KR20000049181A - 푸린 ｌ-누클레오시드, 이의 유사체 및 이들의 용도 - Google Patents

푸린 ｌ-누클레오시드, 이의 유사체 및 이들의 용도 Download PDF

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와트 씨 데이빗, 해리 에이 루스제
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Abstract

본 발명은 신규한 푸린 L-누클레오시드 화합물에 관한 것이며, 여기에서, 푸린 고리 및 당 둘 모두는 변형되거나, 작용기화되거나, 변형되고 작용기화된다. 상기 신규한 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 약제학적 조성물에 사용될 수 있으며, 이러한 조성물은 감염, 침습, 신생물 또는 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 신규한 화합물은 또한, Th1 및 Th2의 조절을 포함한 면역 시스템의 조절하는데 사용될 수 있다.

Description

푸린 Ｌ-누클레오시드, 이의 유사체 및 이들의 용도 {PURINE L-NUCLEOSIDES, ANALOGS AND USES THEREOF}
지난 몇 십년간 항바이러스성 제재로서 D-누클레오시드 유사체의 가능한 용도를 조사하는데 있어서 상당히 확대된 노력이 시도되어 왔다. 이러한 연구의 일부를 성과를 거뒀으며, HIV 역전사 억제제(AZT, ddI, ddC, d4T 및 3TC)를 포함한 많은 누클레오시드 유사체가 항바이러스성 약제로서 현재 시판중이다.
면역-조절자의 연구에 있어서, 또한, 다양한 푸린 D-누클레오시드 유사체가 연구되어 왔다. 예를 들어, 7- 및/또는 8-위치에서 치환기를 갖는 구아노신 유사체가 면역 시스템을 자극하는 것으로 보고되어 왔다[참조: Weigle, W.O. CRC Crit. Rev. Immunol. 1987, 7, 285; Lin et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 1194-1198; Reitz, et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 3561-3578, Michael et al. J.Med. Chem. 1993, 36, 3431-3436]. 또한, 어떤 3-β-D-리보푸라노실티아졸로[4,5-d]피리미딘은 쥐과 비장 세포 증식 및 셈리카삼림 바이러스에 대한 시험관내 활성을 포함하는 현저한 면역활성을 유도한다는 것이 입증되었다[참조: Nagahara, et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 407-415; Robins et al. U.S. Patent 5,041,426]. 또 다른 연구에서는, 7-데아자구아노신 및 이의 유사체가 다양한 RNA 바이러스에 대한 마우스에서의 항바이러스성 활성을 나타내며, 심지어는, 상기 화합물이 세포 배양에서 항바이러스성 특성을 제거한다는 것이 보고되었다. 3-데아자구아닌 누클레오티드 및 누클레오시드는 또한, 특정 DNA 및 RNA 바이러스에 대한 현저하게 넓은 스펙트럼 항바이러스성 활성을 유도한다는 것이 입증되었다[참조: Revankar et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 1389-1396]. 어떤 7- 및 9-데아자구아닌 C-누클레오시드는 셈리카살림 바이러스의 치명적인 자극에 대해 마우스를 보호하는 능력을 나타낸다[참조: Girgis et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2750-2755]. 어떤 6-술펜아미드 및 6-술핀아미드 푸린 누클레오시드는 현저한 항종양 활성을 유도한다는 것이 입증되었다[참조: Robins et al. U.S. Patent 4,328,336]. 어떤 피리미도[5,4-D]피리미딘 누클레오시드는 BDF1 마우스에서 L1210에 대한 치료에 효과적이며[참조: Robins et al. U.S. Patent 5,041,542], 이는 상기 언급된 누클레오시드의 항바이러스성 및 항종양 활성이 면역조절자로서의 이들의 역할을 나타내는 것이다[참고: Bonnet et al. J med. Chem. 1993, 36,635-653].
면역조절의 가능한 목표는 Th1 및 Th2 림포카인의 자극 또는 억제를 포함한다. 타입 Ⅰ(Th1) 세포는 인터루킨 2(IL-2), 종양 회저 인자(TNFα) 및 인터페론 감마(IFNγ)를 생성하며, 이들은 지연된 타입 과민증 및 항바이러스성 면역과 같은 세포 조절된 면역을 우선으로 초래한다. 타입 2(Th2) 세포는 인터루킨, 즉, IL4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 및 IL-13을 생성하며, 알레르겐 반응에 나타나는 것들, 예를 들어, IgE 및 IgG4 항체 동기준표본 스위칭과 같은 체액 면역 반응 조장과 우선적으로 관련되어 있다[참조: Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7:145-173]. D-구아노신 유사체는 시험관내[참조: Goodman, 1988, Int J Immunopharmacol, 10, 579-88] 및 생체내[참조: Smee et al., 1991, Antiviral Res 15:229]에서 림포카인 IL-1, IL-6, IFNα 및 TNFα(간접적으로)에 대한 바이러스 효과를 유도하는 것으로 보고되었다. 그러나, T 세포에서 직접적으로 타입 Ⅰ 또는 타입 2 사이토카인을 조절하는 7-티오-8-옥소구아노신과 같은 D-구아노신 유사체의 능력은 효과가 없거나 설명되지 않았다.
따라서, 신규한 푸린 L-누클레오시드 유사체를 포함하는 신규한 L-누클레오시드 유사체에 대한 필요성이 남아있다. 면역조절 활성을 가는 신규한 푸린 L-누클레오시드가 특히 필요하며, 특히, Th1 및 Th2 활성을 조절하는 신규한 푸린 L-누클레오시드가 필요하다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 신규한 L-누클레오시드 화합물, 이드의 치료학적 용도 및 합성 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태에 있어서, 하기 화학식 (Ⅰ)의 신규한 푸린 L-누클레오시드 유사체를 제공한다;
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R2' 및 R3'은 독립적으로, H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, CHO, COOR', CONR'2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 치환기는 F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR", NO2, -NR"2, SR", -NHNH2, -NHOH, COOR", CONR"2로부터 선택되며, R' 및 R"는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬이고;
W는 O, S, CH2, Se이며;
Z1, Z2는 독립적으로, N, C, CH로부터 선택되며;
Z3, Z4, Z5는 독립적으로, -CR-, -NR-, -O-, -S-, -Se-, -C=O, -C=S, -S=O, -CR=CR-, -CR=N-, -N=N-로 구성된 군으로부터 선택되며, R은 H, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, -NO2, CHO, COOR', CONH2, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(NOH)-NH2, =O, =NH, =NOH, =NR, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 치환기는 H, -OH, NH2, F, Cl, Br, I, N2, -CN, -COOR", -CONR"2, -OR", -NR"2, -SR", -NHNH2, -NHOH, -NO2로부터 선택되고, R', R"는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐이고;
Z3와 Z4또는 Z4와 Z5사이의 화학적 결합은 C-C, C=C, C-N, C=N, N-N, N=N, C-S, N-S로부터 선택되며;
X 및 Y는 독립적으로, H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -S-NH2, -S(O)-NH2, -S(O2)-NH2, -CN, -COOR', -CONR'2, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 치환기는 F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR", NO3, -NR"2, SR", -NHNH2, -NHOH로부터 선택되고, R', R"는 H, 알킬, 알케닐, 아키닐, 아릴, 아르알킬이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체와 혼합된 치료량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 에스테르를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물은 양성 반응을 달성하는 임의의 제형 및 프로토콜에 따라 이 화합물의 투여에 양성적으로 반응을 보이는 질환을 치료하는데 사용된다. 이중, 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 감염, 침습, 암, 종양 또는 다른 신생물, 또는 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1 내지 6(반응식 1-6)은 본 발명에 따른 화합물을 합성하는데 이용되는 화학적 합성 단계를 나타내고 있다. 특정 조성물의 합성에 관계된 반응식은 본원에 실례로서 참조될 것이다.
도 7은 Th1 및 Th2상의 전형적인 L-구아노신 유사체를 그래프로 나타낸 도면이다.
본 발명은 L-누클레오시드에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 다음 용어를 하기에 정의된 바와 같이 사용하였다.
본원에 사용된 용어 "누클레오시드"는 헤테로사이클의 특이적 부위, 푸린(9-위치) 또는 피리미딘의 자연적 부위 또는 유사체의 등가 부위에 부착된 임의의 펜토스 또는 변형된 펜토스 부분으로 구성된 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "누클레오티드"는 5'-위치에서 인산염 에스테르 치환된 누클레오시드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 고리내에서 N, O 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화되거나 불포화된 1가의 탄소고리 라디칼을 의미하며, 상기 고리의 각각의 유효 위치가 독립적으로, 예를 들어, 히드록시, 옥소, 아미노, 이미노, 저급 알킬, 브로모, 클로로 및/또는 시아노로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 경우에 포함되는 치환기로는 푸린, 피리미딘이 있다.
