JP2009541362A - ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法に関係する。当該発明は、また、前記の方法によって生産されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物に、このような化合物を含む組成物に、ナノ粒子状の形態及び/又は組成物における前記の生物学的に活性な化合物を使用することで生産された医薬に、及び、前記の医薬を手段として投与された前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用する、人を包含する、動物の処置の方法に、関係する。
不十分な生物学的利用能は、治療的な組成物、特に、生理学的なpHで水に不十分に可溶性のものである生物学的に活性な化合物を含有するそれらの化合物、の開発において遭遇させられた顕著な問題である。活性な化合物の生物学的利用能は、活性な化合物が、例えば、経口的な又は静脈内の手段を通じて、全身系の投与の後で体内のターゲットの組織に対して利用可能なものになるところの程度である。薬用量の形態並びに活性な化合物の溶解度及び溶解率を包含する、多数の因子は、生物学的利用能に影響を及ぼす。
本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を、ミリングされたグラインディング化合物において分散させられた結果として生じるナノ粒子状の生物学的に活性な化合物が、再凝集に抵抗するように、ミリング可能なグラインディング化合物と一緒に固体の生物学的に活性な化合物をドライミリングすることによって生産することができるという予想外の発見に向けられる。
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられたナノ粒子状の生物学的に活性な化合物を含む固体の分散物又は溶液を生産するために、複数のミリングボディーを含むミルにおいて、固体の生物学的に活性な化合物及び製ミリング可能なグラインディング化合物の混合物をドライミリングすること、
:のステップを含む。
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物において分散された生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体の分散物を生産するための十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすること
:のステップを含む。薬学的に許容可能な担体は、また、薬学的な組成物、又は医薬、を生産するために、このような組成物と組み合わせられることがある。
図1は、NaClのグラインディング化合物におけるジクロフェナクの酸の体積百分率を減少させるにつれて、ジクロフェナクのナノ粒子(洗浄することによるグラインディング化合物の取り除きの後のナノ粒子)の表面積が増加することを示す;
図2は、NaClのグラインディング媒体における15体積%のジクロフェナクの酸をドライミリングすることによって得られた、並びに0.01MのHCl及び1mMのCTAB溶液で洗浄することによってグラインディング媒体から分離された、ジクロフェナクの酸のナノ粒子を図示する。より大きい粒子は、(b)における強度分布において見ることができるように、数で重みが付けられた100%(a)であるものである、160±30nmの狭いサイズ分布を達成するために3,000gで1分間に遠心分離によってたいてい取り除かれた。分散物又は溶液における遠心分離による凝集体又はより大きい粒子の取り除きの後のナノ粒子の量は、強度で重みが付けられたサイズ分布(a)によって決定された際に、80重量%と比べてより大きいものである;
図3は、(a)10000の倍率におけるオランザピン/グラインディング化合物の混合物の凝集物のモルフォロジー、及び(b)100000の倍率におけるオランザピン/グラインディング化合物の混合物のナノ粒子状のモルフォロジーを示すものである、180分間にNaClのグラインディング化合物でミリングされたオランザピンのSEMの画像を含む;
図4は、5、10、15、30、及び50重量%のジクロフェナクの酸対グラインディング化合物の比の洗浄させられたジクロフェナクの酸のナノ粒子の高い分解能のSEM及びTEMのイメージを含む;
図5は、NH4Clでミリングされた並びに0.1MのHCl及び1mMのCTABで洗浄された、並びにTEMのグリッドで乾燥させられた、ジクロフェナクの酸のTEMのイメージである;
図6は、ジクロフェナクの酸の存在を示す177℃におけるピークで、及び、NH4Clのグラインディング化合物によるものである194℃におけるピークで、NH4Clのグラインディング化合物でドライミリングされたジクロフェナクの酸について温度に対して熱の流れをプロットする;
図7は、融点が、ジクロフェナクの酸の粒子の直径の減少のおかげでありそうな、より低い温度へシフトすることを示す、NaClのグラインディング化合物、15体積%)を伴ったジクロフェナクの酸のミリングの時間を増加させることの効果を図示する;
図8は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩並びにシミュレートされた胃の流体における及びシミュレートされた腸管の流体における商業的なラロキシフェン塩酸塩の溶解プロフィールの比較である;
図9aから図9dまでは、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を含む走査型電子顕微鏡写真である;
図10は、動的光散乱(DLS)によって決定された当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のサイズ分布を図示する;
図11は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩の融点を含む;
図12は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩についてのXRD−スペクトルを含む;
図13は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩についての溶液の1H−NMRスペクトルである;
図14は、商業的なラロキシフェン塩酸塩を伴った当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のFT−IRスペクトルを比較する;
図15は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のXRDスペクトルを比較する;
図16は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン塩酸塩の走査型電子顕微鏡写真である;
図17は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のFT−IRスペクトルを比較する;
図18は、得られたような(a及びb)及び塩化ナトリウムでのミリングによる加工の後(c及びd)のラロキシフェン(遊離の塩基)の走査型電子顕微鏡写真である。
