KR101125361B1 - 모다피닐의 신규한 제약 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 모다피닐 및 하나 이상의 희석제, 붕해제, 결합제 및 윤활제의 조성물을 포함하는 모다피닐 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
모다피닐, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제

Description

모다피닐의 신규한 제약 제제{NOVEL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF MODAFINIL}
본 발명은 모다피닐의 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 모다피닐 및 하나 이상의 희석제, 붕해제, 결합제 및 윤활제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 모다피닐 및 부형제를 물과 습윤 혼합함에 의한 모다피닐의 고형 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
2-(벤즈히드릴술피닐)아세트아미드, 또는 2-[(디페닐메틸)술피닐]아세트아미드로도 알려진, 모다피닐, C15H15NO2S는 각성-촉진 활성을 가진 합성 아세트아미드 유도체인데, 그 구조는 프랑스 특허 번호 78 05 510 및 미국 특허 번호 4,177,290 ('290)에 기술되어 있고, 기면발작 (narcolepsy)와 관련된 낮 동안의 과잉 졸림의 치료용으로 미국 식품의약청에 의해 허가받았다. 모다피닐은 인용 특허에 기술된 바와 같이 아포모르핀, 암페타민, 레세르핀, 옥소트레모린, 최면제, 요힘빈, 5-히드록시트립토판, 및 모노아민 옥시다제 저해제를 포함한 다양한 약제와 배합하여 다수의 행동 상태의 치료용으로 시험되었다. 라세미 혼합물의 제조 방법은 '290 특허에 기술되어 있고 좌회전성 이성질체의 제조 방법은 미국 특허 번호 4,927,855 (모두 참고문헌으로 본원에 도입됨)에 기술된다. 좌회전성 이성질체는 과면증, 우울증, 알쯔하이머 질환의 치료용으로 유용하고 특히 노인층의 치매 증상 및 기억력 상실에 대해 활성이 있는 것으로 보고된다.
모다피닐의 주된 약리 활성은 각성의 촉진이다. 모다피닐은 래트 (Touret et al., 1995; Edgar and Seidel, 1997), 고양이 (Lin et al., 1992), 개 (Shelton et al., 1995) 및 비인간 영장류 (Hernant et al, 1991) 뿐만 아니라 수면무호흡증 (잉글리쉬 불도그 수면 장애 호흡 모델) (Panckeri et al, 1996) 및 기면발작 (기면발작 개) (Shelton et al, 1995)와 같은 임상적 상황을 모방하는 모델에서 각성을 촉진한다.
모다피닐은 또한 중추 신경계에 활성이 있는 약제로서, 및 파킨슨 질환의 치료 (미국 특허 번호 5,180,745); 국소 빈혈로부터 뇌 조직의 보호 (미국 특허 번호 5,391,576); 요실금 및 변실금의 치료 (미국 특허 번호 5,401,776); 수면무호흡증의 치료 및 중추 기원의 장애 (미국 특허 번호 5,612,379)에서 유용한 약제로서 기술되었다. 미국 특허 번호 5,618,845은 약 200 마이크론 미만의 한정된 입자 크기의 모다피닐 제제를 기술한다. 또한, 모다피닐은 식이 장애의 치료용, 또는 인간 또는 동물에서의 식욕 촉진 또는 체중 증가를 촉진하기 위해 (미국 특허출원 번호 09/640,824, 참고문헌으로 본원에 도입됨), 또는 주의력결핍 과다활동 장애 (ADHD), 또는 피곤, 특히 다발성 경화증과 관련된 피곤 (미국 특허 번호 6,346,548, 참고문헌으로 본원에 도입됨)의 치료에 사용될 수 있다.
모다피닐은 프로비질 (Provigil)(등록상표)의 상표명하에 시판된 치료용 패 키지의 형태로 업계에 공지되었다. 프로비질 (등록상표)은 세팔론, 인크. (Cephalon, Inc., 펜슬베니아주 웨스트 체스터 소재)에 의해 제조된 제약학적 제품이고 또한 세팔론, 인크에 의해 판매된다. 프로비질 (등록상표)은 마그네슘 실리케이트 및 활석을 포함한 다수의 부형제와 함께 100 mg 또는 200 mg 모다피닐을 함유하는 정제로서 공급된다. 상업적 용도로, 선행 기술의 모다피닐-함유 치료용 패키지는 기면발작 환자용으로 표지되고 달리 지시되었다.
모다피닐의 고형 투여 형태의 제제 및 상업적 규모의 제조 방법의 최적화가 바람직하다. 특히, 모다피닐의 신규한 제제는 프로비질 (등록상표)의 특성인 비슷한 안정성, 용해 속도, 경도, 마손도 (friability), 두께, 붕해, 크기 및 형태, 및 중량 변이를 보이는 것으로 발견되었다. 또한, 프로비질 (등록상표)의 것과 유사한 성질을 가진 모다피닐의 고형 투여 형태가 마그네슘 실리케이트 또는 활석의 포함 없이 제조될 수 있음이 발견되었다.
또한, 신규하게 발견된 제제는 바람직하게 최소수의 부형제를 사용하고, 값싸고 쉽게 얻을 수 있으며 상업적 규모의 비용-효율적 제조를 촉진하는 제약학 등급의 부형제를 사용한다.
더욱이, 모다피닐의 정제 형태의 제조 공정을 향상시킬 필요가 있다. 상업적 제조의 향상에는 부형제의 수를 최소화, 유기 용매의 사용을 제거, 단계 수를 감소 및 제조 시간 및 비용을 감소시킴을 포함한다. 본원은 상기 및 다른 중요한 점들에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 모다피닐의 신규한 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 모다피닐은 모다피닐의 고형 투여 형태를 제제화하기 위한 다양한 부형제와 혼합된다. 소정의 태양에서, 고형 투여 형태는 정제 형태이고, 다른 태양에서 캡슐 형태이다.
