CN1681485A - 莫达非尼的新药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及莫达非尼组合物，包括莫达非尼和一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的组合物，和制备它们的方法。

Description

莫达非尼的新药物剂型
发明领域
本发明涉及莫达非尼组合物和制备该组合物的方法。本发明涉及包括莫达非尼和一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的组合物。本发明还涉及通过用水将莫达非尼和赋形剂湿混合在一起而制备莫达非尼的固体剂型的方法。
发明背景
莫达非尼，C15H15NO2S，也称为2-(二苯甲基亚磺酰)乙酰胺，或2-[(二苯基甲基)亚磺酰]乙酰胺，是一种合成的乙酰胺衍生物，具有促进觉醒的活性，其结构已描述于法国专利78 05 510和美国专利4,177,290(’290)中，并且已经被美国食品和药品管理局批准用于治疗与发作性睡病相关的过度日间嗜睡。莫达非尼已经和多种药剂包括阿朴吗啡、安非他明、利血平、氧化震颤素、催眠药、育亨宾、5-羟色氨酸、和单胺氧化酶抑制剂组合试验，用于治疗几种行为病症，如所引用的专利所述。制备其外消旋混合物的方法描述于’290专利中，制备其左旋异构体的方法描述于美国专利4,927,855中(两者均被引入本文以供参考)。据报道，其左旋异构体可用于治疗睡眠过度、抑郁、阿尔茨海默病，并对痴呆和失忆的症状具有活性，尤其是对老年人。
莫达非尼主要的药理活性是促进觉醒。莫达非尼可以促进鼠(Touret等人，1995；Edgar和Seidel，1997)、猫(Lin等人，1992)、犬(Shelton等人，1995)和非人类的灵长类动物(Hernant等人，1991)的觉醒，也可以促进模仿临床情境的模型如睡眠呼吸暂停(英式喇叭狗睡眠障碍呼吸模型)(Panckeri等人，1996)和发作性睡病(发作性睡病犬)(Shelton等人，1995)的觉醒。
莫达非尼还被描述为对中枢神经系统具有活性的药剂，并被描述为治疗帕金森病(美国专利号5,180,745)；避免脑组织缺血(美国专利号5,391,576)；治疗尿失禁和大便失禁(美国专利5,401,776)；和治疗源于中枢的睡眠呼吸暂停和睡眠障碍(美国专利号5,612,379)的有用药剂。美国专利号5,618,845描述了限定粒子尺寸小于约200微米的莫达非尼制剂。此外，莫达非尼可用于治疗进食障碍，或用于促进体重增加或刺激人或动物的食欲(美国专利申请号09/640,824，被引入本文以供参考)，或用于治疗注意缺陷/多动障碍(ADHD)，或用于治疗疲劳、尤其是治疗多发性硬化相关的疲劳(美国专利号6,346,548，被引入本文以供参考)。
已知在本领域中莫达非尼为治疗包装的形式，商品名为Provigil_。Provigil_是由Cephalon，Inc.of West Chesterr，PA生产的药物产品，也由Cephalon，Inc出售。Provigil_作为包含100mg或200mg莫达非尼的片剂供应，该片剂含有几种赋形剂，包括硅酸镁和滑石。在商业用途中，含莫达非尼的治疗包装在现有技术中被标记，并另外显示用于治疗发作性睡病患者。
希望使莫达非尼的固体剂型的制剂和制备它们的方法在工业规模上最优化。尤其是，已经发现与Provigil_展现相当的稳定性、溶出速度、硬度、脆碎度、厚度、崩解度、尺寸和形状、以及重量差异特性的莫达非尼新剂型。此外，已经发现在不包括硅酸镁或滑石的情况下，可以制得与Provigil_性质相似的莫达非尼的固体剂型。
此外，新发现的制剂优选使用最少量的赋形剂，并且使用廉价、易得且利于在工业规模上进行成本有效的制备的药用级别的赋形剂。
此外，需要改进莫达非尼片剂形式的制备方法。工业制备的改进包括使赋形剂的数量最小化、排除有机溶剂的使用、减少步骤的数量、和减少制备时间和费用。本发明涉及这些改进以及其他重要目的。
发明概述
本发明涉及莫达非尼的新型组合物和制备它们的方法。尤其是，莫达非尼与各种赋形剂混合以配制莫达非尼的固体剂量。在某些实施方案中，固体剂量为片剂形式，在其他实施方案中，它为胶囊形式。
本发明的附加方面包括制备莫达非尼剂型的方法。尤其是，该方法包括通过如下方法制备莫达非尼的固体剂型：优选通过用水将莫达非尼和赋形剂湿混合，然后将粒状混合物干燥并研磨。
本发明的其它方面包括：使用这些组合物治疗有需要的患者的疾病或障碍，包括给患者施用治疗有效量的本发明的组合物。
发明详述
用于本文时，“约”是指一个特定值的±10％范围的值。例如，“约20”包括20的±10％，或从18到22。
用于本文时，“莫达非尼”是指莫达非尼、其外消旋混合物、单独的异构体、酸加成盐、如莫达非尼的代谢酸、二苯甲基亚磺酰乙酸、及其砜形式、羟基化形式、多晶型形式、类似物、衍生物、同源物和其前药。在本领域公知的前药是可在患者体内被转化为活性剂(莫达非尼)的化合物。
用于本文时，术语“可药用的”是指如下那些化合物、材料、组合物、和/或剂型，在合理的医学判断范围内，它们适于接触人类和动物的组织，而不会有过度的毒性、刺激性、过敏反应、或其它有问题的并发症，同时具有合理的收益/风险比。
用于本文时，术语“患者”是指温血动物如哺乳动物，优选人或人类儿童，他患有、或可能会患有本文所述的一种或多种疾病和病症。
用于本文时，“治疗有效量”是指一个量，该量可以有效地减少、消除、治疗、防止或控制本文所述疾病和病症的症状。术语“控制”意指所有过程，其中可能是减慢、中断、阻止、或停止本文所述的疾病和病症的进展，但并不一定指完全消除所有疾病和病症的症状，并且意图包括预防性治疗。
用于本文时，“单位剂量”是指一个能够施用于患者的单剂量，它易于处理和包装，同时仍保持为物理和化学上稳定的单位剂量，该单位剂量或者包括莫达非尼，或者包括含莫达非尼的可药用组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了不含硅酸镁或滑石的莫达非尼组合物。其他实施方案包括莫达非尼和一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的组合物。优选地，赋形剂符合国家处方集(“NF”)或美国药典(“USP”)的标准。在一个具体实施方案中，提供了由莫达非尼和一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成的组合物。
