CZ126799A3 - Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ126799A3
CZ126799A3 CZ991267A CZ126799A CZ126799A3 CZ 126799 A3 CZ126799 A3 CZ 126799A3 CZ 991267 A CZ991267 A CZ 991267A CZ 126799 A CZ126799 A CZ 126799A CZ 126799 A3 CZ126799 A3 CZ 126799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
hydrogen
groups
alkenyl
Prior art date
Application number
CZ991267A
Other languages
English (en)
Inventor
Guangyi Wang
Robert Tam
Deveron Avertt
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icn Pharmaceuticals filed Critical Icn Pharmaceuticals
Publication of CZ126799A3 publication Critical patent/CZ126799A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom

Description

(57) Anotace:
Sloučeniny obecného vzorce I,kde Ri, R2, R3, R4. Rs, R2 a R3 jsou Η, OH.NH2, halogen, N3, CN, -NHNH2, -NHOH, CHO, popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, OH, -NH2, -SH. -COOJ či -CONH2, W je O, S, CH2 nebo Se, Zi a Z2Jsou N nebo CH, Z3, Z4 a Z5 Jsou -CR-, -NR-, -O-, -S-, -Se-, -C=O, -C=S, -S=O, -CR=CT-, -CR=N- a -N=Ns kde R je H, GO halogen, N3, -CN, -NHNH2, -NHOH, -NO2.
CHO, CONH2, -C/O/-NH2, -C/S/-NH2, C/NH/-NH2. ‘C/NOH/-NH2, =O, =NH, =NOH. =NR,: popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, -OH, ,NH2, -SH či COOH, chemická vazba mezi Z3 a Z4 nebo Z4 a Z5 Je vybrána z C-C. C=C. C-N, C=N, N-N. N=N, C-S a N-S, X a Y jsou H, OH, NH2, halogen, N3, -S-NH2, -S/O/-NH2. -S/O2/-NH2, CN, -NHNH2, -NHOH, popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl. alkinyl, aryl aralkyl, -OH, NH2. -SH, -COOH či -CONH2. Sloučeniny I, jeN jich farmaceutiky přijatelné estery a soli lze O použít ve farmaceutických prostředcích k léčení infekcí, napadení škůdci, neoplasmů a autoimunitních onemocnění . Lze Je rovněž použít k modulaci imunitního systému, včetně modulace Thl a Th2.
R2 Rj «· a • · a a · · • a a a aaa aaa «Μ ···♦ ··
- 1 i í
176 915/HK i
Purinóvé L-nukleosidy a. jejich analogy a . farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká purinových L-nukleosidu a jejich analogů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a jejich použití. . '
Dosavadní stav techniky
V posledních několika desetiletích bylo vloženo mnoho úsilí do výzkumu možných využití analogů D-nukleosidů jako antivirových činidel. Některé z těchto prací byly úspěšné a v současné'době.je řada analogů nukleOsidů k dispozici na trhu jako antivirová léčiva, včetně- inhibitoru reversní transkriptasy viru HIV (AZTyddl, ddC, d4t a 3TC) .
Řada analogů purinových D-hukleosidů bylá rovněž zkoumána ' při hledání imunomodulátorů. Bylo například zjištěno, že analogy guanosinu se substituenty v polohách 7 nebo/a 8 stimulují imunitní systém (přehled viz: Weigle, W, 0. CRC Crit. Rev. Immunol. 1987, 7, 285; Lin a kol. J. Med. Chem. 1985, 28, 119.4 - 1198; Reitz a kol. J. Med. Chem. 1994, 37, 3561 - 3578; 'Michael a kol. J. Med. Chem. 1993, 36 3431 - 3436).· Bylo rovněž zjištěno, že-určité 3-p-D-ribofuranosylthiazolo[.4,5-d] pyrimidíný. vykazují významnou- imunoaktivitu, včetně vlivu na proliferaci myších slezinných buněk a aktivity ih vivo proti viru SFV (Semliki Forest virus) (Nagahara a kol. J. Med. Chem. 1990, 33, .407 - 415; Robins a kol., patent USA č. 5041426). V jiném výzkumu bylozjištěno, že 7-deázaguanosin a jeho analogy vykazují antivirovou účinnost u myší proti řadě RNA-virů, ačkoli tyto. sloučeniny postrádají antivirové vlastnosti v buněčné,kultuře. 3-deazaguaninové nukleosidy a. nukleotidy rovněž vykazují značně široké spektrum antivirové účinnosti proti určitým DNA- a •· * ι · · · ♦ • · · · · • ' · · · ·· · · · ♦ 0 4 ·· .1984, 27,
C-nukleosidy (Revankar a
RNA-virům i
1389 1396) . Určité .7· kol. J. Med. Chem. a '9-deazaguaninové .vykazují schopnost chránit myši-proti letální reakci ná SFV (Girgís a kol. J. .Med. Chem. 1990, 33, 2750 - 2755). Některé ,6-sulfenamidové a ,6-sulfinamidové' purinové nukleošidý .vykazují výraznou protinádorovou účinnost (Robins a kol.,., patent USA č.. 4328336).· Určité pyrimido[ 5, 4-D] pyrimidinové nukleo.sidy byly účinné při léčení proti L1210 u myší BDFl .{Robins a kol'., patent- USA- 5041542), a bylo naznačeno, žé 'antivirová a -protínádorová. účinnost' výše uvedených nukleosidů je důsledkem jejich' role jako imunomodulátorů (Bonnet a kol. .J. Med. Chem. 1993, 36 635 - 653).· . Jeden z možných čílů imunomodulace zahrnuje stimulaci nebo . supresi lymfokinů Thl. a Th2. Buňky. typu. I (Thl) produkují interleukin 2 (IL-2),, nádorový- nekrotický faktor (tumor .nečrosis factor, TNFa) a interferon .gama (IFNy) a jsou. zodpovědné ’v-první'.řádě za buňkami zprostředkovanou imunitu; jako je hypersenzitivita pozdního typu a antivirová imunita. Buňky,.typu 2 (Th2) produkují'· intérleukiny, IL74/ IL-5,· IL-,6, ?IL--9- j-L-lO. a - ÍL-13 a podílejí se, v první řadě na humorálních -'imunitních odpovědích, jako jsou reakce pozorované v odpovědi .na alergeny, například přesmyk isotypů protilátek IgE a,IgG4 (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7: 145 - 173). Dále bylo zjištěno, že .analogy D-guanosinu vykazují různé účinky na. lymfokiny IL-1, IL-6, ÍFNa a TNFa (nepřímo) in vitro (Goodman, 1988, Int J Immunopharmacol,' 10,' 579. - 588) a in vivo (Smee -a kol., 1991, Antiviral Res 15: 229). Nicméně analogy D-guanosinu, jako 7-thio-8-oxoguanosinJ, nebyly účinné při modulaci cytokinů typu I nebo typu 2 přímo v T-buňkách, nebo tato jejich'schopnost nebylá popsána.
Zůstává tedy potřeba nalézt nové analogy L-nukleosidů,' včetně nových analogů pur.inových L-nukleosidů. Zejména je potřeba nalézt nové purinové L-nukleosidy .vykazující imunomodulační účinnost, a zejména nové purinové L-nukleosidy, které modulují' aktivitu Thl a Th2.
• ·· ·· * ·\ a . Ϊ · ···· ····
I · · · · ·44· · ··· *·· • · · · 4 τ·· · ·'·· ·#· ·· · ·* **
Podstata vynálezu
Vynález se . týká' nových purinových L-nukleosidů, jejich ->* terapeutických použití a jejich syntézy.
Podle ..jednoho provedení Vynález popisuje analogy purinových L-nukleosidů.obecného.vzorce I
j .ve kterém ' .symboly íý, R2, R3, R4, Rs,.. R2' a R3' jsou nezávisle na sobě . vybrány ze-souborů zahrnujícího vodík, hydroxyskupinu, aminoskupinu,.· fluor, chlor, brom, jod, skupiny N3, -CN, ! I
-OR', -NRý, -SR', -NHNH2, -NHOH, CHO, COOR' a CONRý,· alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové a aralkylové skupiny, substituované alkylové skupiny,' substituované alkenylové skupiny, substituované alkinylové skupiny, substituované arylové skupiny a substituované aralkylové skupiny, kde substituenty jsou vybrány ze souboru zahrnujícího, fluor, chlor, brom, jod, skupiny N3, -CN, . -OR, NO2, -NR2, SR, -NHNH-2,' -NHOH, COOR a CONR2, a' kde symboly R'. a R znamenají vždy atom vodíku,, alkylovou, alkenylovou, 1 alkinylovou, arylovou nebo. aralkylovou skupinu, , '
W 'představuje atom- kyslíku, atom síry, methylenovou • » · · • 9 · ·' · · » · skupinu nebo atom selenu, symboly· a Z2 jsou nezávisle na sobě’ vybrány ze souboru zahrnujícího atom dusíku, atom uhlíku a skupinu CH, symboly· Z3, Zq a' Z5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru . 'zahrnujícího skupiny -CR-, -NR-, -0-, -S-, -Se-, ~C=0, -C=S, -S=0, -CR=CR-., '-CR=N- a -N=N-, kdeRje vybrán ze 'souboru zahrnujícího vodík,’ fluor, . chlor, brom, jod,
- . skupiny. N3, -CN, -OR, -NRZ, -SR', -NHNH2, -NHOH, -N02,
CHO, , COORf, CONH2, -C(0)-NH2, -C(Sj-NH2,· -C(NH)-NH2,
-C(N0H)-NH2, =0, =NH, =N0H, =ŇR, alkylové, alkenylové, · alkinylové, arylové a aralkýlové skupiny, substituované )
. . alkylové skupiny, substituované . .alkenylové skupiny, substituované alkinylové skupiny,, substituované^ arylové skupiny· a substituované aralkýlové skupiny, . kde substituenty jsou' vybrány? ze souborů 'zahrnujícího ' ' vodík, hydroxyskupinu, aminoskupinu, fluor, chlor, brom, jod, skupiny ;N3, -CN, COOR, CONR 2,. -OR”,. rNR:2v:L\ SR, -NHNHj,. -NHOH a -Ň02, a kde symboly R' a R · · znamenají vždy atom vodíku, alkylovou, álkenylovou, alkinylovou, .arylovou, aralkylovou,'. acetylovou, acylovou· nebo. sulfonylovou skupinu, chemická vazba mezi symboly Z3 a' Z„ nebo Z4 a Žg je vybrána ze souboru zahrnujícího C-C, C=C, C“N, 'C=N, N-N, , N=N, C-Sa N-S, · .. ·'·' symboly X a Y jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, hydroxyskupinu, aminoskupinu,· fluor, ' chlor, brom, jod, skupiny N3, -S-NH2, -S(O)-NH2, . . -S (02) -NH2, -CN, -COOR', -C0NR'2, -OR', -NR'2,' -SR',
-NHNH2, -NHOH, .alkylové, .alkenylové, alkinylové, arylové' a aralkýlové skupiny, substituované alkylové skupiny, substituované alkenylové .skupiny, substituo- . váné alkinylové skupiny, substituované'arylové skupiny a' substituované aralkýlové skupiny,, kde substituenty jsou vybrány ' ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, skupiny N3, -CN, -OR , NO2,'~NR2, SR, to β • · • •to • τ — * · · · · · · · · *··· · ··· . » · . I ** · *♦ ··
-NHNHZ . a -NHOH, a kde symboly R' a R znamenají . vždy
I atom vodíku, alkylovou,· alkenylovou, alkinylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu.
Podle dalšího provedení vynálezu se popisuje farmaceutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného, vzorce Ί, , nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru nebo soli, ve směsi s 'alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.
Sloučeniny obecného vzorce I se používají .k 'léčení 'různých stavů,' u kterých dochází k pozitivní odpovědi na podání těchto sloučenin, a to ve formě libovolných formulací a podle· libovolného protokolu, kterým se dosáhne pozitivní odpovědi. Mimo jiné se předpokládá, že sloučeniny' obecného .vzorce' Γ lze použít k léčení infekcí^ napadení' škůdci, . rakoviny, nádorů nebo jiných -novotvarů, nebo autoimunitních onemocnění. ' ’ \ j:' í.., - '.i • Popis obrázků
Obrázky 1 - -6 (schémata 1 - 6.).... zná'zórňugd-..~jst'upně· '< -, chemických syntéz, které lze použít, k syntéze slbučenín,.podle ·. vynálezu. Odkazy na schémata týkající se syntézy konkrétních sloučenin jsou uváděny níže v příkladech.
Obrázek 7 je grafickým znázorněním účinků konkrétních' ' analogů L-guanosinu uvedených v příkladech na Thi a Th2 (cytokiny typu .1 / typu 2) .
Podrobný popis vynálezu
Termíny používané v- tomto textu mají následující významy:
Termín nukleosid .označuje' sloučeninu, kterou tvoří libovolný pentosový nebo modifikovaný pentosový zbytek navázaný v konkrétní .poloze na' heterocyklus nebo v poloze, β
• ·· ·· · * • · · · • · · * • · · · · · * ft ··«» · ··· ··* ftft · · ft ·· ·· kde je tato vazba přítomna v přírodních molekulách, na purin (v poloze 9) nebo pyrimidin' (v poloze 1) nebo v ekvivalentní poloze na jejich analog.·
Termín nukleotid označuje nukleosid esterifikovaný v poloze 5' kyselinou fosforečnou. ' ‘ . 1 ! ,
Termín heterocyklus ozhačuje jednovazný nasycený nebo nenasycený karbocyklický. kruh, který v kruhu obsahuje alespoň jeden hete.roatom, jako· . atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž tento kruh může být‘v každé z ‘poloh, ve kterých je možná, substituce, popřípadě substituován, ’ přičemž substituenty v jednotlivých polohách jsou navzájem nezávislé a jsou vybrány -. ze- souboru zahrnujícího , .například hydroxyskupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu, nižší, alkylové skupiny, .brom, chlor á kyáfioskupinu.. Do této skupiny látek patří i puriny a pyrimidiny. ·,- 1
Termín ri-purin-..i;</ožháč.uje-· dusíkaté ' bicyklické het.erocykly. '~ .
Termín pyrimidin γ'Označuje dusíkaté · monocykličké heterocykly.
Termín D-nukleosidy, jak je používán v tomto' textu, označuje nukleosidy·, které obsahují jako cukerný., zbytek' zbytek D-ribosy (například ádenosih).
Termín L-nukleosidy·, jak je používán v tomto -.textu·, označuje nukleosidy,. které obsahují jako cukerný zbytek zbytek L-ribosy. . ' ' ' ; V . ' .