본원에 사용된 용어 "푸린"은 질소 비시클로 헤테로사이클을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "피리미딘"은 질소 모노시클로 헤테로사이클을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "D-누클레오시드"는 D-리보스 당 부분(예를 들어, 아데노신)을 갖는 누클레오시드 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "L-누클레오시드"는 L-리보스 당 부분을 갖는 누클레오시드 화합물을 의미한다.
본원에 두루 사용된 용어 "L-배열"은 누클로에염기에 연결된 화합물의 리보푸라노실 부분의 화학적 배열을 설명하기 위한 것이다. 본 발명의 화합물의 당 부분의 L-배열은 시티딘, 아데노신, 티미딘, 구아노신 및 우리딘과 같은 자연적으로 발생하는 누클레오시드의 리보스 당 부분의 D-배열과 대조되는 것이다.
본 명세서에 두루 사용된 용어 "C-누클레오시드"는 리보스 당 부분과 헤테로사이클 염기 사이에 형성된 결합 형태를 설명하기 위해 사용되었다. C-누클레오시드에 있어서, 결합은 리보스 당 부분의 C-1 위치로부터 비롯되며, 헤테로사이클 염기의 탄소에 결합된다. C-누클로에시드에 형성된 결합은 탄소-탄소 타입이다.
본 명세서에 사용된 용어 "N-누클레오시드"는 리보스 당 부분과 헤테로사이클 염기 사이에 형성된결합 타입을 설명하기 위해 사용되었다. N-누클레오시드에서, 결합은 리보스 당 부분의 C-1 위치로부터 비롯되며, 헤테로사이클 염기의 질소에 결합된다. N-누클레오시드에 형성된 결합은 탄소-질소 타입이다.
본원에 사용된 용어 "보호 기"는 산소 또는 질소가 위치하는 분자에서 다른 부분을 유도하는 동안 이들의 추가적인 반응을 방지하기 위해 산소 또는 질소 원자에 첨가되는 화학적 기를 의미한다. 다양한 산소 및 질소 보호기는 유기 합성 분야에 잘 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸 또는 n-헥실이다. 이 용어는 탄소수가 1 내지 6개인 고리형 사슬, 측쇄 또는 직쇄를 추가로 예시한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 두개의 축합된 고리(예를 들어, 나프틸)를 갖는 불포화된 1가의 방향족 탄소고리 라디칼을 의미하며, 이는 선택적으로, 히드록실, 저급 알킬, 클로로 및/또는 시아노로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 고리내에서 N, O, S, Se 또는 P와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화되거나 불포화된 1가의 탄소고리 라디칼을 의미하며, 상기 고리의 각각의 유효 위치가 독립적으로, 예를 들어, 히드록시, 옥소, 아미노, 이미노, 저급 알킬, 브로모, 클로로 및/또는 시아노로 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "모노시클로"은 고리내에서 O, N, S, Se 또는 P와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화된 1가의 탄소고리 라디칼을 의미하며, 상기 고리의 각각의 유효 위치가 독립적으로, 브로모, 클로로 및/또는 시아노와 같은 당 부분 또는 임의의 다른 기로 선택적으로 치환될 수 있어서, 모노시클로 고리 시스템은 결국 방향족화된다[예를 들어, 티미딘; 1-(2'-데옥시-β-D-에리트로-펜토푸라노실)티미딘].
본원에 사용된 용어 "면역조절자"는 자극 또는 억제를 통한 전형적인 또는 이상한 면역 시스템을 변형시킬 수 있는 자연적 또는 합성 생성물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 정상적인 수준으로 면역 기능을 회복시키거나, 감염증을 제거하기 위해 상기의 정상적인 수준으로 면역 기능을 강화시키는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 양을 의미한다.
화학식 (Ⅰ) 및 화학식 (Ⅰ-A) 내지 (Ⅰ-F)의 화합물은 다중의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이들은 광학적으로 활성적인 형태 또는 라세믹 혼합물로서 제조될 수 있다. 설명되고 청구된 본 발명의 범위는 개별적인 광학 이성질체 및 이들의 비라세믹 혼합물 뿐만 아니라, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 라세믹 형태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "α" 및 "β"는 잡아당겨진 화학 구조의 비대칭 탄소 원자에서 치환기의 특이적 입체화학적 배열을 나타낸다. 본원에 설명된 화합물은 모두 L-푸라노실 배열에 있다.
본원에 사용된 용어 "거울상 이성질체"는 서로의 비적재 거울 형상인 한쌍의 입체이성질체를 의미한다. 1:1의 한 쌍의 거울상 이성질체는 "라세믹" 혼합물이다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 화학식을 갖는 상이한 화합물을 의미한다. "입체이성질체"는 단지 공간에서 원자의 배치만 다른 이성질체이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기산 및 유기산 또는 염기로부터 염일 수 있다.
화합물
본 발명의 화합물은 일반적으로, 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 의해 설명된다. 그러나, 특히 관심있는 하기 화학식 (Ⅰ-A) 내지 (Ⅰ-F)에 따른 화합물을 포함하는 화합물의 여러 종류가 있다.
화학식 (Ⅰ-A) 화합물은 하기 화학식을 갖는 8-치환된 α- 또는 β-L-구아노신 유사체이다;
상기 식에서,
X는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR 및 -L-A로부터 선택되며, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고, L은 결합제이며, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아르알킬로부터 선택되고, A는 H, -OR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2로부터 선택되고, R'는 H, Me, Et, 알릴, 아세틸, -COCF3로부터 선택되고;
Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, CN, OR, SR, NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
Z는 N 또는 CH이며;
R1, R2및 R3는 독립적으로, H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH로부터 선택된다.
화학식 (ⅠB) 화합물은 하기 화학식을 갖는 7-치환된-8-옥소-α- 또는 β-L-구아노신 유사체이다;
상기 식에서,
X는 H, R, -NH2, -CHO, -COOR, -L-A로부터 선택되며, R은 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아르알킬로부터 선택되고, L은 결합제이며, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아르알킬로부터 선택되고, A는 H, F, Cl, Br, I, -OR', -SR', -NR'2, -NHNH2, -NHOH, N3, -CHO, -CONH2, -COOR', -CN으로부터 선택되고, R'는 Me, Et, 알릴, 아세틸, -COCF3로부터 선택되고;
Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
Z는 N 또는 CH이며;
R1, R2및 R3는 독립적으로, H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH로부터 선택된다.
화학식 (Ⅰ-C) 화합물은 하기 화학식을 갖는 7-데아자-7,8-모노- 또는 비치환된 α- 또는 β-L-구아노신 유사체이다;
상기 식에서,
X1및 X2는 독립적으로, H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR, -C(N)-NH2, -C(NOH)-NH2, -C(S)-NH2및 -L-A로부터 선택되며, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고, L은 결합제이며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬로부터 선택되고, A는 H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2로부터 선택되고, R'는 H, Me, Et, 알릴, 아세틸, -COCF3로부터 선택되고;
Y는 H, R, F, Cl, I, Br, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
Z는 N 또는 CH이며;
R1, R2및 R3는 독립적으로, H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH로부터 선택된다.
화학식 (Ⅰ-D) 화합물은 하기 화학식을 갖는 7-데아자-8-아자-7치환된 α- 또는 β-L-구아노신 유사체이다;
상기 식에서,
X는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR 및 -L-A로부터 선택되며, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고, L은 결합제이며, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아르알킬로부터 선택되고, A는 H, -OR', SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2로부터 선택되고, R'는 H, Me, Et, 알릴, 아세틸, -COCF3로부터 선택되고;
Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
Z는 N 또는 CH이며;
R1, R2및 R3는 독립적으로, H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH로부터 선택된다.
화학식 (Ⅰ-E) 화합물은 하기 화학식을 갖는 티아졸로[4,5-d]피리미딘 α- 또는 β-L-누클레오시드이다;
상기 식에서,
X1=O, S, =NH, =NNH2, =NHOH, =NR이며, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬 및 아실로부터 선택되고;
X2는 S, O 또는 Se이며;
Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
Z는 N 또는 CH이며;
R1, R2및 R3은 독립적으로, H, -OH, OAc, -OBz, -OP(O2)OH로부터 선택된다.
화화식 (Ⅰ-F) 화합물은 하기 화학식을 갖는 α 또는 β-L-푸린 누클레오시드이다;
상기 식에서,
X는 H, R, -SNH2, -S(O)NH2, -SO2NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
Z1, Z2및 Z3는 독립적으로, C, N 및 CH로부터 선택되며;
R1, R2및 R3는 독립적으로, H, -OH, OAc, -OBz, -OP(O2)OH로부터 선택된다.
용도
화학식 (Ⅰ)들, (Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅴ)에 따른 화합물, 즉, 본 발명의 화합물은 다양한 질환, 사실상, 하나 이상의 상기 화합물의 투여에 양성적으로 반응하는 모든 질환을 치료하는데 사용될 거라 여겨진다. 이중, 특히, 본 발명의 화합물이 감염, 침습, 암 또는 종양, 또는 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다고 여겨진다.