본 발명의 추가의 측면은 모다피닐 제제의 제조 방법을 포함한다. 특히, 공정은 바람직하게 모다피닐 및 부형제를 물과 습윤 혼합한 후 과립 혼합물을 건조 및 압연하여 모다피닐의 고형 투여 형태를 제조함을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 치료 유효량의 조성물을 대상에 투여함을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상의 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조성물의 용도를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약"은 특정 값의 ±10% 값의 범위를 지칭한다. 예를 들면, "약 20"은 20의 ±10%, 또는 18 내지 22를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "모다피닐"은 모다피닐, 그의 라세미 혼합물, 개개의 이성질체, 산 부가염, 예를 들면 모다피닐의 대사산, 벤즈히드릴술피닐아세트산, 그의 술폰 형태, 히드록실 형태, 폴리모르픽 형태, 유사체, 유도체, 전구물질(cogener) 및 그의 전구약을 지칭한다. 전구약은 대상의 체내에서 활성 약제 (모다피닐)로 전환되는 화합물로서 업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위내에서 과잉의 독성, 자극, 알레르기, 또는 합리적 유익/위험 비와 같은 정도의 다른 합병증 문제 없이 인간 및 동물의 조직에의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상"은 본원에 기술된 하나 이상의 질환 및 상태를 발병할 잠재성이 있거나 발병한 포유동물, 바람직하게 인간 또는 인간 소아 같은 온혈동물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료 유효량"은 상기 질환 및 상태의 증상을 감소, 제거, 치료, 예방 또는 조절하기에 효과적인 양을 지칭한다. 용어 "조절"은 상기 질환 및 상태 발전의 감속, 중단, 정지 또는 종결일 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도되나, 모든 질환 및 상태 증상의 총체적 제거를 필수적으로 나타내는 것은 아니고, 예방 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "단위 투여량"은 대상에 투여될 수 있는 단일 투여량을 의미하고, 이는 모다피닐 또는 모다피닐을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 조성물을 포함하는 물리적 및 화학적 안정한 단위 투여량으로서 유지되도록 쉽게 취급 및 포장될 수 있다.
한 태양에서, 본 발명은 마그네슘 실리케이트 또는 활석이 없는 모다피닐의 조성물을 제공한다. 다른 태양은 하나 이상의 희석제, 붕해제, 결합제 및 윤활제와의 모다피닐의 조성물을 포함한다. 바람직하게, 부형제는 국내처방집 (National Formulary) ("NF") 또는 미국 약전 ("USP")의 표준을 만족한다. 특정 태양에서, 하나 이상의 희석제, 붕해제, 결합제 및 윤활제와 모다피닐로 이루어진 조성물을 제공한다.
소정의 바람직한 태양에서, 조성물은 모다피닐; 각각 독립적으로 전분, 락토스 일수화물 또는 미세결정질 셀룰로스로부터 선택된 하나 이상의 희석제; 각각 독립적으로 예비젤라틴화 전분 또는 가교결합 소듐 카르복시메틸 셀룰로스로부터 선택된 하나 이상의 붕해제; 결합제 및 윤활제를 포함한다. 다른 바람직한 태양에서, 결합제는 폴리비닐 피롤리돈이고 윤활제는 스테아르산 마그네슘이다. 소정의 더 바람직한 태양에서, 희석제는 패스트 플로 (FastFlo)(등록상표)#316이고, 두번째 희석제는 아비셀 (Avicel)(등록상표)PH 102이며; 붕해제는 스타치 (Starch) 1500(등록상표)이고, 두번째 붕해제는 악-디-솔(Ac-Di-Sol)(등록상표)이며; 결합제는 포비돈 (Povidone) K-29/32이다. 다른 바람직한 태양에서, 희석제는 락토스 일수화물, NF이고; 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐 (Croscarmellose Sodium), NF 또는 악-디-솔(등록상표)이고; 결합제는 포비돈, USP이다.
부형제는 편리한 단위 투여 형태내 일정량의 모다피닐의 전달을 보장하고 제조 공정의 비용, 용이 및 신뢰성을 최적화하기 위해 선택된다. 모든 부형제는 불활성, 감각 수용적으로 허용되고, 모다피닐과 상용성이어야 한다. 고형 경구 제제에 사용된 부형제는 보통 충전제 또는 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 항부착제, 유동화제, 습윤제 및 표면 활성제, 색소 및 염료, 풍미제, 감미료, 흡착제, 및 미감-차단제 (taste-masker)를 포함한다.
희석제는 보통 정제의 크기를 증가시키기 위해 소량의 활성 약품에 첨가된다. 가장 통상의 희석제는 알파-락토스 또는 베타-락토스의 두개의 이성질체 형태로 존재하는 락토스이고, 결정질이거나 무정형일 수 있다. 락토스의 다양한 유형은 분무 건조 락토스 일수화물 (예를 들면, 수퍼탭 (Super-Tab)(상표)), 알파-락토스 일수화물 (예를 들면, 패스트 플로 (등록상표)), 무수 알파-락토스, 무수 베타-락토스, 및 응집된 락토스를 포함한다. 다른 희석제는 당, 예를 들면 압착가능한 당 NF, 덱스트로스 부형제 NF, 및 덱스트레이트 NF를 포함한다. 바람직한 희석제는 락토스 일수화물 (예를 들면, 패스트 플로 (등록상표))이다. 다른 바람직한 희석제는 미세결정질 셀룰로스 (예를 들면, 아비셀 (등록상표)PH, 및 세올루스 (Ceolus) (상표)), 및 미세정제 셀룰로스 (예를 들면, 엘세마 (Elcema)(등록상표))를 포함한다.