Termín L-konfigurace je v tomto . textu', používán k: označení·- chemické konfigurace, ribofuranosylového ' zbytku sloučenin podle vynálezu, který je navázán na nukleotidové báze.’ L-konfigurace' cukerného zbytku'sloučenin, podle vynálezu kontrastuje s- D-konfigurací ribosových cukerných zbytků v přirozeně sé ,vyskytujících nukleosidech, jako jě cytidin, ** « ,7 • · « · * · ·« • · · 1 ·«···· * · * adenošin,. thymidin, gúan.osin a uridin. ,
Termín C-nukleosidy je' v tomto textu používán k označení typu vazby, · která je vytvořena mezi ribósovým cukerným- zbytkem a heterocyklickou bází. V C-nukleosidech tato vazba vychází z polohy C-l ribosového. cukerného zbytku a napojuje se na uhlík heterocyklické' báze. Vazba, která se vytváří v C-nukleosidech, je vazba typu uhlík-uhlík. '
Termín N-nukleosidy je v tomto' textu používán - k označení typu vazby, která : jě vytvořena mezí ribosóvým • cukerným zbytkem a heterocyklickou .bází. V N-nukleosidech' tato vazba vychází z polohy C-l ribosového cukerného zbytku a napojuje.se na. dusík heterocyklické báze. Vazba, která se vytváří v N-nukleosidech, je vazba typu uhlík-dusík..
Termín chránící skupina označuje chemickou skupinu, která- j-e· navazována na atom kyslíku nebo dusíku pro zabránění jeho. dálšT-'v reakci, během derivatizace ' jiných zbytků v molekule,“ ve- které je tento atom .kyslíku nebo dusíku přítomen. Odborníkům y oboru organické syntézy je dobře známá, rozsáhlá ráda chrání čích. ••skupin pro kyslík a, dusík.
Termín· nižší alkyl nebo. nižší alkylová skupina označuje methyl, .< ethyl, n-propyl, - isopropyl, n-butyl, terč.butyl, -'isobutyl nebo n-hexyl'. . Jako příklady významů tohoto termínu lze dále'uvést cyklické, rozvětvené nebo přímé řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku. . ' , ,
Termín aryl nebo, arylová skupina označuje jednovazný nenasycený .aromatický karbocyklický zbytek obsahujíc! jeden kruh (například fenyl) nebo dva kondenzované kruhy (například naftyl), který může- být popřípadě substituován hydroxylem, . nižším 1 alkylem, chlórem nebo/a kyanoskupinou. 1 , }
'Termín heterocyklus označuje jednovazný nasycený nebo' nenasycený.karbocyklický kruh,, který v kruhu obsahuje alespoň ·« ·
• ·· . * 9 · 9 9 • · · · · *
9 9·· 999* ·
9 9 . 9. · Λ ··· ···· ·· ·
- 8 jeden heteroatom, jako atom dusíku, kyslíku, síry, selenu nebo fosforu,, přičemž tento kruh. může být v každé z poloh, ve kterých je možná substituce, popřípadě substituován nebo nesubstituován, přičemž substituenty v jednotlivých polohách jsou navzájem nezávislé a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího například . ' hydroxyskupinu, oxoskupinu, 'aminoskupinu, aminoskupinu, nižší alkylové skupiny, brom, chlor a kyanoskupinu.·.
Termín monocyklický sě ' týká jednovazného nasyceného kařbocyklického .kruhu,’ který V kruhu obsahuje alespoň j.ede.n heteroatom, jako , atom ' dusíku, kyslíků, síry, ' selenu . nebo fosforu, přičemž tento kruh může být . v každé z poloh, ve kterých je možná substituce, popřípadě substituován, přičemž substituenty v jednotlivých polohách jsou' navzájem nezávislé a . jsou vybrány -ze souboru zahrnujícího cukerné, zbytky 'a jakékoli další-skupiny,’ jako je brom·, chlor nebo/a kyanoskupina, a přičemž monocyklický. kruhový systém- je popřípadě aromatický (například, thymidin;. 1-(2'-deoxy-p-D-erythropentofuranosyl)thymin). ' Termín imunomodulátory. označuje přírodní ' nebo syntetické' produkty schopné modifikovat' normální ' nebo narušený imunitní systém pomocí stimulace nebo suprese.
-- Termín účinné množství označuje takové množstvísloučeniny obecného· vzorce I, které 'vrací. imunitní funkci na normální úroveň, nebo zvyšuje imunitní funkci nad _normální' úroveň pro eliminaci infekce.
,. Sloučeniny , obecných vzorců . I ' ' a, I-A až I-F . mohou obsahovat více center .asymetrie. V souladu s tím lze tyto .sloučenin připravit' bud’ v opticky aktivní formě nebo ‘jako racemickou směs.· Vynález ve svém rozsahu..zahrnuje jednotlivé optické isomery- a-.jejích neracemické směsi, jakož i racemické formy sloučenin obecného vzorce I. '
Symboly a . a β ' označují specifickou stereochemickou « · ♦ ·*·
- 9 *« · · ·
• * • · «·» ···· konfiguraci substituentu na asymetrickém atomu uhlíku v chemické struktuře, jak je nakreslena.. Všechny zde popsané t
sloučeniny jsou v L-furanosylové konfiguraci.
Termín enantiomery označuje pár stereoisomerů, které jsou navzájem nepřekrývajícími se- zrcadlovými obrazy. Směs páru enantiomerů v poměru· 1 : l-.je racemická směs.
Termínisomery označuje různé sloučeniny, které mají stejný·vzorec. .
Stereo!sómery jsoú isomery, které se liší' pouze tím, jak jsou atomy.uspořádány v-prostoru,
Farmaceuticky přijatelnými solemi mohou být jakékoli soli odvozené ód anorganických a organických kyselin nebo' bází. Sloučeniny - - ·'.'··
Sloučeniny podél vynálezu jsou obecně popsány 1 obecným vzorcem I. Existuje však několik podskupin sloučenin, které jso(u zvláště zajímavé, včetně sloučenin níže uvedenýchobecných vzorců I-A a-ž. I-F.
Sloučeniny·obecného vzorce I-A jsou 8-substituované anebo β-L-.guanosinové analogy následující struktury: - .
kde
X ' ' je vybrán ze souboru zahrnujícího atom. vodíku,' zbytek R, . atom fluoru, chloru, bromu a' jodu, skupiny Ň3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR a •
φφ φ » φ φ
I Φ Φ ί φ · · » · φ φ * · φ φ φφφ φφφφ souboru skupiny, φφ
I · Φ > Φ 4
Φ«Φ ' zahrnujícího aikinylové acetylovou skupinu, skupiny rOR', -CONR'2, kde Ř'
-L-A, přičemž R- je vybrán . ze alkylové skupiny, alkenylové skupiny, aralkylové skupiny, acylové skupiny a sulfonylovou skupinu, L představuje spojovací skupinu 'vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové, alkenylové, aikinylové a aralkylové skupiny, a A je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a -SR', -NR'2, -NHNR'2, . -CHO, rCOOR' a' je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, -'methylovou skupinu, ethylovou.·... skupinu,, ailylovou skupinu, acetylovou. 'skupinu.a skupinu -COCR,/
Y je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku,', zbytek R, atom fluoru, chloru, bromu a .jodu, skupiny N3, -CN, -OR, -SR ' a -NRZ, přičemž'. R je vybrán' ze souboru zahrnujícíhoatom vodíku, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, aikinylové . skupiny, a ·. aralkylové .skupiny, acetylovou skupinu, acylové<->š]<upřn.y.·/--át Sulfonylovou skupinu, ' ···.,- ··''' Z znamená atom dusíku nebo skupinu CH, a zbytky' Rlř R2 a , R3 jsou. nezávisle na sobe. výbráňy' ? zé'·' souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu', ácetoxyskuoihu, benzoyloxyskupinu a skupinu -ΌΡ (O2) OH-.'·'
Sloučeniny obecného vzorce I-B jsou 7-substituované
8-’oxo-a-'· nebo β-L-guanosinové analogy následující struktury:
:i-bi kde
X je vybrán ze souboru zahrnujícího'atom vodíku, zbytek R, skupiny -NH2, -CHO, -COOR a -L-A, přičemž R .je toto · • ·· ·· · · • to • · · · • · ···· · * · « · · « * · · • 9 9 · ·«· ··· • 9 ‘
99 vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové, alkenylové, alkinylové a aralkylové skupiny, L představuje spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího .J .
alkylové, alkenylové, alkinylové a aralkylové skupiny, a A je vybrán ze' souboru zahrnujícího atom vodíku, fluoru, chloru, bromu a .jodu a skupiny -OR', -SR',
-NR'2,. -NHNH2, .-NHOH, N3, -CHO, -C0NH2, -COOR' a~CN, kde R' je vybrán ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, e.thylovou -skupinu, ailylovou skupinu, acetylovou skupinu a skupinu' -COCF3;Y je- vybrán ze souborů zahrnujícího atom vodíku, zbytek R, atom fluoru, chloru, bromu á jodu, .skupiny N3, -CN, -OR, -SŘ a -NR2/· přičemž R. je .vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, .alkinylové skupiny, a' aralkylové skupiny, acetylovou skupinu,-. acylové skupiny a sulfonylovou skupinu? . 1.Z- znamená-atom dušuků nebo. skupinu CH, á zbytky Rt, R2 a R3 jsou nezávisle na.' sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku/_hydrox.ys Ru plnu-, ác.e foxy skupinu, benzoyloxy skupinu--.a' skupinu- ^OP(02)OH. -Sloučeniny obecného vzorce I-C jsou' 7-deaza-7,8- mono' nebo disubstituované' . a- nebo β-L-guanosinové analogy následující struktury: ' -
kde '
Xt a X2 . jsou nezávisle na- sobě vybrány ze ' souboru zahrnujícího atom vodíku, zbytek R, _ atom fluoru, ·«
0 0
0 0 ·
0 ·»· 0
0 0
0« · • ··
0 · • · ♦ · · • ·
000 00··
0 · ·
0 0 · • 00 0·· 0 chloru, br-omu a. jodu, skupiny N3, -CN, -OR, -SR, -NRZ, * -NHNHj,’. -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR a -L-A, přičemž R je ' vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, aralkylové. skupiny,’ acetylovou skupinu, acylové skupiny a sulfonylovou. skupinu, L představuje spojovací skupinu vybranou- ze souboru' zahrnujícího alkylové, alkenylové, alkinylové' a aralkylové skupiny., a· A' je vybrán; ze souboru zahrnujícího atom,-vodíku a skupiny -OR', -SR', .·' ' -NR'2,NHNR'2, -CHO, -COOR' a -C0NR'.'2', kde R' je vybrán ,’ze souboru.· zahrnujícího atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu', · allylovou skupinu, - acetylovou skupinu a skupinu -COCF3,
Y 'je vybrán ze .souboru- zahrnujícího atom vodíku,,, zbý-tek
R, atom fluoru, chloru,-.bromu a- jodu, skupiny M., -CN, ' . -OR,. —SR' a -NR2, přičemž R. je -vybrán ze souboru '-vtuýžahřňú jí čího' atom vodíku-, alkylové skupiny, . alkenylové '· skupiny/ alkinylové skupiny, a aralkylové skupiny, acetylovou skupinu, acylové skupiny a sulfonylovou ·’ / - ’'škup'ihuz- .'.·
Z znamená atom dusíku·-nebo skupinu CH,· a 'zbytky Rý/ R2 a R3 jsou nezávisle na .sobě vybrány ze souboru . zahrnujícího-atom vodíku, hydroxyskupinu, acetoxyskupi’ nu, benzoyloxyskupinu a skupinu ' -OP (0z)0H.
'.Sloučeniny obecného vzorce I-D jsou 7-deaza-8-aza-7-sub'stituované a- nebo β-L-guanosinově' analogy následující struktury:
(I-D) • ·· ♦ · i · • · • · · φ ·
Φφφ ····
Φ· ♦ • φ φ ♦ Φ · • · Φ ΦΦΦ · • · «
9·, · te ·· • φ · · • · · · φφ* ··*
Φ ·
ΦΦ ♦· kde
X je vybrán ze .souboru zahrnujícího atom vodíku, zbytek R, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, skupiny N3, -CN, -OR, -SR, -NR,, -NHNH,, .-NHOH, -CHO, -CONH,,’ -COOR a souboru zahrnujícího skupiny, .· . alkinylové ačetylovou skupinu, skupiny.
-CONR'2,· vodíku,
-L-A, přičemž R je vybrán ze alkylové , skupiny,· alkenylové skupiny, aralkylové skupiny, acylové· skupiny a sulfonýlovou skupinu, L představuje spojovací skupinu vybranou .'ze souboru zahrnujícího alkylové, alkenylové, alkinylové á‘ aralkylové skupiny, a A je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a -OR', -SR·, -NR'2, -NHNR'.2, -CHO, -COOR' a kde R' je vybrán zé souboru ,zahrnujícího atom methylovou skupinu, ethylovou ' skupinu, . allylovou. skupinu', ačetylovou skupinu a skupinu -C0CF3, Y ' .je vybrán ze souboru 'zahrnujícího· atom vodíku, zbytek R, atom fluoru·,· chloru, bromu a jodu, skupiny N3, -CN, -OR, -SR a -NR2, přičemž R. je vybrán ze. souboru 'zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny, alkenylové. .’.·. .skupiny, · alkinylové .skupiny, a aralkylové, skupiny, ačetylovou skupinu, acylové skupiny a sulfonýlovou skupinu, . ,
Z znamená atom. dusíku nebo skupinu CH, a zbytky Rx, R2 a ,R3 jsou nezávisle na sobě vybrány že souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu, benzoyloxyskupinu a 'skupinu -O'P(O2)OH.
.Sloučeniny, obecného vzorce I-E jsou thiazolo[ 4, 5-d] pyrimidinové a- nebo β-L-nukleosidy.následující struktury:
·· · '· to » · · · ·<· ·«· • to • to ·· • ·· • to · to · • * • * · • ' to • to· tottoto toto * • ·· • to • to· • «··· • to • to kde
X představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu =NH, =NNH2, . =NHOH ' nebo =NR·, kde R je vybrán ze souboru .· zahrnujícího alkylové skupiny,, alkenylové skupiny, . . .alkinylové skupiny, a araíkylové skupiny a ácylovou _skupinu,
X . -znamená atom síry, kyslíku nebo selenu,
Yje vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, zbytek
R, atom fluoru, chloru,' bromu' a jodu, skupiny N3> -CN, _ -OR, -SR a tNRj,. přičemž .R je .vybrán : že souboru' zahrnujícího atom vodíku, alkylové .skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, a ’’araíkylové skupiny, ' acetylovou skupinu, acylové skupiny a sulfonyiovou . skupinu, , · znamená atom dusíku nebo skupinu' 'CH, a zbytky-Rj, Rž a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru.- ’ zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, áceXbxýskupila nu, benzoyloxyskupinu a skupinu.-ΌΡ (02)OH. ' ' '··:·
Sloučeniny ohebného vzorce I-F jsou -β-L-purinové.;^ nukleosidv následující struktury: - u ,
X
' kde ...