본 발명의 화합물로 치료될 것이라 여겨지는 감염은 레스퍼토리 신시티얼 바이러스(respiratory syncytial virus)(RSV), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 단순 포진 타입 1 및 2, 음부 포진, 포진성 각막염, 포진성 뇌염, 사람 면역결핍 바이러스(HIV), 인플루엔자 A 바이러스, 한탄 바이러스(hantann virus)(출혈 열), 사람 파필로마 바이러스(HPV), 홍역 및 진균을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료될 것이라 여겨지는 침습은 원생동물 침습 뿐만 아니라, 기생충 및 다른 기생체 침습을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료될 것이라 여겨지는 암 또는 종양은 바이러스에 의해 초래된 것을 포함하며, 이 효과는 신생 상태로의 바이러스 감염된 세포의 형질전화을 억제하고, 형질전환된 세포로부터 다른 정상적인 세포로의 바이러스의 유포를 억제하고/거나 바이러스 형질전환된 세포의 성장을 저지하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료될 것이라 여겨지는 자가면역 및 다른 질환은 관절염, 건선, 장 질환, 유년성 당뇨, 루푸스, 다중 경화증, 통풍 및 통풍성 관절염, 류마티스 관절염, 이식 거부반응, 알레르기 및 천식을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 용도는 치료학적 제재로서 유용하거나 다른 목적에 유용한 다른 누클레오시드 또는 누클레오시드 유사체의 화학적 합성에서의 중간 물질로서 사용되는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 포유동물을 치료하는 방법은 본 발명의 약제학적 유효량의 화합물을 함유하는 치료학적으로 및/또는 예방적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 양태에 있어서, 효과는 포유동물 면역 시스템의 일부를 조절하는 것에 관련되어 있으며, 특히, Th1 및 Th2의 림포카인 분포의 조절에 관련되어 있다. Th1 및 Th2 림포카인의 조절의 발생에 있어서, 조절은 Th1 및 Th2 둘 모두의 자극, Th1 및 Th2 둘 모두의 억제, Th1 및 Th2중 하나의 자극, 및 또 다른 하나의 억제을 포함하거나, Th1/Th2 수준에 대한 한 효과(일반적인 억제)는 저농도에서 발생하며, 또 다른 효과(Th1 및 Th2중 어느 하나의 자극 및 다른 하나의 억제)는 고농도에서 발생하는 두가지 조절을 포함한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 가장 바람직한 용도는 활성 화합물이 비표적 숙주 세포에 비교적 덜 독성적이며, 표적에 대해서는 비교적 더욱 활성적이라는 점에 있다. 이 점에 있어서, 또한, L-누클레오시드는 D-누클레오시드에 따른 증가된 안정성을 가질 거라는 이점이 있다. 이 결과는 L-누클레오시드가 효소에 의해 인지될 수 없기 때문에 달성될 수 있으며, 따라서, 더 긴 반감기를 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 적당한 프로토콜에 의해 임의의 적당한 약제학적 제형으로 투여될 거라 여겨진다. 따라서, 투여는 경구, 비경구(흉골내 주입 또는 주입 기법에 의한 피하내 주입, 정맥내 주입, 근내 주입을 포함), 흡입 분무, 직장내, 국부 등의 투여에 의해 약제학적으로 허용되는 통사적인 무독성 담체, 보조약 및 비히클을 함유하는 용량 단위 제형으로 수행될 수 있다.
실례로서, 본 발명에 따른 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합물로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약물학적으로 허용되는 염으로서 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 대부분 수용성이기 때문에, 이들은 생리적 염수중에서 정맥내 투여될 수 있다(예를 들어, 약 7.2 내지 7.5의 pH로 완충됨). 인산염, 중탄산염 또는 시트레이트와 같은 통상적인 완충제가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 물론, 당업자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 하지 않거나, 이들의 치료학적 활성을 포함하면서, 특정 투여 경로를 위한 많은 제형을 제공하기 위해, 명세서에 교시된 범위내에서 제형을 변형시킬 수 있다. 특히, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 물 또는 비히클에 더욱 용해되게 하는 변형은 당해분야에 잘 공지된 약간의 변형(염 제형, 에스테르화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 또한, 환자에게 유리한 최대 효과를 위한 본 화합물의 약물 동력학을 조절하기 위해서 특정 화합물의 적량 섭생 및 투여 경로를 변형시키는 것은 당업자에게는 잘 공지되어 있다.
특정 약제학적 용량 형태에 있어서, 화합물의 프로드러그 형태, 특히, 본 발명의 화합물의 아실화된 유도체(아세틸화된 유도체 또는 다른 유도체), 피리딘 에스테르 및 다양한 염 형태를 포함하는 형태가 바람직하다. 당업자는 활성 화합물의 숙주 유기체 또는 환자내의 표적 부위로의 수송을 촉진하기 위한 프로드러그 형태로 본 발명의 화합물을 용이하게 변형시키는 방법을 인지하고 있을 것이다. 당업자는 또한, 프로드러그 형태의 유리한 약물동력학적 변수를 이용하여, 본 발명의 화합물을 숙주 유기체 또는 환자의 표적화된 부위로 수송하여 화합물의 목적하고자 하는 효과를 최대화할 수 있는 것에 적용가능하다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 감염 또는 질환을 치료하기 위해 단독으로 또는 다른 제재와 혼합되어 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 혼합 치료제는 한 가지 이상의 본 발명의 화합물 또는 이들의 작용성 유도체, 또는 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 다른 성분을 포함한다. 황성 성분(들) 및 약제학적으로 활성적인 제재는 각각 또는 함께 투여될 수 있으며, 각각 투여될 경우, 이는 임의의 순서대로 각각 동시에 투여될 수 있다. 활성 성분(들) 및 약제학적으로 허용되는 활성 제재(들)의 양 및 투여의 적절한 타이밍은 원하는 혼합된 치료학적 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 바람직하게는, 혼합 치료는 한 가지의 본 발명의 화합물 또는 이들의 생리학적 작용성 유도체 및 하기에 언급될 한 가지의 제재의 투여를 포함한다.
이러한 추가적인 치료 치료학적 제재의 실례는 AZT, 3TC, 8-치환된 구아노신 유사체, 2', 3'-디데옥시누클레오시드, 인터루킨 Ⅱ, □-인터페론과 같은 인터페론, 투가레졸(tucaresol), 레바미졸(levamisole), 이소프리노신(isoprinosine) 및 시클로리간스와 같은 면역 시스템의 조절 또는 이와 관련된 질환에 효과적인 제재를 포함한다. 본 발명의 따른 특정 화합물은 다른 화합물 불활성화 또는 대사 작용을 약화시킴으로써 본 발명에 따른 특정 제재의 생물학적 활성을 촉진하는데 효과적일 수 있으며, 이러한 목적하는 효과를 위해 공동투여될 수 있다.
용량에 있어서, 당업자는 치료학적 유효량이 치료될 감염 또는 질환, 이들의 중증도, 이용될 치료 섭생, 사용된 제재의 약물동력, 및 치료된 환자(동물 또는 사람)에 따라 변할 것이라는 것을 인지할 수 있다. 유료향은 체중 1kg 당 1mg(또는 미만) 내지 25mg(또는 이상)일 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 사용될 화합물, 치료된 질환 또는 감염 및 투여 경로에 따라 환차의 체중 1kg 당 약 1mg 미만 내지 약 25mg이다. 이러한 용량은 일반적으로, 환자의 약 0.04 내지 약 100 마이크로그램/cc의 범위에 있는 활성 화합물의 효과적인 혈중 농도를 유도한다. 그러나, 적당한 섭생은 소량을 투여한 후, 부작용이 과도하게 되기 전 또는 목적하고자하는 효과가 달성될 때 까지 양을 증가시키는 것으로 전개될 것이다.
활성 화합물의 투여는 1일당 연속적인 또는 몇번의 경구 투여(예를 들어, Q.I.D)일 수 있으며, 투여 경로중 경구, 국부, 비경구, 근내, 정맥내, 피하내, 피부내(침투 증강 제재를 포함할 수 있음), 구강내 및 좌약 투여를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 본 발명에 따른 한 가지 이상의 화합물의 치료학적 유효량은 바람직하게는, 통상적인 약제학적 혼합 기술에 따라 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 직접적으로 혼합되어, 투여량을 유도한다. 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여에 원하는 제조 형태에 따라 광범위한 형태로 선택될 수 있다. 경구 투여량 형태에서 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서, 임의의 통상적인 약제학적 매개물이 사용될 수 있다. 따라서, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체상 경구 제조물에 있어서, 녹말, 덱스트로스, 만니톨, 락토스 이 이와 관련된 담체를 과 같은 당 담체, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합체, 붕해제 등을 포함하는 적합한 담체 및 첨가제가 사용될 수 있다. 필요에 따라, 정제 또는 캡슐이 표준 방법에 의해 장-피복되거나 지속되도록 방출될 수 있다.