희석제는 전분 및 전분 유도체를 포함할 수 있다. 전분은 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 얻은 천연 전분을 포함한다. 다른 전분은 예비젤라틴화 전분 NF, 및 소듐 전분 글리콜레이트 NF를 포함한다. 전분 및 전분 유도체는 또한 붕해제로 기능한다. 다른 희석제는 무기염, 예를 들면 이염기성 칼슘 포스페이트 USP (예를 들면, 디-탭 (Di-Tab)(등록상표) 및 엠콤프레스 (Emcompress)(등록상표)), 삼염기성 칼슘 포스페이트 NF (예를 들면, 트리-탭 (Tri-Tab)(등록상표) 및 트리-카포스 (Tri-Cafos)(등록상표)), 및 칼슘 술페이트 NF (예를 들면, 캄팩트롤 (Compactrol))를 포함한다. 만니톨 USP, 소르비톨 NF, 및 자일리톨 NF 같은 이런 폴리올은 희석제로서도 역할할 수 있다. 많은 희석제는 또한 붕해제 및 결합제로서 기능할 수 있고, 이들 추가 성질은 제제를 개발하는데 고려해야 한다.
붕해제는 활성 성분의 용해를 촉진하고 활성 성분의 생체이용성을 향상시킬, 활성 제약 성분 및 부형제의 정제를 입자로 쪼개기 위한 정제 제제에 포함된다. 전분의 카르복시메틸 에테르의 가교결합된 나트륨염 (예를 들면, 소듐 전분 글리콜레이트 NF, 엑스플로탭 (Explotab)(등록상표) 및 프리모겔 (Primogel)(등록상표))을 포함한 전분 및 전분 유도체는 유용한 붕해제이다. 바람직한 붕해제는 예비젤라틴화 전분, 예를 들면 스타치 1500(등록상표)이다. 또다른 바람직한 붕해제는 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (예를 들면, 크로스카르멜로스 소듐 NF, 악-디-솔 (등록상표))이다. 다른 붕해제는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 (예를 들면, 크로스포비돈 (Crospovidone) NF), 미세결정질 셀룰로스 (예를 들면, 아비셀 (등록상표)PH)를 포함한다.
결합제는 활성 제약 성분 및 다른 부형제를 응집하기 위해 습윤 과립화 부형제로서 사용된다. 결합제는 분말 유동의 향상 및 압축성을 향상시키기 위해 선택된다. 결합제는 셀룰로스 유도체, 예를 들면 미세결정질 셀룰로스 NF, 메틸셀룰로스 USP, 카르복시메틸셀룰로스 소듐 USP, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 USP, 히드록시에틸 셀룰로스 NF, 및 히드록시프로필 셀룰로스 NF를 포함한다. 다른 결합제는 폴리비돈, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴 NF, 천연 검 (예를 들면, 아카시아, 트라가칸쓰, 구아 및 펙틴), 전분 페이스트, 예비젤라틴화 전분 NF, 수크로스 NF, 옥수수 시럽, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소듐 알기네이트, 암모늄 칼슘 알기네이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 바람직한 결합제는 폴리비닐 피롤리돈, 특히, 포비돈 USP, 및 바람직하게, 포비돈 K-29/32이다.
윤활제는 정제가 펀치면에 고착되는 것을 예방하고 압착 단계 동안의 마찰을 감소시키기 위해 정제 제제에 사용된다. 윤활제는 보통 식물성유 (예를 들면, 옥수수유), 광유, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG-4000 및 PEG-6000), 스테아르산의 염 (예를 들면, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트), 광물염 (예를 들면, 활석), 무기염 (예를 들면, 염화 나트륨), 유기염 (예를 들면, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 및 소듐 올레에이트) 및 폴리비닐 알콜을 포함한다. 바람직한 윤활제는 스테아르산 마그네슘이다.
유동화제는 일반적으로 입자간 마찰을 감소시킴으로써 유동을 향상시키기 위해 고형 투여 제제에 사용된다. 보통 사용되는 유동화제는 미세결정질 셀룰로스 (예를 들면, 아비셀 (등록상표)PH, 및 세올루스 (상표)), 알칼리 스테아레이트 (예를 들면, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘), 규산염 (예를 들면, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 실리케이트 무수물, 칼슘 실리케이트), 전분, 광물염 (예를 들면, 활석), 및 콜로이드성 이산화 규소 (예를 들면, 켑-오-실 (Cab-O-Sil)(등록상표), 실로이드 (Syloid)(등록상표), 에어로실 (Aerosil)(등록상표))를 포함한다. 유동화제는 또한 희석제, 윤활제, 및 경화제로 기능할 수 있다.
다른 태양에서, 모다피닐은 조성물의 약 30-50중량%를 이룬다. 바람직하게, 조성물은 희석제가 락토스 일수화물, 두번째 희석제가 미세결정질 셀룰로스; 붕해제가 예비젤라틴화 전분, 두번째 붕해제가 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스; 결합제가 폴리비닐 피롤리돈, 및 윤활제가 스테아르산 마그네슘인 것을 포함한다.
소정의 다른 바람직한 태양에서, 락토스 일수화물은 조성물의 약 25-40중량%이고; 미세결정질 셀룰로스는 약 5-15%, 예비젤라틴화 전분은 약 5-15%, 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스는 약 1-10%, 폴리비닐 피롤리돈은 약 1-10%, 및 스테아르산 마그네슘은 약 0.2-2.0%이다. 소정의 더 바람직한 태양에서, 락토스 일수화물은 패스트 플로 (등록상표)#316; 미세결정질 셀룰로스는 아비셀 (등록상표)PH 102; 예비젤라틴화 전분은 스타치 1500(등록상표), 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스는 악-디-솔 (등록상표); 및 폴리비닐 피롤리돈은 포비돈 K-29/32이다.