X je vybrán ze souboru zahrnujícího atomvodíku, zbytek
R, skupiny ~SNH2, -S(O’)-NH2, -SO2NHť, atom' fluoru, chloru, 'bromu a jodu, skupiny· N3, -CN,· -OŘ, -SR a -NR2, přičemž R je vybrán ze .souboru zahrnujícího atom
..vodíku, ' alkylové . skupiny, alkenylové .skupiny, alkinylové skupiny, araíkylové skupiny, : acetylovou • ·· a * · ·» ♦ · • · · * * · · » · · a • « * a · a a a a á • a a a a aaaa a »·· ··· • za a a a a a aaa fm ·» · «* aa ' - 15 skupinu, acylové skupiny a sulfonylovou skupinu/'
Y je vybrán ze souboru zahrnujícího atom .vodíku, zbytek . R, atom fluoru,, chloru, bromu a jodu, skupiny N3, -CN,
-OR, -SR. a' -NR2, přičemž R je vybrán ze · souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové; skupiny, alkenyíové ' skupiny,, 'alkinylové skupiny, a aralkylové skupiny, acetylovou skupinu, acylové skupiny a sulíoňylovou , skupinu, zbytky Ziz Z2 a Ž3 jsou nezávisle. na , sobě vybrány .ze ' souboru zahrnujícího atom uhlíku, atom dusíku 'á skupinu' CH, a zbytky RlZ R2 a R3 jsou nezávisle ná sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku/ hydroxyskupinu,'acetoxyskupínu; benzoýloxyskupinu a skupinu'-OP (02)OH.
• . >
- 'Použití
..Předpokládá se,, že . sloučeniny-obecných-vzo-rců J1 a: I-A až I-F, tedy sloučeniny podle vyháležu,’<sé^bůdouVpbužiyat k léčení rozsáhlé řady' onemocnění a stavů,' ve 'Skutečnosti libovolných stavů, u kterých' dochází k> po.zitivn-í odpovědi -na podání jedné nebo více -těchto sloučenin.; -'Měži' jiným;·' šé konkrétně předpokládá, že sloučeniny- podle .vynálezu- lze použít k léčení, infekcí,' napadení škůdci, rakoviny nebo nádoru nebo autoimunitních onemocnění.
Mezi infekce,· o kterých se předpokládá že budou léčeny sloučeninami podle vynálezu, patří respirační sýncyciáiní • · .virus (RSV), virus hepatitidy B (HBV), virus hepat.ítidy Č - (HCV), herpes simplex typu 1 a 2, herpes genitalis/ herpes . keratitis, herpes encephaiitis, herpes zoster, virus lidské imunodeficience (HIV), ..virus- chřipky A, hantann-vírus (virus hemoragícké horečky), · virus lidského papilomu (HPV), spalničky a houbové infekce. t
Mezi napadení škůdci, o kterých- se má za to, že budou léčena sloučeninami podle, vynálezu, patří napadení prvoky, • · to a 9 · toto 99
9 9 9 9 9 9 ··«· • Φ · 9 · · « * * · • · ·· ta·'··· a a to · · · • « t · · · a «•••«to* · · a 99 a ♦ jakož i- napadení hlísty a jinými parazity.
Mezi. rakoviny nebo· nádory, o kterých se předpokládá, že budou léčeny sloučeninami podle vynálezu, patří rakoviny a nádory způsobené viry, a účinek může zahrnovat' inhibici transformace : buněk ' infikovaných virem do neoplastického stavu, inhibici šíření virů z transformovaných buněk do jiných normálních .. buněk nebo/a zabrzdění růstu' buněk transformovaných„virem. ,
Mezi autoimůnitní a.·, jiná. ' onemocnění, ' o kterých se' předpokládá, že budou .léčena sloučeninami podle vynálezu, patří arthrítida, psoriaša, onemocnění střev,· juvenilní diabetes,· lupus,.' roztroušená skierosa, dna a dnová arthrítida, revmatická artritida, ·· odmítnutí transplantátů,· alergie a astma. - . - Mezi . j e.ště. .další. předpokládaná použití sloučenin podle vynálezu.--.patří ,-;jejich·· použití” '. jako .meziproduktů ,k chemické· syntéze jiných' analogů nukleosidů nebo nukleotidů, které jsou zase vhodné jako terapeutická .činidla nebo pro jiné účely.
’ . Způsob·· léčení -savče/zahrnuje podání terapeuticky nebo/a profylaktický ' účinného-- , 'množství léčiva obsahujícího sloučeninu podle vynálezu·.. Účinek přitom může spočívat v modulaci určité .části savčího imunitního systému, zejména modulaci lymfokinů , Thl a Th2. Pokud dochází ' k modulaci lymfokiríů· Thl a Th2, předpokládá se, že tato modulace může zahrnovat stimulaci jak Thl -tak Th2, supresi jak Thl tak Th2, stimulaci buď Thl nebo Th2 a supresi druhého z nich, . nebo může jít o bimodální modulaci, při které k jednomu' účinku na Thl/Th2 (jako. je generalizovaná suprese) dochází .při .nízké koncentraci, zatímco při vysoké koncentraci dochází k jinému' účinků (jako je stimulace buď Thl.nebo Th2 a suprese-druhého z nich). .,
Obecně· jsou - nejvýhodnějšími použitími podle vynálezu použití, pří ) kterých jsou účinné šloučeniny relativně méně • · vykazovat zvýšenou což může mít za cytotoxické pro necílové hostitelské buňky a relativně více účinné proti cílovým buňkám. 2 < tohoto hlediska může být rovněž výhodně, že. L-nukleosidy mohou stabilitu ve srovnání s D-nukleosidy, následek lepší farmakokinetické vlastnosti. Důvodem zde může být,· že L-nukleosidy nemusí být rozpoznávány, enzymy, a mohou tudíž vykazovat delší poločas rozkladu. .
Předpokládá se, že sloučeniny podle ‘ vynálezu budou podávány ~ v ’· libovolné vhodné farmaceutické formulaci a za libovolného vhodného protokolu. ' Podání tedy může být . Ί ' · i prováděno orálně, parenterálně (včetněsubkutánních injekcí, intřavenosního podání, intramuskulárního podání, pomocí intrasteřnálních injekčních nebo infusních· technik), pomocí inhalace spraye, nebo- též· rektálně,, místně atd., a ve formě formulací,, které' obsahují běžné netoxické , farmaceuticky ^příjatelné-nosiče, adjuvanty a pomocné látky. . Předpokládá s'e například, že sloučeniny podle vynálezu lze formulovat jako směs s farmaceuticky přijatelným nosičem.' Sloučeniny'- podle 'vynálezu lze podávat například orálně ve formě', farmakologicky přijatelných solí. Jelikož, sloučeniny podle vynálezu jsou většinou rozpustné ve' vodě, lze je podávat intravenosně ve fyziologickém roztoku soli (například pufrovaném na pH zhruba 7,2 až 7,5). Pro tento účel lze použít běžné pufračhí látky, hydrogenuhličitány nebo ' citráty, modifikovat formulace v.· rámci vynálezu pro získání řady formulací pro .konkrétní způsob podání, aniž by se tím staly prostředky podle vynálezu .nestabilními nebo byla narušena jejich terapeutická účinnost. Konkrétně -lže modifikace sloučenin podle vynálezu .pro zvýšení ' jejicí\ rozpustnosti ve vodě· nebo jiném 'nosném prostředí snadno provést například drobnými úpravami (vytvoření .soli, esterifikace atd.), které jsou v oboru dobře známy. V oboru je rovněž dobře’ známo jak modifikovat způsob podání a režim dávkování konkrétní jako jsou fosforečnany, Odborník může samozřejmě * »« » α « ·
- 18 φ ·· • · t I • « r >- I ···· · ··· ·ι • · * · « * ·*««»«« · · · ·· · sloučeniny za účelem upravení farmakokinetiky dané sloučeniny pro dosažení maximálního příznivého účinku na pacienty.
V určitých farmaceutických dávkovačích formách' je výhodné použít sloučeniny podle vynálezu ve' formě profarmak, mezi které patří zejména acylované (acetylované nebo j.inak acylované) . deriváty, pyridinestery a. různé soli sloučenin podle vynálezu·.. Odborníkovi, je zriámo, jak. snadno modifikovat sloučeniny podle vynálezu do formy profarmak p-ro usnadnění dodání účinných sloučenin· na cílové místo v hostitelském 'organismu nebo· pacientoviOdborník rovněž tam, kde to lze,· využije výhodných farmákokinetických vlastností profarmak p.ři dodávání' sloučenin podle vynálezu na cílové místo“ v .hostitelském organismu nebo pacientovi pro ' maximalizaci požadovaného účinku sloučeniny. , .
Kromě toho lze sloučeniny podle vynálezu podávat samotné, nebo v kombinaci s jinými činidly· pro léčení' výše. uvedených infekcí nebo '.stavů·. Kombinační terapie .podle vynálezu zahrnují podání alespoň jedné' sloučeniny podle vynálezu nebo jejího.funkčního derivátu a alespoň jedné další . farmaceuticky účinné složky. Účinné složky .a farmaceuticky účinná činidla lze .podávat separátně nebo společně a pokud jsou podávána' separátně, lze je' . podávat současně nebo odděleně.· v libovolném pořadí. Množství účinných- složek a farmaceuticky účinných· činidel a vzájemné načasování. jejich podávání se vybírá tak,- aby se dosáhlo požadovaného kombinovaného terapeutického účinku. . -Kombinační terapie výhodně zahrnuje podání jedné sloučeniny podle vynálezu nebo jejího' fyziologicky funkčního derivátu a . jednoho z činidel uvedených, níže. ' ·.', '. ·
Mezi příklady.takových dalších terapeutických činidel patří činidla, která jsou účinná při modulaci imunitního systému nebo . souvisejících - Stavů, jako jsou AZT, 3TC, 8-substituované analogy guanosinu, . 2',3'-dideoxynukleosidy, * · , ’ z · interleukin II, interferony,.' jako je γ-interferon, ťucaresol,
Φ «· ·· # ·· *» · · φ ♦ · * · · * • « * φ · · . φ · · « • < φ φ I φ··φ φ «φ· ·«· • φ · φ φ φ φ ·«··««· «φ β <' φ φ · levamisol, isoprinosin a cyklolighany. Určité sloučeniny podle vynálezu mohou být účinné při zvyšování biologické účinnosti určitých činidel tím, že zpomalují métabolismus nebo, inaktivaci jiných' sloučenin a jako takové se s nimi společně podávají s tímto požadovanýmúčinkem. '
Pokud, jde o dávkování, odborníkovi je známo, že terapeuticky účinné množství se mění v závislostí na infekci nebo stavu, který má být léčen, jeho závažnosti, režimu léčení, který má být použit, farmakokinetických vlastnostech ' použitého činidla, jakož, i na. konkrétním léčeném pacientovi (zvířeti nebo člověku): .Účinné dávky se mohou pohybovat od 1 mg/kg tělesné hmotnosti, nebo méně, do 25 mg/kg tělesné hmotnosti, nebo více. Obecně se terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu v dávkovači· formě'obvykle pohybuje od trochu méně než zhruba 1 mg/kg do zhruba 25 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, -v závislosti na použité sloučenině, léčeném stavu nebo infekci a způsobu podání.. Tímto-' rozmez ínf-·dávek se obecně dosáhne účinných koncentrací účinné ' sloučeniny v krvi v rozmezí od zhruba- 0,04 do zhruba 100 mikro,gramů, na ml krve pacienta. Nicméně se .předpokládá, žě vhodný režim podávání se vyvine tak, že se podává malé’, množství a poté še množství zvyšuje buď až se vedlejší účinky. ’ stanou, příliš nepříznivými nebo až se dosáhne požadovaného účinku.
Podávání účinné sloučeniny můž.e být od kontinuálního (intravenosní infuse) po několik orálních podání denně ’ I. ' (například čtyřikrát denně). Mezi způsoby podání . .patří orální, místní, parenterální; intramuskulární·, intravenosní, subkutánní, transdermální ('zde může ' -být přítomno ; činidlo zvyšující penetraci) a bukální podání, podání čípky a další.
Při přípravě 'farmaceutických prostředků podle vynálezu se . výhodně terapeuticky účinné množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu důkladně smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem za použití běžných ' farmaceutických • * • · ·
4 44 4
4 ► O
4 4,
I «4 4 ' k 4 4 4
4 · 4 4 4
4 případe pevných tablety,- kapsle, formulačních postupů pro vytvoření dávky. Nosič,lze vybrat z široké řady nosných' látek, v 'závislosti ha formě přípravku, , který má být podáván, například orálně či parenterálně. Při přípravě farmaceutických·prostředků v orální dávkovači formě lze 'použít libovolné, z obvyklých farmaceutických nosných prostředí. Tak v případě kapalných orálních přípravků, jako jsou suspenze, elixíry a roztoky, lze použít vhodné nosiče á pomocné látky, včetně vody, glykolů, olejů, · alkoholů, chuťových přísad, konzervačních přísad, barviv a podobně. V orálních přípravků, jako . jsou. prášky, a ' v případě pevných přípravků -jako jsou čípky, lze použít vhodné, nosiče . a pomocné látky, včetně škrobů, nosičů na bázi' sacharidů, jako je dextrosa, manitol, laktosa - a podobné nosiče,· ředidel, granúlačních činidel,
- · maziv,-· pojidel, des.integračních' činidel a podobně·. Pokud· je • to žádoucí, mohou být tablety nebo kapsle opatřeny povlakem chránícím účinnou látku před^ůao.behím/záiudečhíčh'' šťáv nebo upraveny do formy pro'postupné - uvolňování účinné·látky, .a to pomocí standardních postupů.