図20は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン(遊離の塩基)の走査型電子顕微鏡写真である;
図21は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン(遊離の塩基)のXRDスペクトルを比較する;
図22は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のFT−IRスペクトルを比較する;
図23は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を比較する動物実験についての濃度対時間のデータを提供する;
図24は、図画の及び表の形態における図16のデータを提供する;
図25は、表の形態における平均の薬物動態学的なデータを提供する;及び
図26は、Cmax及びAUC0−tの結果の追加の比較を提供する。
図29は、グラインディング化合物としての塩化ナトリウム及びラクトースの両方を伴った及びグラインディング化合物の取り除き無しのミリングされたラロキシフェンを伴ったラロキシフェンHClのAPIの試験管内の溶解を比較する;及び
図30は、オランザピンの遊離の塩基をいくつかのより大きい凝集物を伴った微細な粉末(図30)及び約50−100nmの非常に微細な粒子(図30b)へラクトースでグラインディングすることができることを示すSEM顕微鏡写真を比較する。
[一般的なこと]
当業者は、ここに記載された発明が、具体的に記載されたもの以外の変形及び変更を受けやすいものであることを、認めると思われる。当該発明が、全てのこのような変形及び変更を包含することは、理解されることである。当該発明は、また、個々に又は集合的に明細書において参照された又はそれにおいて示唆されたステップ、特徴、組成物、及び化合物の全て、並びに、ステップ若しくは特徴のいずれの及び全ての組み合わせ又はいずれの二つの若しくはより多くのものを包含する。
一つの実施形態において、本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のために生産するための方法に向けられるが、その方法は、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられたナノ粒子状の生物学的に活性な化合物を含む固体の分散物又は溶液を生産するために、複数のミリングボディーを含むミルにおいて、固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をドライミリングすること
:のステップを含む。
上記したように、本発明の方法は、グラインディング化合物が製薬化合物によってミリングされることを必要とする;すなわち、グラインディング化合物は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の形成及び保持を容易にするために、本発明のドライミリング条件の下で、物理的に分解する。必要な低下の正確な範囲は、グラインディング化合物及び生物学的に活性な化合物(例えばグラインディング化合物に生物学的に活性な化合物がより大きいかより小さい好きにさせているいかなる電荷分布も又は表面効果)の特定の特性、グラインディング化合物及び所望の粒子サイズに対する生物学的に活性な化合物の比率及びナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の粒子サイズ分布に依存する。
例えば、より硬いグラインディング化合物は、より活発なドライミリング状況の下で提供される充分な範囲に分解することができる。
グラインディング化合物は、無機であるか有機化合物であってもよい。
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量と関連するグラインディング化合物の量及びグラインディング化合物の分解の範囲は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の再凝集が少なくとも阻害されるかどうか決定する。
本発明の方法では、ミリングボディーは、好ましくは化学的に不活発で、堅い。本願明細書において使われるように、用語“化学的に不活発な”はミリングボディーが化学的に生物学的に活性な化合物又はグラインディング化合物と反応しないことを意味する。
ドライミリング本発明の方法において、生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物は、結晶、粉、等の形で、振動の予め定められた強度で所定の期間の間機械的に煽動される(すなわち、動くことの有無にかかわらず)粉砕室の複数のミリングボディーを有する適切な規模に組み込まれる。概して、ミリング装置は、振動の外部用途によって運動をミリングボディーに与えるために用いる。それによって多様な翻訳、回転又は逆転動作又はそれの組合せは、粉砕室及びその内容に、又は刃に、ここを終端として接続している回転シャフト、プロペラ、インペラ又はパドルで又は両方の動きの組合せによる振動の内部適用によって適用される。
生物学的に活性な化合物は治療的に活性化合物を含む。そして、獣医で人間の用途及び農業化合物(例えば農薬、除草剤及び殺菌剤)のための化合物を含む。そして、薬品などを発芽させる。
しかしながら、上で一覧を示す一般の調剤書の参照によって、従来技術において技術のうちの1つが実質的に、本発明の方法が適用されることができるいかなる薬も選ぶことができる。
望ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は1000nm未満の平均粒子サイズ直径の生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む。そして、好ましくは500nm未満である、好ましくは350nm未満、好ましくは200nm未満、好ましくは100nm未満、好ましくは75nm未満、より好ましくは、50nm未満及び場合によっては30nm未満である。
これらのサイズは、完全に、分散してナノ粒子にも関連するか又は部分的にかたまりになった。例えば、2つの20nmの粒子がかたまりになる所で、結果として生じる実体は大きさにおいて40nmについてのナノ粒子であって、このように本発明の意味の範囲内のナノ粒子とまだ考えられる。あるいは、定まって、生物学的に活性な化合物のナノ粒子は200nm、より好ましくは、100nm未満、より好ましくは、75nm未満、より好ましくは、50nm未満及びより好ましくは、40nm未満の平均サイズを好ましくは有する。ここで、サイズがナノ粒子にゆだねる平均は完全に分散したか上記の通りに部分的にかたまりになった。
凝集物が大きさにおいて1000nmを上回るに関係なく、ナノ粒子状の形態(上で特定される範囲の中の平均粒子サイズを有する前記粒子)の生物学的に活性な化合物のかけらを含む凝集物は本発明の範囲内になるために理解されなければならない。