특히 바람직한 태양에서, 모다피닐은 조성물의 약 40.0중량%, 패스트 플로 (등록상표)#316은 약 28.7%, 아비셀 (등록상표)PH 102는 약 10.4%, 스타치 1500 (등록상표)는 약 10.9%, 악-디-솔 (등록상표)은 약 4.0%, 포비돈 K-29/32는 약 5.2% 및 스테아르산 마그네슘은 약 0.8%이다.
다른 태양에서, 모다피닐은 조성물의 약 70-80중량%를 이룬다. 바람직하게 조성물은 희석제, 예를 들면 락토스 일수화물, 바람직하게 조성물의 약 3-20중량%; 붕해제, 예를 들면 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 바람직하게 조성물의 약 2-10중량%; 결합제, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈, 바람직하게 조성물의 약 2-10중량%; 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 바람직하게 조성물의 약 0.2-2.0%를 이룬다. 소정의 더 바람직한 태양에서, 희석제는 락토스 일수화물, NF, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, NF, 결합제는 포비돈, USP, 및 윤활제는 스테아르산 마그네슘, NF이다.
추가 태양에서, 모다피닐은 조성물의 약 80중량%를 이루고, 희석제는 조성물의 약 8-15중량%를 이루는 락토스 일수화물이며; 붕해제는 조성물의 약 1-10중량%를 이루는 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스이고; 결합제는 조성물의 약 1-10중량%를 이루는 폴리비닐 피롤리돈이며; 및 결합제는 조성물의 약 0.2-2.0중량%를 이루는 스테아르산 마그네슘이다. 소정의 더 바람직한 태양에서, 희석제는 락토스 일수화물, NF이고, 이는 조성물의 약 9.5중량%를 이룰 수 있고, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, NF이고, 이는 조성물의 약 5중량%를 이룰 수 있고, 결합제는 포비돈, USP이며, 이는 조성물의 약 5중량%를 이룰 수 있고, 및 윤활제는 스테아르산 마그네슘, NF이고, 이는 조성물의 약 0.5중량%를 이룰 수 있다.
다른 태양에서, 모다피닐은 조성물의 약 90중량%를 이룬다. 바람직하게 조성물은 희석제, 예를 들면 락토스 일수화물, 바람직하게 조성물의 약 3-10중량%; 붕해제, 예를 들면 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 바람직하게 조성물의 약 2-5중량%; 결합제, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈, 바람직하게 조성물의 약 2-5중량%; 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 바람직하게 조성물의 약 0.2-2.0중량%를 이룬다. 소정의 더 바람직한 태양에서, 희석제는 락토스 일수화물, NF이고, 이는 조성물의 약 3.5중량%를 이룰 수 있고, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, NF이고, 이는 조성물의 약 3중량%를 이룰 수 있고, 결합제는 포비돈, USP이고, 이는 조성물의 약 3중량%를 이룰 수 있고, 윤활제는 스테아르산 마그네슘, NF이고, 이는 조성물의 약 1중량%를 이룰 수 있다.
또다른 태양에서, 본 발명은 100 또는 200 mg 모다피닐을 포함하는 모다피닐의 조성물을 제공하는데, 여기서 모다피닐은 조성물의 약 45-90중량%를 이룬다. 다른 태양에서, 모다피닐은 조성물의 약 60-90% 또는 약 70-80%를 이룬다.
다른 태양에서, 조성물은 하나 이상의 전분, 예를 들면 옥수수 전분; 락토스 일수화물; 미세결정질 셀룰로스; 예비젤라틴화 전분; 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스; 전분의 카르복시메틸 에테르의 가교결합된 나트륨염; 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스; 실리케이트 염, 예를 들면 마그네슘 실리케이트; 스테아르산염, 예를 들면 스테아르산 마그네슘; 및 광물염, 예를 들면 활석을 포함한다.
추가의 태양에서, 조성물은 락토스 일수화물, 옥수수 전분, 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 실리케이트, 활석, 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
추가의 태양에서, 조성물은 락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
또다른 태양에서, 조성물은 락토스 일수화물, 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
소정의 바람직한 태양에서, 락토스 일수화물은 락토스 일수화물, NF, 또는 패스트 플로 (등록상표)#316이고; 미세결정질 셀룰로스는 미세결정질 셀룰로스, NF, 또는 아비셀 (등록상표) PH 102이며; 예비젤라틴화 전분은 예비젤라틴화 전분, NF, 또는 스타치 1500 (등록상표)이고; 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스는 크로스카르멜로스 소듐, NF, 또는 악-디-솔 (등록상표)이며; 폴리비닐 피롤리돈은 포비돈 K-29/32 또는 포비돈 K90 D, USP이고, 스테아르산 마그네슘은 스테아르산 마그네슘, NF이다.
다른 태양에서, 조성물은 하나 이상의 단위 투여량의 모다피닐을 포함한다. 추가의 태양에서, 조성물은 한개의 단위 투여량의 모다피닐을 포함한다. 바람직하게, 단위 투여량은 고형 투여 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐이고, 더 바람직하게는 정제이다. 특히, 정제는 250 mg 정제내에 10, 25, 50 및 바람직하게 100 mg의 모다피닐을 포함할 수 있다. 다른 태양에서, 정제는 500 mg 정제내 200 mg의 모다피닐, 750 mg 정제내 300 mg의 모다피닐, 및 1000 mg 정제내 400 mg 모다피닐을 포함할 수 있다. 추가의 태양에서, 정제는 125 mg 정제내 100 mg 모다피닐, 250 mg 정제내 200 mg 모다피닐, 375 mg 정제내 300 mg 모다피닐, 및 500 mg 정제내 400 mg을 포함할 수 있다. 다른 태양에서, 정제는 112 mg 정제내 100 mg 모다피닐, 224 mg 정제내 200 mg 모다피닐, 336 mg 정제내 300 mg 모다피닐, 및 448 mg 정제내 400 mg을 포함할 수 있다. 유사하게, 캡슐은 125 mg 캡슐내 10, 25, 50, 또는 100 mg 모다피닐, 250mg 캡슐내 200 mg 모다피닐을 함유할 수 있다. 캡슐은 또한 112 mg 캡슐내 100 mg 모다피닐 또는 225mg 캡슐내 200 mg 모다피닐을 함유할 수 있다.