V případě parenterálních'’· formulací^budě'-nosič··-obvykle, obsahovat sterilní vodu nebo vodný Croztok/ --chlóřidu -sodného, ačkoli mohou být přítomny i- jiné. složky,, včetně činidel napomáhajících dispergování.' Pochopitelně v. případě, kdy sé používá sterilní .voda, která má zůstat -sterilní, .musí .být sterilizovány rovněž prostředky, a nosiče. Připravit , lze rovněž· injikovatelné suspenze, v kterémžto případě lze použít vhodné kapalné nosiče, suspendující činidla a.podobně. '' 1 ·
Výsledky testů , : '
Devět L-guanosinovýčh derivátů bylo .podrobeno in· vitro testům, jejichž výsledky jsou uvedeny níže. Bylo testováno následujících devět sloučenin: 17316 8-merkapto-L-guanosin ;
17317 2-amin.o-9-p-L-ribofuranosýlpurin-6-sulfenamid • toto • * · to • to • to « to to ·· to ··· • to · • to . toto • ··· · «« · • ·«··« «to· toto* to · to 'to ·' ·· to ···*
17318 2-amino-9’-0-L-ribofuranosylpurin-6-sulfinamid
17319 2-amino-9-p-L-ríbofuranosylpurin-6-sulfonamid
17320 7-deaza-8-aza-p-L-guanosin
17321 7-deaza-8-aza-7-amino-p-L-guanosin
17322 7-deaza-8-aza-7-brom-p-L-guanosin·
17323 S-amino-S-p-L-ribofuranosylthiazolo-E 4,3-d] pyrimidin-2,7(6H)-dion 34
17324 '8-allyloxy-p-L-guar.osin '60 ml krve'zdrávých'dárců bylo podrobeno Centrifugaci s hustotním gradientem (Ficoll-Hypáque) . a poté byly z vrstvy tvořené sraženými leukocyty izolovány monócýty z periferní /krve (peripheraL· blood 'munonůclear cells; PBMCs) . ' Z těchto monocytů z periferní krve byly poté purifikovány T-buňky za použití reakčního. činidla' pro izolaci .. lymfocytů Lymphokwík specifického pro T-buňky (LK-25T, One Lambda, Canoga Park, California,- USA·),. T-buňky, jejichž, průměrný výtěžek činil 40 -·,- 60/ix - 10Výbylý .-poté-- inkubovány přes noc při· teplotě 37° C ve 20 - '30 ml prostředí RPMI-AP5 (medium RPMI-1640 '(ICN, Costa Mesa,. , California, USA) ;obsahující 20 mM 'HEPES-pufru,- o pH ·7·, i áutologňí plasmy, 1 % L-glutaminu, % penicilinu/střeptomycřnu a 0;, 05‘% 2-merkaptoethanolu) pro odstranění 'jakýchkoli přítomných kontaminujících adherentních buněk. Ve všech pokusech byly T-buňky promyty RPMI-AP5 a poté naneseny na mikrotitračhí desky s 96 jamkami v koncentraci 1 x 105 buněk ha ml. T-buňky byly aktivovány přidáním 500 hg ionomycinu a 10 ng forbol-l'2vmyristát-13-acetátu (PMA) (Calbiochem, La Jolla, California, USA) a inkubovány po dobu 48 - 72 hodin při teplotě- .'37° C. K takto .aktivovaným T-buňkám byl bezprostředně po aktivaci, a poté znovu o 24 hodin později, přidán testovaný L-guanosin v množství 0,5 - 5.0 ·μΜ nebo jako kontrola antivirový interferori-alfa (Accurate, Wesťbury,' New York, USA) v množštvr 250·- 10000 jednotek na ml. T-buňky z každé, mikrotitrační desky byly použity pro imunofluorescenční ϋ
9
9 9 9» 9 · 9 9 • 9 · 9 9 9999
9999 9 9 9 · • 9 9 · 9999 9 991 ··* • 9 9 9 9 9
99*9 *· * 99 '99
...... - 22 analýzu a supernatanty pro měření extracelulárních cytokinů. Po aktivaci bylo 900 μΐ buněčného supernatantu z každé mikrotitrační desky přeneseno do jiné mikrotitrační desky pro analýzu produkceJcytokinůpocházejících z buněk. Buňky byly poté použity v imunofluorescenčních analýzách pro stanovení intracelulárních hladin cytokinů ‘ a. exprese.· receptorů 1 cytokinů. ‘ '
V·buněčných supernatantečh z každé mikrotitrační desky byly. stanoveny- koncentrace· lidských cytokinů pocházejících' z ;b'uněk. Aktivací vyvolané změny hladin interleukinu-2 .(IL-2) byly stanoveny za použití komerčně dostupné, soupravy pro ELISÁ-test (R & D Systems Quan;tikine kit, Minneapolis, Minnesota, USA), nebo pomocí biologického těstu za použití -buněčné- linie závislé- na' IL-2,. CTLL-2 (ATCC,- Rockvil.le,r Maryland, USA) . Aktivací vyvolané změny hladin inter'leukinu-4 1:-(TL-4nádorového nekrotického· faktorů' (tumor r· necrosis .factor, TNFa), -interleukinu-8 ‘(TL-8) (Ř .& D systems
Quantikine kit, Minneapolis, Minnesota; , USA) . a intérferonu, gama·'- (TFM-y) .(Endogen, Cambridge., Massachusets, .USA) byly ^-stanovený’'zá'použití souprav pro ELISÁ-test. Všechny výsledky TELTSArteštů byly vyjádřeny v pg/ml -a výsledek .biologického' .testu na CTLL-2 jako počet pulzů- za minutu (cpm), který reprezentuje buněčnou inkorporaci 3H--thymidinu závislou na ‘IL-2 (ICN, Costa Mesa, California, USA) buňkami CTLL-2.
Výsledky působení každého z devíti výše uvedených analogů L-guanosinu na hladiny IL-2, TNFa, IFN-γ, I.L-4 a IL-5 jsou uvedeny na obrázku 7.
Syntéza ....
Sloučeniny podle , vynálezu lze připravit pomocí syntetických postupů, které jsou o sobě odborníkům dobře známy. .Obecně se sloučeniny podle, vynálezu syntetizují kondenzacípříslušné nukleosidové báze s odpovídajícím cukerným zbytkem za vzniku .chráněného L-'nukleosidu, ze · ·· « to to to • to · « to to*· ··* • »' *to ·« ·· * i» • to «
to to to «·«· • to · · • il · · · · to · to to to· · kterého se dalším zpracováním a odštěpením chránících skupin, které chrání hydřoxylové skupiny cukru, nakonec získá analog nukleosidů, který má požadovaný ribofuranosylový zbytek v L-konfiguraci. '
Schéma 1 znázorňuje syntézu určitých 7- a 8-substituováných L-gůanosinových analogů./ L-ribosa 1 se methyluje na . prvním, uhlíku, výsledný prdukt. 2- se benzoyluje za vzniku sloučeniny 3' -a ta 'se převede .na sloučeninu 4. reakcí s áčetanhydrídem za přítomnosti kyseliny sírové. Reakcí sloučeniny 4a silylovaného N2-acetylguaninu za přítomnosti .trimethyl silyltriflá tu (,trime.thylsilyl-trifluormethansulfonátu) 'pomocí běžně pdužívaného postupu' (Vorbruggen -a kol., Chem. Ber., 1981, 14, 1234) se získá sloučenina, 5. Sloučenina 5 se, převede na sloučeninu '6-reakcí s amoniakem v methanolu. Bromací' sloučeniny 5 se získá , 8-bromderivát 7,.' který se převede na 8-allyloxyderivát 8 reakcí s allylalkoholem anátriumhydridem. Sloučenina- 8 se zahřívá ve směsi - vody a methanolu za vzniku' 7-allyl-8-oxoderivátu 9., který' 'se.
i hydrogenuje za vzniku 7-prppyl-8^o'xo-L-guanosinu 10.
Schéma 2 znázorňuje syntézu ' N2-acetyl-3-deaza-L-guáňosinu. 3-deazaguanin .11 (Cook a kol., J. Med. Chem. 1976, 27, 1389) se podrobí reakci s acetanhydridem' v pyridinu za vzniku N2-acetyl-3-deazaguaninu 12, který sé silyluje a spojí se s l-acetyl-2,3,5-O-tribenzoyl-L-ribosou, zá vzniku sloučeniny 13. Odstraněním benzoylové skupiny pomocí ' amoniaku v methanolu 'se získá N2-acetyl-3-deaza-L-guanosin'14.
Schéma 3 znázorňuje syntézu 6-merkapto-L-guahosinu a jeho· derivátů-. Nz-acetyl-2 ', 3', 5 ' -O-tribenzoyl-p-L-guano.sin 5 se převede 'reakcí se sulfidem fosforečným (Fox a .kol;, J.· Am.
v
Chem. ' Soc. 1958, 80, 1669) na 6-merkaptoderivát -15, ze kterého se odštěpí chránící skupiny za vzniku 6-merkapto-β-L-guanosinu 16. Reakcí sloučeniny 16 s NH2.-C1' generovaným in 'sítu se připraví suifénamidový derivát 17. Tento 'sulfénamidový derivát 17 / se oxiduje m-chlorperbenzoovou « «φ ·* φ »· ·♦ »· · · · φ · φ φ · ♦ • · · φ · · φφφφ • φ φ · φ ·· φ φφφ ··· • · i φ · φ ·
4Μ · Η ΦΦ · Φ · ΦΦ
- 24 kyselinou (MCPBA) ,na sulfinámid 18 a sulfo.namid 19 za použití kontrolovaného množství reakčního činidla (Revankar a kol.,
J, Med- Chem. 1990, 33,. 121).
Schéma 4 znázorňuje syntézu Ι-β-L-ribofuranosylpyrazolo[ 3, 4-d] pyrimidin-4'(5H)-onu a' jeho derivátů. Komerčně dostupný 4-hydroxypyrazolo[ 3, 4-d] pyrimidin 20 _ se spojí s chráněnou L-ribosou za vzniku chráněného nukleosidů 21, 2e kterého se.odstraní chránící skupiny za vzniku Ι-β-L-ribofuranosylpyrazo.lo[ 3,4-d] pyrimidin-4 (5H)-onu ' 22·.. Podobně sě 3-brom-4-hydroxypyrazól:o[ 3, '4-ď] pyrimidin 23. (Cottam a kol.,-1
J. Med. , Chem., 1984, '27/ 1119).·'spojí s L-ribosou za vzniku' 'chráněného nukleosidů. 24, ze kterého' se odstraní chránící· skupiny za vzniku 3-brom-l^-L-ribofurahosylpyrazolo( 3,4-d] pyrimidin-4(5H)-onu 25.. Reakcí sloučeniny 24 .s . amoniakem ' za· ' , přítomnosti mědi a ' chloridu měďného při teplotě 100° C se· získá 3-aminoderivát 26. uď..- _
- Schéma· 5 · znázorňuje -syntézu analogů 8-azá-7-ďeaza-L-guanosinu. -3, 6-dibrompyrazolo['3, 4-d] pyrimidin-4 (,5H)-on 2T (Petrie III a kol., J. Med. Chem., 1985, 28', 10.10) se.,?.sp'óji .
chráněnou L-ribosou za vzniku nukleosidů 28, který sepodrobír reakci s amoniakem za' vzniku ’ 8-aza-3-brom-7-deazá-β-L-guanosinu. 29. Reakcí sloučeniny 28 s amoniakem při teplotě 120°. C se , získá 3-aminoderivát· 30. Hydrogenaci . sloučeniny 29 za použití palladia na- uhlí se získá ' ’ 8-aza-7-deaza-0-L-guanosin 31. ř '
Schéma· 6 znázorňuje syntézu 5-amno-3-p-L-ribofuranosylthiazoloí 4,5-d] pyrimidin-2, 7 (6H)-.dionu ' a jeho' analogů. 5-aminothiazolo[ .4,5-d] pyrimidin-2,7 (3H/6H)-dion 3.2 (Baker a kol.·, J. Chem. Soc. C 1970, 2478) se spojí s chráněnou ribosou za vzniku nukleosidů 33, ze kterého. . se odstraní chránící skupiny za vzniku 5-amino-3-3-L-,ribofuranosylthiazolof 4,5-d] pyrimidin-2,7 (6H)-dionu 34. Sloučeninu 33 lze, chránit nitrofenethylovou skupinou .a poté ji podrobit reakci s 'butylnitritém a fluorovodíkem v pyridinu za, vzniku
4 4 · · 4 • 4 4 4
444 444 >'
4«
44 44 ·
4 4 ♦ 4 4 • 4 · 4 4 · . 4' 4 4 4 4 4444 • · V 4 » ••*«444 «4- fluorovaného derivátu 35. Reakcí sloučeniny 33 s terc.butylnitritem (Nagahara a. kol., J. Med. Chem. 1990, 33, 407) v tetrahydrofuranu lze nahradit aminoskupinu vodíkem za vzniku .sloučeniny 36.
Schéma’7 znázorňuje syntézu 3-deaza-L-guanosinu a jeho derivátů. Imidazolový derivát 37 se silyluje a podrobí reakci se sloučeninou 4 za vzniku sloučeniny 38, ze které se cyklizací- získá sloučenina 39. Bromací sloučeniny 39 se získá sloučenina 40. . ·.
Sloučeniny popsané ve. schématech 1 - .6 jsou' analogy β-L-guanosinu.· Odpovídající- .analogy ct-L-guanosinu, lze připravit podobným způsobem,ale za‘použiti L-ribosy sLjinými chránícími skupinami, l-acetyl-2,3,5-0-tribenzoyl-L-ribofuranosů jako reakční činidlo lze nahradit I-brom-p-L-ribosovýmí deriváty, což vede k produkci α-L-nukleosidů jako, hlavních, produktů. . - . .-u < V;’ -/ . ' -
Následující příklady blíže 'ilustrují vynález', aniž by však jeho rozsah v jakémkoli směru omezovaly. Cyto příklady mají být široké, nikoli však · vyčerpávaj-íc-í. '.Všechny--uvedené· příklady ' byly laboratorně provedeny, -'laboratorní - práce spojené 's vynálezem však nebyly na -tyto příklady omezeny'.
Příklady provedení vynálezu \ ,
Příklad. 1, , 1-O-methyl^L-ribofuranosa 2 * ' t
K. rozto-ku 5.0 ,g .(0,33 mol) L- (.+ )-ribosy v 1000 ml methanolu se při teplotě místnosti pomalu přidá studený roztok 4,4 g (0,12 mol), suchého chlorovodíku, ve 100' ml methanolu-. Po .přidání se roztok míchá po dobu 2,5 hodiny a poté se přilije 100 ml.pyridinu. Směs. se míchá po ' dobu 10 minut á poté se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve 100 ml pyridinu a výsledný roztok se zahustí do sucha, čímž • · ·· ·· 4 • 4 4 · · · · * · 4 · · · ···· * · 4 · 4 44*4 · ·»· ·*· · · 4 · 4 — ······♦ ·· « «· ·· ' !
se získá 1-0-methyl-L-ribofuranosa 2 ve formě světle žlutého syrupu. .