비경구 제형에 있어서, 담체는 일반적으로, 증류수 또는 염화나트륨 수용액을 포함하며, 분산을 돕는 다른 성분이 포함될 수 있다. 물론, 증류수는 증류되어 사용되거나 유지되며, 또한, 조성물 및 담체는 증류되어야 한다. 주입가능한 현탁액이 또한, 제조될 수 있으며, 이 경우, 적합한 액체 담체, 현탁 제재 등이 사용될 수 있다.
시험 결과
9가지의 수행된 L-구아노신 화합물상에 시험관내 시험을 수행하여, 결과를 하기에서 설명하였다. 9가지 화합물을 하기와 같다:
17316 8-멀캅토-L-구아노신
17317 2-아미노-9 β-L-리보푸란실푸린-6-술펜아미드
17318 2-아미노-9 β-L-리보푸란실푸린-6-술핀아미드
17319 2-아미노-9 β-L-리보푸란실푸린-6-술폰아미드
17320 7-데아자-8-아자-β-L-구아노신
17321 7-데아자-8-아자-7-아미노-β-L-구아노신
17322 7-데아자-8-아자-7-브로모-β-L-구아노신
17323 8-아미노-1-βL-리보푸라노실티아졸로 4,3-디피리미딘-2,7(3H, 6H)-디온
17324 8-알릴옥시-β-L-구아노신
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 건강한 공여체로부터 60ml의 Ficoll-Hypaque 밀도 구배 원심분리 후, 연층으로부터 분리하였다. 그 후, T-세포를 T-세포에 특이적인 림포퀴크 림프구 분리 약제를 이용하여 PMMC로부터 정제하였다(LK-25T, One Lambda, Canoga Park CA). 그 후, 40-60 x 106T-세포를 20-30ml의 RPMI-AP5(20mM HEPES 완충액, pH 7.4, 5% 자가조직 플라스마, 1% L-글루타민, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 0.05% 2-멀캅토를 함유하는 RPMI-1640 배지(ICN, Costa Mesa, CA)에서 밤새 인큐베이팅하여, 임의의 오염물 부착 세포를 제거하였다. 모든 실험에서, T-세포를 RPMI-AP5로 세척하고, 1 x 106세포/ml의 농도로 96-웰 마이크로적정 플레이트상에 플레이팅하였다.
T-세포를 500ng의 이온마이신 및 10ng의 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA)(Calboiochem, La Jolla, CA)를 첨가함으로써 활성화시키고, 37℃에서 48-72시간 동안 인큐베이팅하였다. T-세포를 활성화시킨 후, 바로 PMA/이온마이신-활성화된 T-세포를 0.5-50μM의 처리될 L-구아노신 또는 250-10000 U/ml의 조정 항바이러스성 인터페론-알파(Accurate, Westbury, NY)로 처리하고, 24시간 후 재처리하였다. 각각의 플레이트로부터의 T-세포를 면역형광법 분석에 사용하고, 상청액을 세포외 사이토카인 측정에 사용하였다. 활성 후, 각각의 마이크로플레이트로부터의 900μl 세포 상청액을 세포-유도된 사이토카인 생성물의 분석을 위해 또 다른 마이크로플레이트로 옮겼다. 그 후, 세포를 세포내 사이토카인 수준 및 사이토카인 수용체 발현에 대한 면역형광법 분석에 사용하였다.
세포-유도된 사람 사이코카인 농도를 각각의 마이크로플레이트로부터의 세포 상청액에서 측정하였다. 인터루킨-2(IL-2) 수준에서 활성-유도된 변화를 통상적으로 구입가능한 ELISA 키트(R & C systems Quantikine kit, Minneapolis, MN)를 이용하거나, IL-2-독립적 세포주, 즉, CTLL-2(ATCC, Rockville, MD)를 이용한 생물학적 정량에 의해 측정하였다. 인터루킨-4(IL-4), 종양 신생물 인자(TNFα) 인터루킨-8(IL-8)(R & D systems(Quantikine kit, Minneapolis, MN)) 및 인터페론-감마(IFN-γ)(Endogen(Cambridge, MA)) 수준을 ELISA 키트를 사용하여 측정하였다. 모든 ELISA 결과는 CTLL-2 세포에 의한3H-티미딘(ICN, costa Mesa, CA)의 IL-2에 독립적인 세포 혼입을 나타내는 분당 갯수로서의 CTLL-2 생물학적 정량 및 pg/ml로서 나타내었다.
IL-2, TNFα, INF-γ, IL-4 및 IL-5상의 아홉 가지의 L-구아노신 유사체의 각각에 대한 결과를 도 7에 나타내었다.
합성방법
본 발명의 화합물은 당업자에게 개인적으로 인지된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 누클레오시드 염기와 필수 성분인 당 신톤을 축합시킴으로써 합성되어, 보호된 L-누클레오시드를 제공하며, 여기서, 당 히드록실 보호기의 추가적인 조작 및 탈보호는 L-배열의 원하는 리보푸라노실 부분을 갖는 누클레오시드 유사체로의 증가를 궁극적으로 제공할 것이다.
반응식 (1)은 특정 7- 및 8-치환된 L-구아노신 유사체의 합성방법을 보여주고 있다. L-리보스(1)은 C-1에서 메틸화되고, 생성된 생성물(2)은 벤조일화되어, 화학식(3)의 화합물을 제공하며, 이 화합물은 황산의 존재하에 아세트산 무수물로 처리함으로써 화학식(4)의 화합물로 전환된다. 트리메틸실릴 트리플레이트의 존재하에 반응(4) 및 실릴화된 N2-아세틸 구아닌을 일반적으로 사용되는 조작에 따라 화합물(5)를 제공한다[참조: Vorbueggen et al. Chem. Ber., 1981, 14, 1234]. 화합물(5)는 메탄올중의 암모니아에 의해 화합물(6)으로 전환된다. 화합물(5)의 브롬화는 8-브로모 유도체(7)를 제공하며, 이는 알릴 알코올 및 수소화나트륨의 처리에 의해 8-알릴옥시-유도체(8)로 전환된다. 화합물(8)은 물-메탄올중에서 가열되어, 7-알릴-옥소 유도체(9)를 제공하며, 이는 수소화되어 7-프로필-8-옥소-L-구아노신(10)을 제공한다.
반응식 (2)는 N2-아세틸-3-데아자-L-구아노신의 합성방법을 보여주고 있다. 3-데아자구아닌(11)[참조: Cook et al. J. Med. Chem. 1976, 27, 1389]은 피리딘중의 아세트산 무수물로 처리되어, N2-아세틸-3-데아자구아닌(12)을 제공하며, 이는 실릴화되고, 1-아세틸-2,3,5-O-트리벤조일-L-리보스와 커플링되어, 화합물(13)을 제공한다. 암모니아-메탄올로 벤조일 그룹을 제거하여, N2-아세틸-3-데아자-L-구아노신(14)을 수득한다.
반응식 (3)은 6-멀캅토-L-구아노신 및 이의 유도체의 합성방법을 보여주고 있다. N2-아세틸-2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-구아노신(5)은 포스포루스펜타술피드[참조: Fox, et al. J. Am. chem. Soc. 1958, 80, 1669]로 처리되어, 6-멀캅토 유도체(15)로 전화되며, 이는 탈보호되어 6-멀캅토-β-L-구아노신(16)을 수득한다. 술펜아미드 유도체(17)는 화합물(16)을 원위치에서 생성된 NH2-Cl와 반응시킴으로써 제조된다. 술펜아미드(17)는 제약의 양을 조절함으로써 MCPBA로 산화되어 술핀아미드(18) 및 술폰아미드(19)를 생성한다[참조: Revankar et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 121].
반응식 (4)는 1-β-L-리보푸라노실피란졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 이의 유사체의 합성방법을 보여주고 있다. 통상적으로 구입가능한 4-히드록시피란졸로[3,4-d]피리미딘(20)을 보호된 L-리보스와 커플링시켜, 보호된 누클레오시드(21)를 제공하고, 이는 탈보호되어 1-β-L-리보푸라노실피라노졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(22)를 제공한다. 이와 유사하게, 3-브로모-4-히드록시피란졸로[3,4-d]피리미딘(23)[참조: Cottam et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 1119]을 L-리보스와 커플링시켜, 보호된 누클레오시드(24)를 제공하고, 이는 탈보호되어, 3-브로모-1-β-L-리보푸라노실피란졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(25)을 제공한다. 구리 및 제1동 염화물의 존재하에 100℃에서 화합물(24)을 암모니아로 처리하여, 3-아미노 유도체(26)를 수득한다.