在某些优选的实施方案中，组合物包括莫达非尼；一种或多种稀释剂，其各自独立地选自淀粉、乳糖一水合物或微晶纤维素；一种或多种崩解剂，其各自独立地选自预胶化淀粉或交联羧甲基纤维素钠；粘合剂；和润滑剂。在其他优选的实施方案中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁。在某些更优选的实施方案中，稀释剂为FastFlo_#316，第二种稀释剂为Avicel_PH 102；崩解剂为Starch 1500_，第二种崩解剂为Ac-Di-Sol_；粘合剂为Povidone K-29/32。在其他优选的实施方案中，稀释剂为乳糖一水合物，NF；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，NF或Ac-Di-Sol_；粘合剂为Povidone，USP。
选择赋形剂以确保用方便的单位剂型递送恒定量的莫达非尼，并使制备过程的成本、方便性和可靠性最优化。所有的赋形剂必须是惰性的、感官可接受的、且与莫达非尼相容的。用于固体口服剂型的赋形剂通常包括填充剂或稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿和表面活性剂、着色剂和色素、矫味剂、甜味剂、吸附剂、和掩味剂。
稀释剂典型地被加入到少量的活性药物中以增加片剂的尺寸。最普通的稀释剂为乳糖，它以两种异构体形式存在，α-乳糖或β-乳糖，可以是晶体或者无定型。乳糖的各种类型包括喷雾干燥的乳糖一水合物(如Super-TabTM)、α-乳糖一水合物(如Fast Flo_)、无水α-乳糖、无水β-乳糖和团块乳糖。其他稀释剂包括蔗糖，如可压缩蔗糖NF、右旋糖赋形剂NF、和葡萄糖结合剂NF。优选的稀释剂为乳糖一水合物(如Fast Flo_)。其他优选的稀释剂包括微晶纤维素(如Avicel_PH，和CeolusTM)、和超细纤维素(如Elcema_)。
稀释剂可以包括淀粉和淀粉衍生物。淀粉包括来自小麦、玉米、大米和土豆的天然淀粉。其他淀粉包括预胶化淀粉NF和淀粉羟乙酸钠NF。淀粉和淀粉衍生物也可以用作崩解剂。其他稀释剂包括无机盐，如磷酸氢钙USP(如Di-Tab_和Emcompress_)、正磷酸钙NF(如Tri-Tab_和Tri-Cafos_)、和硫酸钙NF(如Compactrol_)。这种多元醇如甘露醇USP、山梨醇NF、和木糖醇NF也可以用作稀释剂。许多稀释剂也可以用作崩解剂和粘合剂，在开发剂型时必须考虑这些附加的特性。
在片剂剂型中包括崩解剂可以使片剂破裂为活性药物成分和赋形剂的粒子，这些粒子会促进活性成分的溶出并提高活性成分的生物利用度。淀粉和淀粉衍生物，包括淀粉的羧甲基醚的交联钠盐(如淀粉羟乙酸钠NF、Explotab_、和Primogel_)是有用的崩解剂。优选的崩解剂为预胶化淀粉，如Starch 1500_。另一种优选的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠(如交联羧甲基纤维素钠NF、Ac-Di-Sol_)。其他崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮(如Crospovidone NF)、微晶纤维素(如Avicel_PH)。
粘合剂被用作湿法制粒的赋形剂，以使活性药物成分和其它赋形剂结块。选择粘合剂以改善粉末的流动性并改善紧密性。粘合剂包括纤维素衍生物如微晶纤维素NF、甲基纤维素USP、羧甲基纤维素钠USP、羟丙基甲基纤维素USP、羟乙基纤维素NF、和羟丙基纤维素NF。其他粘合剂包括聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶NF、天然树胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔树胶、和果胶)、淀粉糊、预胶化淀粉NF、蔗糖NF、玉米糖浆、聚乙二醇、和藻酸钠、藻酸铵钙、硅酸镁铝、聚乙二醇。优选的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，尤其是Povidone USP，并且优选povidone K-29/32。
在片剂剂型中使用润滑剂以防止片剂粘至冲头表面并减小在压制步骤中的磨擦力。润滑剂典型地包括植物油(如玉米油)、矿物油、聚乙二醇(如PEG-4000和PEG-6000)、硬脂酸的盐(如硬脂酸钙、硬脂酸镁、和硬脂酰富马酸钠)、矿物盐(如滑石)、无机盐(如氯化钠)、有机盐(如苯甲酸钠、醋酸钠、和油酸钠)和聚乙烯醇。优选的润滑剂为硬脂酸镁。
在固体剂型中使用助流剂以改善流动性，一般通过减少粒子间的磨擦来实现。通常使用的助流剂包括微晶纤维素(如Avicel_PH、和CeolusTM)、碱性硬脂酸盐(如硬脂酸镁或硬脂酸钙)、硅酸盐(如硅酸镁、三硅酸镁、无水硅酸镁、硅酸钙)、淀粉、矿物盐(如滑石)、和胶态二氧化硅(如Cab-O-Sil_、Syloid_、Aerosil_)。助流剂也可以用作稀释剂、润滑剂、和硬化剂。
在其他实施方案中，莫达非尼占组合物重量的约30-50％。优选地，组合物包括：一种稀释剂，其为乳糖一水合物，第二种稀释剂，其为微晶纤维素；一种崩解剂，其为预胶化淀粉，第二种崩解剂，其为交联羧甲基纤维素钠；粘合剂，其为聚乙烯吡咯烷酮，和润滑剂，其为硬脂酸镁。
在某些其他优选实施方案中，乳糖一水合物占组合物重量的约25-40％；微晶纤维素占约5-15％，预胶化淀粉占约5-15％，交联羧甲基纤维素钠占约1-10％，聚乙烯吡咯烷酮占约1-10％，硬脂酸镁占约0.2-2.0％。在某些更优选的实施方案中，乳糖一水合物为Fast Flo_#316；微晶纤维素为Avicel_PH 102；预胶化淀粉为Starch 1500_；交联羧甲基纤维素钠为Ac-Di-Sol_；聚乙烯吡咯烷酮为Povidone K-29/32。
