ES2551944T3 - (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino - Google Patents

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Abstract

(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il) metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino representado por la fórmula SP-4:**Fórmula** que tiene reflexiones 2θ (º) de XRPD a aproximadamente: 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8, y 23,3.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il) metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino 5
Campo de la invención
En el presente documento se desvelan nucleósido fosforamidatos y su uso como agentes para tratar enfermedades virales. Estos compuestos son inhibidores de la replicación viral de ARN dependiente de ARN y son útiles como
10 inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC, como inhibidores de la replicación del VHC y para el tratamiento de infección por hepatitis C en animales.
Antecedentes
15 La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un importante problema de salud que conduce a enfermedad hepática crónica, tal como cirrosis y carcinoma hepatocelular, en un número considerable de individuos infectados, que se estima en un 2-15 % de la población mundial. Solo en los Estados Unidos hay una cantidad estimada de 4,5 millones de personas infectadas, de acuerdo con el Centro para el Control de Enfermedades de Estados Unidos. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, existen más de 200 millones de individuos infectados a nivel
20 mundial, infectándose cada año al menos de 3 a 4 millones de personas. Una vez infectados, aproximadamente un 20 % de los individuos eliminan el virus, pero el resto puede alojar el VHC el resto de sus vidas. De un diez a un veinte por ciento de los individuos infectados crónicamente desarrollan finalmente cirrosis o cáncer que destruyen el hígado. La enfermedad viral se transmite parenteralmente mediante sangre y productos sanguíneos contaminados, agujas contaminadas, o sexualmente y verticalmente desde madres infectadas o madres portadoras a su descendencia. Los
25 tratamientos actuales para la infección por VHC, que están restringidos a la inmunoterapia con interferón-α recombinante solo o en combinación con el análogo de nucleósido ribavirina, son de beneficio clínico limitado. Además, no existe ninguna vacuna establecida para el VHC. En consecuencia, existe una necesidad urgente de agentes terapéuticos mejorados que combatan de forma eficaz la infección crónica por VHC.
30 El virión del VHC es un virus ARN envuelto de cadena positiva con una secuencia genómica de oligorribonucleótido individual de aproximadamente 9600 bases que codifica una poliproteína de aproximadamente 3010 aminoácidos. Los productos proteicos del gen del VHC consisten en las proteínas estructurales C, E1, y E2, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A y NS4B, y NS5A y NS5B. Se cree que las proteínas no estructurales (NS) proporcionan la maquinaria catalítica para la replicación viral. La NS3 proteasa libera NS5B, la ARN polimerasa dependiente de ARN
35 para la cadena de poliproteína. La NS5B polimerasa del VHC se requiere para la síntesis de un ARN bicatenario a partir de un ARN viral monocatenario que sirve como plantilla en el ciclo de replicación del VHC. Por lo tanto, se considera que la NS5B polimerasa es un componente esencial en el complejo de replicación del VHC (K. Ishi, et al., Heptology, 1999,29: 1227-1235; V. Lohmann, et al., Virology, 1998.249: 108-118). La inhibición de la NS5B polimerasa del VHC previene la formación del ARN bicatenario del VHC y por lo tanto constituye un enfoque atractivo para el
40 desarrollo de terapias antivirales específicas para VHC.
El VHC pertenece a una familia de virus mucho mayor que comparte numerosas características comunes.
Virus Flaviviridae
45 La familia de virus Flaviviridae comprende al menos tres géneros distintos: pestivirus, que causan enfermedad en el ganado y cerdos; flavivirus, que son la causa principal de enfermedades tales como fiebre del dengue y fiebre amarilla; y hepacivirus, cuyo único miembro es el VHC. El género flavivirus incluye más de 68 miembros separados en grupos basándose en asociación serológica (Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993,70,37-43). Los síntomas clínicos varían e
50 incluyen fiebre, encefalitis y fiebre hemorrágica (Fields Virology, Editores: Fields, B. N., Knipe, D. M., y Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, capítulo 31, 931-959). Los flavivirus de preocupación mundial que están asociados con enfermedades humanas incluyen los virus de la Fiebre Hemorrágica de Dengue (DHF), el virus de la fiebre amarilla, el virus del síndrome de choque y el virus de la encefalitis japonesa (Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984,6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med, 1988, 319,
55 64 1-643).
El género pestivirus incluye el virus de la diarrea viral bovina (BVDV), el virus de la peste porcina clásica (CSFV, también denominado virus del cólera porcino) y el virus de la enfermedad de la frontera (BDV) ovino (Moennig, V. et al. Adv. Vir. Res. 1992, 41,53-98). Las infecciones por pestivirus de ganado domesticado (reses, cerdos y ovejas) causan
60 pérdidas económicas considerables a nivel mundial. El BVDV causa enfermedad mucosa en las reses y es de importancia económica considerable en la industria de la ganadería (Meyers, G. y Thiel, H.J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 41,53-98). Los pestivirus humanos no se han caracterizado tan exhaustivamente como los pestivirus animales. Sin embargo, los estudios serológicos indican una considerable exposición a pestivirus en seres humanos.
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28-10-2015
trietilamina, y ácido acético.
La expresión hidrocarburo saturado C5 a C12 se refiere a un hidrocarburo lineal/ramificado y/o cíclico/acíclico. El hidrocarburo saturado C5 a C12 incluye, pero no se limita a, n-pentano, éter de petróleo (ligroína), n-hexano, n-heptano, ciclohexano, y cicloheptano.
La expresión hidrocarburo aromático C6 a C12 se refiere a hidrocarburos sustituidos y sin sustituir que tienen un grupo fenilo en su cadena principal. Los hidrocarburos preferentes incluyen benceno, xileno, tolueno, clorobenceno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, xilenos, siendo el tolueno más preferente.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, incluye cloro, bromo, yodo y flúor.
La expresión "grupo bloqueador" se refiere a un grupo químico que exhibe las siguientes características. El "grupo" deriva de un "compuesto protector". Los grupos que son selectivos para hidroxilos primarios sobre hidroxilos secundarios que se pueden poner en condiciones consistentes con la estabilidad del fosforamidato (pH 2-8) e impartir en el producto resultante propiedades físicas básicamente diferentes permiten una separación más fácil del producto de 3’-fosforamidato-5’-nuevo grupo del compuesto deseado que no ha reaccionado. El grupo debe reaccionar selectivamente con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es estable en las reacciones proyectadas (véase Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed. T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1999). Algunos ejemplos de grupos incluyen, pero no se limitan a: benzoílo, acetilo, benzoílo sustituido con fenilo, tetrahidropiranilo, tritilo, DMT (4,4’-dimetoxitritilo), MMT (4-monometoxitritilo), trimetoxitritilo, grupo pixilo (9-fenilxanten-9-ilo), tiopixilo (9-feniltioxanten-9-ilo) o 9-(p-metoxifenil)xantin-9-ilo (MOX), etc.; C(O)-alquilo, C(O)Ph, C(O)arilo, CH2O-alquilo, CH2O-arilo SO2-alquilo, SO2-arilo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo. Se consideran grupos posibles los acetales, tales como MOM o THP y similares. También se contemplan los compuestos fluorados en la medida en que se pueden unir al compuesto y se pueden retirar selectivamente haciéndolos pasar a través de un medio de extracción fluoroso en fase sólida (FluoroFlash®). Un ejemplo específico incluye un análogo de tritilo fluorado, el análogo de tritilo 1-[4-(1H,1H,2H,2H-perfluorodecil)fenil)-1,1-difenilmetanol. También se contemplan otros análogos fluorados de tritilo, BOC, FMOC, CBz, etc. Los cloruros de sulfonilo tales como cloruro de p-toluenosulfonilo pueden reaccionar selectivamente en la posición 5’. Se podrían formar ésteres selectivamente tales como acetatos y benzoatos. También se usan anhídridos dicarboxílicos tales como anhídrido succínico y sus derivados para generar una unión éster con un ácido carboxílico libre, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, adipilo, pimelilo, superilo, azelaílo, sebacilo, ftalilo, isoftalilo, tereftalilo, etc. El ácido carboxílico libre aumenta drásticamente la polaridad y también se puede usar como un asa para extraer el producto de reacción en fases acuosas débilmente básicas tales como soluciones de bicarbonato sódico. El grupo fosforamidato es relativamente estable en medios ácidos, de modo que también se podrían usar grupos que requieran condiciones de reacción ácidas, tales como, tetrahidropiranilo.
La expresión "grupo protector" que deriva de un "compuesto protector", tiene su significado evidente y habitual, es decir, al menos un grupo protector o bloqueador se une al menos a un grupo funcional (por ejemplo, -OH, -NH2, etc.) que permite la modificación química de al menos un grupo funcional distinto. Algunos ejemplos de grupos protectores incluyen, pero no se limitan a, benzoílo, acetilo, benzoílo sustituido con fenilo, tetrahidropiranilo, tritilo, DMT (4,4’-dimetoxitritilo), MMT (4-monometoxitritilo), trimetoxitritilo, grupo pixilo (9-fenilxanten-9-ilo), tiopixilo (9-feniltioxanten-9-ilo) o 9-(p-metoxifenil)xantin-9-ilo (MOX), etc.; C(O)-alquilo, C(O)Ph, C(O)arilo, C(O)O(alquilo inferior), C(O)O(alquileno inferior)arilo (por ejemplo, -C(O)OCH2Ph), C(O)Oarilo, CH2O-alquilo, CH2O-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, un grupo protector que comprende al menos un átomo de silicio, tal como, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, Si(alquilo inferior)2OSi(alquileno inferior)2OH (tal como, -Si(iPr)2OSi(iPr)2OH.
La expresión "compuesto protector", como se usa en el presente documento y a menos que se defina otra cosa, se refiere a un compuesto que contiene un "grupo protector" y que es capaz de reaccionar con un compuesto que contiene grupos funcionales que se pueden proteger.