반응식 (5)는 8-아자-7-데아자-L-구아노신 유사체의 합성방법을 보여주고 있다. 3,6-디브로모피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(27)[참조: Petrie Ⅲ et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 1010]을 보호된 L-리보스와 커플링시켜, 누클레오시드(28)을 제공하며, 이를 암모니아로 처리하여, 8-아자-3-브로모-7-데아자-β-L-구아노신(29)를 제공한다. 화합물(28)을 120℃에서 암모니아로 처리하여, 3-아미노 유도체(30)을 수득한다. Pd/C에서 화합물(29)를 수소화하여, 8-아자-7-데아자-β-L-구아노신(31)을 제공한다.
반응식 (6)은 5-아미노-3-β-L-리보푸라노실티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-(6H)-디온 및 이의 유사체의 합성방법을 보여주고 있다. 5-아미노티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7(3H, 6H)-디온(32)[참조: Baker et al. J. Chem. Soc. C 1970, 2478]을 탈보호된 리보스와 커플링시켜, 누클레오시드(33)를 제공하고, 이를 탈보호하여 5-아미노-3-β-L-리보푸라노-실티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7(6H)-디온(34)을 제공한다. 화합물(33)은 니트로페네틸 그룹으로 보호된 후, 피리딘중의 부틸 니트리트 및 수소 플루오리드로 처리되어, 플루오리드 유도체(35)를 제공한다. THF중의 t-부틸 니트리트[참조: Nagahara et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 407]로의 화합물(33)의 처리는 아미노 그룹을 수소로 대치하여, 화합물(36)을 제공한다.
반응식 (7)은 3-데아자-L-구아노신 및 이의 유도체의 합성방법을 보여주고 있다. 이미다졸 유도체(37)는 실릴레이트화되고, 화합물(4)과 반응하여, 화합물(38)을 제공하고, 환형화를통해 화합물(39)을 수득한다. 화합물(39)을 브롬화하여 화합물(40)을 제공한다.
상응하는 α-L-유사체는 유사한 방식으로 제조될 수 있지만, L-리보스는 상이한 보호 그룹을 갖는다. 1-아세틸-2,3,5-O-트리벤조일-L-리보푸라노스는 시약으로서의 1-브로모-β-L-리보스 유도체와 대치되어, 주요 생성물로서의 α-L-누클레오시드를 생성한다.
하기 섹션은 출원인의 실험실에서 수행된 실험적 샘플을 제공한 것이다. 실시예는 광범위하게 하려고 시도했지만, 포괄적이지는 않다. 수행된 작업은 하기에 설명된 모든 샘플을 포함하지만, 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
1-O-메틸-L-리보푸라노스(2)
메탄올(100mL)중의 건식 염화수소(4.4g, 0.12mol)을 실온에서 L-(+)-리보스(1)(메탄올(1000mL)중의 50g, 0.33mole)의 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 2.5시간 동안 교반시키고, 피리딘(100mL)으로 제지시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 피리딘(100mL)중에 용해시키고, 생성된 용액을 건조하여 농축시켜, 연한 황색 시럽으로서의 1-O-메틸-L-리보푸라노스(2)를 수득하였다.
실시예 2
1-O-메틸-2', 3', 5'-O-트리벤조일-L-리보푸라노스(3)
벤조일 염화물(154.5g, 1.1mol)을 0℃에서 피리딘(350mL)중의 1-O-메틸-L-리보푸라노스(2)(0.33mol)의 용액에 10분 동안 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 14시간 동안 실온에서 방치하고, 0℃에서 1시간 동안 물(50mL)로 교반시켰다. 수성층을 CH2Cl2(2x100mL)로 추출하고, 결합된 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(500mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3(3x100mL), 물(200mL), 염수(200mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 톨루엔(2x300mL)으로 증발시켰다. 진공하에 추가로 건조시켜, 황색 시럽(80g, 0.17mole)으로서 1-O-메틸-2', 3', 5'-O-트리벤조일-L-리보푸라노스(3)을 수득하였다.
실시예 3
1-O-아세틸-2', 3', 5'-O-트리벤조일-L-리보푸라노스(4)
1-O-메틸-2', 3', 5'-O-트리벤조일-L-리보푸라노스(3)(80g, 0.17mol)를 실온에서 아세트산(354mL)과 아세트산 무수물(36mL)의 혼합물중에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 황산(96%, 8.23g, 0.084mol)을 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 생성물을 실온에서 18시간 동안 방치시키고, 얼음(500g)에 붓고, 얼음이 녹을때까지 교반시켰다. EtOAc(1.2L)를 첨가하고, 물(1L)을 첨가하였다. 유기층을 물/염수 혼합물(4/1 비), 포화된 NaHCO3(500mL), 염수(500mL)로 세척하고, 실리카겔 패드를 통해 여과시키고, 농축시켜, 황색 고형물로서의 조생성물을 제공하였다. 헥산/EtOAc(300mL/100mL 비)으로부터 재결정시켜, 백색 봉침(L-리보스로부터의 수율 59.6%, 50g)으로서의 1-O-아세틸-2', 3', 5'-O-트리벤조일-L-리보푸라노스(4)를 수득하였다.
실시예 4
N2-아세틸-2',3',5'-O-트리벤조일-β-L-구아노신(5)
N2-아세틸구아닌(4.125g, 21.35mmol)을 25분 동안 80℃에서 피리딘(50mL)중에 현탁시킨 후, 피리딘을 고진공하에서 증발시켰다. 동일한 과정을 한 번 더 반복하였다. 수득된 물질은 진공하에서 밤새 건조시켰다. 과량의 HMDS(50mL), 피리딘(10mL) 및 TMSCl(150 mL)과 아르곤하에 2.5시간 동안 가열함으로써 실릴레이트화시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각 시킨 후, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물 HMDS 및 피리딘을 크실렌(2x40mL)으로 공동증발시켰다. 실릴레이트화된 염기를 디클로로에탄(70mL)중에 현탁시키고, 1-아세틸-2,3,5-O-트리벤조일-L-리보스(9.71g, 19.22mmol)의 디클로로에탄(182mL) 용액과 혼합하였다. 수득된 현탁액을 아르곤하에 환류 온도에서 10분 동안 교반하고, TMS-트리플레이트(4.50mL, 23.276mmol)의 디클로로에탄(35mL) 용액을 한 방울씩 첨가하였다(20분). 수득된 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반시키고, RT로 냉각시키고, 메틸렌 염화물(500ml)로 희석시켰다. 유기 용액을 냉각 NaHCO3(5% 수용액, 2x150mL), 염수(150mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 건조하게 증발시켰다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(400g의 실리카겔, 용리액; CH2Cl2중의 28% EtOH, 2% EtOH, v/v)로 정제하여, 5.60g(46%)의 N2-아세틸-2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-구아노신(5)을 수득하였다.
실시예 5
β-L-구아노신(6)
포화된 암모니아메탄올중의 N2-아세틸-2', 3', 5'-O-트리벤조일-L-구아노신(5) 용액을 2일 동안 실온에서 방치하였다. 암모니아와 메탄올을 증발시키고, 조생성물을 물과 클로로포름(2 층)중에 용해시켰다. 수성층을 클로로포름으로 세 번 세척하고, 농축시켰다. 조생성물을 물-메탄올로부터 결정화시켜 정제하여, 무색 고형물로서 β-L-구아노신(6)을 수득하였다.
실시예 6
8-브로모-β-L-구아노신(7)
0.35mL의 브롬을 함유하는 포화된 브롬-물의 일부 35mL를 물(7.5mL)중의 L-구아노신(6)(1.24g)의 현탁액에 첨가하였다. 고형물을 여과하여 제거하고, 냉각수, 냉각 아세톤으로 연속적으로 세척하고, 건조시켰다. 물로부터 재결정화시켜, 무색 고형물의 순수한 8-브로모-L-구아노신(7)을 수득하였다.
실시예 7
8-알릴옥시-β-L-구아노신(8)
무수성 DMSO(30mL)중의 교반되어 혼합된 NaH(984mg)에 알릴 알코올(10mL)을 한 방울씩 첨가하고, DMSO(10mL)중의 8-브로모-L-구아노신(7)(1.78g, 4.92mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 에테르(350mL)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물(18mL)중에 용해시키고, 아세트산으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물/메탄올로 재결정화하여, 연한 황색 고형물로서의 836mg의 8-알릴옥시-L-구아노신(8)을 수득하였다.
실시예 8
7-알릴-8-옥소-β-L-구아노신(9)
메탄올-물(50mL, 1:1 v/v)중의 8-알릴옥시구아노신(8)(560mg)의 혼합물을 환류하에 교반시키고, 두 시간 후에 투명한 용액을 형성시켰다. 용액을 추가로 5시간 동안 재환류시키고, 실온에서 냉각시켰다. 갈색 침전물(생성된)을 여과시키고, 여과물을 농축시켜, 조생성물을 수득하였다. 물-에탄올로부터 재결정화시켜, 갈색 고형물로서 83mg의 표제 화합물을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 염화물중의 5% Et3N 및 20% MeOH로 실리카상에서 크로마토그래피하여, 무색 고형물로서 260mg의 7-알릴-8-옥소-β-L-구나오신(9)을 수득하였다.