在一个特别优选的实施方案中，莫达非尼占组合物重量的约40％，Fast Flo_#316为约28.7％，Avicel_PH 102为约10.4％，Starch 1500_为约10.9％，Ac-Di-Sol_为约4.0％，Povidone K-29/32为约5.2％，硬脂酸镁为约0.8％。
在其他实施方案中，莫达非尼占包括组合物重量的约70-80％。优选地，组合物包括稀释剂如乳糖一水合物，其优选地占组合物重量的约3-20％；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠，优选地占组合物重量的约2-10％；粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，优选地占组合物重量的约2-10％；和润滑剂如硬脂酸镁，优选地占组合物重量的约0.2-2.0％。在某些更优选的实施方案中，稀释剂为乳糖一水合物，NF，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，NF，粘合剂为聚维酮，USP，润滑剂为硬脂酸镁，NF。
在还一个实施方案中，莫达非尼占组合物重量的约80％，稀释剂为乳糖一水合物，其占组合物重量的约8-15％；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其占组合物重量的约1-10％；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，其占组合物重量的约1-10％；润滑剂为硬脂酸镁，其占组合物重量的约0.2-2.0％。在某些更优选的实施方案中，稀释剂为乳糖一水合物，NF，它可以占组合物重量的约9.5％，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，NF，它可以占组合物重量的约5％，粘合剂为聚维酮，USP，它可以占组合物重量的约5％，润滑剂为硬脂酸镁，NF，它可以占组合物重量的约0.5％。
在其他实施方案中，莫达非尼占组合物重量的约90％。优选地，组合物包括稀释剂如乳糖一水合物，其优选地占组合物重量的约3-10％；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠，其优选地占组合物重量的约2-5％；粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，其优选地占组合物重量的约2-5％；和润滑剂如硬脂酸镁，其优选地占组合物重量的约0.2-2.0％。在某些更优选的实施方案中，稀释剂为乳糖一水合物，NF，它可以占组合物重量的约3.5％，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，NF，它可以占组合物重量的约3％，粘合剂为聚维酮，USP，它可以占组合物重量的约3％，润滑剂为硬脂酸镁，NF，它可以占组合物重量的约1％。
在还一个实施方案中，本发明提供了含100或200mg莫达非尼的莫达非尼组合物，其中莫达非尼占组合物重量的约45-90％。在其他实施方案中，莫达非尼占组合物重量的约60-90％或约70-80％。
在另一个实施方案中，组合物包括一种或多种淀粉如玉米淀粉；乳糖一水合物；微晶纤维素；预胶化淀粉；交联羧甲基纤维素钠；淀粉的羧甲基醚的交联钠盐；聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素；硅酸盐如硅酸镁；硬脂酸的盐如硬脂酸镁；和矿物盐如滑石。
在一个附加实施方案中，组合物包括乳糖一水合物、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁、滑石、和硬脂酸镁。
在还一个实施方案中，组合物包括乳糖一水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，组合物包括乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸镁。
在某些优选的实施方案中，乳糖一水合物为乳糖一水合物，NF、或Fast Flo_#316；微晶纤维素为微晶纤维素，NF、或Avicel_PH 102；预胶化淀粉为预胶化淀粉，NF、或Starch 1500_；交联羧甲基纤维素钠为交联羧甲基纤维素钠，NF、或Ac-Di-Sol_；聚乙烯吡咯烷酮为Povidone K-29/32或Povidone K90 D，USP；硬脂酸镁为硬脂酸镁，NF。
在其他实施方案中，组合物包括至少一个单位剂量的莫达非尼。在还一个实施方案中，组合物包括一个单位剂量的莫达非尼。优选地，单位剂量为固体剂型，如片剂或胶囊，并且更优选为片剂。尤其是，片剂可以在250mg片中包括10、25、50和优选100mg的莫达非尼。在其他实施方案中，片剂可以在500mg片中包括200mg莫达非尼、在750mg片中包括300mg莫达非尼、和在1000mg片中包括400mg莫达非尼。在其他实施方案中，片剂可以在125mg片中包括100mg莫达非尼、在250mg片中包括200mg莫达非尼、在375mg片中包括300mg莫达非尼、和在500mg片中包括400mg莫达非尼。在其他实施方案中，片剂可以在112mg片中包括100mg莫达非尼、在224mg片中包括200mg莫达非尼、在336mg片中包括300mg莫达非尼、和在448mg片中包括400mg莫达非尼。类似地，胶囊可以在125mg胶囊中包含10、25、50、或100mg的莫达非尼，或在250mg胶囊中包含200mg莫达非尼。胶囊也可以在112mg胶囊中包含100mg莫达非尼、或在225mg胶囊中包含200mg莫达非尼。
在第二个实施方案中，本发明提供了通过用水将莫达非尼和各种赋形剂湿混合、干燥并研磨粒状混合物而制备莫达非尼固体剂型的方法。在某些实施方案中，最终的混合物被压制成片剂。在其他实施方案中，最终的混合物被装入胶囊。尤其是，该方法包括以下步骤：
(a)将莫达非尼和一种或多种赋形剂干掺合以形成干混合物；
(b)用水将干混合物润湿，优选用净化水润湿，以形成湿颗粒混合物；
(c)干燥湿颗粒混合物以形成干颗粒混合物；