望ましくは、生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物は、媒体ミル及び/又は複数のミリングボディーからいかなる可能な汚染も最小にするために固体の分散物又はグラインディング化合物のナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の溶液を形成するのに必要な最も短い時間の間ミリングされて乾燥している。この時間は、生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物に従い、非常に変化して、数時間まで5分としてショートとしてから変動することができる。2時間を上回るドライミリング時間は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の分解及び望ましくない汚濁物の増加したレベルに至ることができる。
時間は、5分及び、45分、5分及び30分、及び10分及び20分、5分及び2時間(5分及び1時間)の間から変動することができる。
実施例において、方法は、ステップをさらに含む;
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から最も少なく一部のミリングされたグラインディング化合物で分かれること。
このようなグラインディング化合物は、以下の発明の詳細な説明に記載されている。それらが、グラインディング化合物が薬剤にナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物によって組み込まれることができる範囲の有意な柔軟性を産出するという点で、このようなグラインディング化合物は非常に有利である。
固体生物学的に活性な化合物の混合物及び、複数のミリングボディーを含むミルにおいて、ミリング可能なグラインディング化合物をミリングして乾燥質で、生物学的に固体の分散物又は溶液から成っているナノ微粒子を生産するために、部分的に少なくとも中で分散する活性化合物はグラインディング化合物をミリングした;及び、
薬剤の製造の前記固体の分散物又は溶液を使用すること
である。
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物において豊かにされる固溶体又は分散を提供するために前記固体の分散物又は溶液から一部のグラインディング化合物を除去すること;
そして、薬剤の製造の前記固溶体又は分散を使用するステップは、特に薬剤の製造のナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物において豊かにされる固溶体又は分散を使用するステップを含む。
本発明は本発明の方法に従って生じられるナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物を含む。そして、組成物がこのような化合物を含む。そして、最も少なく一部のグラインディング化合物でと共にこのような化合物を含む組成物を含む。
任意に最も少なく一部のグラインディング化合物(薬学的に許容可能な組成物の調製において共通に使用する他の薬品と同様に、一つ以上の薬学的に許容可能な担体と結合される)でと共に、本発明の薬剤は、薬学的に許容可能な化合物をナノ粒子状の形態に含むことができる。
(1) 活性薬剤の表面を固守することができるが、中で参加しないか又はポリエチレングリコール(ペッグ)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、コルスポピドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリラートの共重合体、セルロース誘導体、ヒドロキシ・プロピル・メチルを含むが、これに限定されるものではなくて、活性薬剤(例えば重合表面安定化剤)自体を有するいかなる化学反応も受ける重合表面安定化剤。セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリレート及びポリ・メタクリル酸塩、尿素、糖、多価アルコール及びそれらのポリマー(乳化剤)は、ゴム、澱粉、有機酸及びそれらの塩類(ビニル・ピロリドン及び酢酸ビニル)に砂糖を加える;及び/又は
(2) さまざまなセルロース及び十字にリンクされたポリビニルピロリドン(微結晶性セルロース)のような結合薬品;及び/又は
(3) 充填薬品(例えばラクトース一水和物、無水ラクトース及びさまざまな澱粉);
そして、又は薬品(例えば圧縮される粉の流動性に作用する薬品、含んでいる;及び/又は
(4)コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化ケイ素gei)に油をさしている;及び/又は
(5) 甘味料(例えばいかなる自然な又は人工甘味料を含んでいる蔗糖も、キシリトール、ナトリウム・サッカリン、チクロ、アスパルテーム及びアクスルファームK;及び/又は
(6) 薬品に風味をつけること;及び/又は
(7) カリウム・ソルビン酸塩、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩類(ブチルパラベン、アルコール類(例えばエチル又はベンジルアルコール)、フェノールの化合物(例えばフェノール)又はクォーターンに属する化合物(例えば塩化ベンザルコニウム)のようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル類)のような防腐剤;及び/又は
(8) バッファ;及び/又は
(9) 薬学的に許容可能な不活性充填材(例えば微結晶性セルロース、ラクトース、ジ基本的リン酸カルシウム、糖類及び/又は前述のいずれかの混合物)のような希釈剤;及び/又は
(10) 穀物澱粉、ポテトデンプン、トウモロコシ澱粉及び修正された澱粉のような湿潤剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウム澱粉グリコール酸塩及びそれの混合物;及び/又は
(11)崩壊剤;及び/又は
(12) 熱っぽい薬品(例えば有機酸(クエン酸、酒石酸を含んで、リンゴ酸、フマル酸、脂肪酸、琥珀酸、例えば、そして、アルギン酸及び無水物及び酸性塩)又は炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、ナトリウム・グリシン炭酸塩、L−リジン炭酸塩及びアルギニン炭酸塩)のような起沸性対又は重炭酸塩(例えば重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム));及び/又は
(13) 他の薬学的に許容可能な賦形剤。
そして、定めている医師の判断である。
本発明の薬剤は、人を含んで、経口的に、直腸に肺もののような、膣内に、局所的に、トランス真皮で、いかなる薬学的に許容可能な方法(粉、軟膏又は低下)もの動物に又は頬側であるか鼻スプレーとして投与されることができる。
エステル類を調合されて、例えば、混合であるか天然グリセリドは、使用されることができる。表面安定化剤は、構成(好ましくは0.25−5%)の0.1%−20重量%を構成することができる。構成のバランスは、通常推進体である。鼻腔内交付のためのレシチンと同様に、例えば、要求されるにつれて、担体はまた、含まれることができる。
