸环丙沙星的材料组成的导液管软管(实施例6) |
1. | 1.43 | 2.85 |
2. | 1.55 | 4.85 |
3. | 1.72 | 3.51 |
4. | 1.02 | 3.43 |
5. | 1.24 | 4.65 |
6. | 未测量 | 未测量 |
7. | 未测量 | 未测量 |
8. | 1.86 | 5.87 |
9. | 1.54 | 3.87 |
10. | 1.01 | 3.28 |
11. | 1.29 | 3.53 |
12. | 未测量 | 未测量 |
13. | 1.75 | 9.13 |
表7:使用每天取出的样品,从导液管软管中洗脱的活性成分的量
图1表示得自实施例6(比较例)的包含盐酸环丙沙星的导液管软管和包含环丙沙星(甜菜碱)的导液管软管(本发明)的作为时间的函数的洗脱曲线。将洗脱的量总计。
表8:使用每天取出的样品,从比较例7-11的挤出物样品中洗脱的活性成分的量
表9:使用每天取出的样品,从比较例12-16的挤出物样品中洗脱的活性成分的量
3.2生物膜形成
仅测试得自实施例5和6的导液管软管以检测抗细菌作用和材料上生物膜形成的抑制。
取出样品的天数 | 微生物数量(CFU/ml)由包含本发明的环丙沙星甜菜碱的材料组成的导液管-软管(实施例5) | 微生物数量(CFU/ml)由包含盐酸环丙沙星的材料组成的导液管-软管(实施例6) |
1. | 180 | 0 |
2. | 20 | 0 |
3. | 0 | 0 |
4. | 0 | 0 |
5. | 0 | 0 |
6. | 0 | 10 |
7. | 0 | 0 |
8. | 0 | 0 |
9. | 0 | 1800 |
10. | 0 | 400 |
11. | 0 | 700 |
12. | 0 | 1000 |
表10:导液管软管上的微生物数量
对包含盐酸环丙沙星的比较样品的导液管软管以及对包含环丙沙星甜菜碱的本发明导液管软管检测到显著减少的细菌定殖或没有细菌定殖。
3.3结果讨论
动态生物膜模型使得能够检测生物膜形成或者通过材料或最终导液管的抗细菌作用检测生物膜形成的抑制。
实验的布置可以近似皮肤中导液管的自然情形。
可以通过近似模拟的因素如下:
·流体包含用于细菌生长的所有因素,对应于皮肤组织液。
·活性成分可以从导液管缓慢释放到环境中,并且可以在那里或者直接在导液管中展现出抗细菌活性。
对包含盐酸环丙沙星的比较样品的导液管以及对包含环丙沙星甜菜碱的本发明导液管检测到显著减少的细菌定殖或没有细菌定殖。
对于包含环丙沙星甜菜碱的导液管软管,导液管软管的作为时间的函数的洗脱曲线展现出显著降低的曲线,即与包含盐酸环丙沙星的导液管相比,该管产生随着时间显著更少的活性成分洗脱。然而令人惊奇地,生物膜研究证实,尽管显著较低的洗脱水平,但没有检测到导液管软管表面的定殖。
在挤出物样品的情形中同样明显的是,洗脱水平取决于材料中活性成分的浓度(含量越高,洗脱水平越高),但本发明的样品产生比比较样品显著更少的活性成分洗脱。
其结果是,对于相同的活性成分含量,本发明的样品可以提供显著更长时间的导液管软管表面免于细菌定殖即生物膜形成的保护,因为它们的洗脱速率更低。
实施例18
琼脂扩散试验
1.方法
琼脂扩散试验用于研究抗细菌作用。
1.1.试板
将18ml NCCLS Mueller-Hinton琼脂(Merck KGaA Darmstade/批次ZC217935430)倒入直径9cm的培养皿中。
1.2.细菌悬浮液