(d)研磨干颗粒混合物以形成磨碎的颗粒混合物；
(e)将润滑剂混合到磨碎的颗粒混合物中以得到最终掺合的混合物；
(f)将最终掺合的混合物制成适于口服的固体剂型。
在某些优选的实施方案中，最终掺合的混合物被压制成片剂。在其他优选的实施方案中，最终掺合的混合物被装入胶囊中。
具体地，在步骤(a)中，莫达非尼与最终剂型中除了润滑剂之外的所有赋形剂掺合。尤其是，莫达非尼与稀释剂、崩解剂和粘合剂被充分干燥掺合，以形成均匀的干混合物。适于大规模干掺合的搅拌机包括双壁搅拌机、双锥搅拌机、和螺条混合器。螺条混合器具有可被用于连续生产程序的优势。也可以使用高速、高剪切混合器，其可提供混合时间更短的优势。如果必要，干混合物也可以被制成颗粒，研磨成细粉，通过筛网，或微粉化。优选地，在高剪切制粒机中进行干掺合。
然后在步骤(b)中，用润湿剂将所得干混合物润湿以形成湿颗粒混合物。润湿剂典型地在一段时间内加入，通常从约1至约15分钟，同时进行连续混合。典型地，润湿剂被加入到干掺合步骤中所用的搅拌机中。优选在高速剪切制粒机中进行湿指制粒。在某些实施方案中，润湿剂为水基溶液。优选地，润湿剂为不加任何溶剂、尤其是不加有机溶剂的水。更优选地，水为净化水。润湿剂的类型和数量、加入润湿剂的速率、和混合时间会影响颗粒的结构。可以调整颗粒的不同类型如钟摆状、索状、毛细管状等，以获得所期望的颗粒的密度、孔隙率、结构和溶出模式，这些又会确定干混合物的可压缩性、硬度、崩解度和固结性质。
然后在步骤(c)中干燥湿颗粒混合物，以形成具有适当含水量的干颗粒混合物。在某些实施方案中，干燥工具包括流化床或盘式干燥器。流化床干燥产生较短的干燥时间，在1至3小时的范围内，而盘式干燥的平均干燥时间为10至13小时。优选地，湿颗粒混合物在流化床内干燥，优选干燥约1-3小时。流化床干燥的额外优势是更好的温度控制和降低的费用。干燥方法、干燥时间、和含水量对避免干混合物的分解、化学迁移、和其他不利的物理性质非常重要，这些会影响剂型的性能。
随后在步骤(d)中研磨干颗粒混合物以形成磨碎的颗粒混合物。减小干颗粒混合物的粒子尺寸，以获得适于后续步骤的粒子尺寸分布。在某些实施方案中，用高剪切冲击研磨机(如Fitzpatrick)或低剪切筛分研磨机(如Comil)实现研磨。也可以将干颗粒混合物过筛以选择所期望的颗粒尺寸。
在下一步骤(e)中，将润滑剂与干颗粒混合物掺合以获得最终掺合的混合物。在某些实施方案中，使用V型搅拌机或仓式搅拌机。优选的搅拌机为V型壁PK搅拌机。优选轻柔地搅拌，以使每个颗粒都被润滑剂覆盖，同时使颗粒的破碎最少化。颗粒的破碎增加会产生细粉、或“细屑”。高的细屑含量会导致在压制成片时重量和密度的变化，并且会增加清洁压片机械的需要。
然后将最终掺合的混合物制备成适于口服的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂、扁囊剂、及类似物。在一个实施方案中，最终掺合的混合物被压制成片。压片机械典型地在一个钢模穴中包含两个钢冲头。通过在穴中或小室中用冲头向干颗粒混合物上加压而形成片剂。压片机包括单冲压片机、旋转压片机、重力进料机、和动力辅助(powder assisted)机。优选地，使用重力进料机或动力辅助机。适用于大规模生产的以高速操作的旋转机包括双旋转机和单旋转机。片剂也可以包括糖衣片、薄膜衣片、肠衣片、复压片、控制释放片、溶液片、泡腾片、或口含片和舌下片。
压制片的特征在于许多规格，包括直径尺寸、形状、厚度、重量、硬度、脆碎度、崩解时间、和溶出特性。本发明的组合物优选具有与Provigil_相似的特性。片剂优选具有符合USP标准的重量、脆碎度和溶出速率。各种尺寸片剂的优选硬度和厚度范围示于下面的表1中：
  莫达非尼的量(mg)     硬度(Kp)      厚度(英寸)
        100      4-14     0.132-0.171
        200      7-21     0.163-0.219
        300      9-22     0.197-0.248
        400      10-22     0.268-0.249
在另一个实施方案中，最终掺合的混合物被装入胶囊，优选装入硬明胶胶囊。硬明胶胶囊可从商业上获得，通常从明胶、着色剂、任选的乳浊剂如二氧化钛中制得，典型地包含12-16％的水。通过用最终掺合的混合物填充胶囊的长端，然后用mG2、Zanasi、或H_fliger和Karg(H&K)机将帽滑盖在顶部上，从而可以制得硬明胶胶囊。
在可替换的实施方案中，本发明提供了通过将莫达非尼和赋形剂干混合而制备莫达非尼固体剂型的方法。在某些实施方案中，混合物被压制成片剂。在其他实施方案中，混合物被装入胶囊。尤其是，该方法包括以下步骤：
(a)将莫达非尼和一种或多种赋形剂干掺合以形成干混合物；
(b)将润滑剂混合在干混合物中以获得最终掺合的混合物；
(c)将最终掺合的混合物制成适于口服的固体剂型。
在某些优选的实施方案中，最终掺合的混合物被压制成片剂。在其他优选的实施方案中，最终掺合的混合物被装入胶囊。
特别地，在步骤(a)中，将莫达非尼与最终剂型中除了润滑剂之外的所有赋形剂掺合。优选地，将莫达非尼与稀释剂、崩解剂和粘合剂充分地干燥掺合以形成均匀的干混合物。适合用于大规模干燥掺合的搅拌机包括双壁搅拌机、双锥搅拌机、V型搅拌机或仓式搅拌机。优选的搅拌机为V型壁PK搅拌机。也可以使用高速、高剪切混合器。如果必要，也可以将干混合物制粒，研磨为细粉，通过筛网，或微粉化。
在下一步骤(b)中，将润滑剂与干混合物掺合以获得最终掺合的混合物。在某些实施方案中，使用了V型搅拌机或仓式搅拌机。优选的搅拌机为V型壁PK搅拌机。
然后将最终掺合的混合物制成适于口服的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂、扁囊剂、及类似物。在一个实施方案中，最终掺合的混合物被压制成片剂。在另一个实施方案中，最终掺合的混合物被装入胶囊，优选装入硬明胶胶囊。
本发明的其他方面还包括使用这些组合物治疗有需要的患者体内的疾病或障碍，包括给患者施用治疗有效量的本发明组合物。尤其是，本组合物用于治疗嗜睡、促进觉醒、治疗帕金森病、脑缺血、脑卒中、睡眠呼吸暂停、进食障碍、刺激食欲和增加体重、治疗注意缺陷/多动障碍和疲劳、和改善认知障碍。
实施例
本文中出现的材料、方法、和实施例是用于说明性的，不应被理解为限制本发明的范围或内容。除非另有说明，所有的技术和科学术语均具有它们在本领域公认的意义。
实施例1：100mg莫达非尼片剂的配方
               组分     每片的量(mg)
 莫达非尼       100.0
 乳糖一水合物，NF(Fast Flo#316)       71.75
 微晶纤维素，NF(Avicel PH 102)       26.0
 预胶化淀粉，NF(Starch 1500)       27.25
 Povidone K29/32，USP       13.0
 交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)       10.0
 硬脂酸镁，NF       2.0
 总片重       250.0
实施例2：200mg莫达非尼片剂的配方
               组分     每片的量(mg)
 莫达非尼        200.0
 乳糖一水合物，NF(Fast Flo#316)        143.5
 微晶纤维素，NF(Avicel PH 102)        52.0
 预胶化淀粉，NF(Starch 1500)        54.5
 Povidone K29/32，USP        26.0
 交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)        20.0
 硬脂酸镁，NF        4.0
 总片重        500.0
实施例3：大规模制备莫达非尼制剂(250kg)
步骤(a)：干混合物
将莫达非尼(100.00kg)、乳糖一水合物NF(71.75kg)、预胶化淀粉NF(27.25kg)、微晶纤维素NF(26.00kg)、交联羧甲基纤维素钠NF(10.00kg)和Povidone K29/32 USP(13.00kg)通过10目的筛网。将过筛后的材料加入600升的Collette混合器中。在低速下不用切碎器混合10分钟。
步骤(b)：湿颗粒混合物
向一个不锈钢槽中加入净化水USP(100.00kg)。在低速混合干混合物的同时，以14kg/min的速度向Collette混合器中泵入净化水。在加入水后，继续以低速和低切碎器将湿颗粒混合物额外混合30秒。可能需要额外混合和/或额外的水以获得所期望的稠度。将湿颗粒混合物从Collette碗中倒入合适的运输容器中。
步骤(c)：干燥湿颗粒混合物
将湿颗粒混合物平坦地、以不超过2英寸的厚度铺展在两个衬有40磅牛皮纸的干燥架上。将干燥架放入G&G蒸汽加热烘箱中。将湿颗粒混合物在60℃±2℃下干燥，直至达到L.O.D.为1.0-2.1％。
步骤(d)：研磨干颗粒混合物
将干颗粒混合物通过螺旋进料Fitz_磨机(型号为DAS06)，用刮刀推进、以中速通过2A筛网。
步骤(e)：混合润滑剂
将来自前一步骤的干颗粒混合物加入20立方英尺的V型壁PK搅拌机(型号为C266200)中。将硬脂酸镁NF(2.00kg)通过10目的筛网进入一个适当准备好的容器中。将大约一半的硬脂酸镁加入PK搅拌机的每一侧并掺合5分钟。
步骤(f)：压制成片
将来自前一步骤的掺合的颗粒混合物加入Kikusui压片机中压制成胶囊形状的片剂。可以将压片设备配备，以加工100mg片(0.496×0.218英寸)、200mg片(0.625×0.275英寸，分为二等份)、300mg片(0.715×0.315英寸)和400mg片(0.750×0.330英寸)。
可选择的步骤(f)：装入胶囊
将来自前一步骤的掺合的颗粒混合物加入H&K 400机器中以填充适当尺寸的胶囊。
实施例4：莫达非尼胶囊的配方
              组分                        每个胶囊中的量(mg)
   1    2    3     4    5
  莫达非尼    12.5    25.0    50.0     100.0    200.0
  乳糖一水合物，NF    99.38    86.88    61.88     11.88    23.75
  Povidone K90 D，USP    6.25    6.25    6.25     6.25    12.5
  交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol_)    6.25    6.25    6.25     6.25    12.5
  硬脂酸镁，NF    0.625    0.625    0.625     0.625    1.25
  总胶囊重量    125.0    125.0    125.0     125.0    125.0
实施例5：高剂量莫达非尼的配方
                组分                 量(mg)
  莫达非尼     99.79     100.0     200.0
  乳糖一水合物，NF     12.47     4.2     8.4
  Povidone K90 D，USP     6.24     3.46     6.92
  交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol_)     6.24     3.46     6.92
  硬脂酸镁，NF     1.26     1.12     2.24
  总重量     126.0     112.2     224.5
尽管以大量细节对本发明进行了描述，但是本领域的技术人员会理解可以对本发明的实施方案和优选实施方案进行各种变化和改变，并且这些变化和改变可以在不背离本发明精神的情况下进行。因此意图用所附的权利要求书涵盖落入本发明范围之内的所有等价变化。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1-36.(放弃)