本発明の薬剤の治療的な用法は、鎮痛、抗炎症剤、片頭痛、喘息を有し、活性薬剤が高い生物学的利用能によって投与されることを必要とする他の障害を含む。
本発明は、微粒子の形のないラロキシフェン、薬学的に許容可能なラロキシフェン塩類及び溶媒和物を含む。このようなアモルファス化合物の調製のための方法は、米国特許第6713494号明細書(Eli Lilly and Company)に記載されている。
還元粒子サイズと関連する経費は、ミリングの直接経費に、限られていない。例えば、米国特許第6894064号明細書(Eli Lilly and Company;ベンゾ・チアペン、同上を含んでいる製剤、及び方法)、“非常に微細に分かれた材料は小型の充填材又は錠剤調製の問題点及び経費を示す。その理由は、次のことにある。材料は途切れずに続かなくて、機械を終える際に固められる”、そして、“このような終了した問題点は最終製品の非均質性を生成する。そして、それは薬剤物質において受け入れられない”と説明する。したがって、“力が、常に、最大生物学的利用能(粒子表面積)及び製造の実際的な限度を得る特性の間にある”、そして、“最高の溶液”が各々の状況に特有でその判定に関してはユニークであることをマークする妥協の点である。
本発明の好ましい形態において、微粒子のラロキシフェン(それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物)は、狭い粒子サイズ分布を有する。
本発明の他の形において、粒子の約90%は、500nm未満の粒子サイズを有する。
本発明の1つの形において、粒子の約90%は、約100及び500nm間の粒子サイズを有する。本発明の1つの形において、粒子の約90%は、約75nm及び約500nm間の粒子サイズを有する。本発明の1つの形において、粒子の約90%は、約75nm及び約400nm間の粒子サイズを有する。本発明の1つの形において、粒子の約90%は、約75nm及び約300nm間の粒子サイズを有する。本発明の1つの形において、粒子の約90%は、約75nm及び約200nm間の粒子サイズを有する。本発明の1つの形において、粒子の約90%は、約75nm及び約100nm間の粒子サイズを有する。
凝集物が大きさにおいて500nmを上回るに関係なく、ラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物(約10nm及び約500nm間の平均粒子サイズを有する前記粒子)のかけらを含む凝集物は本発明の範囲内になるために理解されなければならない。
本発明の好ましい形態において、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物が5m2以上の表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、7m2を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、10m2を上回る表面積を有する。好ましくはしかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、15m2を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、20m2を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、25m2を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、30m2を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、35m2を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、40m2を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、50m2を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、55m2を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、最高ほぼ57m2の表面積を有する。
要約されるにつれて、さらなる本発明は方法をそれの前記微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を生産するために提供する。
固体ラロキシフェン塩酸塩及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をミリングして、複数のミリングボディーを含むミルで、部分的に少なくとも中で分散する約10nm及び約500nm間の平均粒子サイズによってそれの微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む固体の分散物又は溶液を生産することは、グラインディング化合物をミリングした。
好ましい実施例において、グラインディング化合物は、製薬技術の当業者によるGRAS(一般に、安全であると考えられる)と考えられる化合物である。
固体ラロキシフェン塩酸塩及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をミリングして乾燥質で、複数のミリングボディーを含むミルで、部分的に少なくとも中で分散する約10nm及び約500nm間の平均粒子サイズによってそれの微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む固体の分散物又は溶液を生産することはグラインディング化合物をミリングした;
本発明の方法は、それの固体のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を実質的に乾燥させるステップを備えている。
固体ラロキシフェン塩酸塩及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をミリングして乾燥質で、複数のミリングボディーを含むミルで、部分的に少なくとも中で分散する約10nm及び約500nm間の平均粒子サイズによってそれの微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む固体の分散物又は溶液を生産することはグラインディング化合物をミリングした;本発明の方法は、グラインディング化合物を実質的に乾燥させるステップを備えている。
本発明の方法では、ミリングボディーは、好ましくは化学的に不活発で、堅い。本願明細書において使われるように、用語“化学的に不活発な”はミリングボディーが化学的にラロキシフェン塩酸塩又はグラインディング化合物と反応しないことを意味する。
ドライミリングにおいて、本発明の方法(それの固体のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物)及びグラインディング化合物は、結晶、粉、等の形で、振動の予め定められた強度で所定の期間の間機械的に煽動される(すなわち、動くことの有無にかかわらず)粉砕室の複数のミリングボディーを有する適切な規模に組み込まれる。概して、ミリング装置は、振動の外部用途によって運動をミリングボディーに与えるために用いる。それによって多様な翻訳、回転又は逆転動作又はそれの組合せは、粉砕室及びその内容に、又は刃に、ここを終端として接続している回転シャフト、プロペラ、インペラ又はパドルで又は両方の動きの組合せによる振動の内部適用によって適用される。