두번째 태양에서, 본 발명은 모다피닐 및 부형제를 물과 습윤 혼합하고 과립 혼합물을 건조 및 압연함에 의한 모다피닐의 고형 투여 형태의 제조 방법을 제공한다. 소정의 태양에서, 최종 혼합물은 정제로 압착된다. 다른 태양에서, 최종 혼합물은 캡슐화된다. 특히, 과정은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 모다피닐 및 하나 이상의 부형제를 건조 블렌딩하여 건조 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 건조 혼합물을 물, 바람직하게 정제수와 습윤하여 습윤 과립 혼합물을 형성하는 단계;
(c) 습윤 과립 혼합물을 건조하여 건조 과립 혼합물을 형성하는 단계;
(d) 건조 과립 혼합물을 압연하여 압연 과립 혼합물을 형성하는 단계;
(e) 압연 과립 혼합물내 윤활제를 혼합하여 최종 블렌딩 혼합물을 형성하는 단계;
(f) 최종 블렌딩 혼합물을 경구 투여에 적절한 고형 투여 형태로 제조하는 단계.
소정의 바람직한 태양에서, 최종 블렌딩 혼합물은 정제로 압착된다. 다른 바람직한 태양에서, 최종 블렌딩 혼합물은 캡슐에 넣어진다.
구체적으로, 단계 (a)에서, 모다피닐은 윤활제를 제외하고 최종 제제내 모든 부형제와 블렌딩된다. 특히, 모다피닐은 균일한 건조 혼합물을 형성하기 위해 희석제(들), 붕해제(들) 및 결합제와 충분히 건조 블렌딩된다. 대규모 건조 블렌딩에 적절한 블렌더로는 트윈 쉘 블렌더 (twin shell blender), 더블 콘 블렌더 (double cone blender), 및 리본 블렌더 (ribbon blender)를 포함한다. 리본 블렌더는 연속-제조 공정에 사용되는 이점이 있다. 고속, 고전단 혼합기는 또한 사용될 수 있고, 보다 단기의 혼합 시간의 이점을 제공한다. 건조 혼합물은 또한 필요시 과립화, 미세 분말로 압연, 메쉬 스크린을 통해 통과, 또는 미세화될 수 있다. 바람직하게, 건조 블렌딩은 고전단 제립기에서 실시되었다.
얻어진 건조 혼합물은 그 후 단계 (b)에서 습윤 과립 혼합물을 형성하기 위해 습윤제로 습윤된다. 습윤제는 보통 연속 혼합과 함께 보통 약 1 내지 약 15분간에 걸쳐 첨가된다. 보통, 습윤제는 건조 블렌딩 단계에서 사용된 블렌더에 첨가된다. 바람직하게 습윤 과립화는 고전단 제립기에서 실시된다. 소정의 태양에서, 습윤제는 수용액-기재이다. 바람직하게, 습윤제는 임의의 추가 용매 및 특히 유기 용매가 없는 물이다. 더 바람직하게, 물은 정제수이다. 습윤제의 유형 및 양, 습윤제의 첨가 속도 및 혼합 시간은 과립의 구조에 영향을 준다. 과립의 상이한 유형, 예를 들면 진자, 밧줄, 모세관 등은 과립의 원하는 밀도, 다공성, 결 및 용해 패턴을 얻기 위해 조작될 수 있고, 이는 다시 건조 혼합물의 압착성, 경도, 붕해 및 강화성을 결정한다.
습윤 과립 혼합물은 그 후 적절한 수분 함량을 가진 건조 과립 혼합물을 형성하기 위해 단계 (c)에서 건조된다. 소정의 태양에서, 건조 수단은 유동층 또는 트레이 건조기를 포함한다. 유동층 건조는 1 내지 3시간 범위의 보다 단기의 건조 시간을 초래하는 반면, 트레이 건조는 평균 10 내지 13시간이다. 바람직하게, 습윤 과립 혼합물은 바람직하게 약 1-3시간 동안 유동층에서 건조된다. 유동층 건조는 양호한 온도 조절 및 감소된 비용의 추가된 이점을 가진다. 건조 방법, 건조 시간, 및 수분 함량은 투여 형태 성능에 영향 줄 수 있는 건조 혼합물의 분해, 화학적 이동 및 다른 해로운 물리적 성질을 피하기 위해 중요하다.
건조 과립 혼합물은 계속해서 압연 과립 혼합물을 형성하기 위해 단계 (d)에서 압연된다. 건조 과립 혼합물의 입자 크기는 후속 공정을 위해 적절한 입자 크기 분포를 얻기 위해 감소된다. 소정의 태양에서, 압연은 고전단 충격 압연기 (예를 들면, 피쯔패트릭 (Fitzpatrick)) 또는 저전단 스크리닝 압연기 (예를 들면, 코밀 (Comil))을 사용해 얻어진다. 건조 과립 혼합물은 또한 원하는 과립 크기를 선택하기 위해 스크리닝될 수 있다.