실시예 9
8-옥소-프로필-β-L-구아노신(10)
탄소상의 10% 팔라듐 80mg 및 7-알릴-8-옥소-b-L-구아노신(9) 120mg의 현탁액을 55psi 수소하에서 2시간 동안 실온에서 수소화 장치상에서 교반시켰다. 팔라듐 촉매를 여과시키고, 여과물을 농축시켰다. 조생성물을 물-에탄올로부터 결정화시키고, 엷은 황색 고형물로서 75mg의 8-옥소-7-프로필-β-L-구아노신(10)을 수득하였다.
실시예 10
N2-아세틸-3-데자구아닌(12)
아세트산 무수물(5mL)을 무수성 피리딘(30mL)중의 3-데아자구아닌(11)(2.0g)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 고형물을 점착적으로 용해시키고, 갈색 요액을 형성시켰다. 10분 후, 침전물을 재형성시켰다. 혼합물을 추가적인 90분 동안 90℃에서 교반시키고, 50℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고, 아세토니트릴, 물 및 아세토니트릴로 세척하고, 밝은 갈색 고형물로서의 1.79g이 N2-아세틸-3-데아자구아닌(12)을 수득하였다.
실시예 11
N2-아세틸-3-데아자-β-L-구아노신(14)
N2-아세틸-3-데아자구아닌(12)(576mg, 3.0mmol), 헥사메틸디실아잔(HMDS, 15mL), 피리딘 및 암모늄 황산염(10mg)의 현탁액을 환류하에 교반하고, 2.5시간 동안 수분을 제거하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공하에 2시간 동안 건조하여, 거품 시럽을 수득하였다. 잔류물을 메틸 염화물(무수성, 30mL)중에 용해시키고, 1-아세틸-2,3,5-트리벤조일-L-리보스(1.51g, 3.0mmol)를 첨가하고, 트리메틸실릴 트리플레이트(4.5mmol, 0.81mL)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세테이트중에 용해시키고, 5% NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 메틸렌 염화물중의 5% Et3N 및 2-10% 에탄올로 실리카상에서 크로마토그래피하여, 세가지의 주요 생성물을 수득하였다: 흐린 황색 고형물로서의 340mg의 높은 Rf 생성물, 368mg의 중간 Rf 생성물 및 335mg의 낮은 Rf 생성물.
포화된 암모니아-메탄올중의 중간 Rf 생성물(13)(350mg)의 용액을 2일 동안 실온에서 유지시켰다. 암모니아 및 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 염화물중의 5% Et3N 및 20% 에탄올로 실리카상에서 크로마토그래피하여, 백색 고형물로서의 114mg의 N2-아세틸-3-데아자-β-L-구아노신(14)을 수득하였다.
실시예 12
N2-아세틸-6-멀캅토-2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-구아노신(15)
피리딘(210mL)중의 N2-아세틸-2',3',5'-O-트리벤조일-L-구아노신(5)(5.60g, 8.78mmol) 및 포스포루스펜타술피드(8.0g, 36.0mmol)의 교반된 현탁액에 물(590mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 용액이 혼탁도를 잃을 때 마다 몇 방울의 물을 첨가하였다. 환류 기간의 말기에, 피리딘을 증발하여, 묽은 시럽을 수득하였고, 이를 강하게 교반는 끓는 물(1000mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 교반시키고, EtOAc(3x250mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(2x200mL), 물(2x100mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 건조하게 증발하였다. CH2Cl2(v/v)중의 23% Et3N 및 2% 에탄올로 실리카상에서 크로마토그래피하여, 무색 고형물로서의 3.53g(61.5%)의 N2-아세틸-6-멀캅토-2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-구아노신(15)을 수득하였다.
실시예 13
6-멀캅토-β-L-구아노신(16)
포화된 암모니아-메탄올(200mL)중의 N2-아세틸-6-멀캅토-2', 3', 5'-O-트리벤조일-L-구아노신(15)(3.53g, 5.40mmol)을 실온에서 62시간 동안 교반하였다. 암모니아 및 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(50mL)과 분쇄하고, 묽은 수성 암모니아에 재용해시키고, 아세트산으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공하에 건조하여, 무색 고형물로서의 1.48g(91.6%)의 6-멀캅토-β-L-구아노신(16)을 수득하였다.
실시예 14
2-아미노-9-(β-L-리보푸라노실)푸린-6-술펜아미드(17)
0℃로 냉각된 암모니아 수산화물(1.4M, 6mL, 8.4mmol)을 아이스 배드중의 0℃로 냉각되 교반된 수성 나트륨 히드로클로리트 용액(5.25%, 2.25mL, 1.725mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 2M KOH(750mL)중의 6-멀캅토-L-구아노신(16)(450mg, 1.5mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻해질 때 까지 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 냉각 EtOH로 세척하고, 여과하고, 건조하여, 무색 고형물로서의 240mg(51%)의 2-아미노-9-(β-L-리보푸라노실)푸린-6-술펜아미드(17)를 수득하였다.
실시예 15
2-아미노-9-(β-L-리보푸라노실)푸린-6-술핀아미드(18)
2-아미노-9-(β-L-리보푸라노실)푸린-6-술펜아미드(17)(200mg, 0.637mmol), 에탄올(90mL) 및 물(6.4mL)의 혼합물을 -10℃에서 염-아이스 배드에서 강하게 교반하였다. 에탄올 5.5mL중의 MCPBA(80%, 137.0mg, 0.637mmol) 용액을 15분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 아이스 용융물(8시간)로서 가온시키고, 14시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 소량의 침전물을 여과시키고, 여과물을 23℃에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르(30mL)로 분쇄하고, 고형물을 여과하여 모으고, 에틸 에테르(10mL)로 세척하였다. 고형물을 에틸 에테르(25mL)중에 다시 현탁시키고, 여과시키고, 무색 고형물로서의 182mg(87%)의 2-아미노-9-(β-L-리보푸라노실)푸린-6-술핀아미드(18)를 수득하였다.
실시예 16
2-아미노-9-(β-L-리보푸라노실)푸린-6-술폰아미드(19)
실온에서 에탄올(28.5mL) 및 물(2.8mL)중의 2-아미노-9-(β-L-리보푸라노실)푸린-6-술펜아미드(17)(150mg, 0.478mmol)의 교반된 현탁액에 1시간 동안 에탄올(2.8mL)중의 MCPBA(805, 412.0mg, 1.91mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물이 3시간 후에 깨끗하게 되었다. 용액을 대기 온도에서 추가로 15시간 동안 교반하여, 흐리게 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 건조하게 농축시켰다. 조생성물을 메탄올/물 혼합물중에 용해시키고, 실리카겔(2.0g)상에 흡착시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 함유하는 건식 실리카를 메틸렌 염화물로 채원진 플래시 실리카 칼럼(100g)상에 로딩하였다. 칼럼을 CH2Cl2(v/v)중의 20% MeOH로 용리시켜, 무색 고형물로서의 87mg(52.6%)의 2-아미노-9-(β-L-리보푸라노실)푸린-6-술폰아미드(19)를 수득하였다.
실시예 17
1-(2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-리보푸라노실)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(21)
4-히드록시피라졸로[3,4-d]피리미딘(20)(100mg, 0.74mmole), 1,1,1,3,3,3,-헥사메틸디실라잔(HMDS, 10mL) 및 (NH4)2SO4(10mg, 0.076mmole)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하여, 투명한 용액을 형성시켰다. 과량의 HMDS를 증발시켜, 황색의 고형물을 수득하고, 이를 진공하에 15분 동안 건조시켰다. 1-O-아세틸-2', 3', 5'-O-트리벤조일-L-리보푸라노스(370mg, 0.74mmol)을 첨가하고, 아세토니트릴(무수성, 5mL)을 첨가하였다. 트리베틸실리 트리플루오로메탄술포네이트(245mg, 1.1mmol)을 실온에서 상기 슬러리에 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후, 투명한 용액을 14시간 동안 실온에서 방치하였다. 용매를 증발시키고, 황색 잔류물을 EtOAc(50mL)중에 용해시키고, 포화된 NaHCO3(2x20mL), 물(3x20mL)로 세척하고, Na2SO4상에 건조시키고, 농축시켰다. 실리카(메틸렌 염화물중의 5% 메탄올)상에서 플래시 크로마토그래피하여, 백색 고형물(177mg, 41.5%)로서의 1-(2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-리보푸라노실)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(21)을 수득하였다.