概要において述べられるように、本発明も成り立っている医薬品組成物を形成するか又はそれの上述の微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を使用することを処方した。
(1)重合は活性薬剤の表面を固守することができるが、一部を取り入れないか又はポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、コルスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリラートの共重合体、セルロース誘導体、ヒドロキシ・プロピル・メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタル酸塩、ポリアクリレート及びポリ・メタクリル酸塩、尿素、糖、多価アルコールが挙げられるが、これに限定されるものではなくて、活性薬剤(例えば重合表面安定化剤)自体を有するいかなる化学反応も受ける安定化剤に表面をつける、そして、それらのポリマー(乳化剤)はゴム、澱粉、有機酸及びそれらの塩類(ビニル・ピロリドン及び酢酸ビニル)に砂糖を加える;及び/又は
(2) さまざまなセルロース及び十字にリンクされたポリビニルピロリドン(微結晶性セルロース)のような結合薬品;及び/又は
(3) 充填薬品(例えばラクトース一水和物、無水ラクトース及びさまざまな澱粉);及び/又は
(4) 薬品(例えば圧縮、含んでいるコロイド状二酸化ケイ素である粉の流動性に作用する薬品、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲル)に油をさすこと;及び/又は
(5) 甘味料(例えばいかなる自然な又は人工甘味料を含んでいる蔗糖も、キシリトール、ナトリウム・サッカリン、チクロ、アスパルテーム及びアクスルファームK);及び/又は
(6) 薬品に風味をつけること;及び/又は
(7) ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩類(ブチルパラベン、アルコール類(例えばエチル又はベンジルアルコール)、フェノールの化合物(例えばフェノール)又は第四級の化合物(例えば塩化ベンザルコニウム)のようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル類)のような防腐剤;及び/又は
(8) バッファ;及び/又は
(9) 薬学的に許容可能な不活性充填材(例えば微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性のリン酸カルシウム、糖類及び/又は前述のいずれかの混合物)のような希釈剤;及び/又は
(10) 穀物澱粉、ポテトデンプン、トウモロコシ澱粉及び修飾された澱粉のような湿潤剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウム澱粉グリコール酸塩及びそれの混合物;及び/又は
(11) 崩壊剤;及び/又は
(12) 発泡性の薬剤(例えば有機酸(クエン酸及び酒石酸を含んで、リンゴ酸、フマル酸、脂肪酸、琥珀酸、例えば、そして、アルギン酸及び無水物及び酸性塩)又は炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、ナトリウム・グリシン炭酸塩、L−リジン炭酸塩及びアルギニン炭酸塩)のような起沸性対又は重炭酸塩(例えば重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム));及び/又は
(13) 他の薬学的に許容可能な賦形剤である。
ラロキシフェンは重要な第1のパス代謝に従属する。そして、それは生物学的利用能に衝撃を与える。
しかしながら、微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は本発明の溶媒和物は、このような交付により従う。
種々の水性担体(例えば水、緩衝された水、0.4%の食塩水、0.3%のグリシン、ヒアルロン酸など)が、用いられることができる。これらの組成物は、従来の、周知の殺菌技術によって殺菌されることができるか、又は、フィルターをかけられて無菌でもよい。あるいは、凍結乾燥されて、投与の前に滅菌溶液と結合されている凍結乾燥された調製であるにつれて、結果として生じる水溶液は用途のために包装されることができる。
製剤はまた、それらが活性成分だけを放出するように構成されることができる又は、好ましくは事項で、腸管の中で、及び/又は期間にわたって分かれる。このような製剤は、コーティング、エンベロープ又は重合物質又はワックスから作られることができる保護マトリックスを含むことができる。
アミン、アミン塩類、アミン酸化物、イミダゾリニウム塩類、プロトン化された四要素からなるアクリルアミド、メチル化された四要素からなるポリマー、陽イオン・グアー、臭化ポリメチルメタクリレート・トリメチル・アンモニウム、硫酸ポリビニルピロリドン−2−ジメチルビラミノエチルメタクリル酸塩ジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ボリエステル繊維(臭化2−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウム)(S1001)、ボリエステル繊維(N−ビニルピロリドン/2−ジメチル・アミノエチル・メタクリル酸塩)ジメチル硫酸塩の第四級のもの(S1002)、(S−630)ポリ(ピロリドン−co−ビニルアセタート)、及び、ボリエステル繊維(2−メチルアクリルオキシアミドプロピルトリメチルアンモニウム=クロリド)(S1004)である。
多数の強化及び修正が基本的な発明の概念から逸脱することなく、上記した方法になされることができることは、材料及び製薬技術の当業者にとって明らかである。例えば、若干の用途で、生物学的に活性な化合物の基質は、前もって処理されることができて、前もって処理された形の方法に供給されることができる。全てのこのような変更態様及び強化は本発明の範囲内であると考慮される。そして、それの性質は前述の説明及び添付の請求の範囲から決定されることになっている。さらにまた、以下の実施例は、図示する目的だけのために提供されて、本発明の処理又は組成物の範囲を制限することを目的としない。
ジクロフェナクの酸(DCA)
従来のオランザピン
従来のDCA
それの微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が本発明の方法を使用して生じる実施例において、そして、本発明の方法が、本発明の好ましい形態において、グラインディング化合物を利用すること、医薬品組成物の水溶性の希釈剤は、方法で使用するグラインディング化合物と同様である。当業者によって理解されるように、方法で使用するグラインディング化合物の量と関連して、医薬品組成物を調製することのためによりはるかに多量の水溶性の希釈剤を微粒子のラロキシフェン塩酸塩に加えるか又は構成の調製の前にいくつかのグラインディング化合物を除去することは、望ましくてもよい。