Příklad 2 l-0-raethyl-2', 3',5'-O-tribenzoyl^L-ribofuranosa 3
K roztoku .0,33 mol ·. l-O-methyl-L-ribofuranosy 2 ve i
350 ml pyridinu .se při teplotě 0° C v průběhu 10 minut o kapkách přidá 154,5 g (1,1 mol) benzoylchloriduPo dokončení •přidávání se roztok nechá’ stát při teplotě místnosti po'dobu 14 hodin a poté se po dobu. 1 hodiny'při teplotě 0° C míchá s 50 ml - vody. Vodná vrstva se extrahuje- dvakrát vždy 100 ml · dichlormethanu a.smíchané organické vrstvy se zahustí. Zbytek se rozpustí v 500 ml dichlormethanu, promyje se postupně třikrát vždy 100 ml nasyceného, -roztoků hydrogenuhličitanu sodného, 200 ml· · vody a 200 ml roztoku chloridu .sodného, .vysuš'it-se hád.£síranem-‘sodným, zfiltruj.e a'odpaří se- dvakrát ,vždy..isě-·300 ml..-toluenu. .Dalším sušením ve vakuu se získá 80 g (0,17 mol) l-O-methyl-2' ,-3', 5' -O-třibenzoyl-L-ribofuranosy 3' . ve formě·· žlutého syrupu·.
Příklad 3 . - ř l-rO-acetyl-2' ,.3'>5 '-O-tríbenzoyl-L-ribofuranosa 4 g (0,17 mol) l-O-methyl-235'-O-tribenzoyl-L-ribofuranosy 3 sě při teplotěmístnosti rozpustí' ve směsi 354- ml. kyseliny ; octové .a 36 ml 'acetanhydridu, · Výsledný roiztok se ochladí na teplotu 0° C a po kapkách se přidá 8,23 g . (0,084 mol)· 96% kyseliny, sírové. Po dokončení přidávání se.reakční směs nechá stát při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, vylije se do 500- g. ledu, a míchá se, až led roztaje. Přidá se 1,2 l£ ethylacetátu a poté' 1 1 ;vody.
Organická vrstva se promyje'' směsí vody a roztoku chloridu' sodného v poměru 4 ': 1, 500 '' ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 500 ml roztoku chloridu sodného, • to «· • to· · to ·« · * ·« ·φ · • to to to to- to · • · · · · • · to · · tototo· · ··· ··· to··* · toto to* zfíltruje se přes vrstvu silikagelu' a zahustí se, čímž se získá surový produkt ve formě žluté pevné látky. Překrystaíováním ze směsi '300 ml hexanů a 100 ml ethylacetátu se. získá 50 g l-O-acetyl-2', 3 ', 5 ' -O-triben-zoyl-L-ribofuranosy 4 ve formě bílých jehliček. Celkový.'výtěžek, vztažený na L-ribosu, činí 59,6%..
Příklad 4
N2-acěťyl-2', 3 5 ' -O-tribenzoyl-JJ-L-guanosin 5
4,125 g (21,35 .mmol) N2-acetylguaninu se- při teplotě 80° C po dobu 25 minut suspenduje v 50' ml pyridinu a- poté se pyridin odpaří ve vysokém vakuu. Stejný postup se opakuje ještě jednou. Získaný materiál se suší ve vakuu přes noc a poté '.se siiyluje zahříváním .. s. nadbytkem (50 ml) HMDS (1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan), 10 ml pyridinu a 150 ml
-Ghlorťrimethylsilanu v ,atmosféře '-argonu po- dobu 2,5 hodiny.' .Po ochlazení reakční směsi ha -teplotu místnosti se.rozpouštědla odpaří ve vakuu. Zbytkový .HMDS a pyridin se společně qodpaří dvakrát vždy še 40 ml xylenu. Silylovaná báze se suspenduje v 70 1 dichlorethanu a smíchá se s roztokem 9,71 g (19,22' mmol). l-O-acetýl-2', 3',5'-0-tribenzoyl-L-ribosy ve 182 ml dichlorethanu. Získaná suspenze se míchá v atmosféře argonu při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobů 10 minut a poté se v průběhu 20 minut 1 po kapkách přidá roztok· trimethylsilyl-trifluormethánsulfonátu (4,-50 ml, 23,276 mmol).. Získaná .reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, ochladíse na teplotu místnosti a naředí se 500’ ml methylenchloridu. Organický roztok se promyje 'dvakrát· vždy 150. ml studeného 5%,. vodného roztoku· hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml roztoku chloridu.sodného, vysuší se. síranem sodným a odpaří se d.o sucha. -Reakční směs se vyčistí velmi' rychlou chromatografií na 400 g silikagelu (elúční činidlo: 28% ethylacetát, 2% ethanol v. dichlormethanu, - objem/objem), čímž se získá- 5,60 g (46 • to to · to to toto * to ♦ · · ••toto « «·« toto* ♦ · « · * toto · toto ··
N2-acetyl-2 ', 3', 5 '-O-tribenzoyl.-p-L-guanosinu 5.
Příklad 5 , β-L-guanosin 6
Roztok N2-acetyl-2',3',5'-O-tribenzoyl-0-L-guanosinu 5 v nasyceném -roztoku amoniaku ..v methanolu se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Amoniak a. methanol se odpaří a surový ·,produkt se rozpustí- ve -vodě a chloroformu (dvě vrstvy),. Vodná' vrstva se třikrát' promyje. chloroformem' ,á zahustí. Produkt hse vyčistí krystal-izaoí 'že směsi vody a
methanolu, čímž se pevné látky. získá β-L-guanosin 6 ve formě bezbarvé
Příklad 6
8-brom-3-L-guanosin 7 • • ' q·-·
K suspenzi 1, 24 g L-guanosinu 6 v 7,5 ' ml vody se po
částech přidá 35 ml nasyceného roztoku bromu· ve vodě, ' který
obshuje Ó,35 ml bromu.. Pevná látka se odfiltruje, postupně se-...h. promyje studenou vodou a studeným acetonem a vysuší' se..·'.'..':' Krystalizací ' z vody se získá čistý 8-brom-L-guanosin 7 vě formě bezbarvé .pevné, látky. ' '
Příklad·7
8-aílyloxy-3“L-guanosin 8.
K míchané- směsi 984 mg nátriumhydridu ve 30. ml bezvodého.. dimethylsulf oxidu se-po kapkách přidá lO.ml al-lyl alkoholu a poté se přidá .1,78 g (4,92 mmol) 8-brom-L.-guanosinu’7 v 10 ml dimethylsulfoxidu. Výsledná reakční směs se , míchá přes noc při teplotě 60° C,. ochladí '.se na teplotu místnosti a nařédí se 3-50 ml ethyletheru..Vytvořená’ sraženina se zfiltruje, rozpustí se v '18 ml vody -a neutralizuje se kyselinou octovou. Výsledná' sraženina se zfiltruje a '
- 29 • »· ·· · ftft ··
♦.♦‘ftft ♦ · · · · · · • * ♦ ·♦· ···· ft · · » ·»··«· «ft· ··· ««··· · · ··«··· ft ftft * · · · » překrystaluje ze směsi vody a methanolu za vzniku 836 mg 8-allyloxy-L-guanosinu 8 ve formě světle žluté pevné látky.
Příklad 8
7-allyl-8-oxo-p-L-guanosin 9 , \ Směs 560 mg *8-allyloxygúanosinu 8 v 50 ml směsi i* methanolu a vody v poměru Ί 1 (objem/objem) se míchá ' za varu pod zpětným chladičem .a' po'dvou hodinách.se.vytvoří čirý roztok. Tento- roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičempo dobu dalších 5 hodin' a poté se ochladí , na teplotu .místnosti. Hnědá sraženina {vedlejší produkt) se odfiltruje a' filtrát se ...zahustí, ' čímž· se získá'· -surový produkt. Krystalizací. ze směsi vody a' ethanolu se získá' 83 mg ' sloučeniny uvedené v'názvu-vé formě světle hnědé pevné látky... Filtrát se zahustí a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití... 5% tri ethyl amin ý20%_, methanolu; v methylenchloridu, čímž se získá '260 mg- V-allyr-S-oxo-p-L-guanosinu 9 ve formě bezbarvé pevné látky. -,
Příklad .9 'y
8-oxo-7-propyl-p-L-guánosin 10 ·
Suspenze. 120 , mg 7-allyl-8-oxo-p-L-guanosinu 9 a .-80 mg ”' 10% palladia na uhlí' se třepe v hydrógenačním přístroji při teplotě místnosti za' tlaku vodíku 0,38 MPa po dobu 2 hodin.
(
Katalyzátor.· se odfiltruje .a filtrát se zahustí. Surový produkt, se překrystalu je ze směsi vody a ethanolu, čímž se získá 75' mg 8-óxo-7-propyl-p-L-guanosinu 10 ve formě světle ž'luté pevné látky.
Příklad 10.
N*-acetyl-3-deazaguanin 12 .
. K suspenzí 2,0 g 3-deazaguaninu. 11 ve 30 ml bezvodého • · « 0 · v * · · • · · 0 0 0 0 0' • 0 * ,Λ0 000 0 • 0 · 0 0 0000 « «00 00» • 0 · · 0 0 0 ··* >000 00 · 00 00 pyridinu se přidá 5 ml acetanhydridu a výsledná reakční směs se zahřívá na. teplotu 90° C. Pevná látka se postupně rozpustí a · vytvoří se hnědý roztok. Po 10 minutách se znovu vytvoří' sraženina..· Směs se míchá' při, teplotě 90° C po. dobu dalších 90 minut a poté se ochladí na 50° C. Sraženina se odfiltruje a .·# promyje7 se acetonitrilem, vodou a . znovu acetonitrilem,' čímž se získá 1,79 g N2-acetyl-3-.deazaguaninu 12 ve' formě světle
A hnědé pevné látky.
Příklad 11 * , · ' ' ·
N2-acetyl—3-deaza-p-L-guanosin 14
Suspenze . 576· mg (3,0 mmol) N2-ace'tyl-3-deazaguaninu 12,· ,15 -ml·' hexamethyldisilazanu (HMDS) , 2 ml pyridinu a 10 mg ' síranu amonného se -míchá za varu pod zpětným chladičem- za .
vyloučení přístupu' vlhkosti po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědla . -'‘se odpaří a zbytek·' ěe suš,i ve' 'vakuu, po '.dobu 2.hodin zavzniku· ·.
pánovitého syrupu . · Ťén' se rozpustí ve 30 Jml bezvodéhomethylenchloridu, přidá se 1,51 ' g (3,0 mmol) 1-actyl-2,3, 5-tribenz'oyl-L-ribpsý* 'a ' poté,. pó'málu ,0,81. ml (4,5 mmol) ťrimethylsilyl-trifiuořm.ethansuLfónátúVýsledný roztok se . zahřívá k varu poď zpětným chladičem po dobu 20 hodin. •Rozpouštědlosé odpaří '.a zbytek, se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 5%' roztokem;hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se , síranem sodným a zahustí. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití '5%· triethylaminu a 2 - 10% ethanolu v.
fř methylenchloridu' se získají tři hlavní produkty: 340 mg produktu,'s vyšší· hodnotou .Rf, '368 mg produktu se střední hodnotou Rf a. 335 mg produktu s niší hodnotou Rf, přičemž. ; .všechny .tyto.produkty jsou ve formě světle žluté pevné látky.
Roztok 350 mg produktu 13 se střední hodnotou Rf v · t
nasyceném roztoku amoniaku v methanolu se nechá stát při teplotě místnosti po dobu dvou dnů.. Amoniak a methanol se ' odpaří a zbytek se- chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití 5% triethylaminu' a 20% ethanolu v methylenchloridu, v to •» · , toto · • •toto ♦ ·· · · · · • ······«· « • · · .· to··· · ··· ·>»· • · · · to · · ·*· ···· «· · ·· toto
- 31 čímž se získá 114 mg N2-acetyl-3“deaza-p-L-guanosinu 14 ve • formě bílé pevné látky.·
Příklad 12 . '
N2-acetyl-6-mérkapto-2',3',5'-Ó-tribenzoyl-p-L-guanosin 15 li
K míchané- suspenzi 5,60 g (8,78 mmol) N2-acetyl~ ý -2',3',5'-O-tribenzoyl-L-guanosinu 5 a .8,0 g. ' (36,0 ·'mmol) · sulfidu fosforečného ve 210 ml pyridinu se po kapkách. přidá 590 pl - vody a- výsledná reakční směs se . zahřívá ' k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Kdykoli se roz‘tok začíná vy.čeřovat, přidá se několik kapek vody. Na konci zahřívání.
' 'pod zpětným chladičem se pyridin odpaří, čímž se získá řídký syrup, 'který se pomalu přidá k Γ000 ml. intenzivně míchané vroucí vody. Výsledná směs se. míchá' po dobu '4 5' minut á poté se extrahuje' třikrát vždy ,250 ml ethylacetátu. Organická 1 ' ./•vrstva.; se--;'.promyje' dvakrát vždy 200 ml roztoku , chloridu - sodného- a dvakrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem, sodným a odpaří se do sucha. Chromatografickým zpracováním na 400 g siiikágělu ýzá ^potfžití 23%’ ethylacetátu a .2%· ethanolu v
- di.chlormethahú(objem/objem) se získá 3,53 g (61,5 %)
N2-acetyl-6-merkapto-2'', 3 ', 5 -O-tribenzoyl-p-L-guanosinu 15 ve'formě bezbarvé pevné látky. , '
Příklad 13 . , •t ' 6-merkapto-p-L-guanosin-16
Roztok 3,53 g (5,40 mmol) N2-acětýl-6-merkapto,:-2·', 3 ' ,5' -O-triběnzoyl-p-L-guanosinu 15 ve 200 'ml nasyceného roztoku amoniaku v methanolu se míchá při teplotě místnosti po .dobu 62 hodin·. Amoniak a methanol se odpaří a zbytek se trituruje s chloroformem. Sraženina se odfiltruje a promyje se' 50 ml teplého chloroformu, rozpustí se ve zředěném'vodném .amoniaku a okyselí se kyselinou octovou.. Výsledná sraženina se odfiltruje a vysuší „se ve vakuu, čímž se získá 1,48 g
4 · 4 4 4 4' 4 · 4 · 4 4 4 4 · 4 · · 4 • · 4 * 4 4444 4 4«* 444 • 4 4 4 * 4 <
444 4444 44 4 44 «4 (91,6 %) 6-merkapto-p-L-guanosinu 16 ve formě bezbarvé pevné látky.'