실시예 18
1-β-L-리보푸라노실피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(22)
1-(2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-리보푸라노실)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(21)(152mg, 0.26mmol)을 0℃에서 NH3로 포화된 MeOH(75mL)중에 용해시켰다. 잔류 용액을 24시간 동안 실온에서 방치하고, 농축시켰다. 잔류물을 물(30mL)중에 용해시키고, EtOAc(3x15mL)으로 세척하였다. 물을 증발시킨 후, 결정질 고형물을 아세토니트릴(2mL)로 적시고, 여과시키고, 진공하여 건조시켜, 백색 결정질의 고형물(70mg, 99%) 의 1-β-L-리보푸라노실피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(22)을 수득하였다.
실시예 19
3-브로모-1-(2',3',5'-O-트리벤조일-β-L-리보푸라노실)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(24)
아세토니트릴(30mL)를 3-브로모피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(23)(1.08g, 4.0mmole)과 1-O-아세틸-2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-리보푸라노스(3.02g, 6.0mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 환류시켜 가열하고, 트리플루오로보란 에테레이트(851mg, 6.0mmole)을 한 방울씩 첨가하였다. 생성된 용액을 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(100mL)중에 용해시키고, 생성된 용액을 포화된 NaHCO3, 물로 세척하고, Na2SO4상에 건조시키고, 농축시켰다. 실리카(메틸렌 염화물중의 5% 아세톤)상에서 플래시 크로마토그래피하여, 투명한 황색 고형물(1.1g, 41.7%)로서의 3-보로모-1-(2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-리보푸라노실)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(24)을 수득하였다.
실시예 20
3-브로모-1-β-L-리보푸라노실피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(25)
3-브로모-1-β-1(2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-리보푸라노실)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(24)(280mg, 0.43mmole)을 0℃에서 NH3로 포화된 MeOH(25mL)중에 용해시켰다. 밀봉된 스테인레스 밤(bomb)중의 용액을 6시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 암모니아 및 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 물(40mL)중에 용해시키고, EtOAc(4x20mL)으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 적시고, 생성된 고형물을 여과하고, 진공하에 건조시켜, 백색 고형물(140mg, 95%)로서의 3-브로모-1-β-L-리보푸라노실피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(25)을 수득하였다.
실시예 21
3-아미노-1-β-L-리보푸라노실피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(26)
3-브로모-1(2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-리보푸라노실)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(24)(714mg, 1.08mmole)을 0℃에서 NH3로 포화된 MeOH(30mL)에 용해시켰다. 가는 구리 와이어(21mg, 0.33mmole) 및 제1동 염화물(33mg, 0.33mmole) 을 첨가하였다. 밀봉된 스테인레스 강철 밤(bomb)중의 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 실리카 겔(2g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 조생성물이 흡수된 실리카 겔을 실리카 갈럼상에 로딩하고, CH2Cl2중의 5% Et3N, 17% MeOH로 용리시켰다. 생성물을 재결정화(95% EtOH)하여 추가로 정제하여, 백색 봉침(110mg, 36%)으로서의 3-아미노-1-β-L-리보푸라노실피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(26)을 수득하였다.
실시예 22
3,6-디브로모-1-(2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-리보푸라노실)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(28)
아세토니트릴(80mL)을 3,6-디브로모피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(27)(1.18g, 4.0mmol)과 1-O-아세틸-2', 3', 5'-O-트리벤조일-L-리보푸라노스(3.02g, 6.0mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 슬러리를 환류시켜 가열하고, 트리플루오로보란 에테레이트(851mg, 6.0mmol)를 느리게 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc(200mL)중에 용해시키고, 포화된 NaHCO3(2x50mL), 물(2x50mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조생성물을 실리카(메틸렌 염화물중의 5% 아세톤)상에 플래시 크로마노그래피로 정제하여, 황색 포말(1.49g, 50.5%)로서의 3,6-디브로모-1-(2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-리보푸라노실)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(28)을 수득하였다.실시예 23
3-브로모-7-데아자-8-아자-β-L-구아노신(24)
3,6-디브로모-1-(2', 3', 5'-O-트리벤조일-b-L-리보푸라노실)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(260mg, 0.35mmole)(28)을 0℃에서 NH3로 포화된 MeOH(20mL)에 용해시켰다. 밀봉된 스테인레스 강철 밤중의 용액을 16시간 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 물(100mL)중에 용해시키고, CH2Cl2(5x15mL)로 세척하고, 농축하여 황색 고형물을 수득하였다. 고형물을 메탄올과 메틸렌 염화물(1:1)의 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔 패드를 통해 통과시켰다. 여과물을 농축시키고, 고형 잔류물을 MeOH(5mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르(40mL)를 느리게 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르(2x2mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 백색에 못미치는 고형물(102.2mg, 80.2%)로서의 3-브로모-7-데아자-8-아자-β-L-구아노신(29)을 수득하였다.
실시예 24
3-아미노-7-데아자-8-아자-L-구아노신(25)
3,6-디브로모-1-(2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-리보푸라노실)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(500mg, 0.68mmole)(28)을 0℃에서 NH3로 포화된 MeOH(50mL)에 용해시키고, 가는 구리 와이어(21.5mg, 0.34mmole) 및 제1동 염화물(19.8mg, 0.20mmole) 을 첨가하였다. 밀봉된 스테인레스 강철 밤중의 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 MeOH중에 용해시키고, 고형물을 여과시키고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카(CH2Cl2중의 20% MeOH)상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물(62mg, 30.9%)로서의 3-아미노-7-데아자-8-아자-L-구아노신(30)을 수득하였다.
실시예 25
7-데아자-8-아자-L-구아노신(26)
3-브로모-7-데아자-8-아자-β-L-구아노신(29)(246mg, 0.68mmole)을 EtOH(50%, 60mL)중에 용해시키고, 10% Pd/C(67mg)을 첨가하였다. 혼합물을 50psi 수소하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 여과시키고, 여과물을 농축시켰다. 조생성물을 MeOH중에 용해시키고, 실리카 겔(2g)을 첨가하였다. 메탄올을 제거한 후, 조생성물에 흡수된 건식 실리카 겔을 실리카 칼럼상에 로딩하고, CH2Cl2중의 17% MeOH로 용리시키고, 백색 고형물(10.4mg, 53.2%)로서의 7-데아자-8-아자-β-L-구아노신(31)을 제공하였다.
실시예 26
5-아미노-3-β-L-리보푸라노실티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7(6H)-디온(34)
5-아미노티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-(6H)-디온(32)(400mg, 2.71mmol)을 아세토니트릴(16mL) 및 헥사메틸디실라잔(0.96mL)중에 현탁시키고, 트리메틸클로로실란(0.55mL) 및 트리메틸실리 트리플레이트(0.9mL)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴(1.0mL)중의 트리메틸실리 트리플레이트(0.45mL) 용액을 한 방울씩 첨가하고, 교반시키고, 추가적으로 30분 동안 계속해서 가열하였다. 아세토니트릴(4.1mL)중의 1-O-아세틸-2,3,5-O-트리벤조일-L-리보푸라노스(1.22g, 2.28mmol) 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 중탄산나트륨(2.81g)과 물(96mL)의 강하게 교반된 혼합물중에 천천히 부어, 점착성 고형물을 생성하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 고형물이 용해될 때 까지 교반시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 두 번 추출시키고, 혼합된 유기층을 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조생성물을 메틸렌 염화물중의 5% Et3N 및 5% 에탄올로 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물로서의 1.10g의 5-아미노-3-(2', 3', 5'-O-트리벤조일-β-L-리보푸라노실)티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7(6H)-디온(33)을 수득하였다.
5-아미노-3-(2', 3'-5'-O-트리벤조일-β-L-리보푸라노실)트아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7(6H)-디온(33)(1.09g, 1.717mmol)을 메탄올(25mL)에 용해시키고, 나트륨 메톡시드(메탄올중의 5.4M, 0.64mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 64시간 동안 실온에서 방치하였다. 대부분의 메탄올을 증발시키고, 물(20mL)과 앰버라이트 H-형태(1.0g)를 첨가하였다. 현탁액을 20분 동안 완만하게 교반시키고, 잔류물을 흡입에 의해 여과시키고, 물(2x10mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조생성물을 메탄올로부터 결정화시켜 정제하여, 무색 고형물로서의 368mg의 5-아미노-3-β-L-리보푸라노실티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7(6H)-디온(34)을 수득하였다.
실시예
273-β-L-리보푸라노실티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7(6H)-디온(36)
실온에서 무수성 THF(50mL)중의 5-아미노-3-β-L-리보푸라노실티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7(6H)-디온(34)(1.40g, 2.22mmol) 용액에 t-부틸 니트리트(15.05mmol, 1.72mL)를 한 방울씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 14시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 염화물중의 20-30% 에틸 아세테이트로 실리카상에서 크로마토그래피하여, 포말로서의 612mg의 디아민화된 생성물을 수득하였다.