La expresión "grupo saliente", como se usa en el presente documento, tiene el mismo significado que para el experto en la materia (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure -cuarta edición de Jerry March, John Wiley & Sons Ed.; 1992 páginas 351-357) y representa un grupo que es parte de y está unido a una molécula sustrato; en una reacción donde la molécula sustrato experimenta una relación de desplazamiento (por ejemplo, con un nucleófilo), entonces se desplaza el grupo saliente. Algunos ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a: halógeno (F, Cl, Br, y I), preferentemente Cl, Br, o I; tosilato, mesilato, triflato, acetato, alcanforsulfonato, arilóxido, y arilóxido sustituido con al menos un grupo atractores de electrones (por ejemplo, p-nitrofenóxido, 2-clorofenóxido, 4-clorofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, etc.), etc. Aquí, se acuerda que la expresión "grupo atractores de electrones" tiene su significado evidente. Algunos ejemplos de grupos atractores de electrones incluyen, pero no se limitan a, un halógeno, -NO2, -C(O)(alquilo inferior), -C(O)(arilo), -C(O)O(alquilo inferior), -C(O)O(arilo), etc.
La expresión "reactivo básico", como se usa en el presente documento, significa un compuesto que es capaz de desprotonar un grupo hidroxilo. Algunos ejemplos de reactivos básicos incluyen, pero no se limitan a, un alcóxido inferior ((alquilo inferior)OM) en combinación con un disolvente alcohólico, donde los alcóxidos inferiores incluyen,
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El compuesto representado por la fórmula RP-4 también puede ser parte de un solvato, un hidrato, o un solvato/hidrato mixto. El solvato se denomina RP-4·nS, mientras que el hidrato se denomina RP-4·mH2O, donde S es un disolvente de 5 red cristalina, n varía en una cantidad entera o no entera de aproximadamente 0 a aproximadamente 3 y m varía en una cantidad entera o no entera de aproximadamente 0 a aproximadamente 5. Finalmente, el compuesto representado por la fórmula RP-4 podría no existir como solvato, hidrato, o solvato/hidrato mixto, pero tener cierta cantidad ventajosa adsorbida de disolvente (S), agua, o tanto S como agua. En este caso, la cantidad de S o agua puede variar de aproximadamente un 0 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso basado en el peso del compuesto
10 representado por la fórmula RP-4. El compuesto representado por la fórmula RP-4 y los solvatos e hidratos del mismo es cristalino, de tipo cristalino, o amorfo.
También se desvela en el presente documento RP-4 cristalino.
15 También se desvela en el presente documento RP-4 cristalino que tiene reflexiones 2θ (º) de XRPD a aproximadamente: 6,6, 7,1, 9,0, 11,6, 17,9, 20,7, 24,1, 24,4, y 26,2.
También se desvela en el presente documento un RP-4 cristalino que tiene reflexiones 2θ (º) de XRPD a aproximadamente: 6,6, 7,1, 9,0, 11,0, 11,6, 12,0, 16,0, 17,9, 19,6, 20,7, 21,0, 21,7, 21,9, 22,2, 23,1, 24,1, 24,4, 26,1, 20 27,3, 27,7, y 28,2.
También se desvela en el presente documento RP-4 cristalino que tiene un patrón de difracción de XRPD básicamente como se muestra en la Figura 2.
25 También se desvela en el presente documento RP-4 que tiene los siguientes picos de FT-IR (cm-1): 1742, 1713, 1679, 1460, 1377, 1259, 1157, y 1079.
También se desvela en el presente documento RP-4 que tiene un espectro de FT-IR básicamente como se muestra en la Figura 15. 30 También se desvela en el presente documento RP-4 básicamente puro.
También se desvela en el presente documento RP-4 cristalino básicamente puro.
35 También se desvela en el presente documento RP-4 amorfo básicamente puro.
También se desvela en el presente documento un compuesto representado por la fórmula SP-4:
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40 El compuesto representado por la fórmula SP-4 también puede ser parte de un solvato, un hidrato, o un solvato/hidrato mixto. El solvato se denomina SP-4·nS, mientras que el hidrato se denomina SP-4·mH2O, donde S es un disolvente de red cristalina, n varía en una cantidad entera o no entera de aproximadamente 0 a aproximadamente 3 y m varía en una cantidad entera o no entera de aproximadamente 0 a aproximadamente 5. Finalmente, el compuesto representado
45 por la fórmula SP-4 podría no existir como solvato o hidrato, pero tener cierta cantidad ventajosa adsorbida de disolvente (S) o agua. En este caso, la cantidad de S o agua puede variar de aproximadamente un 0 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso basado en el peso del compuesto representado por la fórmula SP-4. El compuesto representado por la fórmula SP-4 y los solvatos e hidratos del mismo es cristalino, de tipo cristalino, o amorfo.
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que tiene reflexiones 2θ (º) de XRPD a aproximadamente: 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8, y 23,3.
5 De acuerdo con una realización, el (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)met oxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino tiene reflexiones 2θ de XRPD (º) a aproximadamente: 6,08, 8,2, 10,38, 10,85, 12,17, 12,7, 13,73, 14,1, 15,91, 16,83, 17,17, 17,66, 17,95, 18,79, 19,1, 19,41, 19,8, 20,11,
10 20,82, 21,81, 22,03, 23,03, 23,26, 23,64, 23,89, y 24,73 con intensidades ( %) de 66,7, 62,1, 29,8, 10,4, 12,0, 66,4, 14,9, 13,8, 3,1, 8,7, 19,7, 56,2, 37,7, 59,0, 14,3, 37,2, 46,0, 68,8, 100,0, 36,8, 7,4, 14,2, 21,6, 6,3, 7,0, y 3,3, respectivamente.
El
15 (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)met oxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino del primer aspecto de la presente invención se denomina en lo sucesivo en el presente documento "SP-4 cristalino de la presente invención".
Dosificación, administración, y uso
20 De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el SP-4 cristalino de la presente invención y un medio farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con una realización, la composición farmacéutica comprende otro agente antiviral. De acuerdo con una realización, el otro agente antiviral es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. De acuerdo con una realización, el otro agente antiviral es un inhibidor de
25 NS5A del VHC.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el SP-4 cristalino de la presente invención para su uso como un medicamento.
30 De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el SP-4 cristalino de la presente invención para su uso en el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C opcionalmente en combinación con otro agente antiviral. De acuerdo con una realización, el otro agente antiviral es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. De acuerdo con una realización, el otro agente antiviral es un inhibidor de NS5A del VHC.
35 De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un medicamento que comprende SP-4 cristalino de la presente invención. De acuerdo con una realización, el medicamento comprende otro agente antiviral. De acuerdo con una realización, el otro agente antiviral es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. De acuerdo con una realización, el otro agente antiviral es un inhibidor de NS5A del VHC.
40 De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de SP-4 cristalino de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de SP-4 cristalino de la presente invención y otro agente antiviral en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por el virus de la
45 hepatitis C. De acuerdo con una realización, el otro agente antiviral es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. De acuerdo con una realización, el otro agente antiviral es un inhibidor de NS5A del VHC.
Algunos agentes virales posibles incluyen, pero no se limitan a: virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis B, virus de la Hepatitis A, virus del Nilo Occidental, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, rinovirus, poliovirus, virus de la
50 diarrea viral bovina, virus de la encefalitis japonesa, o los virus que pertenecen a los grupos de pestivirus, hepacivirus,
o flavivirus.
El medio farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar entre un excipiente, vehículo, diluyente, y medio equivalente.
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de helicasa del VHC o un inhibidor de fusión del VHC.
Cuando el SP-4 cristalino de la presente invención se administra en combinación con otro agente antiviral, la actividad se puede aumentar con respecto al compuesto precursor. Cuando el tratamiento es terapia de combinación, tal
5 administración puede ser simultánea o secuencial con respecto a la de los derivados de nucleósido. "Administración simultánea", como se usa en el presente documento, incluye de ese modo la administración de los agentes al mismo tiempo o a tiempos diferentes. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo se puede conseguir mediante una formulación individual que contiene dos o más ingredientes activos o mediante la administración básicamente simultánea de dos o más formas de dosificación con un agente activo individual.
10 Se ha de entender que en el presente documento las referencias al tratamiento se extienden a la profilaxis así como al tratamiento de afecciones existentes. Además, el término "tratamiento" de una infección por VHC, como se usa en el presente documento, también incluye el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o una afección asociada con o mediada por la infección por VHC, o los síntomas clínicos de la misma.
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Preparación
En el presente documento se desvela un proceso para preparar uno cualquiera de los compuestos 4, RP-4,o SP-4, que comprende: a) hacer reaccionar un alanato de isopropilo, A, un di-LG-fenilfosfato, B,
20 2’-desoxi-2’-fluoro-2’-C-metiluridina, 3, y una base para obtener una primera mezcla que comprende al menos uno de SP-4y RP-4
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25 en la que X es una base conjugada de un ácido, n es 0 o 1, y LG es un grupo saliente; b) hacer reaccionar la primera mezcla con un compuesto protector para obtener una segunda mezcla que comprende al menos uno de SP-4 protegido y RP-4 protegido; y c) opcionalmente someter la segunda mezcla a cristalización, cromatografía, o extracción con el fin de obtener 4, SP-4,o RP-4.
30 El alanato de isopropilo puede estar presente en forma de su sal de ácido clorhídrico, la cual es preferentemente, básicamente anhidra.
La base puede ser N-metilimidazol.
35 La proporción molar de A-a-B-a-3 puede ser aproximadamente 1,6-a-1,3-a-1.
El compuesto protector puede ser cloruro de t-butil-dimetil-sililo.