Příklad 14 '
2-aminó-9-(β-L-ribofuranosyl·)purin-6-sulfenamid 1.7
K 2,25 ml. (1,725 mmol) míchaného 5,25% vodného roztoku • ”.' chlornanu sodného chlazeného v ledové lázni na -teplotu 0° C se přidá 6 ml (8,4 mmol) 1,4M hydroxidu amonného, ochlazeného na 0° C. Výsledná směs se míchá-po· dobu.15 minut při teplotě 0° C a .poté· se přidá studený (0° C) roztok 450 mg (1,5 mmol) 6-merkápto-L-guanosinu 16 v 750 ml ' 2M hydroxidu draselného. Reakční· směs se míchá po' dobu 2 hodin, až 'se zahřeje na teplotu místnosti. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje. se studeným ethanolem, : odfiltruje a vyusší, čímž. se získá 240 mg (51 %) 2-amino-9^(3-L-ribofuřanosýl)'purin-6-sulfehamiďu..l,7 ve .formě .bezbarvé pevné látky. · , ·.
,Příklad 15 .
_.Λ7.·.··'···· 2-amino-9- (β-L-r.ibofuranosyl)purin-6-sulfinamřd 18 '
Směs 200 mg (0,637 mmol) 2-amino-9-(β-L-ribofuránosyl)purin-6-sulfenamidu 17, 90 'ml ethanolu. a 6,4- ml vody se ' intenzivně míchá při teplotě -10° C.v chladicí lázni tvořené ' směsí ledu a soli. V :průběhu 15 minut·, se po kapkách přidá i, ' , .
roztok 137,0 mg >(0,637 mmol) 80% m-chlorperbenzoové kyseliny ' * 1 (MCPBA) v 5,5 ml ethanolu. Směs se míchá a až led roztaje,' nechá se ‘' zahřát (8 hodin) a .poté se míchá při teplotě místnosti po dobu . dalších 14 hodin.. Sraženina, která se v malém množství vytvoří, se odfiltruje a filtrát., še odpaří, do sucha při .teplotě 23° 'C. Zbytek ' se trituruje se '30 ml’.
ěthyletheru, pevná látka se izoluje filtrací a promyje še ml ethyletheru. Pevná látka se- poté· suspenduje ve 25 ml ethyletheru, zfiltruje se a vysuší, čímž se získá 182 mg ..
(87 %j 2-amino-9-(β-L-ribofuranosyl)purin-6-sulfinamidu 18 ve· • ·· *· · «« ·· ·<·*'··« » · · · • · » · * · « · · • * · * « ··*· · , 499 ··· * · · ♦ · · » ♦ ·· ····. «· · «· ·· formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 16
2-amino-9-(P-L-ribofuranosyl)purin-6-sulfonamid 19
K míchané suspenzi 150 mg (0,478 mmol) 2-amino- 9-.(β-L-ribof uranosyl) purin-6-sulfenamidu 17 ve- 28,5 ml .ethanolu a 2,8 ml vody se při teplotě místnosti v průběhu 1.
hodiny po .částech přidá roztok 412,0 mg .(1,91 mmol) -80% m-chlorperbenzoové kyseliny (MCPBA) ve 2,8. ml ethanolu. ' ·
Reakční směs se po' 3 hodinách vyčeří.- Roztok se míchá po dobu dalších 15 hodin při teplotě místnosti a zakalí se. Reakční směs se zahustí při teplotě místnosti do sucha. Zbytek se trituruje. se 30 ml' ethyletheru a pevná -látka se izoluje filtrací. Surový produkt se rozpustí ve směsi methanolu a-.· 1 vody a adsorbuje se na’ 2,0 g silikagelu. Rozpouštědlo se, · odpaří a suchy silikagel s adsorbovaným produktem sé ?fláňese^a na sloupec silikagelu o hmotnosti ' 100 g pro.' velmi rychlou ' chromatografií, připravený v methylenchloridu. Sloupec se
Z ' ' .
; eluuje 20% methanolem v dichlormethanu (objem/objém),' Čímž sel., o získá 87 mg (52,6 %) 2-amino-9-(β-L-ribofuranosyljpurin-6-sulfonamidu 19 ve formě .bezbarvé pevnélátky.
Příklad 17 , - . '
1-(2 ', 3 ', 5'-O-ýríbenzoyl-p-L-ribofuranosyl) pyrazolo[ 3; 4-d] pyrimidin-4 (5H)-on 21' Směs 100 mg (0,74 ramól) 4-hydroxypyrazolo[ 3,4-d] pyrimidinu20, 10 ml- 1,1,1,3, 3,3-hexamethyldisilazanu (HMDS) a 10 mg. (0,0'7'6 mmol) síranu amonného se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, čímž se vytvoří čirý roztok. Nadbytek'HMDS se odpaří za vzniku žluté pevné látky,· která se suší ve vakuu po dobu .15 minut. Přidá se - 370 mg (•0,74 mmol) l-O-acetyl-2 ' ,-35'-O-tribenzoyl-^-L-ribofuranosy ·. a poté se přidá· 5 ml bezvodého acetonitrilu. . K výše uvedené • *· φφ · φφ φφ .
φφφ · · · φ φ «φ φ • φ Φφφφ φφφφ • φ φ φ φ Φφφφ φ φφφ Φφφ • φ φφφ φφ φφφ φφφφ φφ φ φφ φφ ,
- 34 ·» ' suspenzi se při teplotě· místnosti po kapkách přidá '245 mg (1,1 mmol) trimethylsílyl-trifluormethansulfonátu. Po dokončení přidávání se čirý roztok nechá stát při teplotě místnosti 'po dobu 14 hodin. ' Rozpouštědlo se .odpaří a žlutý zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát
- -J· vždy 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného ad v . · třikrát vždy 20 ml vody,- . vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Velmi rychlou chromatografií ,'na .silikagelu zapoužití 5% methanolu v' methylenchloridu jako elučního Činidla se získá 177 mg (41,5 %) 1-(2 '‘,'3' ,·5 -O-tríbenzoýi-fi-L-ribo·’ < . futanosyl)pyrazol.o[.3, 4-d] pyrimidin-4 (5H)-onu 21 ve formě,.bílé' , , pevné látky., ' - ·ΐ
Příklad 18 '
Ι-β-L-ribofuranosylpyrazoÍof 3, 4-d] pyrimidin-4 (5H)-on 22
152'· mg .(0,26 mmol) ?3'.HZ -&-tribenzoyl-p-L-ribofuranosyl)pyrazolo[ 3,*4-d]'.pyrimidih'^'4’(5H)-onu 21 se rozpustí v 75 ml methanolu nasyceného amoniakem při teplotě' 0° C. Výsledný roztok se nechá stát při .beplotě'-;mí-stnosti· po dobu 24 hodin· a- poté se. zahustí.' Zbytek- sě rozpustí ve 30 ml vody a promyje.se třikrát vždy ' 15 ml ethylacetátu. Po - odpaření vody se ke·krystalické pevné látce přidají' 2 ml acetonitrilu, látka se odfiltruje a vysuší ve vakuu, čímžýs.e získá 70 mg (99 %,)' l-p-L-ribofuranošylpyrazolo[· 3,4-d] pyrimidih-4 (5H)-onu ' ve formě bílé krystalické pevné látky.
' .1 ' . .
Příklad 19 .3-brom-1- (2 ', 3 ', 5 ' -0-tribenzoyl-|3-L-ribofuranosyl) pyrazol o -.
[ 3> 4-d] pyrimi'din-4 (5H)-on 24 ·.,.' , Ke směsi 1,08. g- (4,0 mmol) 3-brompýrazolo[ ,3) 4-d] pyri-’ ' midin-4(5H)-onu 23 a 3,02 g (6,0 mmol) ' 1-O-acetyl-2 ', 3 ',5'-O-tríbenzoyl-p-L-ribofuranosy se přidá 30 ml .acetonitrilu. Výsledná suspenze se zahřívá k varu pod zpětným ···.«·« ·· ♦ · ·· · · ·#· · « « · • · tr·· ···· • · · · · ···· · ··* ·#· • · ♦'»·. · « ( ♦·* *«·« ·· r «« ·· ' ‘ - 35 chladičem a po'kapkách se přidá 851 mg (6,0 mmol) trifluorboranetherátu. Výsledný roztok se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí ,ve 100 ml ethylacetátu, výsledný roztok.se. promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se nad síranem sodným a zahustí . .Velmi rychlou chromatografii na silikagelu za použití 5% acetonu .v methylenchloridu jako elučního činidla se získá 1,1 g (41,7 %) 3-brom-l-(2],3',5'-0-tribfen.zoyl-p-L-ribofuranosyl)pyrazolo[ 3, 4-d] pyrimidin-4(5H)-onu 2’4 ve formě světle žluté pevné látky.
. 1 ·' .
Příklad 20 f
3-brom-l-p-L-ribofuranósylpyrazolo[ 3,4-d] pyrimi.din-4. (5H) -on 25 · , ' '280 mg (0,43- mmol) 3-brom-l- (2', 3', 5'-O-tribenzoyl-3-L-riboíuřahošyi..).-pyráždÍo[ .3'., 4-d] pyrimidin-4 (5H) -onu 24 se rozpustí vé“-25 ml 'methanolu’' nasyceného amoniakem při teplotě 0° C. Roztok se uzavře.v tlakové nádobě z nerezavějící oceli, která se zahřívá, pd dobu-,..6' hodin na teplotu 100° C. Po ochlazení Lse odpaří.’,'amoniak' a methanol. -Zbytek se rozpustí, ve 40 ml vody, .promyje se'· čtyřikrát vždy 20 ml ethylacetátu a zahustí.,' Ke zbytku se přidá acetonitril a výsledná pevná látka še odfiltruje .a vysuší se ve vakuu,' čímž se získá 140 mg (95 %) 3-brom-l-p-L-ribofuranosylpyrazolo['3, 4-d] pyrimidin-4 (5H)-onu 25, ve formě bílé pevné látky. '
Příklad 21 *
3-artiino-l-JJ-L-ribofuranosylpyrazolo[ 3, 4-tí] pyrimidin-4 (,5H) -on 26
714 ,mg (1,08 mmol) 3-břom-l-(2',3',5'-0-tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl) pyrazolo[ 3,4-d] pyrimidin-4 (-5H)-onu . 24. se rozpustí ve 30 ml methanolu nasyceného amoniakem při teplotě 0° C. Přidá se' 21 mg (0,33 mmol) tenkého měděného drátku a ·· · ♦ · · · ···« • · · · · · « · * « ♦ · · · · ···· »' ··· «·· » » 1 1 · 19 ··· ··«· ·· · ·· ··
- 3633 mg (0,33 mmol) chloridu měďného. Směs se uzavře v tlakové nádobě z nerezavějící oceli, která se zahřívá po dobu 16, hodin na teplotu 100° C/ Po' ochlazení se k reakční směsi přidají 2 g silikagelu a rozpouštědlo se odpaří. Silikagel snaadsorbovaným surovým .produktem se nanese na .sloupec silikagelu a eluuje se 5% triethylaminem 'a 17%' methanolem v dichlormethanu. Produkt se dále vyčistí překrystalováním z 95% ethanolu, čímž se získá 110 mg (36 %) 3-amino-l-p~L^ribo . ·. .. -furanosylpyrazolo[.3, 4-d] pyrimidin-4 (5H) -onu 26, ve formě '/ ' bilých jehliček. ' ' ( '
Příklad 22 '
3, 6-dibrom-l- (2 ', 3', 5' -0-tribenzoyl-p-L-ribofuranosyl)pyra. zolo[ 3, 4-d] pyrimidin-4 (5H)-on 28
Ke směsi 1,18 g (4,0 mmol) 3, 6-dibrompyrazolo[ 3, 4-d] py. _,.li:_.;..č’--ri'midih-4 (5H)-onu 27 a 3,02 g (6,0' mmol) 1-0-acetyl: · :-2 ', 3', 5' -O-tribenzoyl-L-rib.ofuranosy se přidá, 80 ml.
) „. acetonitrilu,. Suspenze se zahřívá k varu pod zpětným ? chladičem' a poté se pomalu přidá 851 mg (6,0 mmol)' trifluor•‘boranetherátu. Reakční směs se pak zahřívá k varu pod zpětným ' chladičem po. dobu 6 hodin. . Po' odstranění rozpouštědla se' zbytek rozpustí . ve 200 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát . vždy- 50 ml nasyceného' roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ’’ dvakrát vždy 50 ml vody·,, vysuší se síranem sodným a zahustí.
Surový' produkt, se vyčistí velmi rychlou ' chromatografií . na silikagelu za použití 5% .acetonu v methylenchloridu jako elučního činidla/, čímž ;se. získá 1,49 g (50,5. %) 3, 6-dibrom-.
' -1- (2',3',5' -O-tribenzoyl-p-L-ribofuranosyl) pyrazolo{ ·3,4-d]· pyrimidin-4,(5H)-onu 28 .ve formě žluté pěny.
Příklad 23 ,.
f ' / ,
3-brom-7-deaza-8-aza^-L-guanosin- 24
260 mg (0,35 mmol) 3,6-dibrom-l-(23',5'-O-tribenzoyl• · · * 0 0 ·
000 0 00 0
00000 < .000 000
0 0 · 0 ·· 00 00
0000
-β-L-ribofuranosyl) pyrazolof 3,4-d] pyrimidin-4 (5H)-onu 28 se rozpustí ve 20 ml methanolu nasyceného amoniakem při teplotě 0° C. Roztok'se uzavře.v tlakové nádobě z nerezavějící oceli, která' se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu 120° C.: Po ochlazení a odstranění rozpouštědla se.' zbytek ' r.ozpust-í ve >í· 1.00 ml vody,' promyje se pětkrát vždy.. .15 ml dichlormethanu a zahustí, čímž se. získá'žlutá pevná látka. Tato-pevná látka -se rozpustí ve směsi, methanolu..a methylenchloridu v poměru 1 : 1 a zfiltruje se přes vr-stvu .silikagelu. Filtrát Se zahusti, pevný zbytek 'se rozpustí v 5 ml methanolu. a poté se pomalu přidá 40 ml diethyletheru. Výsledná.sraženina se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 2 -.ml diethyletheru a vysuší se ve vakuu, 'čímž se získá .102,2 mg (80,2 %) 3-brom-7-deaza-8-azá-p-L-guanosinu 29 ve formě, špinavě-bíle zbarvené pevné látky. ‘ '. ' ·' - ·.,
Příklad 24 , .
• 3-amino-7“deaza-8-aza-L-guanosin 25 '. .