由试验菌株金黄色葡萄球菌ATTC 29213在Columbia-血-琼脂上过夜培养制备具有对应于NaCl溶液中0.85%浓度的McFarland 0.5的密度的悬浮液。将由通过用培植环染污而施加的3-4个菌丛组成的“菌丛池”用于悬浮液。
1.3.试验批次
将无菌的脱脂棉垫浸入悬浮液。在压力下在玻璃的边缘排出过量的液体。使用该垫将Mueller-Hinton琼脂板在三个方向上均匀培植,每一个之间的角度为60°。然后将材料板和试片放在试板上。将试板在37℃下培养24小时。基于抑制区域评价样品的抗细菌作用。使用从注塑板上冲压出的小板。
表11:相对于金黄色葡萄球菌ATTC 29213的琼脂扩散试验中的微生物活性
得自本发明实施例12-14的样品的抑制区域比得自实施例7-9的比较样品的那些更小。当比较材料样品时,抑制区域可用于得出关于释放的活性成分的强度或数量的结论。这证实了得自洗脱曲线的结果。
实施例19
通过在每一情形下以约1cm的间隔从得自实施例5(本发明)和6(比较例)的导液管软管上切割而取下长度约1mm的片。
如实施例18-琼脂扩散试验中所述那样制备试板。将导液管软管截面的切割面放在琼脂板上。然后继续如实施例18中那样处理试验混合物。
图2和3分别表示被金黄色葡萄球菌ATTC 29213定殖的琼脂板。抑制区域形成在重叠的导液管截面周围。
图2:得自实施例5(本发明)的导液管软管截面;
图3:得自实施例6(比较例)的导液管软管截面。
琼脂扩散试验显示所有的导液管软管产生抑制区域并且展现出抗细菌活性。在相同的浓度下,与得自实施例6的导液管软管的情形中相比,在得自实施例5的本发明导液管的情形中更少的活性成分洗脱。因此,本发明的导液管软管保持保护免于生物膜形成显著更长的时间。另外,板上所有样品的抑制区域的直径相同的事实清楚地表明对于这两种管而言,贯穿导液管软管的整个长度,活性成分的分布均匀。
Claims (11)
1.成形物料,其包含至少一种可热塑性加工的聚合物以及至少一种具有抗细菌、抗原生物或抗真菌活性的部分中和的活性成分。
2.如权利要求1所述的成形物料,特征在于所述部分中和的活性成分是具有碱性官能度的活性成分,并且该碱性官能度已经用酸部分中和。
3.如权利要求1所述的成形物料,特征在于所述部分中和的活性成分是具有酸性官能度的活性成分,并且该酸性官能度已经用碱部分中和。
4.如权利要求1所述的成形物料,特征在于所述部分中和的活性成分是具有甜菜碱结构或具有两性离子结构的活性成分,并且已经用碱或酸部分中和。
5.如权利要求1-4任一项所述的成形物料,特征在于所述活性成分中1当量的碱性官能度已经用0.01-0.95当量的酸部分中和,或者所述活性成分中1当量的酸性官能度已经用0.01-0.95当量的碱部分中和。
6.如权利要求1-5任一项所述的成形物料,特征在于所述可热塑性加工的聚合物选自热塑性聚氨酯、聚醚嵌段酰胺和共聚酯。
7.如权利要求1-6任一项所述的成形物料,特征在于所述活性成分是环丙沙星。
8.如权利要求7所述的成形物料,特征在于部分中和的活性成分是用氯化氢部分中和的环丙沙星。
9.如权利要求1-8任一项所述的成形物料,特征在于基于该成形物料,部分中和的活性成分(以非-中和的活性成分的形式)以0.5-2.0重量%的浓度范围使用。
10.如权利要求1-9任一项所述的成形物料用于制造成型体,特别是医学产品的用途。
11.包含如权利要求1-9任一项所述的成形物料的医学产品,特别是中心静脉导管、导尿管、软管、旁路、插管、连接器、塞子或分配阀。
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