概要において述べられるように、楽にする病状、含んでいる骨粗鬆症、下がっている血清脂質及び阻害している子宮内膜症のための薬剤、子宮線維症及び乳癌の製造及び成り立っているか又は上述の微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩を使用して処方される組成物又は、骨粗鬆症(下がっている血清脂質)を含む病状を軽減して、子宮内膜症、子宮線維症及び乳癌を阻害するために、それの溶媒和物を使う能力で、さらなる本発明は上述の微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩を使う能力又はそれの溶媒和物を形成する。
治療的に活性薬品の効力;処理の所望の継続;治療されている疾患の段階及びひどさ;
重量及び患者の健康の一般の状態;そして、定めている医師の判断である。
塩酸(0.5805g)従前通りの活発な製薬の合成ラロキシフェン10x10を含むミリングボディーを有する鋼鉄容器(75cm3)へのNaCl(5.5208g)によって導いたmm鋼鉄ボールである。ラロキシフェン塩酸塩/塩混合の総量は、薬の15の体積%を有する3cm3であった。ラロキシフェン塩酸塩及び塩化ナトリウムを挽いている化合物は、記憶減圧下によって粉になる前に乾燥していてP2O5が治ったように保たれた。鋼鉄粉砕室は水分及び空気を除去する閉減圧下であった。そして、低下/酸化を減らした。
中止が乾燥した層をガラス面の上に形成するために下って乾燥させた約3時間乾燥した後に、これは、P2O5の上の真空デシケータの夜にわたって格納された。これは、真空デシケータのガラス・バイアルに格納された0.48gの乾燥粉を産生した。
それが強調されるために必要とするこれらのデータを理解するために、状況がラロキシフェンの市場に出された投薬量及び1リットルにつき60mgの薬の濃度の近くに保たれたことは、溶解度より上によい。
塩酸(0.3867g)従前通りの活発な製薬の合成ラロキシフェン10x10を含むミリングボディーを有する鋼鉄容器(75cm3)へのNaCl(3.672g)によって導いたmm鋼鉄ボールである。ラロキシフェン塩酸塩/塩混合の総量は、薬の15体積%を有する2cm3であった。ラロキシフェン塩酸塩及び塩化ナトリウムを挽いている化合物が、ミリングの前にいかなる付加的な乾燥工程なしでも用いられた。鋼鉄粉砕室は、空中から水分を除去して、低下/酸化を減らす閉減圧下であった。
0.3640g Raloxifene遊離塩基及び3.6725gのNaCl(20体積 %薬)は、室温で、15分の間の10の10mmの鋼鉄ボールでミリングされた。
粒子は構造のようなネットワークで乾燥したようである。そして、多分重合界面活性剤Plasdoneによって架橋されるだろう。
この研究は、12匹の雄で雌のビーグル犬に2つの投薬量製剤の経口投与に続いているラロキシフェン塩酸塩の薬物動態学の調査を必要とした。
形が調査した2つの投薬量は、1であった)ラロキシフェン塩酸塩のかけら(本発明及び2の方法に従って開発される))標準のAPIである。カプセルがPharmaceutics Laboratory of TetraQによって備えたので、両方の形は投与された。
(i)Cmax 最大のプラズマ濃度(生のデータから直接に読み込まれる)。
最終版3又は4つのかなりの濃度からのデータが、全てのデータセットのための回帰分析において使われた。
(v)AUC0−t 時刻ゼロから分析(台形の支配統合で測定される)の計量の下限より上の最後のかなりのラロキシフェン濃度の時間へのプラズマ濃度時間カーブの下の領域である。第1のかなりの濃度の前に起こった定量化(LLOQ)の下限より少ない濃度値は、ゼロにセットされた。
5gのフェノフィブラート
塩酸(0.5805g)従前通りの活発な製薬の合成ラロキシフェン10x10を含むミリングボディーを有する鋼鉄容器(75cm3)へのラクトース(4.284g)によって導いたmm鋼鉄ボールである。ラロキシフェン塩酸塩/ラクトース混合の総量は、薬の15体積%を有する3cm3であった。ラロキシフェン塩酸塩及びラクトースを挽いている化合物は、記憶減圧下によって粉になる前に乾燥していてP2O5が治ったように保たれた。鋼鉄粉砕室は水分及び空気を除去する閉減圧下であった。そして、低下/酸化を減らした。
従来の活発な製薬合成オランザピンの遊離塩基(0.5846g)は、10x10を含むミリングボディーを有する鋼鉄容器(75cm3)に、ラクトース(4.284g)によって導かれたmm鋼鉄ボールである。オランザピン/ラクトース混合の総量は、薬の15体積%を有する3cm3であった。オランザピンの遊離塩基及びラクトースを挽いている化合物は、記憶減圧下によって粉になる前に乾燥していてP2O5が治ったように保たれた。鋼鉄粉砕室は水分及び空気を除去する閉減圧下であった。そして、低下/酸化を減らした。
粉砕室は、それから純粋な粒子の吸入を予防する換気フード及び8つのmlガラス・バイアルに2mmの篩(ミリングボディーを取り出すために)によって移される内容において開かれて、P2O5の上の真空デシケータに格納された。
例えば、オランザピン−塩化ナトリウムに対する合成混合物を挽いている類似した状況の下で生じられるオランザピン−ラクトース研磨合成混合物は優れた流動性を呈するように見える。そして、それはオートメーション化した製剤システムで有利である。
Claims (51)
- 生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む組成物を生産するための方法であって、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられた生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体分散物を生産することに十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすること:のステップを含む、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記ナノ粒子は、200nm、100nm、75nm、50nm、及び40nmからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記ナノ粒子の少なくとも50%の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、方法。 - 請求項3に記載の方法において、
前記ナノ粒子の少なくとも75%の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、方法。 - 請求項1乃至4のいずれかに記載の方法において、
前記時間間隔は、5分と2時間との間、5分と1時間との間、5分と45分との間、5分と30分との間、及び10分と25分との間からなる群より選択された範囲である、方法。 - 請求項1乃至5のいずれかに記載の方法において、