다음 단계 (e)에서, 윤활제는 최종 블렌딩 혼합물을 형성하기 위해 건조 과립 혼합물과 블렌딩되었다. 소정의 태양에서, V 블렌더 또는 빈 (bin) 블렌더가 사용된다. 바람직한 블렌더는 V-쉘 PK 블렌더이다. 과립의 파손을 최소화하면서 각 과립을 윤활제로 덮는 부드러운 블렌딩이 바람직하다. 과립의 증가된 파손은 미세 분말 또는 "미분"을 초래한다. 고도의 미세 함량은 정제내로 압착하는 동안의 중량 및 밀도 변이 뿐만 아니라 압착기 청소의 증가된 필요를 초래한다.
최종 블렌딩 혼합물은 그 후 경구 투여에 적절한 고형 투여 형태로 제조된다. 고형 투여 형태는 정제, 캡슐, 알약, 트로키, 교갑 (cachet) 등을 포함한다. 한 태양에서, 최종 블렌딩 혼합물은 정제로 압착된다. 압착기는 보통 강철 다이 공간내 두개의 강철 펀치를 함유한다. 정제는 공간 또는 셀내 펀치에 의해 압력이 건조 과립 혼합물에 가해질 때 형성된다. 타정기는 단일-펀치기, 회전 타정기, 중력 공급, 및 분말 보조기를 포함한다. 바람직하게, 중력 공급 또는 분말 보조기가 사용된다. 대규모 제조에 적절한 고속에서 작동하는 회전기는 이중 회전기 및 단일 회전기를 포함한다. 정제는 또한 당-코팅 정제, 막-코팅 정제, 장용 정제, 복수-압착 정제, 조절-방출 정제, 용액용 정제, 발포성 정제 또는 구강 및 설하 정제를 포함할 수 있다.
압착 정제는 직경 크기, 형태, 두께, 중량, 경도, 마손도, 붕해 시간 및 용해성을 포함하는 다수의 사항에 의해 특징지워질 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게 프로비질 (등록상표)와 유사한 성질을 가진다. 정제는 바람직하게 USP 표준에 따른 중량, 마손도 및 용해 속도를 가진다. 바람직한 경도 및 다양한 크기의 정제의 두께 범위는 하기 표 1에 보여진다:
Figure 112005012855897-pct00001
또다른 태양에서, 최종 블렌딩 혼합물은 캡슐, 바람직하게 경질 젤라틴 캡슐에 넣어진다. 경질 젤라틴 캡슐은 상업적으로 얻을 수 있고, 일반적으로 젤라틴, 착색제, 임의로 유백제 (opacifying agent), 예를 들면 이산화 티탄으로부터 제조되고, 보통 12-16% 물을 함유한다. 경질 캡슐은 캡슐의 보다 긴 말단을 최종 블렌딩 혼합물로 충전하고, mG2, 자나시 (Zanasi), 또는 회플리거 (Hoefliger) 및 카르그 (Karg) (H & K) 기계를 사용해 위로 캡을 미끄러지게 넣어 제조될 수 있다.
별법적 태양에서, 본 발명은 모다피닐을 부형제와 건조 혼합함으로써 모다피닐의 고형 투여 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 소정의 태양에서, 혼합물은 정제로 압착된다. 다른 태양에서, 혼합물은 캡슐화된다. 특히, 과정은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 모다피닐 및 하나 이상의 부형제를 건조 블렌딩하여 건조 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 건조 혼합물내 윤활제를 혼합하여 최종 블렌딩 혼합물을 형성하는 단계;
(c) 최종 블렌딩 혼합물을 경구 투여에 적절한 고형 투여 형태로 제조하는 단계.
소정의 바람직한 태양에서, 최종 블렌딩 혼합물은 정제로 압착된다. 다른 바람직한 태양에서, 최종 블렌딩 혼합물은 캡슐에 넣어진다.
구체적으로, 단계 (a)에서, 모다피닐은 윤활제를 제외하고 최종 제제내 모든 부형제와 블렌딩된다. 바람직하게, 모다피닐은 균일한 건조 혼합물을 형성하기 위해 희석제(들), 붕해제(들) 및 결합제와 충분히 건조 블렌딩된다. 대규모 건조 블렌딩에 적절한 블렌더로는 트윈 쉘 블렌더, 더블 콘 블렌더, V 블렌더 또는 빈 블렌더를 포함한다. 바람직한 블렌더는 V-쉘 PK 블렌더이다. 고속, 고전단 혼합기는 또한 사용될 수 있다. 건조 혼합물은 또한 필요시 과립화, 미세 분말로 압연, 메쉬 스크린을 통해 통과, 또는 미세화될 수 있다.
다음 단계 (b)에서, 윤활제는 최종 블렌딩 혼합물을 형성하기 위해 건조 혼합물과 블렌딩되었다. 소정의 태양에서, V 블렌더 또는 빈 블렌더가 사용된다. 바람직한 블렌더는 V-쉘 PK 블렌더이다.
최종 블렌딩 혼합물은 그 후 경구 투여에 적절한 고형 투여 형태로 제조된다. 고형 투여 형태는 정제, 캡슐, 알약, 트로키, 교갑 등을 포함한다. 한 태양에서, 최종 블렌딩 혼합물은 정제로 압착된다. 또다른 태양에서, 최종 블렌딩 혼합물은 캡슐, 바람직하게 경질 젤라틴 캡슐에 넣어진다.
본 발명의 한 측면은 또한 본 발명의 치료 유효량의 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 그를 필요로 하는 대상의 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조성물의 용도를 포함한다. 특히, 본 조성물은 졸림의 치료, 각성의 촉진, 파킨슨 질환, 뇌 국소 빈혈, 발작, 수면무호흡증, 식이 장애의 치료, 식욕 및 체중 증가 촉진, 주의력결핍 과활동 장애 및 피곤의 치료 및 인지 기능 부전의 향상에 유용하다.