37.(修改)一种组合物，包括：莫达非尼；一种或多种稀释剂，其各自独立地选自淀粉、乳糖一水合物或微晶纤维素；一种或多种崩解剂，其各自独立地选自预胶化淀粉或交联羧甲基纤维素钠；粘合剂；和润滑剂，其中莫达非尼占组合物重量的约90％。
38.如权利要求37所述的组合物，其中稀释剂为乳糖一水合物，其占组合物重量的约3-10％；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其占组合物重量的约2-5％；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，其占组合物重量的约2-5％；润滑剂为硬脂酸镁，其占组合物重量的约0.2-2.0％。
39.如权利要求38所述的组合物，其中乳糖一水合物为乳糖一水合物，NF；交联羧甲基纤维素钠为Ac-Di-Sol_；聚乙烯吡咯烷酮为Povidone；硬脂酸镁为硬脂酸镁，NF。
40.一种治疗有需要的患者体内的疾病或障碍的方法，包括给患者施用治疗有效量的权利要求38的组合物。
41.如权利要求40所述的方法，其中组合物被用于治疗嗜睡、帕金森病、脑缺血、脑卒中、睡眠呼吸暂停、进食障碍、注意缺陷/多动障碍或疲劳，用于刺激食欲或增加体重，用于促进觉醒，或用于改善认知障碍。
42.一种组合物，包括100或200mg莫达非尼，其中莫达非尼占组合物重量的约45-90％。
43.如权利要求42所述的组合物，其中莫达非尼占组合物的约60-90％。
44.如权利要求43所述的组合物，其中莫达非尼占组合物的约70-80％。
45.如权利要求42所述的组合物，包括如下物质中的一种或多种：淀粉、乳糖一水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、淀粉的羧甲基醚的交联钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、硅酸盐、硬脂酸盐、和矿物盐。
46.如权利要求45所述的组合物，包括乳糖一水合物、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁、滑石、和硬脂酸镁。
47.如权利要求45所述的组合物，包括乳糖一水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸镁。
48.如权利要求47所述的组合物，其中乳糖一水合物为乳糖一水合物，NF、或Fast Flo_#316；微晶纤维素为微晶纤维素，NF、或Avicel_PH 102；预胶化淀粉为预胶化淀粉，NF、或Starch 1500_；交联羧甲基纤维素钠为交联羧甲基纤维素钠，NF、或Ac-Di-Sol_；聚乙烯吡咯烷酮为Povidone K-29/32或Povidone K90 D，硬脂酸镁为硬脂酸镁，NF。
49.如权利要求45所述的组合物，包括乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸镁。
50.如权利要求49所述的组合物，其中乳糖一水合物为乳糖一水合物，NF、或Fast Flo_#316；交联羧甲基纤维素钠为交联羧甲基纤维素钠，NF、或Ac-Di-Sol_；聚乙烯吡咯烷酮为Povidone K-29/32或Povidone K90 D；硬脂酸镁为硬脂酸镁，NF。
51.如权利要求50所述的组合物，其中莫达非尼占组合物重量的70-80％。
52.一种治疗有需要的患者体内的疾病或障碍的方法，包括给患者施用治疗有效量的权利要求47或49的组合物。
53.如权利要求52所述的方法，其中组合物被用于治疗嗜睡、帕金森病、脑缺血、脑卒中、睡眠呼吸暂停、进食障碍、注意缺陷/多动障碍或疲劳，用于刺激食欲或增加体重，用于促进觉醒，或用于改善认知障碍。
55-56.(放弃)
57.(修改)一种包括莫达非尼但不包括硅酸镁或滑石的组合物，其中组分根据下表选择：
                组分               量(mg)
  莫达非尼    99.79    100.0    200.0
  乳糖一水合物，NF    12.47    4.2    8.4
  Povidone K90 D，USP    6.24    3.46    6.92
  交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol_)    6.24    3.46    6.92
  硬脂酸镁，NF    1.26    1.12    2.24
58.如权利要求37、42、43、44或57所述的组合物，其中莫达非尼为左旋异构体。
59.(放弃)
60.如权利要求40或41所述的方法，其中莫达非尼为左旋异构体。

Claims (60)

1.一种组合物，包括莫达非尼且不含硅酸镁或滑石。
2.一种组合物，由莫达非尼、一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成。
3.一种组合物，包括：莫达非尼；一种或多种稀释剂，其各自独立地选自淀粉、乳糖一水合物或微晶纤维素；一种或多种崩解剂，其各自独立地选自预胶化淀粉或交联羧甲基纤维素钠；粘合剂；和润滑剂。
4.如权利要求3所述的组合物，其中粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁。
5.如权利要求4所述的组合物，其中一种稀释剂为Fast Flo_#316，第二种稀释剂为Avicel_PH 102；一种崩解剂为Starch 1500_，第二种崩解剂为Ac-Di-Sol_；粘合剂为Povidone K-29/32。
6.如权利要求3所述的组合物，其中莫达非尼占组合物重量的约30-50％。
7.如权利要求6所述的组合物，其中一种稀释剂为乳糖一水合物，第二种稀释剂为微晶纤维素；一种崩解剂为预胶化淀粉，第二种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁。
8.如权利要求7所述的组合物，其中乳糖一水合物占组合物重量的约25-40％；微晶纤维素为约5-15％，预胶化淀粉为约5-15％，交联羧甲基纤维素钠为约1-10％，聚乙烯吡咯烷酮为约1-10％，硬脂酸镁为约0.2-2.0％。
9.如权利要求8所述的组合物，其中乳糖一水合物为Fast Flo_#316；微晶纤维素为Avicel_PH 102；预胶化淀粉为Starch 1500_；交联羧甲基纤维素钠为Ac-Di-Sol_；聚乙烯吡咯烷酮为Povidone K-29/32。
10.如权利要求9所述的组合物，其中莫达非尼占组合物重量的约40.0％，Fast Flo_#316为约28.7％，Avicel_PH 102为约10.4％，Starch1500_为约10.9％，Ac-Di-Sol_为约4.0％，Povidone K-29/32为约5.2％，硬脂酸镁为约0.8％。
11.如权利要求10所述的组合物，其中该组合物为片剂。
12.如权利要求11所述的组合物，其中片剂重量为约250mg。
13.如权利要求12所述的组合物，包括约100mg莫达非尼。
14.如权利要求10所述的组合物，其中片剂重量为约500mg。
15.如权利要求14所述的组合物，包括约200mg莫达非尼。
16.一种制备莫达非尼的固体剂型的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将莫达非尼和一种或多种赋形剂干掺合以形成干混合物；
(b)用净化水将干混合物润湿以形成湿颗粒混合物；
(c)干燥湿颗粒混合物以形成干颗粒混合物；
(d)研磨干颗粒混合物以形成磨碎的颗粒混合物；
(e)将润滑剂混合在磨碎的颗粒混合物中以获得最终掺合的混合物；
(f)将最终掺合的混合物制备成适于口服的固体剂型。
17.如权利要求16所述的方法，其中步骤(a)的干掺合和步骤(b)的湿制粒是在高剪切制粒机中进行的。
18.如权利要求16所述的方法，其中步骤(c)中的干燥湿颗粒混合物是在盘式干燥器或流化床中进行的。
19.如权利要求18所述的方法，其中湿颗粒混合物在流化床中干燥约1-3小时或在盘式干燥器中干燥约10-13小时。
20.如权利要求19所述的方法，其中湿颗粒混合物在流化床中干燥约1-3小时。
21.如权利要求16所述的方法，其中在步骤(d)中使用冲击研磨机或低剪切研磨机研磨干颗粒混合物。
22.如权利要求16所述的方法，其中在步骤(e)中使用V型搅拌机或仓式搅拌机掺合润滑剂和磨碎的颗粒混合物。
23.如权利要求16所述的方法，其中在步骤(f)中将最终掺合的混合物压制成片剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中片剂用重力或动力辅助的压片机压制。
25.如权利要求16所述的方法，其中在步骤(f)中最终掺合的混合物被装入胶囊。
26.如权利要求16所述的方法，其中莫达非尼与乳糖一水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸镁掺合。
27.如权利要求26所述的方法，其中乳糖一水合物为Fast Flo_#316，微晶纤维素为Avicel_PH 102，预胶化淀粉为Starch 1500_，交联羧甲基纤维素钠为Ac-Di-Sol_；聚乙烯吡咯烷酮为Povidone K-29/32。
28.如权利要求27所述的方法，其中莫达非尼占最终掺合的混合物重量的约40.0％，Fast Flo_#316为约28.7％，Avicel_PH 102为约10.4％，Starch 1500_为约10.9％，Ac-Di-Sol_为约4.0％，Povidone K-29/32为约5.2％，硬脂酸镁为约0.8％。
29.一种制备莫达非尼的固体剂型的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将莫达非尼和一种或多种赋形剂干掺合以形成干混合物；
(b)将润滑剂混合在干混合物中以获得最终掺合的混合物；
(c)将最终掺合的混合物制备成适于口服的固体剂型。
30.如权利要求29所述的方法，其中在步骤(c)中的最终掺合的混合物被压制成片剂。
31.如权利要求29所述的方法，其中在步骤(c)中的最终掺合的混合物被装入胶囊。
32.如权利要求29所述的方法，其中莫达非尼与乳糖一水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸镁掺合。
33.如权利要求32所述的方法，其中乳糖一水合物为Fast Flo_#316，微晶纤维素为Avicel_PH 102，预胶化淀粉为Starch 1500_，交联羧甲基纤维素钠为Ac-Di-Sol_；聚乙烯吡咯烷酮为Povidone K-29/32。
34.如权利要求33所述的方法，其中莫达非尼占最终掺合的混合物重量的约40.0％，Fast Flo_#316为约28.7％，Avicel_PH 102为约10.4％，Starch 1500_为约10.9％，Ac-Di-Sol_为约4.0％，Povidone K-29/32为约5.2％，硬脂酸镁为约0.8％。
35.一种治疗有需要的患者体内的疾病或障碍的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求8的组合物。
36.如权利要求35所述的方法，其中组合物被用于治疗嗜睡、促进觉醒，治疗帕金森病、脑缺血、脑卒中、睡眠呼吸暂停、进食障碍、刺激食欲和增加体重，治疗注意缺陷/多动障碍和疲劳，和改善认知障碍。
37.如权利要求3所述的组合物，其中莫达非尼占组合物重量的约90％。
38.如权利要求37所述的组合物，其中稀释剂为乳糖一水合物，其占组合物重量的约3-10％；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其占组合物重量的约2-5％；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，其占组合物重量的约2-5％；润滑剂为硬脂酸镁，其占组合物重量的约0.2-2.0％。
39.如权利要求38所述的组合物，其中乳糖一水合物为乳糖一水合物，NF；交联羧甲基纤维素钠为Ac-Di-Sol_；聚乙烯吡咯烷酮为Povidone；硬脂酸镁为硬脂酸镁，NF。
40.一种治疗有需要的患者体内的疾病或障碍的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求38的组合物。
41.如权利要求40所述的方法，其中组合物被用于治疗嗜睡、帕金森病、脑缺血、脑卒中、睡眠呼吸暂停、进食障碍、注意缺陷/多动障碍或疲劳，用于刺激食欲或增加体重，用于促进觉醒，或用于改善认知障碍。
42.一种组合物，包括100或200mg莫达非尼，其中莫达非尼占组合物重量的约45-90％。
43.如权利要求42所述的组合物，其中莫达非尼占组合物的约60-90％。
44.如权利要求43所述的组合物，其中莫达非尼占组合物的约70-80％。
45.如权利要求42所述的组合物，包括如下物质中的一种或多种：淀粉、乳糖一水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、淀粉的羧甲基醚的交联钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、硅酸盐、硬脂酸盐、和矿物盐。
46.如权利要求45所述的组合物，包括乳糖一水合物、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁、滑石、和硬脂酸镁。
47.如权利要求45所述的组合物，包括乳糖一水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸镁。
48.如权利要求47所述的组合物，其中乳糖一水合物为乳糖一水合物，NF、或Fast Flo_#316；微晶纤维素为微晶纤维素，NF、或Avicel_PH 102；预胶化淀粉为预胶化淀粉，NF、或Starch 1500_；交联羧甲基纤维素钠为交联羧甲基纤维素钠，NF、或Ac-Di-Sol_；聚乙烯吡咯烷酮为Povidone K-29/32或Povidone K90 D，硬脂酸镁为硬脂酸镁，NF。
49.如权利要求45所述的组合物，包括乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸镁。
50.如权利要求49所述的组合物，其中乳糖一水合物为乳糖一水合物，NF、或Fast Flo_#316；交联羧甲基纤维素钠为交联羧甲基纤维素钠，NF、或Ac-Di-Sol_；聚乙烯吡咯烷酮为Povidone K-29/32或Povidone K90 D，硬脂酸镁为硬脂酸镁，NF。
51.如权利要求50所述的组合物，其中莫达非尼占组合物重量的70-80％。
52.一种治疗有需要的患者体内的疾病或障碍的方法，包括给患者施用治疗有效量的权利要求47或49的组合物。
53.如权利要求52所述的方法，其中组合物被用于治疗嗜睡、帕金森病、脑缺血、脑卒中、睡眠呼吸暂停、进食障碍、注意缺陷/多动障碍或疲劳，用于刺激食欲或增加体重，用于促进觉醒，或用于改善认知障碍。
54.如权利要求1所述的组合物，其中组分按照下表选择：
  组分     量(mg)   莫达非尼     100.0   乳糖一水合物，NF(Fast Flo_#316)     71.75   微晶纤维素，NF(Avicel PH 102)     26.0   预胶化淀粉，NF(Starch 1500)     27.25   Povidone K29/32，USP     13.0   交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)     10.0   硬脂酸镁，NF     2.0
。
55.如权利要求1所述的组合物，其中组分按照下表选择：     组分     量(mg)     莫达非尼     200.0     乳糖一水合物，NF(Fast Flo#316)     143.5     微晶纤维素，NF(Avicel PH 102)     52.0     预胶化淀粉，NF(Starch 1500)     54.5     Povidone K29/32，USP     26.0     交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)     20.0     硬脂酸镁，NF     4.0
。
56.如权利要求1所述的组合物，其中组分按照下表选择：   组分                       量(mg)   1   2   3   4   5   莫达非尼   12.5   25.0   50.0   100.0   200.0   乳糖一水合物，NF   99.38   86.88   61.88   11.88   23.75   Povidone K90 D，USP   6.25   6.25   6.25   6.25   12.5   交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol_)   6.25   6.25   6.25   6.25   12.5   硬脂酸镁，NF   0.625   0.625   0.625   0.625   1.25
。
57.如权利要求1所述的组合物，其中组分按照下表选择：     组分                量(mg)     莫达非尼   99.79   100.0   200.0     乳糖一水合物，NF   12.47   4.2   8.4     Povidone K90 D，USP   6.24   3.46   6.92     交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol_)   6.24   3.46   6.92     硬脂酸镁，NF   1.26   1.12   2.24
。
58.如权利要求1、2、3、6、37、42、43、44、54、55、56、或57所述的组合物，其中莫达非尼为左旋异构体。
59.如权利要求16或19所述的方法，其中莫达非尼为左旋异构体。
60.如权利要求35、36、40或41所述的方法，其中莫达非尼为左旋异构体。
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