ES2252962T3 - Productos medicinales con actividad farmacologica retardada, y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Productos medicinales con actividad farmacologica retardada, y procedimiento para su preparacion.Info
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Abstract
Producto medicinal no degradable con un material de soporte y una distribución monolítica de dos sustancias o grupos de sustancias con diferente hidrofilia, de las cuales una primera se designa como sustancia A y una segunda, como sustancia B, la sustancia A es más lipófila que la sustancia B, la sustancia A presenta una solubilidad (p/p) en agua a 25ºC de 300 ìg/ml hasta 1 ìg/ml, la sustancia B presenta una mayor solubilidad que la sustancia A, al menos una de las sustancias A y B es un principio activo farmacéutico, y en donde la cantidad de sustancia A y B se presenta, en cada caso, comprendida al menos entre una cantidad eficaz y el 10% en peso, referido al peso del material de soporte, excluyendo las combinaciones de clorhexidina/sulfadiazina de plata, triclosano-clorhexidina, polietilenglicol-poliuretano, o con combinaciones de clotrimazol y triclosano o polietileno poroso con combinaciones de clotrimazol y triclosano.
Description
Productos medicinales con actividad farmacológica
retardada, y procedimiento para su preparación.
Objeto de la presente invención son productos
medicinales con actividad farmacológica retardada, así como
procedimientos para su preparación.
El documento
DE-A-36 13 213 da a conocer un
fosfato tricálcico poroso, reabsorbible, con una mezcla de un
antibiótico y una sustancia de carga ulterior, especialmente un
aminoácido hidrófilo, como particularmente ventajoso en la
preparación de cementos óseos. En este caso, en el fosfato
tricálcico se incorpora un aditivo de bajo peso molecular: glicina,
la cual es soluble en agua y la cual acelera la liberación de
principio activo a partir del fosfato tricálcico poroso.
El documento WO 84/03623 da a conocer óxido de
magnesio, hidróxido de magnesio u otras sales de magnesio, las
cuales tienen efectos sobre la liberación de comprimidos con
antagonistas del calcio.
El documento WO 89/09626 da a conocer un tubo
flexible recubierto con hidrogel, el cual se carga con polimixina y
debe impedir que los microorganismos sensibles a la polimixina
formen trombos o induzcan una infección.
El documento
US-A-4,612,337 describe un método en
el cual materias a base de materiales sintéticos se introducen en
soluciones con diferentes principios activos, por ejemplo etanol,
cloroformo y, después, los materiales así recubiertos en su
superficie se secan e inducen una liberación de corto tiempo
(short-term-release) de principios
activos.
El documento
EP-A-0 520 160 describe la expansión
de catéteres de poliuretano con hidrocarburos fluorados, en los
cuales por medio de un proceso de este tipo se incorporan sales de
amonio cuaternario. Después del secado, los catéteres deben ser
eficaces como antimicrobianos, por liberación.
El documento
DE-A-37 25 728 describe un
procedimiento en el cual se introducen iones de metal plata en
mezclas de poliuretano-silicona. En este caso, por
la mezcla de poliuretanos con silicona deben llegar fluidos
corporales al interior de la mezcla de material sintético y
lixiviar así los iones plata, con lo cual se debe conseguir un
mejor efecto germicida.
El documento WO 89/04628 da a conocer el
tratamiento de implantes de silicona con antibióticos y cloroformo,
de tal manera que los principios activos se puedan difundir en las
capas externas del material del implante y, por consiguiente,
procuran una liberación de principio activo de poca duración después
de la implantación del dispositivo acabado.
El documento WO 87/03495 describe exactamente el
mismo procedimiento que el documento WO 89/04628, con un dibujo de
cómo se pueden impregnar los catéteres.
El documento EP 0 484 057 A2 describe una
aplicación acuosa, con la cual productos medicinales se puedan hacer
anti-trombogénicos mezclando polímeros orgánicos,
agentes aglutinantes, espaciadores y heparina, como agentes
antitrombogénicos, con polímeros de ácido metilenacrílico y
silicatos coloidales. Esta resina también se puede sulfonar
previamente, antes de depositar esta aplicación de resina sobre los
productos medicinales.
El documento
US-A-4,642,104 da a conocer un
catéter uretral de un polímero olefínico o de un material de
silicona, al cual se unen por fuera y por dentro sustancias
antimicrobianas.
El documento
US-A-4,677,143 describe mezclas
antimicrobianas, con las cuales se recubren productos medicinales.
Estas mezclas se componen de polímeros de bloque de nitrito
acrílico, policloruro de vinilo, mezclas de poliésteres y
poliuretanos, copolímeros de bloque de estireno y tipos de cauchos
naturales y policarbonatos, nilón y materiales de silicona, los
cuales se mezclan con sustancias oligodinámicas, es decir metales
antibacterianos, preferentemente compuestos de óxido de plata.
Estos catéteres se probaron en un ensayo clínico en 1.300 pacientes.
No se encontró diferencia alguna con catéteres no recubiertos
(Riley et al., 1955, Am. J. Med.).
El documento WO 87/01595 da a conocer cómo añadir
principios activos antimicrobianos y antibióticos a materiales de
plástico, antes del proceso químico de polimerización. En este caso,
el principio activo se distribuye uniformemente en el material
sintético antes de la polimerización. Ejemplo de aplicación: fijador
externo.
El documento WO 95/04568 describe puertos de
inyección que contienen sustancias antimicrobianas, por ejemplo
clorhexidina, sulfadiazina de plata y otros.
El documento
US-A-5,525,348 describe
recubrimientos con polivinilpirrolidona en diferentes disolventes, a
los que se añaden otros oligómeros diferentes con cloruro de
benzalconio-heparina, los cuales dan lugar a
recubrimientos tensoactivos iónicos.
El documento EP 0 640 661 A2 describe mezclas de
silicona con zeolitas que contienen plata, por lo que los iones
plata se difunden a partir de estas zeolitas.
El documento EP 0 301 717 B1 describe igualmente
zeolitas, las cuales se incorporan en materiales sintéticos
medicinales. Estas zeolitas contienen plata, cobre o cinc, los
cuales se incorporan por amasado y deben conseguir el efecto
antimicrobiano.
El documento EP 0 470 443 B1 da a conocer cómo se
aplican a bajas temperaturas de extrusión finas capas de
revestimiento, por ejemplo sobre materiales de catéter, junto con
sustancias farmacéuticas sensibles a la temperatura, en ellos
contenidos.
El documento
US-A-5,451,424 describe
procedimientos de laminación por extrusión de materiales sintéticos,
con los cuales se recubren con medicamentos productos medicinales,
por fuera y por dentro.
El documento WO 92/01542 describe cómo se
preparan recubrimientos para tubos nasootofaríngeos a través del
"Solvent Casting" (selección de disolventes), es decir para la
disolución de materiales sintéticos y la disolución simultánea de
medicamentos, y la inmersión de los productos medicinales, por
ejemplo con el fin de evitar infecciones e inflamaciones crónicas
del tejido circundante.
El documento WO 96/39200 describe, que con
"Solvent Casting" se puede incorporar una sal metálica en una
matriz de material sintético.
El documento
US-A-4,999,210 describe cómo se
prepara una fusión homogénea de materiales sintéticos y clorhexidina
y se extruye conjuntamente la mezcla sobre artículos medicinales a
través de una mezcladora de 2 tornillos sin fin. Posteriormente,
estos artículos se introducen otra vez en una solución de inmersión
(solvent casting) con un polímero hidrófilo.
El documento EP 0 350 161 A2 da a conocer cómo
con una sal de amonio se recubre un sustrato y se hepariniza,
después, a un valor del pH alcalino.
El documento WO 91/01767 describe cómo a través
de "solving Casting", es decir (diclorometano), isopropanol y
otros disolventes se aplican complejos de amonio y heparina sobre
materiales sintéticos medicinales.
El documento EP 0 231 573 B1 describe que las
sustancias farmacéuticas se incorporan, bien sea en el caso de
"solving casting" o adsorción, por expansión en materiales
sintéticos sólidos.
El documento
US-A-5,514,673 describe una
composición farmacéutica, en la cual a través de una aplicación
transmuscosal de progesterona se consiguen efectos clínicos
del 17-beta-estradiol. En este caso,
de 3 \mug a 0,5 mg de
17-beta-estradiol o,
respectivamente, progesterona se mezclan con aceites naturales y se
añade lecitina de huevo. Estas mezclas se deben administrar por la
nariz y ejercer allí sus efectos. Con este método se deben reducir
irritaciones de la piel, actuando la lecitina como inductor de
solubilización.
El documento WO 96/32907 describe un dispositivo
"stent" (espiral coronaria) metálico con una capa elastómera
de material sintético, hidrófuga, en el cual se ha incorporado una
sustancia activa biológica. El método abarca el "Solvent
Casting". En este caso se prefiere heparina con 10 a 45% en peso,
con un espesor de capa comprendido entre 30 y 150 \mum o,
respectivamente, dexametasona con una proporción comprendida entre
0,5 y 10% en peso.
El documento WO 96/39215 describe cómo se
construye un tubo flexible de silicona, el cual en el interior del
material presenta una capa con reactivos farmacológicamente activos,
los cuales se difunden lentamente hacia fuera a través de la capa
externa no recubierta. Por medio de una extruidora de silicona se
construye un catéter "sandwich". En este caso se introducen
rifampicina y minociclina en forma de polvo en la capa
intermedia.
El documento WO 96/33670 da a conocer cómo se
introducen en materiales sintéticos medicinales mezclas
antimicrobianas, preferentemente rifampicina y minociclina,
mediante expansión e incremento de la temperatura con subsiguiente
alcalinización de la solución.
El documento WO 94/10838 describe soluciones con
minociclina-EDTA, con las cuales se lavan los
productos medicinales para impedir con ello infecciones.
El documento
US-A-5,688,516 describe mezclas de
sustancias farmacéuticas, las cuales deben contener los tres grupos
de principios activos anteriormente citados: anticoagulantes,
antitrombóticos y formadores de complejos tales como EDTA o DMSA.
Estos principios activos se deben depositar sobre los productos
medicinales recubiertos previamente con TDMAC.
El documento
WO-A-96/33670 se refiere a catéteres
e implantes medicinales impregnados con sustancias antimicrobianas,
así como a un procedimiento para el impregnado de estos productos
medicinales. En este caso, se prepara primeramente una composición
antimicrobiana con una concentración eficaz del principio activo
para impedir el crecimiento de organismos, a continuación de lo
cual esta composición se aplica, al menos en parte, sobre el
producto medicinal permeándose la composición en el material del
producto medicinal. La composición se prepara por disolución del
principio activo antimicrobiano en un disolvente orgánico agregando
un agente de penetración y añadiendo una sustancia
alcalinizante.
El documento
WO-A-97/25085 se refiere a productos
medicinales que contienen triclosano.
El documento
US-A-4,713,239 se refiere a un
producto medicinal constituido por un material de soporte, el cual
es un homopolímero de acrilamida o vinilpirrolidona o un copolímero
de éstos con acrilato y que contiene 99 a 70% de acrilamida con
vinilpirrolidona y 1 a 30% en peso de acrilato, con una masa
molecular de 50.000 a 1.000.000, así como un principio activo con
efecto antianginoso, estando contenidos los componentes en las
cantidades siguientes: principio activo con efecto antianginoso 3 a
30% en peso, soportes biológicos solubles y absorbibles 70 a 97% en
peso.
El documento
EP-A-0 328 421 se refiere a una
composición resistente a las infecciones, a productos medicinales y
superficies, así como a un procedimiento para la preparación y
utilización de los mismos. El producto medicinal resistente a las
infecciones, allí dado a conocer, abarca uno o varios polímeros
formadores de matriz, los cuales se han seleccionado del grupo
constituido por poliuretanos biomedicinales, siliconas
biomedicinales y polímeros biodegradables, así como principios
activos antimicrobianos, especialmente una combinación sinérgica de
una sal de plata y clorhexidina o de su sal. Igualmente se dan a
conocer productos médicos con composiciones sinérgicas en su
interior o con composiciones depositadas sobre ellos.
Los materiales alógenos para implantes son
esenciales en la técnica médica moderna. Las ventajas que se
alcanzan con estos productos medicinales, es decir productos
medicinales tales como catéteres peritoneales, productos
cardiovasculares a base de materiales sintéticos, implantes
ortopédicos u otros implantes protésicos, se perjudican por
complicaciones infecciosas o episodios trombóticos u otos efectos
secundarios. En el caso de infecciones de implantes de material
plástico los principales gérmenes causantes de infecciones son
Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus. En el caso de
catéteres vasculares, estos gérmenes son responsables del 70 al 80%
de todas las infecciones. Candida albicans es responsable del 10 al
15% de todas las infecciones de catéteres. En el caso de
infecciones del sistema urinario (UTI = Urinary Tract Infections
(infecciones del tracto urinario)) se parte del hecho de que el uso
de catéteres urinarios tales como catéteres Foley, catéteres
suprapúbicos y de nefrostomía están asociados con la mayoría de
estas infecciones. Tales catéteres se implantan frecuentemente en
pacientes de edad avanzada, pacientes con una parálisis del tracto
urogenital, en pacientes posoperativos y en aquellos con una
uropatía obstructiva.
A pesar de tener en cuenta todas las cautelas
estériles en el caso de la inserción y de mantener abiertos todos
estos catéteres, estas infecciones siguen siendo un problema mayor.
En el UTI, el 60 a 70% de los causantes principales de las
infecciones son bacterias gramnegativas, seguidas por Enterococcos y
Candida. En el caso de prótesis metálicas el número relativo de
infecciones es mucho menor que en los materiales para catéteres, en
virtud de la avanzada técnica operativa. Pero puesto que estas
infecciones sólo se pueden sanear por una explantación de los
materiales infectados, y los costes para el saneamiento y la
reimplantación son muy elevados, sin olvidar que la mortandad en el
caso de pacientes de más edad es, en general, igualmente elevada en
estas intervenciones, son ineludibles desde el punto de vista
económico y médico las medidas preventivas.
Cosa parecida es válida para las prótesis
vasculares; aquí, se cuenta con tasas de infección comprendidas
entre 1 y 3% en el caso de prótesis inguinales, las cuales, además,
tras la infección de una prótesis existente se reimplantan con
tasas de infección esencialmente más elevadas. Aquí radica el
problema en la elevada mortandad de los pacientes, de hasta el 50%,
y la elevada tasa de amputación de la extremidad distal afectada.
Otro problema radica en todos los productos médicos tales como
catéteres venosos centrales, dispositivos "stent"
intracoronarios, válvulas cardíacas (Olenoff (1)), apósitos
reabsorbibles para heridas, catéteres CAPD, gasas hiladas o también
prótesis vasculares en el caso de trombogeneidad. La potencia
trombogénica de los materiales de cuerpos extraños se puede reducir
fundamentalmente por modificación con medicamentos
antitrombogénicos.
Un tercer grupo de campos de infección se refiere
a los implantes oculares, siendo en este caso ventajosos los
agentes antiinfecciosos y antihipertensores en forma de sustancias
de recubrimiento. Otros campos de infección son el impedir
incrustaciones por la liberación de formadores de complejos de
catéteres UT y la liberación controlada de hormonas, antihormonas,
agentes citostáticos y péptidos a partir de cementos, materiales
protésicos, marcapasos cardíacos, dispositivos "stent" y otros
materiales.
Un método conocido para la modificación de
productos médicos consiste en aplicar sobre la superficie de los
catéteres una capa de cloruro de tridodecilmetilamonio (TDMAC)
tensoactivo y, después, sustancias antimicrobianas, las cuales
están cargadas iónicamente. Por ejemplo, elastómeros de
polietileno-silicona, politetraflúoroetileno o
también materiales de dacrón se pueden bañar en soluciones de TDMAC
al 5% durante 30 minutos, secar y aclarar. Estos productos médicos
portadores de TDMAC tensoactivo se pueden incubar después en
diferentes soluciones de principios activos.
Algo parecido se puede llevar a cabo con cloruro
de benzalconio y la unión iónica de sustancias antimicrobianas
(Solomon DD, Sheretz, REJ en J. Contr. Release 6:
342-352 (1989) y US-Aatent nº
4,442,133).
Otros métodos abarcan una unión iónica de
principios activos con grupos cargados negativamente a la superficie
de productos médicos (documento
US-A-4,895,566),
- -
- la expansión de productos medicinales y la adsorción a la superficie (documento US-A-4,917,686),
- o la constitución de hidrogeles iónicos, los cuales portan después principios activos unidos iónicamente (documento US-A-4,107,121),
- -
- o, respectivamente, el laminado de sustancias antimicrobianas sobre capas de superficie (documento US-A-5,013,306),
- -
- o también sólo la aplicación de un aceite de silicona sobre un producto medicinal y, después, la puesta en contacto de la película de silicona con la solución de principio activo (documento US-A-4,952,419).
Un inconveniente de estos métodos se encuentra en
que debido a estos métodos físico-químicos se reduce
relativamente deprisa la actividad del principio activo. En lo
referente a la eficacia antimicrobiana ocurre, por ejemplo, que
después de desaparecer la actividad bactericida de superficie, los
catéteres o prótesis vasculares u otros implantes se pueden
colonizar de nuevo con bacterias. Lo mismo vale para el
recubrimiento con agentes antitrombogénicos. En este caso, sólo
cabe esperar una eficacia clínica si se liberan principios activos
en cantidad suficiente. Algo parecido vale también con las
sustancias antiproliferativas y proliferativas. El inconveniente de
estos recubrimientos es la falta de un control eficaz de la
liberación de las sustancias farmacéuticas a partir de los productos
medicinales (4). Es deseable llegar de forma muy próxima a una
liberación ideal de rango cero, para alcanzar efectos constantes a
lo largo de tiempos más prolongados.
También las prótesis vasculares y los implantes
metálicos (por ejemplo los TEP) se pueden modificar con o sin
espaciadores (albúmina, colágeno, revestimientos biodegradables) con
sustancias antimicrobianas, antitrombóticas, antiinflamatorias,
inmunomodulantes, o endocrinamente eficaces.
Misión de la invención es la creación de
productos medicinales no degradables, que sean farmacológicamente
activos, así como poner a disposición métodos con los cuales se
pueda mantener el mayor tiempo posible una actividad farmacológica
y superar, así, las citadas desventajas del estado actual de la
técnica. Otra misión de la invención es poner a disposición un
método eficaz, seguro, barato y práctico para modificar con
diferentes combinaciones de sustancias un gran número de tipos de
catéteres y otros productos médicos. Un fin de esta invención está,
entre otras cosas, en proteger contra infecciones productos
medicinales durante el mayor tiempo posible y, ello, mediante
diferentes métodos de incorporación y recubrimiento.
La misión se soluciona por un producto medicinal
no degradable que abarca un material de soporte y una distribución
monolítica de dos sustancias o grupos de sustancias, de las cuales
una primera se designa como sustancia A y una segunda, como
sustancia B, la sustancia A es más lipófila que la sustancia B, la
sustancia A presenta una solubilidad (p/p) en agua de 300 \mug/ml
hasta 1 \mug/ml, la sustancia B presenta una mayor solubilidad
que la sustancia A, al menos una de las sustancias A y B es un
principio activo farmacéutico, y en donde la cantidad de sustancia
A o B se presenta, en cada caso, comprendida al menos entre una
cantidad eficaz y el 10% en peso, referido al peso del material de
soporte, excluyendo las combinaciones de clorhexidina/sulfadiazina
de plata, triclosano-clorhexidina,
polietilenglicol-poliuretano, polietileno poroso con
combinaciones de clotrimazol y triclosano. En este caso, puede
estar condicionada una escasa solubilidad, tanto cinética como
también termodinámicamente. La solubilidad se mide, por ejemplo, a
la temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC), pH 7.
Sorprendentemente, se encontró que en el caso de
una matriz polímera no degradable y una distribución monolítica de
dos sustancias con diferente carácter hidrófilo se consigue una
retardación en la liberación de los componentes hidrófilos, cuando
una sustancia hidrófila dispersa en el polímero (hasta 10% en peso)
se combina con una sustancia hidrófuga (hasta 10% en peso). Este
efecto se produce fisico-químicamente por la
interacción de los principios activos a nivel molecular y, con
ello, se alcanza una disminución de la velocidad de difusión, no
hay desgaste alguno de la matriz polímera y, con ello, se consigue
una mayor influencia sobre la liberación. Fue además sorprendente
el descubrir que la asociación de dos principios activos por
formación de una sal (base miconazol-ácido fusidínico,
Ag-EDTA) refuerza la retardación a través de los
componentes lipófilos.
Según el documento
WO-A-96/38174, sustancias
micro-encapsuladas y homogéneamente distribuidas en
una matriz polímera biodegradable pueden controlar la liberación,
dirigida a la medida por la desintegración de la matriz polímera.
La biodegradación facilita la liberación de sustancias por la
ruptura de uniones moleculares en el material de soporte y facilita
la aparición del poros y espacios huecos por la penetración de
medios externos (sangre, líquido cefalorraquídeo, orina). Los
principios activos se liberan de la unión por convección,
degradación, solución y, también, por difusión. Si, además, la
matriz polímera es cristalina, como se describe en el documento
WO-A-96/38174, no es apenas posible
una difusión de principio activo a través de la poliactida
cristalina y, con ello, la liberación de principio activo se dirige
casi exclusivamente por la velocidad de la biodegradación. La
influencia sobre la liberación por la elección de las sustancias tan
sólo es posible, en este caso, cuando existe más sustancia que
matriz (intervalo preferido de 30 - 80 por ciento en masa.
Sin embargo, en la presente invención esto ya es
posible en productos medicinales estables, en el caso de una
proporción de principio activo de 1 - 20%.
Además de esto, sorprendentemente, se encontró
que el efecto retardante se reforzaba por la formación de un
gradiente de la sustancia lipófila respecto a la relación de
concentración de superficie a concentración Bulk (concentración de
la matriz), cuando se ligaba en superficie más sustancia lipófila.
Esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, por la extracción en un
disolvente adecuado de un producto medicinal cargado con una
solución del componente lipófilo, por lo que se deposita más
sustancia lipófila en superficie y se extrae sustancia
hidrófila.
Sorprendentemente, se encontró que la propia
sustancia difícilmente soluble puede actuar tanto como matriz de
soporte, como de depósito para una retardación de la liberación
(véase Ejemplo 6). Por consiguiente, se pueden aplicar lacas sobre
superficies de implantes no degradables, las cuales se componen
únicamente de un componente lipófilo e hidrófilo.
El efecto de retardación se acusa al máximo con
un exceso de componente lipófilo en relación con el componente
hidrófilo y en el caso de solubilidades del componente lipófilo de
100 \mug/ml a 1 \mug/ml.
La solubilidad se obtiene por la cantidad máxima
de una sustancia, que a 25ºC es soluble en agua. Se calcula el peso
de la sustancia referido al peso total de la solución obtenida. En
el marco de esta solicitud, las sustancias poco solubles se
caracterizan también con la propiedad de "lipófilas".
Productos medicinales adecuados son, por ejemplo,
los productos medicinales en forma metálica y no metálica tales
como endoprótesis, prótesis de rodilla o también catéteres y
drenajes y otros productos medicinales polímeros, los cuales
mediante diferentes métodos se modifican con una combinación de
sustancias farmacéuticas o, respectivamente, principios activos.
Por la modificación con sustancias farmacéuticas se deben hacer más
resistentes a las infecciones o b) o más hemocompatibles o
biocompatibles o c) finalmente, deben mejorar la función del
producto medicinal o, respectivamente, la incorporación en el tejido
circundante o, respectivamente, conseguir otros efectos
farmacológicos específicos. Para un recubrimiento, impregnación u
otro tipo de modificación de los productos medicinales, es esencial
la combinación de al menos dos sustancias diferentes, de las cuales
una sustancia presenta una escasa solubilidad en agua y la segunda
sustancia tiene una mayor solubilidad en agua. Esto conduce a que
la sustancia A presenta una menor solubilidad en el medio
circundante (líquido cefalorraquídeo, sangre, orina, tejido o
líquido peritoneal) que en el polímero o, respectivamente, es tan
difícilmente soluble que por los procesos de disolución en los
diferentes líquidos corporales se posibilita una larga fase de
liberación, tal como puede ser el caso en las endoprótesis totales
recubiertas sólo en superficie. La sustancia A, poco soluble, se
presta sorprendentemente a que la liberación de la otra sustancia B
se retarde, es decir se ralentice. Por la retardación de la
liberación de la sustancia B se obtiene un denominado perfil de
"steady state release" (estado de liberación continuo), en el
cual después de un descenso inicial muy plano de la liberación se
consigue una liberación casi constante. Los productos medicinales
modificados de este modo están en condiciones de permanecer
farmacológicamente activos durante más tiempo, especialmente si la
sustancia B es un principio activo.
La invención se ilustra a continuación con el
ejemplo de una combinación, limitada a una sustancia A y una
sustancia B. El experto en la materia puede entender que también
puede haber presentes varias sustancias de cada uno de los
grupos.
Debido a que la sustancia A tan sólo es muy poco
soluble en el ulterior tejido de implantación (sangre, líquido
cefalorraquídeo, orina, líquido peritoneal, líquido tisular), se
obtiene una liberación retardada, prolongada, de esta sustancia.
Inesperado fue el descubrimiento de que por la liberación retardada
de esta sustancia A también se ralentiza la liberación de una
sustancia B, normalmente liberada de manera mucho más rápida. La
sustancia A actúa primero, de manera inesperada, como depósito
propio, es decir como reserva, la cual se disuelve poco a poco muy
lentamente y, en segundo lugar, sorprendentemente, como matriz de
difusión para la sustancia B, la cual sin la aludida matriz
difusora sería liberada en poco tiempo de forma mucho más rápida.
Sin embargo, la solubilidad de la sustancia A no debe ser tan
escasa como para que la sustancia A sea prácticamente insoluble,
puesto que entonces no se alcanzan concentraciones
farmacológicamente activas en el medio circundante. Por ejemplo,
cloruro de plata es inadecuado. Tanto una sola de las sustancias A y
B puede ser un principio activo, como también - preferentemente -
las dos sustancias. Los principios activos preferidos presentan
propiedades antimicrobianas, antitrombógenas, antiproliferativas,
inmunomodulantes y/o endocrinas. Se ha acreditado el que exista una
carga de al menos un porcentaje másico de 0,1% de sustancias en la
capa de soporte de los principios activos para crear efectos
farmacológicos en el microentorno del producto medicinal durante un
espacio de tiempo más largo. En el caso de la mezcla de la
sustancia A con la sustancia B se ha acreditado que la sustancia A
tenga una proporción superior al 0,1% (orden de magnitud) que el
total de sustancia. Proporciones mucho más bajas en la combinación
no tienen ya el deseado efecto de retardación. Por lo regular, el
efecto de retardación aumenta al aumentar la tasa de incorporación
y la proporción de la sustancia A.
Se prefiere que el principio activo no presente
una elevada solubilidad en medios acuosos, es decir que sea más
bien lipófilo. Una lipofilización de principios activos hidrófilos
se puede conseguir - en el caso en que el armazón de soporte no sea
suficientemente lipófilo - lipofilizando los principios activos por
modificación covalente o no covalente tal como, por ejemplo, por
esterificación, eterificación, formación de acetales o
semiacetales, formación de anillos, formación de aductos o, en forma
no covalente, mediante la formación de complejos, formación de
sales. Por ejemplo, sal de gentamicina, base de gentamicina, se
puede modificar con un ácido graso lipófilo para aumentar así la
lipofilia. Lo mismo vale para estearato de eritromicina o también
para palmitato de clindamicina y otras muchas sustancias
farmacológicas, cuyo carácter galénico puede ser modificado de este
modo.
Se prefiere que el principio activo se enriquezca
intracelularmente en los órganos u organismos diana (por ejemplo
bacterias, trombocitos). Como ejemplos cabe reseñar el
enriquecimiento intracelular de rifampicina o eritromicina, ácido
fusidínico, imidazol o derivados de clindamicina en bacterias. Lo
mismo vale para la mupirocina lipófila y los derivados de
quinolona. Pero vale también, de forma parecida, para principios
activos lipófilos tales como ticlopidina, los cuales se pueden
enriquecer en trombocitos.
Se prefiere de modo particular que la sustancia A
y B sean ambos principios activos, que se enriquezcan
intracelularmente.
Productos medicinales adecuados son lentillas
oculares, catéteres, prótesis vasculares, endoprótesis, soportes
quirúrgicos de principios activos antimicrobianos tales como gasas
de colágeno, dispositivos "stents", "blades" (láminas),
cemento óseo, endoprótesis metálicas, prótesis de rodilla, prótesis
de cadera, catéteres CAPD, apósitos para heridas, gasas de
poliuretano rociadas, drenajes, sustancias reemplazantes de tejido
óseo blando.
Materiales preferidos para los productos
medicinales son siloxanos, poliuretanos, acrilatos, policarbonatos,
celulosa, derivados de celulosa, polímeros de tetraflúoroetileno y
tereftalato de polietileno.
Objeto de la invención es, además, un producto
medicinal conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque la
sustancia A es un principio activo farmacéutico.
Las sustancias se pueden combinar con los
productos medicinales de manera diferente. Una modificación muy
eficiente de los productos medicinales tiene lugar por expansión
mediante disolventes adecuados y partícipes de expansión adecuados,
tal como se describe en el documento EP 0 550 875. En este caso, en
virtud de parámetros de solubilidad parecidos (parámetros Hansen,
densidades de energía de cohesión) del polímero y la sustancia
farmacéutica se alcanzan elevadas concentraciones de principios
activos en los productos medicinales. Los productos medicinales,
así cargados, se hacen farmacológicamente activos mediante la
liberación controlada de los principios activos a partir de estos
productos medicinales.
Ejemplos de ello son la expansión de poliuretanos
con alcoholes, acetona, cetonas, ésteres tales como acetato de
etilo, en el caso de poliuretanos aromáticos seleccionados, con
CH_{2}Cl_{2}, DMF, DMA, metiletilcetona, HMPT, DMSO, dioxano
(caliente), n-cresol, tricresol,
n-propanol, ácido dicloroacético o mezclas de
ellos.
Ejemplos de combinaciones adecuadas de principios
activos farmacéuticos, agentes de expansión y polímeros se pueden
ver en la siguiente tabla.
Sustancia | Agente de expansión | Polímero |
Ciclofosfamida | \begin{minipage}[t]{50mm} etanol, cloroformo, tolueno, acetona, dioxano \end{minipage} | \begin{minipage}[t]{50mm} PUR, PDMS, poli-policarbonato, polietileno \end{minipage} |
Tamoxifeno | cloroformo, hexano | PDMS, PMMA, polietileno |
Buselerina | metanol, etanol | PUR, policarbonato, celulosa |
Ketoconazol | cloroformo, metanol | PDMS, PMMA, |
Diclofenaco | DMF, etanol | PUR, policarbonato |
Indometacina | cloroformo | PMDS, PMMA |
Ibuprofeno | cloroformo, etanol, acetona, éter | PMDS, PMMA, teflón |
Piroxicam | metanol | PUR, policarbonato, celulosa |
Fenilbutazona | cloroformo, acetona | PDMS, PMMA |
Ácido acetilsalicílico | etanol | PMMA, poliéster |
Glucocorticoides (esteroides) | \begin{minipage}[t]{50mm}etanol, metanol, actona, cloroformo a excepción de triaminolonacetonida, la cual se disuelve bien en DMF\end{minipage} | \begin{minipage}[t]{50mm}para la expansión se pueden utilizar casi todos los polímeros utilizables en el intervalo de densidades medias de energías de cohesión, puesto que en el caso de esteroides se trata de sustancias anfífilas\end{minipage} |
Ácido acetilsalicílico | etanol | PUR, PMMA, poliéster |
Nitrato de isosorbita | cloroformo, acetona | PDMS, teflón, PMMA |
(Continuación)
Sustancia | Agente de expansión | Polímero |
Nifedipina | cloroformo, acetona | PDMS, teflón, PMMA |
Verapamil | cloroformo, acetona, acetato de etilo | PDMS, teflón, PMMA, polietileno |
Nadolol | metanol | PUR, policarbonato, celulosa, polietilen- |
tereftalato | ||
Metropolol | H_{2}O_{2}, etanol | celulosa, PUR |
Pindolol | alcoholes superiores | PUR, policarbonato, celulosa |
Más informaciones para la selección de los
partícipes adecuados están contenidos en el documento
EP-A-0 560 875.
El tereftalato de polietileno también se puede
llevar a estado de expansión con disolventes seleccionados,
acetona, benzaldehído, dicloroetano, difeniléter, acetofenilo, THF,
dioxano, CHCl_{3}, CH_{2}Cl_{2}. PET se emplea, por ejemplo,
para vasos artificiales y válvulas de corazón.
Otro método eficaz se basa en disolver los
polímeros con ayuda de disolventes, mezclarlos con los productos
farmacéuticos, disponerlos en un molde y evaporar el disolvente;
esto se denomina "Solvent Casting". La técnica del Solvent
Casting se conoce desde hace tiempo. En 1991 se pudo demostrar por
primera vez la cinética de la liberación frente a la eficacia
microbiana (3). Esto fue posible en polímeros no reticulados, con
disolventes que no son tóxicos y que se pueden evaporar fácilmente.
Con ello, se pueden alcanzar concentraciones muy elevadas de
principio activo en el material sintético (1, 3, 5, 7 a 9). Para
conseguir una liberación de larga duración es especialmente
adecuada una distribución molecular dispersa de una sustancia
soluble en el polímero (7). Principios activos ligados en
superficie son menos eficaces (3, 8).
Una posibilidad más para la preparación de los
productos medicinales conformes a la invención consiste en preparar
prótesis vasculares farmacéuticamente activas en forma de tubos
flexibles o tubitos delgados, por hilado de fibras a partir de
soluciones polímeras (forma especial del Solvent Casting) con los
principios activos anteriormente citados, y transportar y depositar
las fibras sobre un soporte en forma de varilla para dar lugar a un
material no tejido. En este caso se pueden unir poliamidas,
poliacrilatos y poliuretanos con sustancias lipófilas o
hidrófilas.
Más posibilidades para introducir o rellenar
materiales sintéticos con principios activos farmacéuticos consisten
en la extrusión o en la fundición térmica inyectada de polímeros.
En este caso, tan sólo es posible combinar principios activos con
polímeros, cuyos puntos de fusión y capacidad de carga térmica sean
de magnitud parecida. La combinación de principios activos con
materiales sintéticos tales como poliuretano, silicona, tereftalato
de polietileno, polietileno y otros polímeros de elevado punto de
fusión sólo es posible con principios activos que tengan un punto
de fusión (o, respectivamente, estabilidad térmica) de magnitud
parecida. Esto se da, por ejemplo, en el sulfato de gentamicina. En
este caso, para la extrusión en estado fundido y en la fundición
inyectada se pueden utilizar materiales sintéticos de puntos de
fusión más bajos. Son preferentemente polímeros, los cuales se
pueden elaborar termoplásticamente en un intervalo de 100ºC ± 30%.
También es posible, disminuir el punto de fusión de polímeros
mediante el gaseado con CO_{2} durante la extrusión y añadir, así,
sustancias termolábiles.
El grupo A de sustancias abarca especialmente las
sales poco solubles o ceras. Ejemplos de tales componentes
farmacológicamente poco eficaces, los cuales se liberan muy
lentamente en los líquidos corporales son, por ejemplo, agentes
tensoactivos no iónicos tales como acetoilglicéridos,
diacetiglicéridos, monoglicéridos, monoestearato de
dietilen-glicol, monoestearato de
etilen-glicol, monoestearato de glicol, compuestos
de monolauriléteres,
mono-di-glicéridos, monoestearato de
propilen-glicol, monoestearato de sorbita, palmitato
de sorbita, sesquioleato de sorbita, tridecanato de sorbita,
triestearato de sorbita, agentes tensoactivos iónicos, derivados del
ácido hialurónico y fosfolípidos. Estas sustancias pueden mejorar
eventualmente la biocompatibilidad de un producto medicinal. Sin
embargo, como sustancia A es preferible un principio activo.
Siempre que la sustancia A o B deba tener
propiedades antimicrobianas, se ha demostrado que rifampicina
penetra intracelularmente en bacterias y representa una sustancia
eficiente frente a películas biológicas (2). También cabe pensar en
otros derivados de ansamicina con parecidas propiedades (rifamicina,
rifapentina). Se citan preferentemente sustancias antimicrobianas
con propiedades lipófilas, las cuales han encontrado también
utilidad clínica para las denominadas "Difficult to Treat
Infections" (infecciones difíciles de tratar). Cabe pensar
fundamentalmente en todas los grupos eficaces como antimicrobianos,
tal como los representantes lipófilos del grupo de los
aminoglicósidos, del grupo de las cefalosporinas y de las
betalactamas a ellas referidas, del cloroanfenicol, lincosamidas,
macrolidas, penicilinas, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas.
Antibióticos lipófilos son preferentemente benzatina,
fenoximetilpenicilina, cloroam-fenicol,
clorotetraciclina, ciprofloxacin-betaína,
claritro-micina, hidrocloruro de
palmitato-clindamicina, trimetoprim,
eritromicina-2-acetato,
eritromicina-2-estearato,
eritromicina-estolato,
eritromicina-etilsuccinato,
eritromicina-glutamato,
eritromicina-lactopropionato,
eritromicina-estearato, ácido fusidínico,
preferentemente ácido fusidínico libre, gramicidina, mupirocina,
representantes lipófilos de la serie del imidazol, tales como
econazol, itraconazol, clotrimazol y otros, pristinamicina,
sulfadiazina de plata excepto en la combinación sulfadiazina de
plata-clorhexidina, esparfloxacina, teicoplanina o,
respectivamente, ramoplanina, pristinamicina debido al radical
alquilo lipófilo, y tirotricina debido a su insolubilidad en
agua.
Particularmente dignos de mención como
componentes lipófilos son miconazol-salicilato,
sulfosalicil-miconazol o, respectivamente,
miconazol-acetilsalicilato, los cuales se pueden
preparar a partir de miconazol-base. Estas
sustancias son ventajosas porque son eficaces como agentes
antimicrobianos y antitrombogénicos. Otras sustancias eficaces como
antimicrobianos abarcan las sales lipófilas de plata. Las sales de
plata en forma inorgánica son extremadamente hidrófilas, se
difunden mal en materiales sintéticos y el experto en la materia no
consigue por consiguiente el deseado sistema de liberación lenta
(Slow-Release-System). Las sales o
complejos lipófilos de plata comprenden la combinación con
antibióticos de carácter ácido tales como, por ejemplo, ácido
fusidínico o mupirocina o ácido salicílico o, también, simplemente
sólo la adición de, por ejemplo, ácidos grasos de cadenas más
largas, desde C_{2} (=acetato) hasta C_{\infty} (=infinito). Por
consiguiente, estas sales de plata lipofilizadas se pueden difundir
mejor. También es posible la combinación del antiséptico
8-quinolinol, el cual puede complejar iones Ag^{+}
y, como quinolinol-Ag, es poco soluble en agua.
También es posible la combinación de plata (Ag^{+}) con agentes
antitrombóticos lipófilos, los cuales presentan un valor pKa en la
zona ácida. Además, es posible combinar plata con formadores de
complejos lipófilos tales como EDTA y otros. A ellos pertenecen
etilendiamina-tetraacetato, IGTA, DTPA (ácido
dietiltriaminpentanoico), DMSA, deferoximina, dimercaprol,
dietilentetramina. En principio son posibles todos los quelatos y
todas las sales que puedan complejar plata para dar componentes
lipófilos.
También es posible la combinación con
antiestrógenos, antigestágenos, gestágenos o estrógenos. En este
caso es razonable modificar los "blades", los cuales
frecuentemente se componen de cortes de silicona dopados con
hormonas sexuales y que se implantan de forma subcutánea. Éstos
alcanzan por liberación controlada el control de antifertilidad
deseado. Para prevenir infecciones estos implantes se pueden
proteger, además, con principios activos antimicrobianos.
Los apósitos para heridas de poliuretano o
silicona también se pueden modificar, por ejemplo, con
salicilato-Ag y otro aditivo lipófilo.
Por un aditivo lipófilo en gasas de colágeno es
además posible influir sobre la liberación de antibióticos
hidrófilos o de otras sustancias farmacéuticamente eficaces. Además,
también es posible retardar la liberación de agentes desinfectantes
para empleo urológico, tales como clorhexidina, octenidina,
polihexanida e irgasan, y conseguir un efecto de duración más
prolongada. Además, también es posible ralentizar con un aditivo
lipófilo la liberación de reactivos antineoplásticos tales como,
por ejemplo, metotrexato a partir de cemento óseo. Además, con un
aditivo lipófilo también es posible liberar prostaglandinas de forma
ralentizada.
Como principios activos farmacéuticos,
especialmente como una sustancia A, se pueden utilizar, además,
analgésicos tales como auranofin, benorilato, diclofenaco (ácido),
diflunisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno,
naproxeno, fenilbutazona y anestésicos locales tales como
ametocaína, benzocaína y butilaminobenzoato. Especialmente, las
lentes de contacto blandas o duras se pueden modificar con agentes
antiflogísticos lipófilos y anestésicos locales tales como
lidocaína y xilocaína.
Los implantes para reemplazar la glotis en el
caso de tumores de laringe se pueden recubrir ventajosamente con
imidazoleno o nistatin.
En el caso de perturbaciones de las gónadas o en
pacientes con retraso de crecimiento o, respectivamente, de
pubertad, o, respectivamente en el caso de mujeres con cáncer de
mama se pueden emplear esteroides andrógenos y anabólicos. Los
estrógenos se administran localmente en el caso de carencia de
estrógenos, contracepción y estados deficientes menopáusicos o,
respectivamente, posmenopáusicos, en el caso de hombres con
neoplasias de próstata y en mujeres con cáncer de mama. Las
progesteronas se emplean combinadas con estrógenos en perturbaciones
de la menstruación. Las progesteronas se emplean, además, en el
caso de hiperplasias y cáncer de endometrio, así como en la
contracepción hormonal, por ejemplo como depósito polímero de
principio activo.
Liberaciones ralentizadas son posibles, por
ejemplo, con los siguientes principios activos difícilmente solubles
en agua: algestonas, acetofenida, algiloestrenol, broperestiol,
cloromadinon-acetato, clorotrianiseno, ciproterona,
danzol, dinoestrol, drostanoleno-propionato,
dihidrogesterona, etinol-estradiol, etinilestradiol,
etisterona, etiloestrenol, etinoldiacetato, fluoximesterona,
hidroxiprogesterona-hexanato, linoestrinol, acetato
de medroxiprogesterona, megestrolactato, metanodienona,
metiltestosterona, acetato de noretisterona, estradiol y los
derivados de estradiol tales como
estrado-benzoato-cipionato,
estradobenzoato-dipropionato,
estradobenzoato-enantato,
estrado-hexahidrobenzoato,
estrado-fenilpropionato,
estrado-undecanato, estrado-valerato
y los estrógenos desconjugados tales como los estrógenos
esterificados, estrógenos, entre otros, del grupo de los andrógenos,
esteroides anabólicos, estrógenos y progesteronas.
Sustancias antitrombóticas eficaces son, por
ejemplo, todas los derivados de heparina (eventualmente
lipofilizados), derivados del ácido acetilsalicílico, ticlopidina,
argatroban (CAS 73963-72-1),
cloricromeno (CAS 68206-94-0),
clorindión (CAS 1146-99-2),
nafazatram, triflusal y el particularmente lipófilo dipiridamol.
Figura 1: liberación de
rifampicina-clotrimazol del catéter
Figura 2: tiempo de semivida antimicrobiano
frente a diferentes especies de bacterias en el ensayo de difusión
en agar
Figura 3: liberación de
rifampicina-estolato de eritromicina
Figura 4: tiempo de semivida antimicrobiano en el
ensayo de difusión en agar (estafilococos)
Figura 5: tiempo de semivida antimicrobiano en el
ensayo de difusión en agar (enterobacteriáceas)
La invención se ilustra con más detalles con
ayuda de los siguientes ejemplos.
Se describe la preparación de una película de
poliuretano, la cual contiene agentes antitumorales, los cuales se
liberan del principio activo medicinal por liberación controlada, a
la cual se añaden sustancias lipófilas para retardar la liberación.
En este caso, proteinasas de la matriz, metaloproteinasas o,
respectivamente, combretastin o, respectivamente, factor de
crecimiento vascular-epitelial o, respectivamente
talidomida o, respectivamente, escualamina o SU5416, un bloqueante
de la enzima tirosinquinasa, en una proporción de 5% en peso a 5% en
peso de nitrato de miconazol se disuelven por "solvent casting"
en tetrahidrofurano y peletano (10% de peletano, 1% de sustancias,
89% de disolvente). El polímero con la mezcla de sustancias se
vierte en un molde, se evapora lentamente a 40ºC de manera que el
disolventes se separa totalmente por evaporación y se forma una
película. La liberación de estas sustancias, medidas por HPLC,
sobrepasa de 30 días. Al cabo de dos días se obtiene un estado de
liberación continuo (steady state release) de 2 a 5 \mug de
sustancia por cm^{2} de superficie de polímero.
Un catéter de poliuretano se expande a 30ºC
durante 10 minutos en acetato de etilo con 5% (p/p) de rifampicina
y 10% (p/p) de clotrimazol, de manera que las sustancias se puedan
difundir en la matriz del polímero, abierta por dilatación. Después
se saca el catéter de la solución, se evapora a la temperatura
ambiente durante 24 horas, después se evapora a presión reducida
durante 48 horas y 50ºC, para extraer todo el disolvente residual
del material sintético.
Este recubrimiento de poliuretano a base de
rifampicina-clotrimazol está en condiciones de
liberar eficazmente principio activo durante más de dos meses. La
curva de liberación de clotrimazol-rifampicina se
representa en la Figura 1, en la cual la rifampicina, mucho mejor
soluble en agua, después del efecto de cepillo inicial de los
principios activos unidos en superficie, consigue por el efecto de
retención lipófilo del clotrimazol una muestra de liberación
constante, casi de rango cero, parecida al clotrimazol. Esto sólo es
posible porque este clortrimazol muy difícilmente soluble en agua
actúa como reserva, co-transportador y, al mismo
tiempo, como membrana de retención para la rifampicina más
hidrófila. Esto también es posible con otras sustancias, por
ejemplo con fenticonazol u otros derivados del imidazol tales como
miconazol, sulfosalicil-miconazol, nitrato de
miconazol, salicilato de miconazol o, respectivamente
acetilsalicilato de miconazol y otros derivados de miconazol.
También cabe pensar en otros derivados de imidazol, los cuales son
casi insolubles en agua, tales como ketoconazol, itraconazol,
fenticonazol, econazol y otros. Al cabo de un tiempo de liberación
de tres semanas existen aún > 80% de principio activo en el
material de implante. El perfil de liberación se puede aproximar en
más de tres meses.
La sal lipófila de eritromicina es casi insoluble
en soluciones acuosas en contraposición con la rifampicina, muy
soluble en agua. Tuvo lugar una expansión durante 15 minutos a 30ºC
de una solución al 5% de rifampicina, 10% de eritromicina con
catéteres de peletano en diclorometano, secado del catéter expandido
durante 24 horas a la temperatura ambiente y, después, evaporación
a presión reducida de 0,1 mbar, a 50ºC durante 48 horas. En este
caso se origina un sistema de liberación lenta (slow Release System)
con un contenido de incorporación de 10 por ciento másico, en el
cual, después del efecto de cepillo, la liberación de rifampicina
transcurre, de forma parecida al Ejemplo 2, paralelamente a la
lenta liberación de la sal de gentamicina lipófila. En este caso,
esta sal lipófila de eritromicina actúa nuevamente como membrana de
difusión interna.
En este caso, el poliuretano se disuelve en
tetrahidrofurano y a esta solución se añaden respectivamente 5% de
clorhexidina-base y 5% de la sal de clindamicina
difícilmente soluble en agua. Después de agitar y elevar la
temperatura a 60ºC esta solución de vierte en un molde, el
disolvente se separa lentamente por evaporación a presión reducida
y, después, a 50ºC y presión reducida se evapora totalmente. Esta
película de poliuretano que contiene principio activo estaba en
condiciones de liberar principio activo durante más de dos meses,
retardando la sal de clindamicina, lipófila, la liberación de
clorhexidina-base y dando lugar a una liberación de
rango casi cero.
Una endoprótesis total, recubierta con una capa
porosa de hidroxi-apatita de 200 \mu de espesor se
tuvo durante 5 minutos en una solución de acetona que contenía 5%
de rifampicina y 10% de miconazol-base. A
continuación, se extrajo la prótesis y se secó a la temperatura
ambiente durante 24 horas. Para aumentar la capa de soporte, la
prótesis se sumergió en el baño otras dos veces durante 5 segundos y
se secó. La prótesis recubierta se eluyó en el espacio de 20 días
en tampón fosfato a 37ºC. El miconazol-base actuó
aquí como reserva y soporte de la rifampicina más hidrófila.
También la combinación de rifampicina con
ciprofloxacin-betaína, difícilmente soluble,
mantuvo activa la liberación durante 14 días (no mostrado).
Una solución al 10% de poliuretano en
tetrahidrofurano se mezcló con una solución al 10% (referida al
polímero) de EDTA y palmitato de clindamicina. La solución de
dispuso en un molde como en el Ejemplo 4, y se evaporó. Durante un
espacio de tiempo de cuatro semanas se pudo medir por HPLC una
liberación superior a 2 \mug/cm^{2} de superficie.
Una solución de 90% de tetrahidrofurano, 9% de
PUR, 0,5% de salicilato-Ag y 0,5% de tioconazol se
agitaron a 40ºC para su homogeneización. Un catéter de poliuretano
se sumergió sucesivamente en la solución durante 20 segundos cada
vez y se secó. Este proceso se repitió 5 veces. Tras el segundo día
de la elución el catéter recubierto mostraba una liberación de
rango casi cero durante un espacio de tiempo de 30 días.
(1) Olanoff LS, Anderson JM,
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Claims (17)
1. Producto medicinal no degradable con un
material de soporte y una distribución monolítica de dos sustancias
o grupos de sustancias con diferente hidrofilia, de las cuales una
primera se designa como sustancia A y una segunda, como sustancia
B, la sustancia A es más lipófila que la sustancia B, la sustancia A
presenta una solubilidad (p/p) en agua a 25ºC de 300 \mug/ml
hasta 1 \mug/ml, la sustancia B presenta una mayor solubilidad
que la sustancia A, al menos una de las sustancias A y B es un
principio activo farmacéutico, y en donde la cantidad de sustancia
A y B se presenta, en cada caso, comprendida al menos entre una
cantidad eficaz y el 10% en peso, referido al peso del material de
soporte,
excluyendo
las combinaciones de clorhexidina/sulfadiazina de
plata, triclosano-clorhexidina,
polietilenglicol-poliuretano, o con combinaciones
de clotrimazol y triclosano o polietileno poroso con combinaciones
de clotrimazol y triclosano.
2. Producto medicinal conforme a la
reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia A es un
principio activo farmacéutico.
3. Producto medicinal conforme a la
reivindicación 1 y/o 2, caracterizado porque la sustancia B
es un principio activo farmacéutico.
4. Producto medicinal conforme al menos a una de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el producto
medicinal se compone de un material que se selecciona a partir de
siloxano, poliuretano, acrilatos, policarbonatos, celulosa,
derivados de celulosa, polímeros de tetraflúoroetileno y tereftalato
de polietileno e hidrogeles, así como de endoprótesis.
5. Producto medicinal conforme al menos a una de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la sustancia
A se selecciona a partir de agentes tensoactivos no iónicos tales
como acetoilglicéridos, diacetiglicéridos, monoglicéridos,
monoestearato de dietilen-glicol, monoestearato de
etilen-glicol, monoestearato de glicol, compuestos
de monolauriléteres,
mono-di-glicéridos, monoestearato de
propilen-glicol; monoestearato de sorbita,
palmitato de sorbita, sesquioleato de sorbita, tridecanato de
sorbita, triestearato de sorbita, fosfolípidos, derivados del ácido
hialurónico, representantes lipófilos del grupo de los
aminoglicósidos, del grupo de las cefalosporinas y de las
betalactamas a ellas referidas, del cloroanfenicol, lincosamidas,
macrolidas, penicilinas, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas,
antibióticos lipófilos tales como benzatina,
fenoximetil-penicilina, cloroanfenicol,
clorotetraciclina, ciprofloxacin-betaína,
claritromicina, hidrocloruro de palmitato de clindamicina,
trimetoprim, eritromicina-2-acetato,
eritromicina-2-estearato;
eritromicina-estolato,
eritromicina-etilsuccinato,
eritromicina-glutamato,
ritromicina-lactopropionato,
eritromicina-estearato, ácido fusidínico libre,
gramicidina, mupirocina (ácido libre), representantes lipófilos de
la serie del imidazol tales como econazol, itraconazol,
clotrimazol, pristinamicina, sulfadiazina de plata,
sulfosalicil-miconazol,
miconazol-salicilato o, respectivamente,
miconazol-acetilsalicilato, sales lipófilas de plata
tales como con DMSA, deferoximina, dimercaprol, dietilentetramina y
sales de plata que no formen quelatos; antiestrógenos,
antigestágenos, gestágenos o estrógenos, algestonas, acetofenida,
algiloestrenol, broperestiol, cloromadinona-acetato,
clorotrianiseno, ciproterona, danzol, dinoestrol,
drostanoleno-propionato,
dihidro-gesterona,
etinolo-esteradiol, etiniloestradiol, etisterona,
etiloestrenol, etinoldiacetato, fluoximesterona,
hidroxi-progesterona-hexanato,
linoestrinol, acetato de medroxi-progesterona,
megestrolactato, metanodienona, metiltestosterona, acetato de
noretisterona, estradiol y los derivados de estradiol tales como
estrado-benzoato-cipionato,
estradobenzoato-dipropionato,
estradobenzoato-enantato,
estrado-hexahidrobenzoato,
estrado-fenilpropionato,
estrado-undecanato, estrado-valerato
y los estrógenos desconjugados tales como los estrógenos
esterificados, estrógenos, entre otros, del grupo de los
andrógenos, esteroides anabólicos, estrógenos y progesteronas,
derivados lipofilizados de heparina, derivados lipofilizados del
ácido acetilsalicílico, ticlopidina, argatroban (CAS
73963-72-1), cloricromeno (CAS
68206-94-0), clorindión (CAS
1146-99-2), nafazatram, triflusal y
dipiridamol.
6. Producto medicinal conforme al menos a una de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la sustancia
B se selecciona a partir de fosfolípidos y derivados del ácido
hialurónico, agentes tensoactivos no iónicos tales como
acetoilglicéridos, diacetiglicéridos, monoglicéridos,
monoestea-rato de dietilen-glicol,
monoestearato de etilen-glicol, monoestearato de
glicol, compuestos de monolauriléteres,
mono-di-glicéridos, monoestearato
de propilenglicol; monoestearato de sorbita, palmitato de sorbita,
sesquioleato de sorbita, tridecanato de sorbita, triestearato de
sorbita y sus derivados hidrófilos, lipófilos y representantes
lipófilos del grupo de los aminoglicósidos, del grupo de las
cefalosporinas y de las betalactamas a ellas referidas, del
cloroanfenicol, lincosamidas, macrolidas, penicilinas, quinolonas,
sulfonamidas, tetraciclinas, excepto la combinación
tetraciclina-minociclina, antibióticos lipófilos
tales como benzatina, fenoximetil-penicilina,
cloroanfenicol, clorotetraciclina,
ciprofloxacin-betaína, ciprofloxacina,
ciprofloxacin-betaína, ciprofloxacin- -HCl,
claritromicina, hidrocloruro de palmitato de clindamicina y
representantes hidrófilos de clindamicina, trimetoprim,
eritromicina-2-acetato,
eritromicina-2-estearato;
eritromicina-estolato,
eritromicina-etilsuccinato,
eritromicina-glutamato,
eritromicina-lactopropionato y los representantes
hidrófilos de eritromicina, eritromicina-estearato,
ácido fusidínico, preferentemente ácido
fusidínico-sodio, gramicidina, mupirocina,
representantes lipófilos e hidrófilos de la serie del imidazol
tales como econazol, itraconazol, clotrimazol y sus representantes
hidrófilos, pristinamicina, rifabutina, rifapentina, rifampicina y
otros antibióticos hidrófilos eficaces contra estafilococos,
sulfadiazina de plata, sulfosalicil-miconazol,
miconazol-salicilato o, respectivamente,
miconazol-acetilsalicilato, sales lipófilas y sales
hidrófilas de plata, EDTA, complejos de EDTA-plata,
tetraacetato de etilendiamina, IGTA, DTPA (ácido
dietiltriaminopentanoico), DMSA, deferoximina, dimercaprol,
dietilentetramina, antiestrógenos, antigestágenos, gestágenos o
estrógenos, algestonas, acetofenida, algiloestrenol, broperestiol,
cloromadinona-acetato, clorotrianiseno,
ciproterona, danzol, dinoestrol,
drostanolen-propionato, dihidrogesterona,
etinolo-esteradiol, etiniloestradiol, etisterona,
etiloestrenol, etinoldiacetato, fluoximesterona,
hidroxiprogesterona-hexanato, linoestrinol, acetato
de medroxiprogesterona, megestrolactato, metanodienona,
metiltestosterona, acetato de noretisterona, estradiol y los
derivados de estradiol tales como
estrado-benzoato-cipionato,
estradobenzoato-dipropionato,
estradobenzo-ato-enantato,
estrado-hexahidrobenzoato,
estrado-fenilpropio-nato,
estrado-undecanato, estrado-valerato
y los estrógenos desconjugados tales como los estrógenos
esterificados, estrógenos, entre otros, del grupo de los andrógenos,
esteroides anabólicos, estrógenos y progesteronas, así como todos
los representantes hidrófilos de las hormonas, derivados de
heparina (eventualmente hidrofilizados o lipofilizados), derivados
del ácido acetilsalicílico, ticlopidina, argatroban (CAS
73963-72-1), cloricromeno (CAS
68206-94-0), clorindión (CAS
1146-99-2), nafazatram, triflusal y
dipiridamol.
7. Producto medicinal conforme al menos a una de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las
sustancias A y B se seleccionan a partir de
clindamicina/rifampicina, tirotricina/rifampicina, hexanato de
hidroprogesterona/rifampicina, clotrimazol/ácido EDTA, estearato de
eritromicina/sulfato de gentamicina.
8. Producto medicinal conforme al menos a una de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el principio
activo se lipofilizó por modificación covalente o no covalente tal
como esterificación, eterificación, formación de acetal, formación
de semiacetal, formación de anillo, formación de aducto, formación
de complejo o formación de una sal con un ión conjugado.
9. Producto medicinal según la reivindicación 8,
caracterizado porque la formación de complejos y/o la
formación de sales tiene lugar por la asociación de dos principios
activos.
10. Producto medicinal según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la sustancia
lipófila está unida adicionalmente en superficie.
11. Producto medicinal según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque como matriz de
soporte se aplica una sustancia difícilmente soluble sobre
superficies de implantes no degradables.
12. Producto medicinal según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la plata, como
principio activo, se presente en forma lipofilizada.
13. Producto medicinal conforme al menos a una de
las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el
principio activo farmacéutico se puede enriquecer intracelularmente
en bacterias, trombocitos y/u otros tipos de células.
14. Producto medicinal según la reivindicación
13, caracterizado porque el principio activo farmacéutico se
selecciona del grupo constituido por rifampicina, eritromicina,
ácido fusidínico, derivados de imidazol o de derivados hidrófilos
de clindamicina, mupirocina, derivados de quinolona,
ticlopidina.
15. Producto medicinal conforme al menos a una de
las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el producto
medicinal es una lentilla ocular, un catéter, una prótesis
vascular, una endoprótesis, un soporte quirúrgico de principio
activo antimicrobiano tal como una gasa de colágeno, dispositivos
"stents", "blades", cemento óseo, endoprótesis metálicas,
catéteres CAPD, apósitos para heridas, gasas de poliuretano
rociadas, drenajes.
16. Procedimiento para la preparación de
productos medicinales conforme al menos a una de las
reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque se obtienen
por expansión, "solvent casting" (elección de disolventes),
lacado con principios activos, extrusión y/o fundición inyectada de
polímeros tales como PUR, SIR, PET y/o por un revestimiento de un
principio activo, con o sin soporte, tales como polímeros de
poliactida, poliortoésteres, polietilen-glicoles,
otros polímeros bio-absorbibles y no absorbibles, en
el caso de endoprótesis metálicas con revestimiento de principio
activo.
17. Procedimiento para la retardación de la
liberación de una sustancia B a partir de un producto medicinal
conforme a una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado
porque la sustancia B se introduce junto con una sustancia A en el
producto medicinal, presentando la sustancia A una solubilidad (p/p)
en agua de 300 \mug/ml a 1 \mug/ml, presentando la sustancia B
una solubilidad mayor que la sustancia A, y al menos una de las
sustancias A y B es un principio activo farmacéutico.
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