본원에 제시된 재료, 방법 및 실시예는 예시를 위함이고 본 발명의 범위 또는 내용을 제한하려는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 언급되지 않는한, 모든 기술적 및 과학적 용어는 그의 업계-인지 의미를 가진 것으로 의도된다.
실시예 1: 100 mg 모다피닐 정제의 제제화
Figure 112005012855897-pct00002
실시예 2: 200 mg 모다피닐 정제의 제제화
Figure 112005012855897-pct00003
실시예 3: 모다피닐 제제의 대규모 제조 (250 kg)
단계 (a): 건조 혼합물
모다피닐 (100.00 kg), 락토스 일수화물 NF (71.75 kg), 예비젤라틴화 전분 NF (27.25 kg), 미세결정질 셀룰로스 NF (26.00 kg), 크로스카르멜로스 소듐 NF (10.00 kg) 및 포비돈 K29/32 USP (13.00 kg)을 #10 메쉬 스크린을 통해 통과시켰다. 스크리닝된 재료를 600 리터 콜레트 (Collette) 혼합기에 첨가했다. 6분간 저속에서 단절기 없이 혼합했다.
단계 (b): 습윤 과립 혼합물
스테인리스 스틸 탱크에 정제수 USP (100.00 kg)를 첨가했다. 건조 혼합물을 저속에서 혼합하면서, 정제수를 콜레트 혼합기에 속도 14kg/분으로 펌핑했다. 물을 첨가한 후, 습윤 과립 혼합물을 추가 30초간 저속 및 낮은 단절기에서 혼합을 계속했다. 추가 혼합 및(또는) 추가의 물이 원하는 일정성을 얻기 위해 필요할 수 있다. 콜레트 용기로부터 적절한 이동 용기로 습윤 과립 혼합물을 배출했다.
단계 (c): 습윤 과립 혼합물의 건조
습윤 과립을 40 lb. 크래프트 (Kraft) 종이가 덮여진 2개의 건조 랙에 깊이 2인치가 넘지 않도록 고르게 폈다. G & G 스팀 가열 오븐 (Steam Heated Oven)에 랙을 넣었다. 습윤 과립 혼합물을 60℃±2℃에서 L.O.D.가 1.0-2.1%에 도달할 때 까지 건조했다.
단계 (d): 건조 과립 혼합물의 압연
건조 과립 혼합물을 중속에서 2A 스크린을 통해 나이프를 앞으로 향하게 한 오거 (auger) 공급 피쯔 (Fitz)(등록상표) 압연기 (모델 DAS06)를 통해 통과했다.
단계 (e): 윤활제의 혼합
이전 단계의 건조 과립 혼합물을 20-제곱 푸트 V-쉘 PK 블렌더 (모델 C266200)에 첨가했다. 스테아르산 마그네슘 NF (2.00 kg)를 적절히 준비된 용기에 10-메쉬 스크린을 통해 통과했다. 대략 스테아르산 마그네슘의 반을 PK 블렌더의 양 측면에 넣고 5분 블렌딩했다.
단계 (f): 정제로 압착
이전 단계의 블렌딩 과립 혼합물을 캡슐-형태 정제로 압착하기 위해 키쿠수이 (Kikusui) 정제 프레스에 첨가했다. 압착기는 100 mg 정제 (0.496 x 0.218 인치), 200 mg 정제 (0.625 x 0.275 인치, 이등분), 300 mg 정제 (0.715 x 0.315 인치) 및 400 mg 정제 (0.750 x 0.330 인치)를 만들기 위한 도구로서 공급될 수 있다.
별법적 단계 (f): 캡슐내로 충전
이전 단계의 블렌딩 과립 혼합물을 적절한 크기의 캡슐을 충전하기 위해 H & K 400 기계에 첨가했다.
실시예 4: 모다피닐 캡슐의 제제화
Figure 112005012855897-pct00004
실시예 5: 고 투여량 모다피닐의 제제화
Figure 112005012855897-pct00005
본 발명은 상당히 자세히 기술되었으나, 당업자는 수많은 변화 및 변형이 본 발명의 태양 및 바람직한 태양에 가해질 수 있고, 그런 변화 및 변형이 본 발명의 취지에서 벗어나지 않으면서 가해질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항은 본 발명의 범위에 속하는 모든 균등의 변이물을 포함하려는 의도이다.

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  36. 정제의 약 70 내지 90중량%를 이루는 모다피닐; 정제의 약 3 내지 20중량%를 이루는 락토스 일수화물인 희석제; 정제의 약 2 내지 10중량%를 이루는 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스인 붕해제; 정제의 약 2 내지 5중량%를 이루는 포비돈 K-29/32인 결합제; 및 정제의 약 0.2 내지 2.0중량%를 이루는 스테아르산 마그네슘인 윤활제를 포함하는 정제.
  37. 제36항에 있어서, 정제의 약 90중량%를 이루는 모다피닐; 정제의 약 3 내지 10중량%를 이루는 락토스 일수화물인 희석제; 정제의 약 2 내지 5중량%를 이루는 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스인 붕해제; 정제의 약 2 내지 5중량%를 이루는 포비돈 K-29/32인 결합제; 및 정제의 약 0.2 내지 2.0중량%를 이루는 스테아르산 마그네슘인 윤활제를 포함하는 정제.
  38. 제36항에 있어서, 하나 이상의 전분, 미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 전분의 카르복시메틸 에테르의 가교결합된 소듐 염, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 실리케이트 염 및 광물염을 추가로 포함하는 정제.