500mg의 디아민화된 생성물을 메탄올(15mL)중에 용해시키고, 30% 암모니아 수산화물(75mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 방치하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 염화물중의 10-20% 메탄올로 실리카상에서 크로마토그래피하여, 무색 고형물로서의 184mg의 3-β-L-리보푸라노실티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7(6H)-디온(36)을 수득하였다.
실시예 28
메틸 5-시아노메틸-1-(2,3,5-O-트리벤조일-L-리보푸라노실)이미다졸-4-카르복실레이트(38)
메틸 5-시아노메틸이미다졸-4-카르복실레이트(37)를 HMDS(8mL) 및 암모늄 황산염(30mg)과 함께 12시간 동안 무수성 조건하에 환류시켰다. 과량의 HMDS를 감압하에 증류시켜 제거하여, 황갈색 오일로서의 트리메틸실리 유도체를 제공하였다. 오일을 건식 1,2-디클로로에탄(20mL)중에 용해시키고, 1-O-아세틸-2,3,5-O-트리벤조일리보푸라노스(1.53g, 3.03mmol)를 첨가하고, 주석 염화물(516mL, 4.39mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 대기 온도에서 교반시키고, 냉각 5% NaHCO3수용액(50mL)에 부었다. 침전물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 클로로포름(3x50mL)으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 증발시켜, 밝은 베이지 포말(1.8g)을 제공하였다. 이러한 물질을 헥산-에틸아세테이트(1:1)로 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하여, 무색 고형물로서의 1.65g(89%)의 메틸 5-시아노메틸-1-(2,3,5-O-트리벤조일-L-리보푸라노실)이미다졸-4-카르복실레이트(38)을 수득하였다.
실시예 29
3-데아자-β-L-구아노신(39)
메틸 5-시아노메틸-1-(2,3,5-O-트리벤조일-L-리보푸라노실)이미다졸-4-카르복실레이트(38)(1.03g, 1.69mmol)를 메탄올(60mL)중에 용해시키고, 무수성 암모니아로 0℃에서 포화시켰다. 반응 혼합물을 밀봉된 강철 밤에 넣고, 100℃에서 18시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조하게 증발시켰다. 잔류물을 따뜻한 크롤로포름중에 현탁시키고, 남아있는 고형물을 여과시키고, 클로로포름(5x10ml)으로 세척하고, 건조하였다. 조생성물을 물로부터 재결정화하여, 무색 고형물로서의 320mg(70%)의 3-데아자-β-L-구아노신(39)을 수득하였다.
실시예 30
3-브로모-3-데아자-β-L-구아노신(40)
브롬(20mL, 0.39mmol)을 8mL의 물/메탄올(1:1)중의 교반된 용액의 3-데아자-β-L-구아노신(39)(200mg, 0.708mmol)에 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 건조하게 증발시켰다. 조물질을 클로로포름중에 현탁시키고, 여과시키고, 무색 고형물로서의 210mg(82%)의 3-브로모-3-데아자-β-L-구아노신(40)을 수득하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물;
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R2' 및 R3'은 독립적으로, H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, CHO, COOR', CONR'2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 치환기는 F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR", NO2, -NR"2, SR", -NHNH2, -NHOH, COOR", CONR"2로부터 선택되고, R' 및 R"는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬이고;
    W는 O, S, CH2, Se이며;
    Z1, Z2는 독립적으로, N, C, CH로부터 선택되며;
    Z3, Z4, Z5는 독립적으로, -CR-, -NR-, -O-, -S-, -Se-, -C=O, -C=S, -S=O, -CR=CR-, -CR=N-, -N=N-로 구성된 군으로부터 선택되며, R은 H, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, -NO2, CHO, COOR', CONH2, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(NOH)-NH2, =O, =NH, =NOH, =NR, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 치환기는 H, -OH, NH2, F, Cl, Br, I, N2, -CN, -COOR", -CONR"2, -OR", -NR"2, -SR", -NHNH2, -NHOH, -NO2로부터 선택되고, R', R"는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐이고;
    Z3와 Z4또는 Z4와 Z5사이의 화학적 결합은 C-C, C=C, C-N, C=N, N-N, N=N, C-S, N-S로부터 선택되며;
    X 및 Y는 독립적으로, H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -S-NH2, -S(O)-NH2, -S(O2)-NH2, -CN, -COOR', -CONR'2, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 치환기는 F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR", NO2, -NR"2, SR", -NHNH2, -NHOH로부터 선택되고, R', R"는 H, 알킬, 알케닐, 아키닐, 아릴, 아르알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅰ-A)의 8-치환된 α- 또는 β-L-구아노신 유사체를 추가로 포함함을 특징으로 화합물;
    상기 식에서,
    X는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR 및 -L-A로부터 선택되며, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고, L은 결합제이며, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아르알킬로부터 선택되고, A는 H, -OR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2로부터 선택되고, R'는 H, Me, Et, 알릴, 아세틸, -COCF3로부터 선택되고;
    Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, CN, OR, SR, NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
    Z는 N 또는 CH이며;
    R1, R2및 R3는 독립적으로, H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH로부터 선택된다.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (ⅠB)의 7-치환된-8-옥소-α- 또는 β-L-구아노신 유사체를 추가로 포함함을 특징으로 하는 화합물;
    상기 식에서,
    X는 H, R, -NH2, -CHO, -COOR, -L-A로부터 선택되며, R은 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아르알킬로부터 선택되고, L은 결합제이며, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아르알킬로부터 선택되고, A는 H, F, Cl, Br, I, -OR', -SR', -NR'2, -NHNH2, -NHOH, N3, -CHO, -CONH2, -COOR', -CN으로부터 선택되고, R'는 Me, Et, 알릴, 아세틸, -COCF3로부터 선택되고;
    Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
    Z는 N 또는 CH이며;
    R1, R2및 R3는 독립적으로, H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH로부터 선택된다.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅰ-C)의 7-데아자-7,8-모노- 또는 비치환된 α- 또는 β-L-구아노신 유사체를 추가로 포함함을 특징으로 하는 화합물;
    상기 식에서,
    X1및 X2는 독립적으로, H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR, -C(N)-NH2, -C(NOH)-NH2-, -C(S)-NH2및 -L-A로부터 선택되며, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고, L은 결합제이며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬로부터 선택되고, A는 H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2로부터 선택되고, R'는 H, Me, Et, 알릴, 아세틸, -COCF3로부터 선택되고;
    Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
    Z는 N 또는 CH이며;
    R1, R2및 R3는 독립적으로, H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH로부터 선택된다.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅰ-D)의 7-데아자-8-아자-7-α- 또는 β-L-구아노신 유사체를 추가로 포함함을 특징으로 하는 화합물;
    상기 식에서,
    X는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR 및 -L-A로부터 선택되며, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고, L은 결합제이며, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아르알킬로부터 선택되고, A는 H, -OR', SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2로부터 선택되고, R'는 H, Me, Et, 알릴, 아세틸, -COCF3로부터 선택되고;
    Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
    Z는 N 또는 CH이며;
    R1, R2및 R3는 독립적으로, H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH로부터 선택된다.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅰ-E)의 티아졸로[4,5-d]피리미딘 α- 또는 β-L-누클레오시드를 추가로 포함함을 특징으로 하는 화합물;
    상기 식에서,
    X1=O, S, =NH, =NNH2, =NHOH, =NR이며, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬 및 아실로부터 선택되고;
    X2는 S, O 또는 Se이며;
    Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
    Z는 N 또는 CH이며;
    R1, R2및 R3은 독립적으로, H, -OH, OAc, -OBz, -OP(O2)OH로부터 선택된다.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기 화화식 (Ⅰ-F)의 α 또는 β-L-푸린 누클레오시드를 추가로 포함함을 특징으로 하는 화합물;
    상기 식에서,
    X는 H, R, -SNH2, -S(O)NH2, -SO2NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
    Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2로부터 선택되며, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 아실, 술포닐로부터 선택되고;
    Z1, Z2및 Z3는 독립적으로, C, N 및 CH로부터 선택되며;
    R1, R2및 R3는 독립적으로, H, -OH, OAc, -OBz, -OP(O2)OH로부터 선택된다.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하며, 약제학적으로 허용되는 한 가지 이상의 담체가 혼합된 약제물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항에 따른 화합물의 투여에 양성적으로 반응하는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서,
    화합물을 제공하는 단계;
    환자에게 투여량의 화합물을 투여하는 단계; 및
    효능 및 부작용에 대한 환자를 모니터링하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 질환이 감염을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 질환이 침습을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 질환이 신생물을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 9 항에 있어서, 질환이 자가면역 질환을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 9 항에 있어서, 환자에게 화합물을 투여하는 단계가 치료량의 화합물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항중의 어느 한 항에 따른 화합물을 제공하는 단계 및 투여량의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자의 Th1 및 Th2 활성을 조절하는 방법.
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