También se desvela en el presente documento un proceso para preparar SP-4o RP-4, que comprende: a) hacer 40 reaccionar un alanato de isopropilo, A, un di-LG-fenilfosfato, B, 2’-desoxi-2’-fluoro-2’-C-metiluridina, 3, y una base para obtener una primera mezcla que comprende al menos uno de SP-4y RP-4
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45 en la que X es una base conjugada de un ácido, n es 0 o 1, y LG es un grupo saliente; y b) opcionalmente someter la segunda mezcla a cristalización, cromatografía, o extracción con el fin de obtener SP-4 o RP-4 purificado.
El proceso anterior puede incluir además purificar adicionalmente la segunda mezcla o el RP-4 purificado por disolución o suspensión de la segunda mezcla o la mezcla de RP-4 purificado en un disolvente; seguido opcionalmente 50 por siembra con RP-4 cristalino; y adición de suficiente antidisolvente para obtener RP-4 cristalino.
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El proceso anterior puede incluir además purificar adicionalmente la segunda mezcla o el SP-4 purificado por d) disolución o suspensión de la segunda mezcla o el SP-4 purificado en un disolvente seguido de siembra con SP-4 cristalino a aproximadamente la temperatura ambiente; recogida de un primer sólido la mayoría del cual comprende SP-4; disolución del primer sólido en un disolvente a su temperatura de reflujo; y refrigeración o adición de un antidisolvente para obtener un segundo sólido.
El proceso anterior puede incluir además purificar adicionalmente SP-4 por d) disolución o suspensión de la segunda mezcla o la mezcla de SP-4 purificado en un primer disolvente seguido de adición de un antidisolvente de modo que se obtenga una primera composición en la cual se retira el disolvente/antidisolvente residual por decantación para tener un residuo; tratamiento del residuo con una solución que contiene el primer disolvente y antidisolvente para producir una segunda composición mediante lo cual se produce un primer sólido tras reducir la presión; disolución o suspensión del primer sólido usando un segundo disolvente de modo que se obtenga una tercera composición; adición de cristales semilla de SP-4 a la tercera composición; recogida de un segundo sólido; disolución o suspensión del segundo sólido en un tercer disolvente, calentado opcionalmente a la temperatura de reflujo del tercer disolvente para obtener una cuarta composición, y, si fuera necesario, refrigeración de la cuarta composición para obtener un tercer sólido que comprende SP-4 que se recoge por filtración.
En el proceso anterior, SP-4 se puede purificar adicionalmente mediante la segunda mezcla o el SP-4 purificado por d) adición de gel de sílice la segunda mezcla o al SP-4 purificado seguido de evaporación de disolvente para proporcionar una suspensión seca; agitación de la suspensión seca en una primera combinación de disolvente/antidisolvente para obtener una primera suspensión húmeda; decantación de la primera combinación de disolvente/antidisolvente a partir de la primera suspensión húmeda para obtener una segunda suspensión húmeda y una primera composición; adición a la segunda suspensión húmeda de una segunda combinación de disolvente/antidisolvente seguido de agitación; decantación de la segunda combinación de disolvente/antidisolvente a partir de la segunda suspensión húmeda para obtener una tercera suspensión húmeda y una segunda composición; opcionalmente repetición de las etapas g)-h) sobre la tercera suspensión húmeda o las suspensiones húmedas adicionales; evaporación del disolvente a partir de la segunda composición, y opcionalmente cualquier composición adicional obtenida a partir de la etapa opcional i) para obtener un primer sólido; disolución o suspensión del primer sólido en una solución que contiene un tercer disolvente y opcionalmente un cuarto disolvente para obtener una tercera composición; opcionalmente adición de cristales semilla de SP-4 a la tercera composición; obtención a partir de la tercera composición de un segundo sólido que comprende SP-4; y opcionalmente recristalización del segundo sólido usando un tercer disolvente para obtener un tercer sólido que comprende SP-4.
El experto habitual en la materia entenderá que los compuestos se pueden separar mediante extracción tradicional, cristalización tradicional o técnicas cromatográficas tradicionales. Algunas técnicas cromatográficas tradicionales incluyen, pero no se limitan a, cromatografía sobre gel de sílice (usando, por ejemplo, 3-5 % de metanol en DCM o 4-6 % de isopropanol en DCM) para producir niveles aumentados de un isómero (50-100 %) y a continuación cristalizarlo. Alternativamente, se podría usar cromatografía en fase inversa (usando, por ejemplo, 1-30 % de fase móvil acuosa de acetonitrilo). Además, los compuestos se pueden aislar mediante cromatografía de fluido supercrítico SFC con dióxido de carbono como disolvente principal y alcoholes tales como etanol como modificadores, usando preferentemente los medios quirales apropiados, tales como, Daicel Chiralpack IA. Alternativamente, se puede emplear cromatografía SMB usando los medios quirales apropiados, tales como, Daicel ChiralPack IA, usando una mezcla de disolventes, tal como hexanos/isopropanol o disolventes individuales, tales como acetato de etilo.
También se desvela en el presente documento un proceso para preparar SP-4, que comprende: a) hacer reaccionar un isopropil-alanil-fosforamidato con 3 3’-O-protegido o sin proteger, y un reactivo básico para obtener una composición que comprende SP-4 protegido o sin proteger
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en la que el isopropil-alanil-fosforamidato está comprendido por una mezcla de diastereómeros representada por las siguientes estructuras:
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en la que la proporción de C:C’ es aproximadamente 1:1.
5 El reactivo básico puede ser cloruro de t-butilmagnesio y la proporción de C:C’ puede ser mayor o igual de aproximadamente 1:1.
El reactivo básico puede ser cloruro de t-butilmagnesio y la proporción de C:C’ puede ser mayor de aproximadamente
1:1.
10 El reactivo básico puede ser cloruro de t-butilmagnesio y la proporción C:C’ puede ser al menos aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 2,3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5,7:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 32,3:1, aproximadamente 49:1, o aproximadamente 99:1.
15 LG’ se selecciona entre 2,4-dinitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2-nitrofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido, y pentafluorofenóxido, el reactivo básico es cloruro de t-butilmagnesio, y la proporción de C:C’ puede ser al menos aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 2,3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5,7:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 32,3:1, aproximadamente 49:1, o aproximadamente
99:1.
20 El proceso anterior puede comprender a) hacer reaccionar un isopropil-alanil-fosforamidato (C) con 3 3’-O-protegido o sin proteger, y un reactivo básico para obtener una composición que comprende SP-4 protegido o sin proteger
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25 en la que Z es un grupo protector o hidrógeno; LG’ es un grupo saliente; y b) opcionalmente someter el SP-4 protegido
o sin proteger obtenido a cromatografía, extracción, o cristalización con el fin de obtener SP-4 protegido o sin proteger purificado. LG’ puede ser tosilato, alcanforsulfonato, o un arilóxido sustituido con al menos un grupo atractor de electrones; más preferentemente, LG’ se puede seleccionar entre 2,4-dinitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2-nitrofenóxido,
30 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido, o pentafluorofenóxido.
Cuando SP-4 está protegido, es decir, Z no es hidrógeno, el proceso se dirige además a la desprotección del SP-4 protegido.
35 La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico polar, tal como, tetrahidrofurano u otro disolvente de éter solo o en combinación entre sí o con un nitrilo C2 a C7, tal como acetonitrilo.
El proceso puede comprender además 1) hacer reaccionar (LG’)P(O)(LG)2, en la que LG, independiente de LG’, es un grupo saliente, con (i) alanato de isopropilo y una primera base para obtener (LG’)P(O)(LG)(NHAla-iPr), seguido de 40 hacer reaccionar (LG’)P(O)(LG)(NHAla-iPr) con fenol y una segunda base para obtener una mezcla que comprende C y C’, (ii) fenol y una primera base para obtener (LG’)P(O)(LG)(OPh), seguido de hacer reaccionar (LG’)P(O)(LG)(OPh) con alanato de isopropilo y una segunda base para obtener una mezcla que comprende C y C’, o (iii) combinar alanato de isopropilo, fenol, y al menos un base para obtener una mezcla que comprende C y C’; o 2) hacer reaccionar (PhO)P(O)(LG)2, en la que LG es un grupo saliente, con (i) alanato de isopropilo y una primera base para obtener
45 (PhO)P(O)(LG)(NHAla-iPr), seguido de reacción de (PhO)P(O)(LG)(NHAla-iPr) con un precursor de grupo saliente (LG’H) y una segunda base para obtener una mezcla que comprende C y C’,
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donde LG’ es un grupo saliente, que es útil para la preparación de RP-4 o SP-4.
LG’ puede ser tosilato, alcanforsulfonato, un arilóxido, o un arilóxido sustituido con al menos un grupo atractor de electrones.
5 LG’ se puede seleccionar entre 2,4-dinitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2-nitrofenóxido, 2-cloro-4-nitro-fenóxido, 2,4-diclorofenóxido, o pentafluorofenóxido.
LG’ puede ser pentafluorofenóxido o 4-nitro-fenóxido.
10 Se desvela en los siguientes compuestos: Compuesto C, en el que LG’ es 2,4-dinitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2-nitrofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido, o pentafluorofenóxido; compuesto C, en el que LG’ es 4-nitrofenóxido o pentafluorofenóxido; compuesto C, en el que LG’ es 4-nitrofenóxido; compuesto C cristalino, en el que LG’ es 4-nitrofenóxido; compuesto C, en el que LG’ es pentafluorofenóxido; compuesto C cristalino, en el que LG’
15 es pentafluorofenóxido.
También se desvela en el presente documento un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula estructural
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cristalizar el compuesto a partir de una composición, que comprende
a) una primera composición;
25 b) un segundo precursor de grupo saliente; c) una base no nucleofílica; y d) una composición líquida;
en la que la primera composición comprende el compuesto y su correspondiente diastereómero basado en P.
30 La cantidad molar del compuesto y la cantidad molar de su diastereómero basado en P pueden ser iguales o diferentes.
La cantidad molar del compuesto puede ser mayor que la cantidad molar de su correspondiente diastereómero basado 35 en P o viceversa.