500 mg (0,68 mmol) 3,6-dibrom-l--(2', 3 ', 5 ' -O-tribenzoyl -β-L-ribofuranosyl)pyrazoloí 3, 4-d] pyrimidin-4 (5H)-onu 28 se' rozpust! v 50 ml methanolu nasyceného amoniakem při teplotě 0° C. Poté se přidá 21,.5 mg (0,34 mmol) tenkého měděného
I · drátku'a 19/8 mg (0,20 mmol) chloridu měďného. Směs se'uzavře ’ v'tlakové nádobě z nerezavějící' oceli, která se zahřívá po dobu 16 hodin na téplotu 120° C. Po ochlazení a odstranění rozpouštědla še zbytek rozpustí v methanolu·, pevná látka se , odfiltruje- a filtrát zahustí. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za·použití 20% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla se získá 62 mg (30,9 %) .3-amino-7-deaza-8-aza-L-guanosinu 30 ve formě bílé pevné látky.. .
v Φ • · > ·· φφ >
• · φ φ · φ 4 • φ φ φ .φ φ φ φφφφφ φ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ · φφ φ φφφφ φφ φ φφφφ
- ' 38
Příklad 25 1
7-deaza-8-aza-L-guanosin 26
246 mg (0,68 mmol) 3-brom-7-deaza-8-aza-p-L-guanosihu 29 se rozpustí v ' 60 ml 50%, -ethanolu a . poté se přidá' 10% palladium na uhlí (67 mg) . Směs se -třepe za tlaku vodíku 0,35 MPa při' teplotě místnosti po dobu 6' hodin. Katalyzátor se odfiltruje ' a . filtrát 'se zahustí. Surový produkt se \ rozpustí v methanolu a poté se přidají 2 g silikagelu. Po' odstranění- .methanolu · se ' .suchý silikagel s naadsorbovaným ;
surovým produktem nanese na sloupec silikagelu a eluuje 'se .
17% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá 102-,4 .mg (53,2’ %) 7-deáza-8-aza-p-L-guanosinu 31 ve formě bílé pevné látky. ' ' . r*
Příklad 26 1 ..
•5-amino-3-p-L-ribofuranosylthiazolo[ .4, 5,-'d] ^yrimidin2-.ř;'7''(6H/
-dion .34 ' ’ ' ' , 400 mg (2,71 mmol) 5-aminothiazolo[ 4,5-d],_'pýřimiďiň-ý:
-2,7 (6H) -dionu 32 se .suspenduje v 16 ml acetonitril.u ' a- přidá'· .. se 0,96 ml hexamethyldisilazanu', 0,55 ml trimethylchlorsilanu a 0,9 ml trimethýlsilyl-trifluormethansulfonátu. Směs /se. míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Po kapkách se přidá roztok 0,45 ml trimethylsilyl-triflúormethansulfonátu v 1,0 ml acetonitrilu a v míchání a zahřívání ,se pokračuje po dobu. dalších. 3.0 minut. Přidá se suspenze 1,22 g (2,28 mmol)·· l-Onace.tyl-2 ', 3 ', 5 ' -O-tribenzoyl-L-ribofuranósy ve 4,1 ml acetonitrilu.'a směs se míchá za varu pod zpětným chladičem, po. dobu ?30 .minut. Poté. se 'reakční. směs ochladí, a. pomalu se, vylije -do intenzivně míchané směsi 2,81 g hýdrogenuhličitanu sodného ,a 96 ml vody, čímž_ se získá lepivá pevná látka. Přidá se ethylacetát a směs se míchá až sé pevná látka rozpustí. Vodná 'vrstva se extrahuje dvakrát' ethylacetátem a smíchané organické vrstvy se promyjí hydrogenuhliči♦ ·* •4 *
4> «4 • · · * 4 · · • · »444 4 · · ·
4 44 · 4444 4 444 444 φ 4 4* · ·
444 4444 44 * 44 ’ taném sodným, vysuší se síranem sodným a zahustí. Surový produkt se chromatografíčky vyčistí na silikagelu za použití 5% triethylaminu a 5% ethano.lu v methylenchloridu, čímž se získá 1,1.0 g 5~aminó-3-(2',3',5'-0-tribenzoyl-p-L-ribofuranosyl) thiazólof 4,5-d] pyrimidin-2,7 (6H)-dionu , 33 ve formě bílé pevné látky.
1,09 g (1,717 mmo.l) 5-amino-3- (2 ', 3·', 5 '-O-tribenzoyl-β-L-ribofuranósýljthiazolot 4,5-d] pyrimidin-2,7 (6H)-dionu 33 se rozpustí vě 25 ml methanolu. a •přidá ' Se 0,64 ml ;5,4M methoxidu sodného v methanolu. Roztok se .nechá stát při teplotě místnosti pó ‘ ‘dobu 64 hodin.- Většina methanolu se odpaří a přidá se 20 .ml vody a 1,0 g .Amberitu v H-formě. Suspenze se mírně míchá po dobu·· 20 minut, pryskyřice se odfiltruje za podtlaku a promyje se,dvakrát vždy 10 ml vody. Filtrát se zahustí a surový produkt se vyčistí krystalizaci z methanolu, čímž se získá--.-3£8’mg -r5--amino-3-p-L-ribofuranosylthiazolot 4,5-d], pyrimid'ir.-2·, 7 (6H)'-dionu.34' ve formě bezbarvépevné látky'. ’
Příklad‘27 .. — ·.··' · Xřlr-p.-· p
3-p-L-ribofuranosylthiazolo[ 4,5-d] pýrimidín-2/7 (6H)-dion 36
K roztoku-1,40 g (2,22 .mmol) 5-amino-3~p-L'-ribofuranosylthiazolot 4, 5-d] pyrimidin-2,7 (6H)-dionu 34 v 50 ml bezvodého · tetrahydrofuranu se .při teplotě místnosti po kapkách' přidá 1,72 ml . (15,05 mmol). terč .butyl nit ritu.. Výsledný roztok se· míchá při teplotě místnosti po'· dob.u 1. hodiny a- při teplotě 50° C po dobu 14 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek sé-chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití 20 - 30% ethylacetátu· v methylenchloridu,. čímž· se získá. 612 mgdeaminovanéhoproduktu ve formě pěny..
'500 mg deaminovaného .produktu se rozpustí v 15 ml methanolu a přidá se .75 ml .30% hydroxidu amonného. Výsledný roztok še nechá stát přes noc při teplotě, místnosti.
4 9
9 9 • * • 4 9 ♦ Β 9 4 • 9 9 9 9 4
9 9 9 · 9*99
9 9 9 9
9999999 ·· 9
9' 9 9 9
4
Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatograficky zpracuje. na silikagelu za pouižtí 10 - 20% methanolu v methylenchloridu,. čímž se získá 184 mg 3-p-L-ribofuranosylthiazolo[.4,5-d] pyrimidin-2,7 (6H)-dionu 36 ve formě bezbarvé pevné· ' látky.
Příklad 28 , methyl-5-kyanmethyl-l- (.2,3,5-O-tribenzoyl-L-r.ibofuránosyl·) , imidazol-'4-karboxylát 38 '500 ·. mg (3,02 mmol)· methyl-S-kyanmethylimidazoi-4-karboxylátu 37 (Robinsa kol., J. Org. Chem. .1963,28, 3041)/ se po dobu 12 hodin zahřívá . s 8 ml , .1,1,1,3, 3,3-hexamethy'ldisilázanu (HMDS) . a 30- mg' síranu amonného k varu.pod zpětným chladičem.za bezvodých podmínek;. t Nadbytek' HMDS se oddestiluje' za sníženého tlaku, čímž se
S/získá..tri.mé.thylšilylderivát .ve formě nažloutle, hnědého oleje. Tento' olej · se rozpustí ve 2.0 ml, suchého 1,2-dichlorethanu a' řidá se 1,53 g (3,03 mmol)· l-O-acetyl-2,3,5-O-tribenzoylribofuránosy' á- pbté';516 ·μ1 (4,39 mmol) chloridu . činí čitého. Reakční;; Směs Ise.: míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin5t a- poté sevylije· do' -50 ml .studeného 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu. sodného. ' Sraženina se ůdfiltruje . přes celit á-'filtřát- se extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformů.
. Extrakty se vysuší .síranem sodným a odpaří za. sníženého tlaku, čímž se získá 1,8 g světle béžové pěny. Tento materiál, se chromatograficky’ vyčistí na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu. v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž 'se· získá·. 1,65 g- (89 %) ' methyl-5-kyarimethyl-1-'(2,3,5-O-tribenzoyl-L-ribofur.anosyÍ) imidazol-4-karboxylátu ve formě bezbarvé pevné látky. .' . , • · « to · to • · • to to • to to to to · • to * to ♦···· • · · · to ······· ·* «
Příklad 29 3-deaza-p-L-guanosin 39
1,03 g (1,69 mmol) methyl-5-kyanmethyl-l-(2,3,5-O-trit benzoyl-L-ribofuranosyl)imidazol-4-karboxylátu 38 se rozpustí v 60 ml methanolu a roztok se nasytí při teplotě 0° ' C bezvodým amoniakem. Reakční směs se uzavře do tlakové .nádoby z nerezavějící oceli, která se zahřívá po dobu 18 hodin na. ,teplotu 100° C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se do sucha. Zbytek se suspenduje .v teplém chloroformu, zbývající pevná látka se odfiltruje, promyje sé pětkrát vždy 10 ml chloroformu a vysuší. Surový produkt se překrystaluje z vody, čímž se získá 320 mg (70 %) 3-ďeaza-p-L-guanosinu 39 ve .f.ormě bezbarvé pevné látky.
Příklad -30, 3-brom-3-deázá-p-L-guanosin 40 - . . .
K míchanému roztoku 200 mg (0,708 mmol) 3-deaza'---β-L-guanosinú 39 v 8 ml směsi vody a methanolu v poměru-, l-: I/ se..' při teplotě 0° C přidá. 20' μΐ (0,39 mmol) bromu.
'Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a .poté se odpaří do sucha. Surový· materiál se suspenduje' v chloroformu, odfiltruje . a vysuší, čímž se získá 210. mg (82 %)
3-brom-3-deaza-3-L-guanosinu 40 ve formě 'bezbarvé pevné látky. . ‘ · • v * 4 4 • 4
44444 4·
II
4 4 4 4 1
4 4 4 · 4 1
44444 4 444 444
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

1. Purinovy L-nukleosid obecného vzorce I ve kterém . ' .-·- .symboly · R^ ' R2, R3, R4, Rs,' R2' a R3' jsou nezávisle na sobě, - vybrány ze· souboru zahrnujícího vodík, hydroxýsk’up£nur, aminoskupinu, fluor, chlor, brom, jod, skupiny K'3, .’.-CN, . -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, . -NHOH, CHO, COOR' a CONR\, alkylové, alkenylové, alkinylová, arylové' a aralkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, substituované-·' . alkenylové skupiny, substituované alkinylové skupiny, substituované arylové skupiny a', substituované aralkyicvé skupiny,' kde substituenty jsou vybrány -ze souboru’zahrnujícího fluor,, chlor, brom, jod, skupiny Ň3, -CN,
-OR,' NOj,· -NR2, SR ,’ -NHNH2, -NHOH, COOR a CONR2/ a kde symboly R' , a’ R znamenají vždy atom vodíku, - · alkylovou, alkenylovou, alkinylovou,· a-rylovou nebo . aralkylovou skupinu,
W představuje atom kyslíku, atom síry,· .methylenovou skupinu nebo atom selenu, '-symboly Zt a Z2 jsou nezávisle na sobě Vybrány - ze· souboru -zahrnujícího atom dusíku a skupinu CH, ' symboly Ž3, Z4 a, Z5 jsou nezávisle ná sobě vybrány ze souboru zahrnujícího .skupiny -CR-, -NR-, -0-, -S-> -Se·-, --C=0,.
• to • toto to· ·· • · · ·. *·* '•«•to·*···· to to to·· toto·· · tototo to·· • to ·«· toto to·· ···« toto · ·· «* . - 43 I ...
-C=S, ~S=0, -CR=CŘ-, -CR=N-'a -N=N-, kde R je vybrán ze souboru zahrnujícího'' vodík, fluor, chlor, brom, jod, ; skupiny N3, '-CN, -OR', -NŘ'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, -N0z, CHO, COOR', ,CONH2, -C(0)-NH2, -C(S)-NH2, -C(NH)-NH2,
-C(NOH)-NH2, =0, =NH, =NOH, =NR, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové a aralkylové skupiny, substituované alkylové- skupiny, substituované alkenylové' skupiny, substituované alkinylové skupiny, substituované arylové skupiny a substituované aralkylové _ skupiny, kde substituenty jsou vybrány · ze souborů zahrnujícího vodík,' hydroxyskupinu, aminoskupinu, :fluor, · chlor, ·, brom, jod, skupiny N3, -CN, COOR ,' CONR2, -OR, -NR2, SR, -NHNH2, -NHOH. a -N02, a kde symboly R: . a R znamenají vždy atom vodíku, alkylovou, alkenylovou,'
.alkinylovou, ' arylovou, ' aralkylovou, acetylovou, acylovou nebo sulfonylovou skupinu, chemická vazba·'mezi symboly Z3 a Z4 neSo.Ž, .al.Z5//jě' vybrána ze · ' souboru zahrnujícího C-C, C~C, 'C-N, .Č=N, . N-N, N=N, C-S ' a N-S, .····.···.