前記ミリリングの媒体は、セラミック、ガラス、重合体、強磁性体、及び金属からなる群より選択される、方法。 - 請求項6に記載の方法において、
前記ミリングの媒体は、1mmと20mmとの間、2mmと15mmとの間、及び3mmと10mmとの間からなる群より選択された直径を有するスチールボールである、方法。 - 請求項1乃至7のいずれかに記載の方法において、
前記生物学的に活性な化合物は、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、及び類似物、同族体、及び一次誘導体からなる群より選択される、方法。 - 請求項8に記載の方法において、
前記生物学的に活性な化合物は、抗肥満ドラッグ、中枢神経系刺激物、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、腫瘍学治療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管の薬剤、NASID及びCOX−2阻害剤のような抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、(ペニシリンを包含する)抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリアの薬剤、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静剤(催眠剤及び神経遮断薬)、収斂薬、アルファ−アドレナリン作動性レセプタ遮断薬、ベータ−アドレノセプター遮断薬、血液製剤及び代用品、心臓の変力の薬剤、造影剤、咳抑制剤(去痰薬及び粘液溶解剤)、診断の薬剤、画像診断の薬剤、利尿薬、ドーパミン作動性物質(抗パーキンソン薬)、止血剤、免疫学的な薬剤、脂質を調整する薬剤、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、上皮小体のカルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、(ステロイドを包含する)性ホルモン、抗アレルギー性の薬剤、刺激薬及び食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺の薬剤、血管拡張薬、並びにキサンチンからなる群より選択される、方法。 - 請求項9に記載の方法において、
前記生物学的に活性な化合物は、ハロペリドール、DL塩酸イソプロテレノール、テルフェナジン、塩酸プロプラノロール、塩酸デシプラミン、サルメテロール、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、フェナミン酸、ピロキシカム、ナプロキセン、ボルタレン(ジクロフェナク)、ロフェコキシブ、イブプロフェンオンダンステトロン、スマトリプタン、ナラトリプタン、酒石酸エルゴタミン・プラス・カフェイン、メチルセギド、オランザピン、ラロキシフェン、及び、フェノフィブラートからなる群より選択される、方法。 - 請求項1乃至10のいずれかに記載の方法において、
前記グラインディング化合物は、硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、塩化アンモニウム、メチルアミン塩酸塩、臭化アンモニウム、結晶質の水酸化物、炭酸水素塩、薬学的な許容可能なアルカリ金属の炭酸水素塩、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重亜硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリ石、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、及びラクトースからなる群より選択される、方法。 - 請求項1乃至11のいずれかに記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップをさらに含むと共に、
前記ナノ粒子は、200nmと比べてより少ないものである平均的な粒子サイズを有する、方法。 - 請求項12に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも25%は、取り除かれる、方法。 - 請求項13に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも50%は、取り除かれる、方法。 - 請求項14に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも75%は、取り除かれる、方法。 - 請求項15に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の実質的に全ては、取り除かれる、方法。 - 医薬を製造するための方法であって、
請求項1乃至16のいずれかに記載の方法を含むと共に、それによって生産されたナノ粒子の化合物の治療的に有効な量を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることのステップをさらに含む、方法。 - 請求項1乃至16のいずれかに記載の方法によって生産された生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含むナノ粒子の組成物。
- 請求項17に記載の方法によって生産された生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む薬学的な組成物。
- 請求項18に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子は、200nm、100nm、75nm、50nm、及び40nmからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、ナノ粒子の組成物。 - 請求項20に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも50%の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。 - 請求項21に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも75%の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。 - 請求項19に記載の薬学的な組成物において、
前記ナノ粒子は、200nm、100nm、75nm、50nm、及び40nmからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、薬学的な組成物。 - 請求項23に記載の薬学的な組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも50%の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、薬学的な組成物。 - 請求項24に記載の薬学的な組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも75%の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、薬学的な組成物。 - 請求項20乃至22のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ジクロフェナクである、ナノ粒子の組成物。 - 請求項26に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、Na2CO3、NaHCO3、NH4Cl、及びNaClからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、ナノ粒子の組成物。 - 請求項23乃至25のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ジクロフェナクである、薬学的な組成物。 - 請求項28に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、Na2CO3、NaHCO3、NH4Cl、及びNaClからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、薬学的な組成物。 - 請求項20乃至22のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ナプロキセンである、ナノ粒子の組成物。 - 請求項30に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、Na2CO3、NaHCO3、NH4Cl、及びNaClからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、ナノ粒子の組成物。 - 請求項23乃至25のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ナプロキセンである、薬学的な組成物。 - 請求項32に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、Na2CO3、NaHCO3、NH4Cl、及びNaClからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、薬学的な組成物。 - 請求項20乃至22のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、オランザピンである、ナノ粒子の組成物。 - 請求項34に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、NH4Clである、ナノ粒子の組成物。 - 請求項23乃至25のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、オランザピンである、薬学的な組成物。 - 請求項36に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、NH4Clである、薬学的な組成物。 - 請求項20乃至22のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、シルデナフィルである、ナノ粒子の組成物。 - 請求項38に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、クエン酸である、ナノ粒子の組成物。 - 請求項23乃至25のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、シルデナフィルである、薬学的な組成物。 - 請求項40に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、クエン酸である、薬学的な組成物。 - 請求項20乃至22のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ラロキシフェンである、ナノ粒子の組成物。 - 請求項42に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、NaClである、ナノ粒子の組成物。 - 請求項23乃至25のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、シルデナフィルである、薬学的な組成物。 - 請求項44に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、NaClである、薬学的な組成物。 - 少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられた生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体分散物を生産することに十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすることの工程によって形成された、生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む、ナノ粒子の組成物。
- 請求項46に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子は、200nm、100nm、75nm、50nm、及び40nmからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、ナノ粒子の組成物。 - 請求項47に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも50%の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。 - 請求項48に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも75%の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。 - 請求項46乃至49のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記工程は、前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップをさらに含む、ナノ粒子の組成物。 - このような処置の要望においてヒトを処置することの方法であって、
請求項18、20、21、22、26、27、30、31、34、35、38、39、42、43、46、47、48、49、及び50のいずれかに記載のナノ粒子の組成物、請求項19、23、24、25、28、29、32、33、36、37、40、41、44、及び45のいずれかに記載の薬学的な組成物、及び請求項17に記載の医薬からなる群より選択されたメンバーの薬学的な有効な量を投与することのステップを含む、方法。
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