El segundo precursor de grupo saliente puede ser 2,4-dinitrofenol, 4-nitrofenol, 2-nitrofenol, 2-cloro-4-nitro-fenol, 2,4-diclorofenol, o pentafluorofenol.
40 LG’ puede ser pentafluorofenóxido. El segundo precursor de grupo saliente puede ser pentafluorofenol. La cantidad de pentafluorofenol puede variar de aproximadamente 0,01 equivalentes molares a aproximadamente 10 equivalentes molares con respecto a la cantidad molar del compuesto y su diastereómero basado en P y todos los equivalentes molares intermedios. La cantidad de pentafluorofenol puede variar de aproximadamente 0,1 equivalentes molares a aproximadamente 1 equivalentes molares con respecto a la cantidad molar del compuesto y su diastereómero basado
45 en P y todos los equivalentes molares intermedios.
La cristalización se puede producir a una temperatura que varía de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente +40 ºC y todos los valores de temperatura intermedios. La cristalización se puede producir a aproximadamente temperatura ambiente.
50 La base no nucleofílica se puede seleccionar entre carbonato potásico, carbonato de cesio, di-isopropilamina, di-isopropiletilamina, trietilamina, quinuclidina, naftaleno-1,8-diamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 4-dimetilamino-piridina, piridina, una 2,6-di-alquil C1-6-piridina, a 2,4,6-tri-alquil C1-6-piridina, y las mezclas de las mismas. En un primer subaspecto, la base no nucleofílica es trietilamina o
55 1,8-diazabicicloundec-7-eno. La base no nucleofílica puede ser trietilamina.
La base no nucleofílica puede estar presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,01 equivalentes molares a aproximadamente 10 equivalentes molares, y todos los equivalentes molares intermedios, con respecto a la cantidad molar total del compuesto y su diastereómero basado en P. La base no nucleofílica puede estar presente en 60 una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 equivalentes molares a aproximadamente 1 equivalente molar, y
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(S)-2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo.
La cantidad de pentafluorofenol puede variar de aproximadamente 0,1 equivalentes molares a aproximadamente 1 equivalente molar (y todos los valores de equivalentes molares intermedios) con respecto a la cantidad molar de 5 (S)-2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo y (S)-2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo.
La cristalización se puede producir a una temperatura que varía de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente +40 ºC y todos los valores de temperatura intermedios. La cristalización se puede producir a aproximadamente 10 temperatura ambiente.
La base no nucleofílica se puede seleccionar entre carbonato potásico, carbonato de cesio, di-isopropilamina, di-isopropiletilamina, trietilamina, quinuclidina, naftaleno-1,8-diamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 4-dimetilamino-piridina, piridina, a 2,6-di-alquil C1-6-piridina, a 2,4,6-tri-alquil C1-6-piridina,
15 y las mezclas de las mismas. La base no nucleofílica puede ser trietilamina o 1,8-diazabicicloundec-7-eno. La base no nucleofílica puede ser trietilamina.
La base no nucleofílica puede estar presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 equivalentes molares (y todos los valores de equivalentes molares intermedios) con respecto a la cantidad total de 20 (S)-2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo y (S)-2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo.
La solubilidad del (S)-2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo puede ser que la solubilidad de (S)-2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo en la composición líquida.
25 La composición líquida puede comprender al menos uno de un disolvente y un antidisolvente. La composición líquida puede comprender al menos uno de un alcohol C a C8, un éter C2 a C8, una cetona C3 a C7, un éster C3 a C7, un clorocarburo C a C2, un nitrilo C2 a C7, un hidrocarburo saturado C5 a C12, y un hidrocarburo aromático C6 a C12.
30 La composición líquida puede comprender al menos uno de un éter C2 a C8, un éster C3 a C7, un hidrocarburo saturado C5 a C12, y un hidrocarburo aromático C6 a C12. La composición líquida puede comprender al menos uno de un éter C2 a C8, un éster C3 a C7, un hidrocarburo saturado C5 a C12. La composición líquida puede comprender al menos uno de acetato de etilo, t-butil-metil éter, y hexano. La composición líquida puede comprender acetato de etilo y hexano. La composición líquida puede comprender t-butil-metil éter, y hexano.
35 La cantidad de composición líquida puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 ml por cada gramo (y todos los valores de ml/g intermedios) de la primera composición.
El proceso anterior puede comprender añadir (S)-2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de
40 isopropilo cristalino a la segunda composición, por ejemplo añadir de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 1 % en peso (y todos los valores de % en peso intermedios) de (S)-2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino basado en el peso total de (S)-2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo en la primera composición.
45 También se desvela en el presente documento (S)-2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino obtenido mediante el proceso de la decimoquinta reivindicación.
También se desvela en el presente documento un proceso para preparar (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)met 50 oxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo, que comprende:
cristalizar (S)-2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo a partir de una segunda composición que comprende
55 a) una primera composición; b) pentafluorofenol; c) una base no nucleofílica; y d) una composición líquida;
60 en el que la primera composición comprende (S)-2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo y (S)-2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo.
El proceso anterior para preparar (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)met 65 oxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo, puede comprender:
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El uso del procedimiento de Lehsten para los compuestos desvelados en el presente documento proporcionó aproximadamente un 1-5 % de los diastereómeros monosustituidos de 3’-O-fosforamidato (5) y aproximadamente un 10-30 % del producto disustituido (6). Dado que la polaridad de los 3’-diastereómeros era muy similar a los 5’-diastereómeros (4) deseados, la separación cromatográfica fue muy difícil. El escalado del proceso fue casi imposible sin descartar una parte considerable de los 5’-diastereómeros (4) menos polares o aceptar un mayor nivel de contaminación de los 3’-diastereómeros (5). En un escalado inicial de 50 g, el producto resultante contenía una contaminación del 3’-diastereómero (5) de aproximadamente un 3 %, que se eluyó conjuntamente con el 5’-diastereómero (4) menos polar.
En el presente documento se desvelan condiciones de reacción que usan menores cantidades de reactivos y un método para retirar selectivamente la impureza de los diastereómeros de 3’-O-fosforamidato (5) con una separación cromatográfica más fácil mediante lo cual se proporcionan los diastereómeros de 5’-O-fosforamidato (4) deseados con mucho mayor pureza.
Para la estequiometría de reactivos, se realizó un estudio en el que se cambió sistemáticamente la estequiometría de los reactivos y se monitorizaron los resultados mediante RMN de fósforo de la reacción en bruto como había informado Lehsten. En los procesos con mayor éxito, se compararon el rendimiento aislado y la pureza del producto deseado. Se observó que el 5’-hidroxilo primario reacciona con una velocidad mayor que el 3’-hidroxilo secundario. Esto crea una situación competitiva entre el progreso de reacción de consumir todo el nucleótido de partida y convertir los productos 5’-y 3’-monosustituidos (4 y 5) en los productos 5’,3’-disustituidos (6). El producto 3’-monosustituido se convierte en el producto disustituido a una velocidad mayor que el producto 5’-monosustituido, de modo que es posible reducir el nivel de contaminación del 3’-diastereómero empujando la reacción más hacia los productos disustituidos. Sin embargo, con una forma eficaz para retirar los 3’-diastereómeros, la reacción se puede optimizar para producir más del 5’-diastereómeros deseado sin tener que sacrificar que se convierta tanto del producto 5’-monosustituido en el disustituido (6). También se observó que el clorhidrato de aminoácido es muy higroscópico. Dado que el agua presente podía consumir una cantidad equivalente de reactivo de diclorofosfato de fenilo, se debe tener cuidado en mantener el aminoácido básicamente anhidro y se debería hacer básicamente anhidro antes de su uso. En resumen, Lehsten había informado que la proporción óptima de aminoácido con respecto a diclorofosfato de fenilo con respecto al nucleósido de aproximadamente 1,6 a aproximadamente 1,3 aproximadamente 1 es óptima en condiciones en las que el 3’-diastereómero se puede retirar de forma eficaz y cuando el clorhidrato de aminoácido es básicamente anhidro. Mediante el uso de una cantidad menor de los reactivos, se consigue un ahorro de coste junto con una simplificación de la separación cromatográfica del producto deseado a partir de los productos secundarios de reactivo y a partir del nivel reducido de los bis diastereómeros.
En un procedimiento alternativo, se preparó un derivado 3’-hidroxi-bloqueado de 3 usando un grupo bloqueante de t-butildimetilsililo en dos etapas. Este se convirtió a continuación en su derivado de 5’-fosforamidato. El deseo fue que el grupo sililo se pudiera retirar a continuación y no hubiera ningún isómero 3’ (5) o 3’,5’-bis fosforamidatos (6). Se demostró un enfoque similar por Borch y Fries (documento de Patente de Estados Unidos 5.233.031) en un rendimiento global bajo en un fosforamidato de alquilo.
Otro enfoque alternativo fue usar la síntesis directa y a continuación usar química para ayudar a diferenciar las impurezas del 3’-diastereómero 5 de los 5’-diastereómeros 4 deseados para ayudar en la separación. Se deseó un grupo que reaccionara selectivamente con el hidroxilo primario libre de la impureza de 3’-O-fosforamidato 5 con respecto al hidroxilo secundario libre del 5’-O-fosforamidato 4 deseado. También se deseó que el grupo bloqueante cambiara considerablemente la polaridad del producto de 5’-O-bloqueado 3’-O-fosforamidato resultante del 5’-O-fosforamidato 4 deseado. No habría ninguna etapa extra necesaria para retirar el grupo bloqueante ya que los 5’-diastereómeros 4 deseados no cambiarían. Los 3’-diastereómeros alterados químicamente permitirían a continuación una separación cromatográfica más fácil o una separación mediante soportes secuestradores especiales
o mediante extracciones.
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Después del procesamiento de la reacción de sililación, el producto deseado se somete a cromatografía sobre gel de sílice y se eluye con un gradiente de metanol en diclorometano (1-4 %). El 5’-monofosforamidato 4 deseado eluye el 5 último.
Método de preparación
Referencia
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Ejemplo 1. Preparación de 2’-desoxi-2’-fluoro-2’-C-metiluridina (3)
En un matraz de 10 l, se añadieron 3’,5’-O-dibenzoil-2’-desoxi-2’-fluoro-2’-C-metil-N4-benzoilcitidina (500 g, 0,874 mol) y ácido acético acuso al 70 % (7,5 l). La solución se calentó a reflujo (110 ºC) durante 20 h. TLC indicó la 15 reacción completa (Rf 0,6 en 5 % de metanol en diclorometano (DCM)). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (2 l). Después de agitación durante 2 h, el precipitado resultante se recogió por filtración y el sólido se aclaró con agua (5 l) y se secó en la atmósfera a temperatura ambiente durante 12 h para proporcionar 360 g (88 %). Este compuesto intermedio de dibenzoiluridina se usó directamente en la siguiente etapa por adición de la totalidad del mismo a amoniaco metanólico preparado recientemente (5,4 l, aproximadamente 25 %) a 0 ºC. Esta 20 temperatura se mantuvo durante 3 h y a continuación se dejó calentar hasta 15 ºC durante 24 h. TLC indicó una
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(100 ml) se añadió diclorofosfato de fenilo (7,5 ml, 50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -10 ºC y a continuación se añadió una solución de NMI (30,5 ml, 384,3 mmol) en 30 ml de diclorometano durante un periodo de 30 min. Después de completar la adición, la mezcla se agitó entre -10 y -15 ºC durante 1 h. A la mezcla anterior se añadió 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (3) (10 g, 38,4 mmol) en una porción y la mezcla se agitó por debajo de -10 ºC durante 3 h y a continuación se dejó calentar lentamente hasta 20 ºC (6 h). La mezcla se agitó a esa temperatura durante una noche (15 h) y a continuación se inactivó con 10 ml de metanol. El disolvente se evaporó y el residuo se redisolvió en EtOAc (200 ml). La fase de EtOAc se lavó con agua (100 ml), HCl 1 N (3 x 75 ml), solución acuosa al 2 % de NaHCO3 (50 ml) y solución salina saturada (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se secó en alto vacío durante 2 h para dar una espuma de color blanco (22 g).
La espuma anterior se disolvió en 33 ml de DCM y a continuación se añadieron 65 ml de IPE (isopropil éter) para dar una solución saturada. La solución se filtró a través de un pequeño lecho de Celite y el filtrado se agitó con semillas de SP-4 durante 72 h a temperatura ambiente (aproximadamente 22 ºC -se ha de indicar que la refrigeración de la suspensión a 0 ºC condujo a la formación de un aceite del producto en bruto). El sólido de color blanco se filtró, se lavó con IPE (20 ml) y se secó para dar 4,58 g (mezcla ~85:15 de SP-4:RP-4 respectivamente según se determina mediante RMN 31P) de un polvo de color blanco. El sólido anterior se suspendió en 23 ml de DCM y a continuación se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. El sólido de color blanco se filtró , se lavó con 4,5 ml de DCM frío y se secó en alto vacío a 45 ºC para dar SP-4 puro, pf 93,9-104,7 ºC, pureza por HPLC 99,74 % (3,11 g, 15,2 % a partir del nucleósido de uridina).
RMN 1H de SP-4 (CDCl3) δ 8,63 (s a, 1H, NH), 7,47 (d, 1H, C6-H), 7,30 (m, 2H, o-aromáticos), 7,26-7,18 (m, 3H, m,p-aromáticos), 6,18 (d a, 1H, C1'-H), 5,70 (d, 1H, C5-H), 5,02 (sept, CH-(CH3)2), 4,53 (m, 2H, C-5'-H2), 4,11 (d, 1H, C3'-H), 3,97 (m, 3H, C3'-OH, C4'-H, ala-CH-CH3), 3,77 (s a, 1H, ala-NH), 1,39 (d, 3H, C2'-CH3), 1,37 (d, 3H, ala-CH3), 1,24 (d, 6H, CH-(CH3)2).
Método 2: formación de un aceite a partir de 4 en bruto: a una solución en agitación de clorhidrato de éster de isopropilo de L-alanina (20,6 g, 123 mmol, secada azeotrópicamente, dos veces, con 75 ml de tolueno cada vez) en diclorometano (200 ml) se añadió diclorofosfato de fenilo (14,9 ml, 100 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -10 ºC y a continuación se añadió una solución de NMI (61,3 ml, 769 mmol) en 60 ml de diclorometano durante un período de 30 min. Después de completar la adición, la mezcla se agitó entre -10 ºC y -15 ºC durante 1 h. A la mezcla anterior se añadió 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (3) (20 g, 76,9 mmol) en una porción y la mezcla se agitó por debajo de -10 ºC durante 3 h y a continuación se dejó calentar lentamente a 20 ºC (6 h). La mezcla se agitó a esta temperatura durante una noche (15 h) y a continuación se inactivó con 10 ml de metanol. El disolvente se evaporó y el residuo se redisolvió en EtOAc (400 ml). La fase de EtOAc se lavó con agua (200 ml), HCl 1 N (3 x 100 ml), solución acuosa al 2 % de NaHCO3 (100 ml) y solución salina saturada (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se secó en alto vacío durante 2 h para dar una espuma de color blanco (43 g). La espuma anterior se disolvió en 86 ml de EtOAc en un matraz de fondo redondo de dos bocas equipado con un agitador mecánico. Mientras se agitaba, se añadieron lentamente 100 ml de heptano y la suspensión se agitó durante 1 h. La fase superior se decantó y el residuo se agitó de nuevo con 50 ml de soluciones 2:3 de EtOAc/heptano durante 10 min y a continuación se decantó. El residuo se secó en alto vacío para dar una espuma de color blanco (31 g).
La espuma anterior se disolvió en 46 ml de DCM y a continuación se añadieron 95 ml de IPE para dar una solución saturada. La solución se filtró a través de un pequeño lecho de Celite y el filtrado se agitó con semillas de SP-4 durante 72 h a temperatura ambiente. El sólido de color blanco se filtró, se lavó con IPE (30 ml) y se secó para dar 7,33 g (mezcla ~85:15 de SP-4 : RP-4 respectivamente según se determina mediante RMN 31P) de un polvo de color blanco. El sólido anterior se suspendió en 36 ml de DCM y a continuación se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. El sólido de color blanco se filtró, se lavó con 7,5 ml de DCM frío y se secó en alto vacío a 45 ºC para dar SP-4 > 99 % puro, (4,78 g, 11,6 % a partir del nucleósido de uridina).
Método 3: carga sobre gel de sílice de 4 en bruto: se produjeron 5,0 g de 4 de la misma forma que la mezcla de diastereómeros justo antes de la etapa de cromatografía en columna partiendo de aproximadamente 2,5 g de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (3). El producto bruto se disolvió en 10 ml de DCM y se añadieron a la solución 10 g de gel de sílice. El disolvente se evaporó para dar una suspensión seca. La suspensión se agitó con 40 ml de 50 % de EtOAc/hexanos durante 15 min y a continuación se filtró. El gel de sílice se lavó con 10 ml adicionales de 50 % de EtOAc/hexanos. El gel de sílice se lavó a continuación con un 15 % de MeOH/DCM (100 ml) y se recogió separadamente. El disolvente se evaporó y se secó en alto vacío para dar 4,0 g de un residuo (espuma). El residuo se disolvió en DCM (6 ml) y a continuación se añadieron ~9 ml de IPE para preparar una solución saturada. A continuación, la mezcla se agitó suavemente durante una noche con semillas de SP-4 a temperatura ambiente. El sólido de color blanco se filtró y se lavó con IPE (5 ml) para dar 1,28 g de producto. RMN 31P reveló que el producto anterior contiene una mezcla 77:23 de SP-4 : RP-4 respectivamente. Esta se recristalizó a partir de 20 ml de DCM para obtener 0,75 g de SP-4 > 99 % puro (aproximadamente 12 % a partir del nucleósido de uridina). Esta preparación de SP-4 no requiere que se realice la etapa de sililación para la mezcla, de modo que el procedimiento de reacción completo se ha mostrado anteriormente. Los aspectos de las formas cristalinas individuales y polimórficas de SP-4 se presentan posteriormente.
Método 4: se disolvieron 40,0 g de mezcla 1:1 de 4 en 90 ml de diclorometano. Se añadió diisopropil éter (70 ml) a la
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solución anterior para dar una solución saturada. (La cantidad de diisopropil éter basándose en la pureza del producto). La solución se sembró con SP-4 puro (> 99 %) y la mezcla se agitó suavemente con un agitador a temperatura ambiente durante 20 h (se observó la formación de un sólido después de 2 h). El sólido se filtró, se lavó con 40 ml de la mezcla de diisopropil éter/diclorometano (1:1) y se secó para dar un sólido de color blanco (16,6 g, SP-4 89,35 % puro mediante RMN). Este sólido se suspendió en 83 ml de diclorometano y se calentó a reflujo durante 3 h. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El sólido se filtró y se lavó con 10 ml de DCM frío. El sólido se secó al vacío para dar SP-4 (13,1 g, 99,48 % puro mediante HPLC). Se redisolvieron 11 g de este sólido en 330 ml de DCM en condiciones calientes. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante una noche. El producto cristalino se filtró y se secó para dar 10,5 g de SP-4 (99,74 % mediante HPLC).
Los compuestos SP-4y RP-4 se pueden preparar alternativamente, de acuerdo con la novena o la décima realización, haciendo reaccionar el nucleósido (protegido o sin proteger) 3 con un isopropil-alanil-fosforamidato (mezcla de C y C’, C o C’), como se muestra en la siguiente ecuación.
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P.D. Howes et al. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2003, Vol. 22, Nºs 5-8, pág. 687-689 ("Howes") desvela 2’y 5’-fosforamidatos obtenidos mediante una reacción con cloruro de t-butilmagnesio. Allí, Howes desvela que cuando se hace reaccionar un nucleósido de 3’-desoxicitidina con éster de metilo de ácido (S)-2-[cloro-fenoxi-fosforilamino]propiónico en presencia de 1,2 equivalentes de cloruro de t-butilmagnesio, se produce la fosforilación selectiva en la posición 2’, pero que con un equivalente adicional de cloruro de t-butilmagnesio se produce la fosforilación selectiva en la posición 5’. La presente divulgación se debería contrastar con lo que se desvela en el Esquema 1 de Howes.
Referencia
Ejemplo 5-1. Preparación de éster de isopropilo del ácido (S)-2-[(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico
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A una solución en agitación de fosforodicloridato de 4-nitrofenilo (12,8 g, 50 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió una solución de fenol y trietilamina (7,7 ml, 55 mmol) en diclorometano (100 ml) a -78 ºC durante un período de 20 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y a continuación se transfirió a otro matraz de fondo redondo que contenía clorhidrato de éster de isopropilo de L-alanina (8,38 g, 50 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0 ºC. A la mezcla se añadió una segunda porción de trietilamina (14,6 ml, 105 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h y a continuación el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con acetato de etilo (150 ml) y el sólido de color blanco se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo pálido. El compuesto en bruto se sometió a cromatografía usando un gradiente de 0-20 % de acetato de etilo/hexanos para dar el producto (17 g, 83 % de rendimiento) en forma de una mezcla de diastereómeros en una proporción aproximadamente 1:1. RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6): δ -0,31, -0,47; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,31-8,27 (m, 2H), 7,51-7,37(m, 4H), 7,27-7,19(m, 3H), 6,70-6,63(m, 1H), 4,85-4,78(m, 1H), 3,97-3,86 (m, 1H), 1,21-1,19 (m, 3H), 1,11-1,09 (m, 6H); EM (IEN) m/z 407 (M-1)+. RMN 31P (162 MHz, CDCl3): δ -2,05, -2,10; RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,26-7,18 (m, 3H), 5,05-4,96 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,93-3,88 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (dd, J = 6,2 & 3,0 Hz, 6H); EM (IEN) m/z 407 (M-1)+.
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Referencia Ejemplo 5-2. Preparación de SP-4/RP-4.
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A una solución en agitación de 1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona (130 mg, 0,5 mmol) en THF seco (1,5 ml) se añadió una solución 1,0 M de cloruro de terc-butilmagnesio (1,05 ml, 1,05 mmol, 2,1 equiv.) a temperatura ambiente durante un período de 5 min. Después de 30 min, se añadió gota a gota una solución de éster de isopropilo del ácido (S)-2-[(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico (mezcla 1:1 de isómeros, 408 mg, 1 mmol) en THF (1,5 ml) durante un período de 5 min. La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 48 h y a continuación se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo de color amarillo pálido. La cromatografía en columna del residuo usando un gradiente de un 0-2 % de MeOH/diclorometano proporcionó un sólido espumoso de color blanco (125 mg, 47 % de rendimiento, mezcla de SP-4/RP-4 en una proporción de aproximadamente 3,05:1,0).
Referencia
Ejemplo 6. Preparación y aislamiento no cromatográfico de éster de isopropilo del ácido (S)-2-[(S)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico
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Se secó previamente clorhidrato de éster de isopropilo de L-alanina (330 g, 1,97 mol) mediante evaporación conjunta con tolueno (2 x 400 ml) a presión reducida y a continuación secado en un horno de vacío (50 ºC, 0,2 mm Hg, 17 h). A una solución en agitación de fosforodicloridato de 4-nitrofenilo (500,0 g, 1,953 mol) en diclorometano anhidro (3,0 l) se añadió una solución de fenol (183,8 g, 1,953 mol) y trietilamina (300 ml, 2,15 mol) en diclorometano (900 ml) a una temperatura interna de -60 ºC durante un período de 3 horas. La mezcla se agitó a esta temperatura durante un periodo adicional de 30 min y a continuación se dejó calentar hasta -5 ºC durante 2,5 horas. El éster de aminoácido secado previamente se añadió a -5~0 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min. El residuo de sal de aminoéster en el matraz de adición se transfirió a la mezcla de reacción a través de aclarado con diclorometano (2 x 100 ml). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 40 min y se añadió una segunda porción de trietilamina (571 ml, 4,10 mol) durante un período de 40 min a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0~10 ºC durante 3 h y a continuación el sólido de color blanco (clorhidrato de trietilamina) se retiró por filtración y se aclaró con diclorometano (3 x 300 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con metil t-butil éter (MTBE, 4 l). La sal sólida adicional formada de ese modo se retiró por filtración y se aclaró con MTBE (3 x 150 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite transparente de color pardo claro. El residuo se evaporó conjuntamente con hexanos (2 x 140 ml) para retirar cualquier MTBE residual y se secó adicionalmente al vacío a 40 ºC durante 2 horas. El residuo seco se mezcló con diisopropil éter (IPE, 1,1 l) y se agitó a 5 ºC en un baño de hielo-agua. Se añadió a la solución una pequeña cantidad de semillas de cristal del isómero deseado SP del producto y la mezcla se agitó a 5 ºC durante más de 22 h para formar una suspensión espesa media. Esta se dejó reposar en un congelador (-10 ºC) durante 44 h. El producto precipitado se recogió a través de filtración y se aclaró con disolventes mixtos de IPE y hexanos enfriados previamente (1:1,3 x 190 ml). El sólido se secó al vacío (0,5 mm Hg) a temperatura ambiente hasta que se obtuvo un peso constante para dar 227,23 g (rendimiento: 28,5 %) en forma de un sólido en polvo de color blanco. La proporción de los dos diastereómeros SP:RP fue 9,65/1 basado en RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6, δ -0,31 (SP), -0,47). El producto se recristalizó por disolución en IPE (840 ml) mientras se calentaba en un baño a 60 ºC. La solución anterior se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se añadió una pequeña cantidad de semillas de cristal del isómero Sp. Se formó un sólido en polvo de color blanco en 2 horas y el matraz se almacenó en un congelador (-10 ºC) durante 16 horas. El sólido finamente cristalino de color blanco obtenido se filtró, se lavó con IPE enfriado previamente (3 x 50 ml) y se secó al vacío (ambiente, 0,5 mm Hg) hasta un peso constante para dar un sólido blando de color blanco (177,7 g, 22 % de rendimiento global o 44 % de rendimiento global basado en el rendimiento teórico del isómero SP) con una proporción diastereomérica de 48/1 basada en RMN P. Pf 62-66 ºC.
RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6): δ -0,31; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,30-8,27 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 3H), 6,66 (dd, J = 13,6, 10,0 Hz, 1H), 4,86-4,78 (m, 1H), 3,97-3,86 (m, 1H), 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H);
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en THF (15 ml) durante un período de 10 min. La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 72. Una banda conjunta de TLC con producto auténtico mostró que se había formado aproximadamente un 5 % del producto deseado en comparación con el nucleósido de partida.
Referencia
Ejemplo 9-1. Preparación de (±) éster de isopropilo del ácido 2-[(2-cloro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino] propiónico racémico.
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A una solución en agitación de fosforodicloridato de 2-cloro-fenilo (9,8 g, 40 mmol) en diclorometano (80 ml) se añadió una solución de fenol (3,76 g, 40 mmol) y trietilamina (6,16 ml, 44 mmol) en diclorometano (80 ml) a -78 ºC durante un período de 20 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y a continuación se transfirió a otro matraz de 15 fondo redondo que contenía clorhidrato de éster de isopropilo de L-alanina (6,7 g, 40 mmol) en diclorometano (150 ml) a 0 ºC. A la mezcla se añadió una segunda porción de trietilamina (11,6 ml, 84 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h y a continuación el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con acetato de etilo (100 ml) y el sólido de color blanco se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo pálido. El compuesto en bruto se sometió a cromatografía usando un gradiente de 10-20 % de acetato
20 de etilo/hexanos para dar el producto (11,3 g, 72 % de rendimiento) en forma de una mezcla de diastereómeros en una proporción de aproximadamente 1:1. RMN 31P (162 MHz, CDCl3): δ -1,58, -1,61; RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,06-7,51 (m, 8H), 5,02-5,94 (m, 1H), 4,10-4,16 (m, 1H), 3,31-3,94 (m, 1H), 1,18-1,35 (m, 3H), 1,38-1,40 (dd, 6H); EM (IEN) m/z 398 (M-1)+. El producto resultante se purifica por extracción, cristalización, o cromatografía, como se ha indicado anteriormente.
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Referencia
Ejemplo 9-2. Preparación de (S)-2-((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2
30 il)metoxi)(fenoxi)-fosforilamino)propanoato de isopropilo.
A una solución en agitación de 1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona (3, 2,6 g, 10 mmol) en THF seco (50 ml) se añadió una solución 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio (12,4 ml, 21 mmol,
35 2,1 equiv.) a temperatura ambiente durante un período de 15 min. Después de 30 min, se añadió gota a gota una solución de éster de isopropilo del ácido (2-[(2-cloro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico (racémico, 4,08 g, 10 mmol) en THF (15 ml) durante un período de 10 min. La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Una banda conjunta de TLC con producto auténtico mostró que se había formado aproximadamente un 5-10 % del producto deseado en comparación con el nucleósido de partida.
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Referencia
Ejemplo 10-1. Preparación de (±) éster de isopropilo del ácido 2-[(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico racémico.
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A una solución en agitación de fosforodicloridato de pentafluorofenilo (6,0 g, 20 mmol) en diclorometano (40 ml) se añadió una solución de fenol y trietilamina (3,08 ml, 22 mmol) en diclorometano (40 ml) a -78 ºC durante un período de 50 20 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y a continuación se transfirió a otro matraz de fondo redondo que contenía clorhidrato de éster de isopropilo de L-alanina (3,35 g, 20 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0 ºC. A la mezcla se añadió una segunda porción de trietilamina (5,84 ml, 42 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h y a continuación el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con acetato de etilo (60 ml) y el sólido de color blanco se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite 55 de color amarillo pálido en forma de una mezcla de diastereómeros en una proporción de aproximadamente 1:1. RMN 31P (162 MHz, CDCl3): δ -0,49,-0,58. El producto resultante se purifica por extracción, cristalización, o cromatografía,
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como se ha indicado anteriormente.
Referencia
Ejemplo 10-2. Preparación de mezcla diastereomérica de éster de isopropilo del ácido (S)-2-[(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico y aislamiento del diastereómero individual éster de isopropilo del ácido (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico mediante resolución dinámica inducida por cristalización con múltiples cosechas
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A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 l equipado con un agitador mecánico y un termómetro de baja temperatura se añadieron 60 g (284 mmol) de diclorofosfato de fenilo y 300 ml de diclorometano anhidro. La solución se enfrió a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno y se añadió rápidamente sal de clorhidrato de alanato de isopropilo (secada en horno al vacío, 47,7 g, 284 mmol) en forma de un sólido. La mezcla se agitó y se enfrió a -55 ºC en un baño de hielo seco-acetona. Se añadió una solución de 60,32 g de trietilamina (596 mmol) en 300 ml de diclorometano a través de un embudo de adición durante 70 minutos. La mezcla turbia de color blanco se agitó a -55 ºC durante media hora y a continuación a temperatura se aumentó lentamente a -5 ºC durante 1,5 h. Se añadió a la mezcla una mezcla enfriada previamente (temperatura ambiente) de pentafluorofenol (52,42 g, 284 mmol) y trietilamina (32,11 g, 317 mmol) en 180 ml de diclorometano a través de un embudo de adición durante 1 h a 0 ºC y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 4 horas. El precipitado de color blanco (TEA•HCl) se retiró por filtración y se aclaró con diclorometano (3 x 50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo sólido de color blanco se trituró en 880 ml de t-butil metil éter (TBME) a temperatura ambiente durante una hora. La suspensión de color blanco se filtró y el sólido se aclaró con TBME (3 x 150 ml). El sólido se distribuyó en una mezcla de acetato de etilo (600 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar 29,92 g (66 mmol) de producto (isómero SP, según se confirma mediante cristalografía de rayos X, véase posteriormente) en forma de un sólido de pluma de color blanco.
El filtrado de la trituración de TBME anterior se concentró a presión reducida hasta un residuo sólido de color blanco y el sólido se trituró en 450 ml de mezcla de acetato de etilo y hexanos (20:80, v/v) a temperatura ambiente durante 75 minutos. El sólido (sólido 1) se recogió por filtración y se aclaró con un 20 % de acetato de etilo en hexanos (75 ml, 2 x 30 ml). El licor madre se concentró para proporcionar un sólido de color blanquecino que se trituró en un 20 % de acetato de etilo en hexanos (185 ml) a temperatura ambiente durante 17 horas. Se recogió un sólido de color blanco (sólido 2) por filtración y aclarado con un 20 % de acetato de etilo en hexanos (2 x 10 ml). El sólido 1 y el sólido 2 se combinaron y se disolvieron en 1,2 l de acetato de etilo. La solución se lavó con agua (3 x 150 ml), solución salina saturada (50 ml) y se secó sobre MgSO4. La solución se concentró a presión reducida para proporcionar 72,8 g (161 mmol) de producto puro. La cantidad total de producto fue 102,72 g (226 mmol, 80 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,38-7,33 (m, 2 H), 7,27-7,24 (m, 2 H), 7,23-7,19 (m, 1H), 5,04 (sept, 1 H), 4,18-4,09 (m, 1 H), 4,01-3,96 (m, 1H), 1,45 (d, 3 H), 1,25 (dd, 6 H). RMN 31P (CDCl3, 162 MHz) δ: -0,50.
Referencia
Ejemplo 10-3: Preparación de mezcla diastereomérica de éster de isopropilo del ácido (S)-2-[(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico y aislamiento del diastereómero individual éster de isopropilo del ácido (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico mediante resolución dinámica inducida por cristalización en una cosecha individual
A un matraz seco de tres bocas de 1 l equipado con un termómetro de baja temperatura y un agitador mecánico se cargó fosforodicloridato de fenilo (25 g, 118,5 mmol). Se añadió diclorometano anhidro (125 ml) y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió rápidamente sal de éster de alanina (secada al horno) (19,86 g, 1 equiv.) en atmósfera de N2
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Referencia
Ejemplo 10-5. (S)-2-((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-iil)metoxi)(fenoxi)-fosforilamino)propanoato de isopropilo
l)-4-flu Preparación oro-3-hidroxi-4 -metiltetrahidrofu ran-2 de
A
una solución en agitación de
1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona (3, 2,6 g, 10 mmol) en THF seco (50 ml) se añadió una solución 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio (12,4 ml, 21 mmol, 2,1 equiv.) a temperatura ambiente durante un período de 15 min. Después de 30 min, se añadió gota a gota una solución de éster de isopropilo del ácido (2-[(2,3,4,5,6-pentafluoro fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico racémico en bruto (4,08 g, 10 mmol) en THF (15 ml) durante un período de 10 min. La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Una banda conjunta de TLC con producto auténtico mostró que se había formado aproximadamente un 40-50 % del producto deseado en comparación con el nucleósido de partida.
Referencia
Ejemplo 10-6. Preparación de (S)-2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2 -il)metoxi)(fenoxi)fosforilamino)propanoato de isopropilo (SP-4) usando éster de isopropilo del ácido (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico y únicamente purificación por cristalización
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A una solución en agitación de 3 (10 g, 38,46 mmol, secada al vacío a 50 ºC durante 20 h) en THF seco (165 ml) se añadió una solución 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio en THF (47,5 ml, 80,77 mmol) durante un período de 20 min mientras se mantenía el matraz en un baño de agua fría (5 ºC) en una atmósfera de nitrógeno. Después de completar la adición, el baño frío se retiró y la suspensión de color blanco se agitó a temperatura ambiente (20 ºC) durante 30 min. A continuación se añadió a la mezcla de reacción una solución de éster de isopropilo del ácido (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)-fenoxifosforilamino]propiónico (20,9 g, 46,11 mmol) en THF anhidro (165 ml) durante un período de 30 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente (20 ºC) durante 3,3 h. Se continuó la agitación durante un periodo adicional de 1,5 h, momento en el que TLC indicó > 95 % de conversión y ninguna diferencia significativa en la intensidad de la impureza de 3’,5’-bis-fosforamidato desde 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado ac. (10 ml) y a continuación el disolvente se evaporó a 25 ºC. El residuo se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y mezcla de cloruro de amonio saturado (60 ml)/agua (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro de amonio saturado (80 ml) y agua (3 x 60 ml). La fase acuosa se mantuvo separadamente hasta este punto. La fase orgánica se lavó con carbonato sódico ac. al 5 % (3 x 50 ml) y agua (2 x 60 ml). La primera fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (100 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml) y a continuación la fase acuosa obtenida de los lavados de carbonato sódico se extrajo con el mismo extracto de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y se combinó con la porción principal. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un sólido espumoso (19,32 g). El residuo se disolvió en 60 ml de diclorometano (precipitó un sólido de color blanco y se formó una torta en aproximadamente cinco minutos) y a continuación se añadieron 25 ml de IPE. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido de color blanco se filtró, se lavó con mezcla 1:1 fría (0 ºC) de IPE/diclorometano (20 ml) y se secó para dar 11,77 g (58 % de rendimiento) del producto en forma de un sólido amorfo de color blanco. El sólido anterior se redisolvió en diclorometano (350 ml), se filtró y se evaporó a presión atmosférica (temperatura del baño de 45 ºC) hasta un volumen de ~120 ml. La solución se dejó reposar a temperatura ambiente (21 ºC) durante 20 h. El sólido cristalino de color blanco (solvato de diclorometano) se recogió por filtración, se lavó con diclorometano (10 ml) frío (0 ºC) y se secó en alto vacío durante 4 h a temperatura ambiente para dar el producto no solvatado puro (10,62 g, 52 % de rendimiento) en forma de agujas de color blanco. Pureza por HPLC 99,8 %. Las propiedades espectrales coinciden con los valores informados en el presente documento.
Referencia
Ejemplo 10-7. Preparación de (S)-2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2 -il)metoxi)(fenoxi)fosforilamino)propanoato de isopropilo (SP-4) usando éster de isopropilo del ácido (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico, con condiciones de reacción y
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Referencia
5 Ejemplo 15-1. Síntesis de 5’-O-terc-butildimetilsilil-2’-desoxi-2’-fluoro-2’-C-metiluridina (9):
A una solución en agitación de 2’-desoxi-2’-fluoro-2’-C-metiluridina (3, 81,1 g, 312 mmol) en piridina seca (750 ml) se añadió gota a gota una solución de TBDMSCl (103,19 g, 685,6 mmol) en piridina seca (500 ml) durante un período de 45 min a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió 10 metanol (85 ml) a la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 10 min y a continuación los disolventes se retiraron por destilación a presión reducida. Se añadió agua caliente (45 ºC) (1 l) a la masa de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml), se lavó con agua (1 x 500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El acetato de etilo se retiró por destilación y el residuo obtenido se evaporó conjuntamente con tolueno (2 x 500 ml) para dar 9 en bruto en forma de una espuma de color blanco. Rendimiento = 116,9 g (cuantitativo). RMN 1H
15 (CDCl3, 300 MHz): δ 0,1 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,22 (d, 3H, J = 21 Hz), 2,50 (s, 2H), 3,75-4,05 (m, 4H), 5,54 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,73 (s, 1H), 6,0 (d, 1H, J = 18 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,57 (s a, 1H), 11,1 (s, 1H).
Referencia
20 Ejemplo 15-2. Síntesis de 5’-O-(terc-butildimetilsilil)-3’-0-levulinil-2’-desoxi-2’-fluoro-2’-C-metil-uridina (10):
A una solución en agitación del nucleósido 9 (116,9 g, 312,1 mmol) en DCM (1 l) se añadió DMAP (30,5 g, 249,7 mmol) y esta se mantuvo en agitación a TA durante 20 min. Se añadió a la mezcla una solución de anhídrido levulínico (133,6 g, 642,3 mmol) en DCM (200 ml) y se mantuvo en agitación durante 24 h. TLC de la mezcla indicó
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un precipitado de color blanco y después de 10 min la mezcla de reacción se volvió una solución de color amarillo oscuro. Después de 30 min, se añadió gota a gota una solución de éster de isopropilo del ácido (S)-2-[(S)-(4-nitrofenoxi)-fenoxi-fosforilamino]-propiónico (8 (isómero SP), 382 mg, 0,94 mmol) en THF (1,5 ml) durante un período de 3 min. La mezcla se calentó a 40 ºC durante 5 h momento en el que TLC y RMN 1H indicaron menos de un 2 % de material de partida sin reaccionar. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado acuoso y a continuación se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa al 10 % de Na2CO3 (3 x 10 ml), seguido de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar un residuo de color pardo (410 mg). El producto en bruto se disolvió en tetrahidrofurano (1,0 ml) y a continuación se añadió una solución acuosa de la mezcla de sulfito sódico (37 mg, 0,295 mmol) y metabisulfito sódico (224 mg, 1,18 mmol) en 1 ml de agua. La mezcla se calentó a 45 ºC durante 20 h momento en el que se observó solo aproximadamente un 10 % de conversión por TLC, por lo que se añadió una cantidad adicional de sulfito sódico (74 mg) y metabisulfito sódico (448 mg) y el calentamiento se continuó durante un período adicional de 52 h. En este momento, se observó aproximadamente un 40 % de conversión por TLC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar un residuo de color pardo (210 mg). La cromatografía en columna del residuo usando un gradiente de 0-5 % de MeOH/DCM proporcionó material de partida sin reaccionar (89 mg) y SP-4 (57 mg, 18 % de rendimiento, 24 % basado en el material de partida recuperado).
Referencia
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Referencia
Ejemplo 17-1. Preparación de 1-[(2R,3R,4R,5R)-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-fluoro-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidrofuran-2-il]-1H-pirimidin -2,4-diona, 12.
A una solución de 3 (10,0 g, 38,43 mmol) en piridina (50 ml) se añadió diclorometano (50 ml). La solución se enfrió a 0 ºC. A la solución se añadió cloruro de 4,4’-dimetoxitritilo (14,32 g, 42,27 mmol) y la solución se agitó a 0 ºC durante 5 h. Se añadió metanol (5 ml) para interrumpir la reacción. La solución se concentró hasta sequedad a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (50 ml). La solución orgánica se lavó con solución salina saturada (50 ml) y se secó (sulfato sódico, 4 g). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml). A la solución se añadieron imidazol (7,83 g, 115 mmol) y cloruro de t-butildimetilsililo (8,68 g, 57,6 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió metanol para interrumpir la reacción (5 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (50 ml). La solución orgánica se secó (sulfato sódico, 4 g) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (10-40 % de EtOAc en Hexano) para dar el producto intermedio 5’-O-DMT-3’-O-tBDMS. Este se trató a su vez con ácido trifluoroacético al 1 % en diclorometano (200 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (20 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 1 h. Se añadió lentamente metanol (5 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 1 h. Se añadió hidróxido de amonio para ajustar el pH de la solución a 7. La solución orgánica se separó, se secó (sulfato sódico, 4 g) y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1-5 % de metanol en diclorometano) para dar 12 en forma de 7,5 g de un sólido de color blanco con un 50 % de rendimiento en las tres etapas. RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm) 11,48 (s a, 1H, NH), 7,94 (d, 1H, H-6), 6,00 (d, 1H, H-1’), 5,69 (d, 1H, H-5), 4,06 (dd, 1H, 3’-H), 3,85 (m, 2H, H-5’a, H-4’), 3,58 (d a, 1H, H-5’b), 1,27 (d, 3 H, 2-CH3), 0,89 (s, 9H, C(CH3)3), 0,12 (s, 6H, Si(CH3)2).
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anisotrópicamente y los átomos de hidrógeno se refinaron usando un modelo de monta. El refinamiento convergió para R1 = 0,0847 y wR2 = 0,1899 para 6173 reflexiones observadas para las que F > 4σ(F) y R1 = 0,0963, wR2 = 0,1963 y GOF = 1,119 para todas las 6909 reflexiones únicas distintas de cero y 512 variables (R1 = ∑ ||Fo| -|Fc|| / ∑ |Fo|; WR2 = [ ∑ W (Fo2 + Fc2)2 / ∑ w(Fo2)2]1/2; GOF = [ ∑ W (Fo2 + Fc2)2 / (n -p)]1/2; donde n = número de reflexiones y p = número de parámetros refinados). El ∆/σ máximo en el ciclo final de mínimos cuadrados fue 0,000 y los dos picos más prominentes en la diferencia final de Fourier fueron +0,402 y -0,559 e/Å3. Las Figuras 20A y 20B son ORTEP (elipsoides térmicos de probabilidad del 30 %) de las moléculas 1 y 2 de la unidad asimétrica.

Tabla 17. Resumen de la determinación de la estructura del compuesto 8 (isómero SP)
Fórmula empírica
C18H21N2PO7
Peso fórmula
408,34
Temperatura
100(1) K
Longitud de onda
0,71073 Å
Sistema cristalino
monoclínico
Grupo espacial
P21
Constantes de celda:
a
5,3312(4) Å
b
15,3388(8) Å
c
23,7807(13) Å
β
92,891(3)º
Volumen
1942,2(2) Å3
Z
4
Densidad (calculada)
1,397 Mg/m3
Coeficiente de absorción
0,185 mm-1
F(000)
856
Tamaño del cristal
0,40 x 0,10 x 0,08 mm3
Intervalo de Theta para recogida de datos
1,58 a 25,09º
Intervalos de índices
-6 ≤ h ≤ 6, -18 ≤ k ≤ 18, -28 ≤ l ≤ 28
Reflexiones recogidas
6909
Reflexiones independientes
6909 [R(int) = 0,0581]
Integridad para theta = 25,09º
99,6 %
Corrección de absorción
Semi-empírica a partir de equivalentes
Transmisión max. y min.
0,7452 y 0,6093
Método de refinamiento
Mínimos cuadrados de matriz completa sobre F2
Datos / restricciones / parámetros
6909 / 1 / 512
Bondad de ajuste sobre F2
1,119
Índices R finales [I>2sigma(I)]
R1 = 0,0847, wR2 = 0,1899
Índices R (todos los datos)
R1 = 0,0963, wR2 = 0,1963
Parámetro de estructura absoluta
0,1(2)
Mayor diferencia de pico y depresión
0,402 y -0,559 e. Å-3
imagen66
b
12,0548(13) Å
c
16,4307(15) Å
α
74,960(4)º
β
83,959(4)º
γ
80,275(4)º
Volumen
990,40(18) Å3
Z
2
Densidad (calculada)
1,520 Mg/m3
Coeficiente de absorción
0,216 mm-1
F(000)
464
Tamaño del cristal
0,45 x 0,05 x 0,04 mm3
Intervalo de theta para la recogida de datos
1,77 a 25,12º
Intervalos de índices
-6 ≤ h ≤ 6, -14 ≤ k ≤ 14, -19 ≤ l ≤ 19
Reflexiones recogidas
17880
Reflexiones independientes
6897 [R(int) = 0,0212]
Integridad para theta = 25,12º
99,5 %
Corrección de absorción
Semi-empírica a partir de equivalentes
Transmisión max. y min.
0,7452 y 0,6887
Método de refinamientos
Mínimos cuadrados de matriz completa sobre F2
Datos / restricciones / parámetros
6897/3/548
Bondad del ajuste sobre F2
1,040
Índices R finales [I>2sigma(I)]
R1 -0,0259, wR2 = 0,0609
Índices R (todos los datos)
R1 = 0,0284, wR2 = 0,0621
Parámetro de estructura absoluta
-0,01(5)
Mayor diferencia de pico y depresión
0,254 y -0,236 e.Å-3

Ejemplo 33. Actividad biológica
Se sembraron células que contenían replicón a 3.000 células/pocillo (50 µl) en placas de 96 pocillos de color
5 blanco/opacas, o a 1.500 células/pocillo (25 µl) en placas de 384 pocillos de color blanco/opacas. Se añadieron 50 µl de compuesto 2x en las placas de 96 pocillos o se añadieron 25 µl de compuesto 2x en la placa de 384 pocillos. Las placas se incubaron a 37 ºC en una atmósfera de CO2 humidificada al 5 % durante 4 días. Después de la incubación, se añadió reactivo Bright-Glo (50 µl para la placa de 96 pocillos, o 25 µl para la placa de 384 pocillos) para medir el indicador de luciferasa de luciérnaga para la replicación del VHC. Se calculó el porcentaje de inhibición frente al control
10 sin fármaco.
Compuesto
Actividad de replicón de VHC (µM)
4
0,58
RP-4
2,87
SP-4
0,13
RP-4 y SP-4 han demostrado tener una amplia cobertura de genotipo. Por ejemplo, ambos han mostrado ser activos frente a los genotipos 1-4 del virus de la hepatitis C.

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES11714465.9T 2010-03-31 2011-03-31 (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino Active ES2551944T3 (es)

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