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  41. 제36항에 있어서, 졸림, 파킨슨 질환, 뇌 국소 빈혈, 발작, 수면무호흡증, 식이 장애, 주의력결핍 과활동 장애 또는 피곤의 치료, 식욕 또는 체중 증가 촉진, 각성의 촉진, 또는 인지 기능 부전의 향상을 위해 투여되는 것인 정제.
  42. 제36항에 있어서, 모다피닐이 정제 중량의 약 70 내지 80중량%를 이루는 것인 정제.
  43. 제36항에 있어서, 모다피닐이 정제 중량의 약 80 내지 90중량%를 이루는 것인 정제.
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  45. 제42항에 있어서, 하나 이상의 전분, 미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 전분의 카르복시메틸 에테르의 가교결합된 소듐 염, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 실리케이트 염 및 광물염을 추가로 포함하는 정제.
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  53. 제42항에 있어서, 졸림, 파킨슨 질환, 뇌 국소 빈혈, 발작, 수면무호흡증, 식이 장애, 주의력결핍 과활동 장애 또는 피곤의 치료, 식욕 또는 체중 증가 촉진, 각성의 촉진, 또는 인지 기능 부전의 향상을 위해 투여되는 것인 정제.
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  58. 제36항 내지 제38항, 제41항 내지 제43항, 제45항 및 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 모다피닐이 좌회전성 이성질체인 정제.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1309547T3 (da) 2000-07-27 2007-05-21 Teva Pharma Krystallinsk og ren modafinil og fremgangsmåde til fremstilling af samme
US20080058424A1 (en) * 2002-05-23 2008-03-06 Cephalon, Inc. Novel pharmaceutical formulations of modafinil
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
FR2849029B1 (fr) * 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
US8153159B2 (en) * 2003-09-18 2012-04-10 Cephalon, Inc. Modafinil modified release pharmaceutical compositions
US7368591B2 (en) 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
US20050137264A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Patel Ashish A. Modafinil compositions
US20060024370A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
US8173169B2 (en) * 2007-07-11 2012-05-08 Hikma Pharmaceuticals Formulation and process for the preparation of modafinil
EP3002005A1 (en) * 2014-09-30 2016-04-06 Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. Kg Direct compression excipient based on lactose, cellulose and starch
US9616068B2 (en) 2014-10-27 2017-04-11 Pohela LLC Animal training using cognitive enhancement
FR3117775B1 (fr) * 2020-12-18 2024-04-19 Commissariat Energie Atomique Produit pharmaceutique, son procédé de préparation et ses utilisations

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000037055A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
WO2001013906A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1570994A (en) * 1923-11-20 1926-01-26 William A Cook Spring-forming die
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU187215B (en) * 1983-01-26 1985-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2663225B1 (fr) * 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
FR2684875B1 (fr) * 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique.
FR2697162B1 (fr) * 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux.
GB9225492D0 (en) * 1992-12-05 1993-01-27 Glaxo Group Ltd Amine derivatives
US5843347A (en) * 1993-03-23 1998-12-01 Laboratoire L. Lafon Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient
FR2702968B1 (fr) 1993-03-23 1995-06-23 Lafon Labor Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation .
FR2706767B1 (ko) * 1993-06-22 1995-09-08 Lafon Labor
US5618845A (en) * 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
SI9500173B (sl) * 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
WO1997025989A1 (en) * 1996-01-19 1997-07-24 Glaxo Group Limited Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application
JPH09208468A (ja) * 1996-02-02 1997-08-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ｐ−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミドを含有する錠剤
US5948437A (en) * 1996-05-23 1999-09-07 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions using thiazepine
JPH10179045A (ja) * 1996-12-25 1998-07-07 Osaka Kagaku Gokin Kk シート状可食性成形物
US6599529B1 (en) * 1997-09-11 2003-07-29 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (NSAIDs)
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
HUP0104606A3 (en) * 1998-12-18 2003-01-28 Basf Ag A pharmaceutical mixture comprising a profen
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6346548B1 (en) * 1999-08-16 2002-02-12 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue
US6204245B1 (en) * 1999-09-17 2001-03-20 The Regents Of The University Of California Treatment of narcolepsy with immunosuppressants
JP3888064B2 (ja) * 2000-01-27 2007-02-28 田辺製薬株式会社 徐放性製剤およびその製法
US20010034373A1 (en) * 2000-02-09 2001-10-25 Matthew Miller Low dose modafinil for enhancement of cognitive function
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
BR0114814A (pt) 2000-10-11 2005-01-25 Cephalon Inc Composições compreendendo composto de modafinila e seu uso
US7297346B2 (en) 2001-05-25 2007-11-20 Cephalon Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US7576133B2 (en) * 2002-03-11 2009-08-18 Carl Henry Lawyer Methods and compositions for nasal administration of modafinil
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US7115281B2 (en) 2002-07-08 2006-10-03 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil
EP1526842A1 (en) 2002-07-25 2005-05-04 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil
US20040116532A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000037055A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
WO2001013906A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation

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Publication number Publication date
JP2014028833A (ja) 2014-02-13
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DE60328119D1 (de) 2009-08-06
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ZA200502792B (en) 2006-03-29
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US20030220403A1 (en) 2003-11-27
WO2004024133B1 (en) 2004-05-06
CN1681485A (zh) 2005-10-12
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EP1556026B1 (en) 2009-06-24
MY140081A (en) 2009-11-30
IL167187A (en) 2010-12-30
MXPA05002832A (es) 2005-08-16
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KR20050053648A (ko) 2005-06-08
SI1556026T1 (sl) 2009-12-31
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BR0314515A (pt) 2005-08-09
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ATE434435T1 (de) 2009-07-15
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AR041242A1 (es) 2005-05-11
US7229644B2 (en) 2007-06-12
AU2003270563B2 (en) 2008-11-13

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