symboly X a Y jsou nezávisle na sobě vybrány ze', souboru zahrnujícího vodík, hydroxyskupinů·,-. aminoskupiňu, fluor, chlor, brom, jod, skupiny N3, -S-NH2/’ -S(O)-NH2,
-S(O2)-NH2, '-CN, -COOR', -GONR'Z, -OR', -NR'2, -SR',
-NHNH2, ' -NHOH, alkylové, - alkenylové, alkinylové, • · · ' ' ' ' r arylové a aralkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, substituované alkenylové skupiny, ' substituované alkinylové'skupiny, substituované, arylové .skupiny a substituované aralkylové- skupiny, kde substituenty jsou vybrány ze souboru -zahrnujícího fluor, chlor, -brom, jod, skupiny N3, -CN,· -OR, N02,'. -NR2, .SR,
-NHNH2 a' -NHOH, a kde symboly R'r a'R znamenají vždy , / · · . t atom vodíku,, alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, přičemž pokud R2 a R3 představují hydroxyskupinu, potom X neznamená aminoskupinu, ' • to to to ·· ···· * • to · to · to to • · · ·»· ·♦»· ·· • · to to ·· a · pokud X představuje halogen, vodík, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu- nebo aminoskupinu nebo/a Y představuje halogen, vodík,, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu nebo aminoskupinu, potom R2 nebo/a R3 nemůže znamenat vodík, pokud Y představuje aminoskupinu, potom Z3 neznamená atom kyslíků nebo síry, ' pokud. W .představuje atom kyslíku, potom R2\ a . R3' nemohou znamenat hydroxyskupinu, a pokud W. představuje.'atom .síry, potom alespoň jeden- zé symbolů R , R-', R3 a R,' musí znamenat hydroxyskupinu:
2. L-nukleošid podle nároku 1, kterým je' v podstatě 8-substituovaný' a-.· nebo ' β-dl-guanosinový analog , obecného vzorce I-A ''. '
CZ991267A 1996-10-16 1997-10-15 Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ126799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2858696P 1996-10-16 1996-10-16
US4397497P 1997-04-23 1997-04-23
US5548797P 1997-08-12 1997-08-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ126799A3 true CZ126799A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=27363301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991267A CZ126799A3 (cs) 1996-10-16 1997-10-15 Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20020058635A1 (cs)
EP (1) EP0961775B1 (cs)
JP (2) JP2001524936A (cs)
KR (2) KR100412480B1 (cs)
CN (3) CN1233254A (cs)
AT (1) ATE271063T1 (cs)
AU (1) AU727177B2 (cs)
BR (1) BR9714349A (cs)
CA (1) CA2266889A1 (cs)
CZ (1) CZ126799A3 (cs)
DE (1) DE69729887T2 (cs)
HK (1) HK1021738A1 (cs)
HU (1) HUP0001186A3 (cs)
IL (1) IL129118A0 (cs)
NO (3) NO991784L (cs)
PL (1) PL188660B1 (cs)
SI (1) SI20024A (cs)
SK (1) SK48199A3 (cs)
UA (1) UA63984C2 (cs)
WO (1) WO1998016184A2 (cs)
YU (1) YU18899A (cs)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455690B1 (en) * 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
AU743366B2 (en) * 1997-01-17 2002-01-24 Icn Pharmaceuticals, Inc. Novel nucleosides
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
PL354094A1 (en) * 1999-08-27 2003-12-29 Icn Pharmaceuticals, Inc.Icn Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
US7638496B2 (en) 2000-02-15 2009-12-29 Valeant Pharmaceuticals North America Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
US7094770B2 (en) 2000-04-13 2006-08-22 Pharmasset, Ltd. 3′-or 2′-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1315862C (zh) 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
EP2332574A1 (en) 2000-08-17 2011-06-15 Tripep Ab HCV NS3/4A Sequences
US6680059B2 (en) 2000-08-29 2004-01-20 Tripep Ab Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof
RU2286172C2 (ru) 2000-08-17 2006-10-27 Трипеп Аб Вакцины, содержащие рибавирин, и способы их использования
US7022830B2 (en) 2000-08-17 2006-04-04 Tripep Ab Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
CZ20031125A3 (cs) * 2000-10-23 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US7049303B2 (en) * 2001-11-07 2006-05-23 Medical Research Council Inhibition of viruses
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
DE60234376D1 (de) * 2001-11-27 2009-12-24 Anadys Pharmaceuticals Inc 3-beta-d-ribofuranosylthiazolo(4,5-delta)pyridimin-nucleoside und ihre verwendung
US20030153744A1 (en) * 2001-12-21 2003-08-14 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza L-nucleosides
CN103319554A (zh) * 2002-06-28 2013-09-25 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
US8093380B2 (en) 2002-08-01 2012-01-10 Pharmasset, Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of Flaviviridae infections
DE10238724A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
CN1293884C (zh) * 2002-10-29 2007-01-10 南京长澳医药科技有限公司 6－甲氧基双脱氧鸟苷在制备抗乙肝药物中的应用
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
JP2006524227A (ja) * 2003-03-28 2006-10-26 ファーマセット，インク． フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための化合物
DE10320785A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
US8044060B2 (en) 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
WO2004113357A2 (en) * 2003-05-20 2004-12-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nucleoside analog inhibitors of reverse transcriptase
WO2005020885A2 (en) * 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
RU2006105640A (ru) 2003-07-25 2007-09-10 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Аналоги пуриновых нуклеозидов для лечения flaviviridae, включая гепатит с
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
EA011857B8 (ru) 2003-10-14 2012-08-30 Интермьюн, Инк. Макроциклические карбоновые кислоты и ацилсульфонамиды в качестве ингибиторов репликации вируса гепатита с
DE102004001873A1 (de) 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
KR20070085227A (ko) * 2004-08-09 2007-08-27 앨리오스 바이오파마 인크. 합성 초글리코실화, 프로테아제 저항성 폴리펩티드 변이체,경구 제제 및 이를 이용한 방법
US7597884B2 (en) * 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
NZ554442A (en) * 2004-09-14 2011-05-27 Pharmasset Inc Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CA2585079A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
ES2525567T3 (es) * 2004-12-17 2014-12-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos
ES2411975T3 (es) 2005-01-14 2013-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Pirimidinas heterocíclicas anilladas de 5 miembros como inhibidores de cinasas
JP5190270B2 (ja) 2005-01-14 2013-04-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 細胞周期キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
ATE442854T1 (de) * 2005-03-17 2009-10-15 Proyecto Biomedicina Cima Sl Verwendung von 5'-methylthioadenosin zur prävention und/oder behandlung von autoimmunkrankheiten und/oder transplantatabstossung
UY29440A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
MX2007012951A (es) * 2005-03-25 2008-01-11 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar derivados de pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona y 3,4-dihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2(1h)-ona.
ITRM20050391A1 (it) * 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti analoghi della 6-tioguanosina trifosfato, loro uso in campo medico e procedimento per la loro preparazione.
KR20080034947A (ko) * 2005-07-22 2008-04-22 지울리아니 인터내셔널 리미티드 개선된 6-티오구아노신 트리포스페이트의 유사 화합물,의학 분야에 있어서의 이들의 용도 및 이들의 제조 방법
EA200801404A1 (ru) 2005-11-21 2008-10-30 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Новый способ получения 5-амино-3н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она
ATE496924T1 (de) * 2006-06-22 2011-02-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Prodrugs von 5-amino-3-(3'-deoxy-beta-d- ribofuranosyl)-thiazolä4,5-düpyrimidin-2,7-dion
DE602007012881D1 (en) 2006-07-18 2011-04-14 Anadys Pharmaceuticals Inc Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen
CA2666814A1 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP2185195A2 (en) 2007-08-16 2010-05-19 Tripep Ab Immunogen platform
EP2048151A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
ES2329327B1 (es) 2008-03-19 2010-09-17 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Combinaciones sinergicas de 5'-metiltioadenosina.
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
US20100004526A1 (en) 2008-06-04 2010-01-07 Eigen, Inc. Abnormality finding in projection images
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
AR072938A1 (es) * 2008-08-20 2010-09-29 Southern Res Inst Derivados de piridina y pirimidina azosustituidos y su uso en el tratamiento de infecciones virales
WO2010027935A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Ahcy hydrolase inhibitors for treatment of hyper homocysteinemia
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
CA2748034A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
CN102325783A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 法莫赛特股份有限公司 嘌呤核苷的合成
JP2012520884A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物
UY32531A (es) 2009-03-31 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
AR077859A1 (es) 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
SG184323A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasett Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
WO2012004917A1 (ja) * 2010-07-06 2012-01-12 Kaminishi Hidenori 神経突起伸長剤
CN103052639B (zh) 2010-08-12 2016-02-17 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 6-环烷基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
MX354958B (es) 2011-09-16 2018-03-27 Gilead Pharmasset Llc Metodos para el tratamiento de vhc.
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
SG11201402899TA (en) 2011-12-06 2014-07-30 Univ Leland Stanford Junior Methods and compositions for treating viral diseases
ES2702060T3 (es) 2011-12-22 2019-02-27 Alios Biopharma Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y sus análogos
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
KR102168621B1 (ko) 2012-12-21 2020-10-22 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
PL2950786T3 (pl) 2013-01-31 2020-05-18 Gilead Pharmasset Llc Formulacja skojarzona dwóch związków przeciwwirusowych
PL3038601T3 (pl) 2013-08-27 2020-08-24 Gilead Pharmasset Llc Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych
WO2015054465A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2930499C (en) 2013-12-09 2021-11-23 Ucb Biopharma Sprl Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN104497083B (zh) * 2014-05-12 2017-07-07 河南师范大学 具有抗寄生虫活性的核苷‑苯基丙烯酮杂化体及其制备方法和应用
US10358458B2 (en) * 2014-09-26 2019-07-23 Riboscience Llc 4′-vinyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus RNA replication
RS61612B1 (sr) 2014-12-08 2021-04-29 Hoffmann La Roche 3-supstituisana 5-amino-6h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-dion jedinjenja za lečenje i profilaksu virusne infekcije
UA124966C2 (uk) 2015-03-06 2021-12-22 Атеа Фармасеутікалс, Інк. <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ
PE20211647A1 (es) 2015-03-16 2021-08-24 Hoffmann La Roche Tratamiento combinado con un agonista de tlr7 y un inhibidor del ensamblaje de la capsida del vhb
EP3294745B1 (en) 2015-05-08 2020-01-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel oxathiolane carboxylic acids and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
CN107592864B (zh) 2015-05-12 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防病毒感染的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮
CN104844673B (zh) * 2015-06-04 2017-09-08 新乡学院 一种制备天然核苷水粉蕈素的方法
JP6839104B2 (ja) 2015-06-30 2021-03-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ウイルス感染の治療及び予防のための新規な置換アミノチアゾロピリミジンジオン
CA2998646C (en) 2015-09-23 2021-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof
DK3433257T3 (da) 2016-03-24 2024-01-02 Novartis Ag Alkynylnukleosidanaloger som hæmmere af human rhinovirus
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
AU2017324939B2 (en) 2016-09-07 2021-10-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-N6-substituted purine nucleotides for RNA virus treatment
JP7201598B2 (ja) 2017-01-06 2023-01-10 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ３位置換５－アミノ－６Ｈ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２，７－ジオン化合物の製造法
CN108329372B (zh) * 2017-01-20 2022-07-26 浙江省亚热带作物研究所 N6-(2-羟乙基)腺苷及其衍生物在制备治疗痛风药物中的应用
IL295609B2 (en) 2017-02-01 2023-11-01 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemisulfate salt for the treatment of hepatitis C virus
US11040975B2 (en) 2017-12-08 2021-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
BR112020023866A2 (pt) 2018-05-25 2021-04-06 Primmune Therapeutics, Inc. Agonistas de tlr7
EP3947388A4 (en) 2019-04-02 2022-12-21 Aligos Therapeutics, Inc. LINKS DIRECTED AGAINST PRMT5
CN111973615A (zh) * 2019-05-22 2020-11-24 华东理工大学 一种治疗躁狂型精神障碍及精神分裂症的药物
BR112022010165A2 (pt) 2019-11-26 2022-08-09 Primmune Therapeutics Inc Agonistas de tlr7
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
BR112023000047A2 (pt) 2020-07-02 2023-03-14 Incyte Corp Compostos de ureia tricíclicos como inibidores da v617f da jak2
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11958861B2 (en) 2021-02-25 2024-04-16 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166141A (en) * 1983-11-01 1992-11-24 Scripps Clinic And Research Foundation Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals
IL85778A0 (en) * 1987-03-20 1988-09-30 Bristol Myers Co Production of 2',3'-dideoxynucleosides and certain such novel compounds
US5041426A (en) * 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
SE9003151D0 (sv) * 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
AU4134793A (en) * 1992-06-22 1993-12-23 Eli Lilly And Company 2'-deoxy-2',2'-difluoro(2,6,8-substituted) purine nucleosides having anti-viral and anti-cancer activity and intermediates
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
FI932943A (fi) * 1993-06-24 1994-12-25 Irri Oy Automaattinen työkalunvaihto
US5567689A (en) * 1993-08-13 1996-10-22 The Uab Research Foundation Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides
US5599796A (en) * 1993-12-02 1997-02-04 Emory University Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
US5559101A (en) * 1994-10-24 1996-09-24 Genencor International, Inc. L-ribofuranosyl nucleosides
US5672594A (en) * 1994-10-24 1997-09-30 Genencor International, Inc. L-erythrosyl nucleosides
WO1998005817A1 (en) * 1996-08-07 1998-02-12 Henkel Corporation Non-solvent polyester dye auxiliary
US6509320B1 (en) * 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0001186A3 (en) 2002-04-29
NO316895B1 (no) 2004-06-14
HUP0001186A2 (hu) 2001-05-28
IL129118A0 (en) 2000-02-17
US20020058635A1 (en) 2002-05-16
ATE271063T1 (de) 2004-07-15
HK1021738A1 (en) 2000-06-30
SK48199A3 (en) 2000-01-18
WO1998016184A3 (en) 1998-05-28
NO317259B1 (no) 2004-09-27
CN1233254A (zh) 1999-10-27
NO20004326D0 (no) 2000-08-31
KR100386140B1 (ko) 2003-06-02
JP2001524936A (ja) 2001-12-04
AU727177B2 (en) 2000-12-07
AU4899997A (en) 1998-05-11
BR9714349A (pt) 2000-11-14
KR100412480B1 (ko) 2003-12-31
NO20004326L (no) 1999-06-15
PL188660B1 (pl) 2005-03-31
NO991784L (no) 1999-06-15
EP0961775A4 (en) 2001-09-12
JP2002105096A (ja) 2002-04-10
YU18899A (sh) 2002-09-19
CN1286258A (zh) 2001-03-07
EP0961775A2 (en) 1999-12-08
DE69729887T2 (de) 2005-07-28
NO991784D0 (no) 1999-04-15
CN1296011A (zh) 2001-05-23
NO20004328D0 (no) 2000-08-31
NO20004328L (no) 1999-06-15
PL332694A1 (en) 1999-09-27
SI20024A (sl) 2000-02-29
DE69729887D1 (de) 2004-08-19
CA2266889A1 (en) 1998-04-23
EP0961775B1 (en) 2004-07-14
KR20000049181A (ko) 2000-07-25
WO1998016184A2 (en) 1998-04-23
UA63984C2 (uk) 2004-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ126799A3 (cs) Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6479463B1 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
EP1027359B9 (en) Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof
US6525191B1 (en) Conformationally constrained L-nucleosides
WO2003062255A2 (en) Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
EP1132393B1 (en) L-Ribavirin and uses thereof
EP1072607A2 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses therof
RU2183639C2 (ru) Пуриновые l-нуклеозиды, их аналоги и применение
AU751742B2 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
HRP20000422A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
NZ505554A (en) 8-substituted alpha or beta L guanosine analogs and derivatives useful for modulating Th1 and Th2 activities in a patient
HRP990148A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
NZ505553A (en) 8-substituted alpha or beta L-guanosine analogs and uses thereof
CA2323791A1 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
HRP20000420A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic