CN1296011A - 嘌呤l－核苷、其类似物及其用途 - Google Patents

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Abstract

公开了新的嘌呤L－核苷化合物,其中嘌呤环和糖都被修饰或官能团化,或二者兼而有之。此新化合物或其药用酯或盐可用于药物组合物中,且这些组合物可用于治疗感染、侵染、新生物或自身免疫性疾病。此新化合物还可用于从多方向调节免疫系统,包括调节Th1和Th2。

Description

嘌呤L-核苷、其类似物及其用途
本申请是1999年4月14日提交的美国专利申请No.09/291907的分案申请，后者要求临时申请no.60/028586(申请日1996年10月15日)、临时申请no.60/043974(申请日1997年4月23日)和临时申请no.60/055487(申请日1997年8月12日)的优先权。
技术领域
本申请涉及L-核苷领域。
发明背景
近几十年中，人们在开发D-核苷类似物作为抗病毒剂的可能用途方面已付出了很大努力。其中一些工作已硕果累累，而一些核苷类似物成为当前市场上的抗病毒剂，其中包括HIV逆转录酶抑制剂(AZT、ddI、d4T和3TC)。
在研究免疫调节剂过程中，开发了多种嘌呤D-核苷类似物。例如，7位和/或8位有取代基的鸟苷表现出对免疫系统的刺激性(综述见Weigle，W.O.CRC Crit.Rev.Immunol.1 987，7，285；Lin等，J.Med.Chem.1933，36，3431-3436)。某些3-β-D-呋喃核糖基噻唑并[4,5-d]嘧啶也具有显著的免疫活性，包括鼠脾细胞增殖和对西门利克森林病毒(Nagahara等，J.med.Chem.1990，33，407-415；Robins等，美国专利5041426)。在另一研究中，7-脱氮鸟苷及类似物在小鼠体内表现出对多种RNA病毒的抗病毒活性，即使该化合物在细胞培养中缺乏抗病毒性质。3-脱氮鸟嘌呤核苷和核苷酸也对某些DNA和RNA病毒显示出显著的广谱抗病毒活性(Revankar等，J.Med.Chem.1984，27，1389-1396)。某些7-和9-脱氮鸟嘌呤C-核苷能保护小鼠不被西门利克森林病毒致死(Girgis等，J.Med.Chem.1990，33，2750-2755)。某些6-次磺酰胺和6-亚磺酰胺嘌呤核苷显示出显著的抗肿瘤活性(Robins等，美国专利4328336)。某些嘧啶并[5,4-D]嘧啶核苷对BDF1小鼠中的L1210有治疗作用(Robins等，美国专利5041542)，于是，暗示上述核苷的抗病毒和抗肿瘤活性是它们作为免疫调节剂的结果(Bonnet等，J.Med.Chem.1993，36，635-653)。
免疫调节的一种可能的目标是刺激或抑制Th1和Th2淋巴因子。Ⅰ型(Th1)细胞产生白介素2(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNFα)和γ干扰素(IFNγ)，并且它们主要负责细胞介导的免疫如延迟型过敏症和抗病毒免疫性。2型(Th2)细胞产生白介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13，并且主要参与辅助体液免疫反应如对过敏原的反应中所见，例如，IgE和IgG4抗体同种型转换(Mosmann，1989，Annu Rev Immunol，7：145-173)。D-乌苷类似物在体外(Goodman，1988，Int J Immunopharmacol，10，579-88)和体内(Smee等，1991，Antiviral Res 15：229)引起淋巴因子IL-1、IL-6，IFNα和TNFα(间接)多种作用。但是，如7-硫代-8-氧代鸟苷等D-鸟苷类似物调节直接在T细胞内的Ⅰ型或2型细胞因子的能力无效或尚未被证实。
因此，还需要新的L-核苷类似物，包括新的嘌呤L-核苷类似物。特别需要新的、具有免疫活性的嘌呤L-核苷类似物，更具体地说需要新的、调节T1和Th2活性的嘌呤L-核苷类似物。
发明概述
本发明涉及新的嘌呤L-核苷化合物、其治疗用途和合成。
本发明的一方面提供了式Ⅰ的嘌呤L-核苷类似物：
Figure 0012245900091
其中R1、R2、R3、R4、R5、R2′和R3′独立地选自H、OH、NH2、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR′、-NR2′、-SR′、-NHNH2、-NHOH、CHO、COOR′、CONR′2、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的链炔基、取代的芳基、取代的芳烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR″、NO2、-NR″2、SR″、-NHNH2、-NHOH、COOR″、CONR″2，而其中R′和R″为H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基；
W=O、S、CH2、Se；
Z1、Z2独立地选自N、C、CH；
Z3、Z4、Z5独立地选自-CR-、-NR-、-O-、-S-、-Se-、-C=O、-C=S、-S=O、-CR=CR-、-CR=N-、-N=N-，其中R选自H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR′-、-OR′2、-SR′、-NHNH2、-NHOH、-NO2、CHO、COOR′、CONH2、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-C(NH)-NHH2、-C(NOH)-NH2、=O、=NH、=NOH、=NR、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的链炔基、取代的芳基、取代的芳烷基，其中取代基选自H、-OH、NH2、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-COOR″、-CONR″2、-OR″、-NR″2、-SR″、-NHNH2、-NHOH、-NO2，而其中R′和R″为H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z3和Z4或Z4和Z5之间的化学键选自C-C、C=C、C-N、C=N、N-N、N=N、C-S、N-S；
X和Y独立地选自H、OH、NH2、F、Cl、Br、I、N3、-S-NH2、-S(O)-NH2、-S(O2)-NH2、-CN、-COOR′、-CONR′2、-OR2′、-NR′2、-SR′、-NHNH2、-NHOH、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的链炔基、取代的芳基、取代的芳烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR″、NO2、-NR″2、SR″、-NHNH2、-NHOH，而其中R′和R″为H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基；
条件是：当W是O，R1和R4是H，R2、R3和R5是OH时，Z1、Z2和Z5不是N，Z3不是S，Z4不是CO，Y不是NH2，X不是OH。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药用酯或其药用盐，它们与至少一种药用载体混和。
本发明的又一方面，式Ⅰ的化合物用于治疗任何对使用该化合物有有利反应的疾病，并用于得到有利反应的任何制剂和方案。此外，可考虑式Ⅰ的化合物可用于治疗感染、侵染、癌症、治疗或其它赘生物，或者自身免疫性疾病。
附图简述
图1-6(方案1-6)描述了可用于合成本发明化合物的化学合成步骤。涉及合成特别组成的合成方案请参考本文中的实施例。
图7是针对Th1和Th2的L-鸟苷类似物实例的图示。
发明详述
本说明书中使用的下列术语定义如下。
术语“核苷”指由连接在杂环的特定位置，或嘌呤(9位)或嘧啶(1位)的天然位置，或某种类似物的相当位置的任何戊糖或改性戊糖组成的化合物。
术语“核苷酸”指核苷的5′位被取代的磷酸酯。
术语“杂环”指单价饱和或不饱和碳环基团，其中至少含有一个杂原子，如N、O或S，在环中每一可能的位置被任意取代，取代基独立地选自羟基、氧代、氨基、亚氨基、低级烷基、溴、氯和/或氰基。属于此类取代基的为嘌呤、嘧啶。
术语“嘌呤”指含氮的双环杂环。
术语“嘧啶”指含氮的单环杂环。
本发明使用的术语“D-核苷”描述的是含D-核糖部分(如腺苷)的核苷化合物。
本发明使用的术语“L-核苷”描述的是含L-核糖部分的核苷化合物。
本发明中的术语“L-构型”描述的是连接在核碱基(nucleobase)上的化合物的呋喃核糖基部分的化学构型。本发明化合物的糖部分的L-构型与天然核苷如胞苷、腺苷、胸苷、鸟苷和鸟苷的核糖部分的D构型形成对比。
本说明书中的术语“C-核苷”描述了核糖部分和杂环碱基之间形成的连接类型。在C-核苷中，该连接源于该核糖部分的C-1位置并且连接在该杂环碱基的碳原子上。C-核苷中形成的连接为碳-碳类型。
本说明书中术语“N-核苷”描述了核糖部分和杂环碱基之间形成的连接类型。在N-核苷中，该连接源于该核糖部分的C-1位置并且连接在该杂环碱基的氮原子上。N-核苷中形成的连接为碳-氮类型。
术语“保护基”指化学基团，该基团加到氧或氮原子上，以在含氧或氮的分子中其它部分衍生过程中分子它们进一步反应。氧和氮原子的多种保护基是有机合成领域的技术人员已知的。
术语“低级烷基”指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或正己基。此术语进一步例示含一至六个碳原子的环、支链或直链。
术语“芳基”至单价不饱和芳香碳环基团，其具有单环(如苯基)或两个稠合环(如萘基)，它们可选择性被羟基、低级烷基、氯和/或氰基取代。
术语“杂环”指至少含有一个杂原子的单价饱和或不饱和碳环基团，例如N、O、S、Se或P，在该环中，其每个可利用的位置可选择性取代或无取代，取代基独立地选自如羟基、氧代、氨基、亚氨基、低级烷基、溴、氯和/或氰基。
术语“单环”指至少含一个杂原子的单价饱和碳环，例如O、N、S、Se或P，在该环中，其每个可利用的位置可独立地、选择性地被糖部分或任何其它基团如溴、氯和/或氰基取代，以便该单环系统最终芳香化(例如，嘧啶；1-(2′-脱氧-β-呋喃戊糖基)胸腺嘧啶)。
术语“免疫调节剂”指天然或合成产物，该产物能通过刺激或抑制来改变正常或异常的免疫系统。
术语“有效量”指年将免疫功能恢复正常或使免疫功能高于正常水平以消除感染的式(Ⅰ)化合物的量。
式Ⅰ和Ⅰ-A至Ⅰ-F化合物可含有多个不对称中心。因此，可制备它们的光学活性形式或外消旋混和物。本发明描述的和要求保护的范围包括了各光学异构体和其非外消旋的混和物以及式Ⅰ混和物的外消旋形式。
术语“α”和“β”指如图所示的化学结构中不对称碳原子上取代基的特定立体化学构型。本文中所述化合物都是L-呋喃糖基构型。
术语“对映异构体”指一对立体异构体，它们互相为非叠加镜像。一对对映异构体的化合物比例为1∶1时为“外消旋”混和物。
术语“异构体”至具有同样分子式的不同化合物。“立体异构体”为只是原子空间排列不同的异构体。
一种“药用盐”可指由无机酸和有机酸或碱衍生的任何盐。
化合物
本发明化合物总的来说由实施例Ⅰ描述。但是，其中有若干类化合物特别有利，包括如下式Ⅰ-A至Ⅰ-F的化合物。
式Ⅰ-A化合物为8-取代的α-或β-L鸟苷类似物，其结构如下：
Figure 0012245900131
其中X选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2、-NHNH2、-NHOH、-CHO、-CONH2、-COOR及-L-A；其中R选自烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；L是连接基团，选自烷基、链烯基、链炔基和芳烷基；而A选自H、-OR′、-SR′、-NR′2、-NHNR′2、-CHO、-COOR′、-CONR′2，其中R′选自H、甲基、乙基、烯丙基、乙酰基、-COCF3；
Y选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、OR、SR、NR2，其中R选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z是N或CH；
而R1、R2和R3独立地选自H、-OH、OAc、-OBz、-OP(O2)OH；
条件是：当R1、R2和R3是OH时，Z不是N，Y不是NH2，X不是H；并且当R1、R2和R3是OH时，Z不是CH，Y不是NH((CO)CH3)，X不是H。
式ⅠB化合物为7-取代-8-氧代-α-或β-L鸟苷类似物，其结构如下：
Figure 0012245900132
其中X选自H、R、-NH2、-CHO、-COOR及-L-A，其中R选自烷基、链烯基、链炔基、芳烷基；L是连接基团，选自烷基、链烯基、链炔基和芳烷基；而A选自H、F、Cl、Br、I、-OR′、-SR′、-NR′2、-NHNH2、-NHOH、N3、-CHO、-CONH2、-COOR′、-CN，其中R′选自甲基、乙基、烯丙基、乙酰基、COCF3；
Y选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2，其中R选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z是N或CH；
而R1、R2和R3独立地选自H、-OH、-OAc、-OBz、-OP(O2)OH
条件是：当R1、R2和R3是OH时，Z不是N，Y不是NH2，X不是丙基。
式Ⅰ-C化合物为7-脱氮-7，8-单-或二取代的oα-或β-L-鸟苷类似物，其结构如下：其中X1和X2独立地选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2、-NHNH2、-NHOH、-CHO、-CONH2、-COOR及-L-A；其中R选自烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；L是连接基团，选自烷基、链烯基、链炔基和芳烷基；而A选自H、-OR′、-SR′、-NR′2、-NHNR′2、-CHO、-COOR′、-CONR′2，其中R′选自H、甲基、乙基、烯丙基、乙酰基、-COCF3；
Y选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、OR、SR、NR2，其中R选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z是N或CH；
而R1、R2和R3独立地选自H、-OH、OAc、-OBz、-OP(O2)OH；
条件是：当R1、R2和R3是OH时，Z不是N，Y不是H，X1不是氨甲酰肟(carboxamidoxime)，X2不是H。
式Ⅰ-D化合物为7-脱氮-8-氮杂-7-取代的α-或β-L-乌苷类似物，其结构如下：其中X选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2、-NHNH2、-NHOH、-CHO、-CONH2、-COOR及-L-A；其中R选自烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；L是连接基团，选自烷基、链烯基、链炔基和芳烷基；而A选自H、-OR′、SR′、-NR′2、-NHNR′2、-CHO、-COOR′、-CONR′2，其中R′选自H、甲基、乙基、烯丙基、乙酰基、-COCF3；
Y选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2，其中R选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z是N或CH；
而R1、R2和R3独立地选自H、-OH、OAc、-OBz、-OP(O2)OH。
式Ⅰ-E化合物为噻唑并[4，5-d]嘧啶α-或β-L核苷，其结构如下：其中X1为O、S、=NH、=NNH2、=NHOH、=NR，其中R选自烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、酰基；
X2为S、O或Se；
Y选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、OR、SR、NR2，其中R选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z是N或CH；
而R1、R2和R3独立地选自H、-OH、OAc、-OBz、-OP(O2)OH。
式Ⅰ-F化合物为β-L-嘌呤核苷，其结构如下：其中X选自H、R、-SNH2、-S(O)NH2、-SO2NH2、F、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2，其中R选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Y选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、OR、SR、NR2，其中R选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z1、Z2和Z3独立地选自C、N和CH；
而R1、R2和R3独立地选自H、-OH、OAc、-OBz、-OP(O2)OH。
用途
预计本发明化合物式Is Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ可用于治疗多种疾病，事实上可治疗对使用一种或多种该化合物有有利反应的任何情况。另外，具体地说，本发明化合物可用于治疗感染、侵染、癌症或肿瘤、或自身免疫性疾病。
用本发明化合物治疗的感染包括呼吸合胞体病毒(RSV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、1型和2型单纯疱疹、生殖器疱疹、角膜炎疱疹、脑炎疱疹、带状疱疹、人免疫缺陷病毒(HIV)、甲型流感病毒、hantann病毒(出血热)、人乳头瘤病毒(HPV)、麻疹和真菌。
本发明化合物治疗的侵染包括原虫侵染、蠕虫侵染及其它寄生虫侵染。
所治疗的癌症或肿瘤包括病毒引起的，并且该作用可能与抑制病毒感染细胞转变为赘生状态有关，与抑制转化细胞向其它正常细胞的扩散和/或阻止病毒转化细胞的生长。
所治疗的自身免疫性及其它疾病包括关节炎、牛皮癣、肠疾病、青少年糖尿病、狼疮、多发性硬化、痛风和痛风性关节炎、类风湿性关节炎、移植排斥、过敏和哮喘。
本发明化合物还有其它用途，包括在化学合成其它核苷或核苷酸类似物中用作中间体，这些核苷或核苷酸随后用作治疗剂或其它目的。
本发明的另一方面是治疗哺乳动物的方法，包括使用治疗和/或预防有效量的、含本发明化合物的药物。在此方面，此作用可涉及哺乳动物免疫系统中一些部分的调节，特别是调节Th1和Th2的淋巴因子特性。当对Th1和Th2淋巴因子的调节发生时，此调节可包括同时刺激Th1和Th2，同时抑制Th1和Th2，刺激Th1和Th2之一而抑制另一个，或双峰调节，即其对Th2/Th2水平的作用(如总体抑制)发生于低浓度，同时另一种作用(如刺激Th1或Th2之一而抑制另一个)发生在较高浓度。
总之，本发明最优选的用途为活性化合物对非靶向宿主细胞的细胞毒性相对较小，而对靶向细胞相对更具活性。就此而言，L-核苷比D-核苷稳定性加大，这可带来较好的药物动力学，因而也是有利的。因L-核苷不会被酶识别，并因此有较长的半衰期，故可得到此结果。
本发明化合物可以任何适宜的药物制剂并以任何适宜的给药方案给药。因此，可通过口服、非肠道(包括皮下注射、静脉内、肌肉内、通过胸骨注射或输液技术)、通过吸入喷雾、或直肠、局部等方式给药，在其单位剂量制剂中含常规无毒药用载体、辅剂或赋形剂。
例如，本发明化合物可与药用载体混和进行配制。例如，本发明化合物可以药用盐的形式口服给药。因为本发明化合物多数是水溶性的，所以它们可在生理盐水(例如，将pH缓冲至约7.2至7.5)中静脉给药。常规缓冲剂如磷酸盐、碳酸氢盐或枸橼酸盐可用于此目的。当然，本领域的普通技术人员可根据本说明书的提示对制剂进行改进，以得到特别给药途径的一些制剂，而不会使本发明的组合物失效或危害其治疗活性。具体地讲，为使本发明化合物在水或其它载体中更稳定而对它们进行的修饰，例如，可通过小改进(形成盐、酯化等)容易地完成，这是本领域技术人员熟知的。本领域技术人员还会知道修饰特定化合物的给药途径或剂量方案来控制这些化合物的药物动力学以给患者带来最大有利作用。
在某种药物剂型中，此化合物的前体药物，特别包括本发明化合物的酰化(乙酰化或其它)衍生物、吡啶酯和多种盐是优选的。本领域技术人员会认识到如何将本发明化合物修饰为前体药物形式以便于活性化合物向生物体宿主或患者体内靶位点转运。本领域技术人员还会利用所用此前体药物形式的有利药物动力学参数将本发明化合物转运到生物体宿主和患者体内的靶位点，以得到该化合物的最大预期作用。
此外，本发明化合物可单独或与治疗上述感染或疾病的其它制剂联合给药。本发明的联合治疗包括使用至少一种本发明化合物或其官能团衍生物和至少一种其它药物活性成分。该活性成分(一种或多种)及药物活性试剂可分别或一起给药，当分别给药时可同时或以任何顺序分别给药。选择该活性成分(一种或多种)和药物活性试剂(一种或多种)的量及给药的相关时间以得到所需的联合治疗作用。优选该联合治疗包括使用本发明的一种化合物或其生理可接受的官能团衍生物和下文提到的试剂之一。
这些其它治疗剂的实例包括能有效调节免疫系统或相关疾病的试剂，例如AZT、3TC、8-取代的鸟苷类似物、2′，3′-二脱氧核苷、白介素Ⅱ、干扰素如α-干扰素、妥卡雷琐、左旋咪唑、异丙肌苷和环木脂体。本发明的某些化合物通过降低其它化合物的代谢或灭活可有效提高本发明某些试剂的生物活性，并于是为此效果共同给药。
至于剂量，本领域技术人员会意识到治疗有效量将随所治疗的感染或疾病、其严重程度、所用治疗方案、所用试剂的药物动力学以及所治疗患者(动物或人)变化。有效量为1mg/kg患者体重或更低至25mg/kg患者体重或更高，这取决于所用化合物、所治疗的疾病或感染及给药途径。此剂量一般在患者中使活性化合物的有效血药浓度为约0.04至约100微克/毫升血。但是，适当的治疗方案为先使用小量，然后通过用药量直至产生不利副作用或已达到预期效果。
该活性化合物给药方式可在连续(静脉点滴)至每天几次口服给药(如Q.I.D)之间变化并可在其它给药途径中包括口服、局部、非肠道、肌肉内、静脉内、皮下、透皮(可包括渗透促进剂)、舌下及栓剂给药。
为了治疗本发明的药物组合物，优选本发明的治疗有效量的一种或多种化合物紧密地与常规药物配合技术的药用载体混合来制备一种剂型。根据给药如口服或非肠道给药所需剂型选择多种形式的载体。在制备口服剂型的药物组合物中，可使用任何常用药物介质。因此，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂，可使用适宜的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂如散剂、片剂、胶囊，以及固体剂型如栓剂，可使用适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖载体如葡萄糖、甘露醇、乳糖和相关载体、稀释剂、成颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，此片剂或胶囊可通过标准技术进行肠溶包衣或缓释处理。
对于非肠道给药制剂，载体一般包括灭菌水或氯化钠水溶液，还可包括其它组份如分散助剂。当然，当使用灭菌水并要保持无菌状态时，该组合物和载体也必须灭菌。还可制备注射混悬液，其中可使用适当的液体载体、助悬剂等。
实验结果
对九种L-鸟苷化合物进行体外实验，结果如下。这九种化合物如下：17316    8-巯基-L-鸟苷17317    2-氨基-9β-L-呋喃核糖基嘌呤-6-次磺酰胺(sulfenamide)17318    2-氨基-9β-L-呋喃核糖基嘌呤-6-亚磺酰胺(sulfinamide)17319    2-氨基-9β-L-呋喃核糖基嘌呤-6-磺酰胺17320    7-脱氮-8-氮杂-β-L-鸟苷17321    7-脱氮-8-氮杂-7-氨基-β-L-鸟苷17322    7-脱氮-8-氮杂-7-溴-β-L-鸟苷17323    8-氨基-3-βL-呋喃核糖基噻唑并4，3-二嘧啶-2，7-(3H,6H)-二
     酮17324    8-烯丙氧基-β-L-鸟苷
将采自健康供者的60ml血用Ficoll-Hupaqe密度梯度离心从血沉棕黄层分离外周血单核细胞(PBMCs)。然后用特别针对T细胞的Lymphokwik淋巴细胞分离试剂(LK-25T，One Lambda，Canoga Park CA)从PBMCs中纯化T细胞。再将平均收率为40-60×106的T细胞在37℃在20-30ml RPMI-AP5(RPMI-1640培养基(ICN，Costa Mesa，CA)，其中含20mM HEPES缓冲液，pH7.4、5％自体血浆、1％L-谷酰胺、1％青霉素/链霉素和0.05％2-巯基乙醇)中培养过夜，以除去任何污染粘附细胞。在所有实验中，用RPMI-AP5洗涤T细胞，然后以细胞浓度为1×106细胞/ml加入96孔微量板中。
通过加入500ng伊屋诺霉素和10ng佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(RMA)(Calbiochem，La Jolla，CA)将T细胞活化并在37℃孵育48-72小时。活化后立即用0.5至50μM被测鸟苷或用250-10000U/ml对照抗病毒剂α-干扰素(Accurate，Westbury，NY)处理PMA/伊屋诺霉素活化的T细胞，并在24小时后再处理。将每个板中的T细胞用于免疫荧光分析并将上清液用于细胞内细胞因子检测。活化后，将每个微量板中的900μl细胞上清液转移至另一微量板中进行细胞衍生细胞因子产生的分析。然后将这些细胞用于免疫荧光分析来检测细胞内细胞因子水平和细胞因子受体表达。
检测每个微量板中细胞上清液的细胞衍生人细胞因子浓度。使用商购的ELISA试剂盒(R&D系统Quantikine试剂盒，Minneapolis，MN)或使用IL-2-依赖性细胞系CTLL-2(ATTC，Rockville，MD)通过生物检测检测活化引起的白介素-2(IL-2)浓度的变化。用ELISA试剂盒检测活化引起的白介素-4(IL-4)、肿瘤坏死因子(TNFα)、白介素-8(IL-8)(R&D系统Quantikine试剂盒，Minneapolis，MN)和γ-干扰素(IFN-γ)(EndogenCambridge，MA)浓度。所有ELISA结果以pg/ml表示而CTLL-2生物检测以每分钟计数表示通过CTLL-2细胞3H-胸苷的IL-2依赖性细胞掺入(ICN，Costa Mesa，CA)。
九种L-鸟苷类似物对IL-2、TNFα、IFN-γ、IL-4和IL-5浓度的各个结果见图7。
合成
本发明化合物可按照对每个本领域技术人员熟知的合成方法制备。总之，本发明化合物通过适宜的核苷碱基与需要的糖合成子缩合生成保护的L-核苷，将其糖的羟基保护基进一步处理或脱保护最终得到核苷类似物，该核苷类似物具有所需的L-构型的呋喃核糖基部分。
方案1显示了某些7-和8-取代的L-鸟苷类似物的合成。核糖1在C-1位甲基化并将所得产物2苯甲酰基化得到化合物3，通过用乙酸酐在硫酸的存在下处理将化合物3转变为化合物4。用常用方法(Vorbruggen等，Chem.Ber.，1981，14，1234)，4和甲硅烷基化N2-乙酰基鸟嘌呤在三氟甲磺酸三甲硅烷的存在下反应得到化合物5。在甲醇中用氨气将5转变为6。5溴化得到8-溴代衍生物7，通过用烯丙醇和氢化钠处理将7转变为8-烯丙氧基-衍生物8。在水-甲醇中加热8得到7-烯丙基-8-氧代衍生物9，将其氢化得到7-丙基-8-氧代-L-鸟苷10。
方案2：将3-脱氮鸟苷11(Cook等，J.Med.Chem.1976，27，1389)用乙酸酐在吡啶中处理得到N2-乙酰基-3-脱氮鸟嘌呤12，将其甲硅烷基化并与1-乙酰基-2，3，5-O-三苯甲酰基-L-核糖偶联得到化合物13。
方案3显示了6-巯基-L-鸟苷及其衍生物的合成。N2-乙酰基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-鸟苷5用五硫化二磷处理(Fox等，J.Am.Chem.Soc.1958，80，1669)转变为6-巯基衍生物15，将其脱保护得到6-巯基-β-L-鸟苷16。16与就地生成的NH2-Cl反应制备次磺酰胺衍生物17。用MCPBA将此次磺酰胺17氧化，通过控制试剂的量得到亚磺酰胺18和磺酰胺19(Revankar等，J.Med.Chem.1990，33，121)。
方案4显示了1-β-呋喃核糖基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮及衍生物的合成。将商购的4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶20与保护的L-核糖偶联得到保护的核苷21，将其脱保护得到1-β-L呋喃核糖基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮22。类似地，将3-溴-4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶23(Cottam等，J.Med.Chem.1984，27，1119)与L-核糖偶联得到保护的核苷24，将其脱保护得到3-溴-1-β-L-呋喃核糖基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮25。在铜和氯化亚铜的存在下在100℃用氨处理24得到3-氨基衍生物26。
方案5显示了8-氮杂-7-脱氮-L-乌苷类似物的合成。将3，6-二溴吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮27(Petrie等，J.Med.Chem.1985，28，1010)与保护的L-核糖偶联得到核苷28，用氨处理后得到8-氮杂-7-脱氮-β-L-鸟苷29。在120℃用氨处理28得到3-氨基衍生物30。在Pd/C上将29氢化得到8-氮杂-7-脱氮-β-L-鸟苷31。
方案6：将5-氨基噻唑并[4,5-d]嘧啶2，7(3H,6H)-二酮32(Baker等，J.Chem.Soc.C1970，2478)与脱保护的核糖偶联得到核苷33。化合物33可用硝基苯乙基保护，然后用亚硝酸丁酯和氟化氢在吡啶中处理得到氟化物衍生物35。用亚硝酸叔丁酯在THF中处理33(Nagahara等，J.Med.Chem.1990，33，407)可把氨基替换为氢得到36。
方案1-6中描述的化合物为β-L-鸟苷类似物。可用相似的方法制备相应的α-L-类似物，但是其中L-核糖的保护基不同。将1-乙酰基-2，3，5-O-三苯甲酰基-L-呋喃核糖替换为1-溴-β-L-核糖衍生物作为试剂，这样将产生主要产物α-L-核苷。
实施例
下面给出了在申请人实验室进行的实验样本。这些实施例广泛但并不全面。进行的这些工作包括以下所有样本，但是并不受这些实施例的限制。
                          实施例1
                    1-O-甲基-L-呋喃核糖2
室温将干燥氯化氢(4.4g，0.12mol)的冷甲醇(100ml)溶液慢慢加入到L-(+)-核糖1溶液(50g，0.33mol在1000ml甲醇中)。加毕，将此溶液搅拌2.5小时并用吡啶(100ml)停止反应。将此混合物搅拌10分钟并将溶剂蒸发。将此残余物溶解于吡啶(100ml)中并将所得溶液浓缩至干得到1-O-甲基-L-呋喃核糖2，为淡黄色浆液。
                                  实施例2
          1-O-甲基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-L-呋喃核糖3
0℃在10分钟内将苯甲酰氯(154.5g，1.1mol)滴加至1-O-甲基-L-呋喃核糖2(0.33mol)的吡啶(350ml)溶液中。加毕，将此溶液室温放置14小时，并在0℃用水(50ml)搅拌1小时以停止反应。用二氯甲烷(2×100ml)萃取水层并将合并的有机层浓缩。将此残余物溶解于二氯甲烷(500ml)中，用饱和碳酸氢钠(3×100ml)、水(200ml)、盐水(200ml)连续洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并用甲苯(2×300ml)蒸发。真空进一步干燥得到1-O-甲基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-L-呋喃核糖3，为黄色浆液(80g，0.17mol)。
                                  实施例3
        1-O-乙酰基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-L-呋喃核糖4
室温将1-O-甲基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-L-呋喃核糖3(80g，0.17mol)溶解于乙酸(354ml)和乙酸酐(36ml)的混合物中。将所得溶液冷却至0℃并滴加硫酸(96％，8.23g，0.084mol)。加毕，将此反应混合物室温放置18小时，倒在冰(500g)上，并搅拌至冰融化。加入乙酸乙酯(1.2L)，再加入水(1L)。用水/盐水混合物(4/1比例)、饱和碳酸氢钠(500ml)、盐水(500ml)洗涤此有机层，通过硅胶垫过滤，并浓缩得到粗品，为黄色固体。用己烷/乙酸乙酯(300ml/100ml)重结晶得到1-O-乙酰基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-L-呋喃核糖4，为白色针状物(50g，从L-核糖的总收率为59.6％)。
                          实施例4
  N2-乙酰基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-鸟苷5
在80℃将N2-乙酰基鸟嘌呤(4.125g，21.35mmol)于吡啶(50ml)中悬浮25分钟。然后高真空蒸发掉吡啶。重复一次同样的步骤。将所得物质真空干燥过夜并通过与过量的HMDS(50ml)、吡啶(10ml)和TMSCl(150 □L)在氩气中甲硅烷基化2.5小时。将此反应混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残余的HMDS和吡啶与二甲苯(2×40ml)一起共蒸发。将此甲硅烷基化的碱基悬浮于二氯乙烷(70ml)中并与1-乙酰基-2，3，5-O-三苯甲酰基-L-核糖(9.71g，19.22mmol)的二氯乙烷(182ml)溶液合并。将所得混悬液在氩气氛下在回流温度搅拌10分钟。并滴加(20分钟)TMS-三氟甲磺酸盐(4.50ml，23.276mmol)的二氯乙烷(35ml)溶液。将所得反应混合物回流搅拌1.5小时，冷却至室温并用二氯甲烷(500ml)稀释。用冷碳酸氢钠(5％水溶液，2×150ml)、盐水(150ml)洗涤此有机溶液，干燥并蒸发至干。反应混合物通过闪式色谱(400g硅胶，洗脱剂：28％乙酸乙酯、2％乙醇的二氯甲烷溶液，v/v)纯化得到5.60g(46％)N2-乙酰基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-鸟苷5。
                          实施例6
                        8-溴-β-L-鸟苷7
向L-鸟苷6(1.24g)在水(7.5ml)中的悬浮液中，分批加入25ml饱和溴水，其中含0.35ml溴。过滤出固体，用冷水、冷丙酮连续洗涤，并干燥。用水结晶得到纯8-溴-L-鸟苷7，为无色固体。
                          实施例7
                    8-烯丙氧基-β-L-鸟苷8
向氢化钠(984mg)在无水DMSO(30ml)中的搅拌混合物中，滴加烯丙基醇(10ml)，随后加入存在于DMSO(10ml)中的8-溴-L-鸟苷7(1.78g，4.92mmol)。将此所得反应混合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温，并用乙醚(350ml)稀释。滤出所得沉淀，溶解于水(18ml)，并用乙酸中和。滤出所得沉淀并用水/甲醇重结晶得到836mg 8-烯丙氧基-β-L-鸟苷8，为微黄色固体。
                          实施例8
                7-烯丙基-8-氧代-β-L-鸟苷9
将8-亚丙氧基鸟苷8(560mg)在甲醇-水(50ml，1∶1，v/v)中的混合物回流搅拌，2小时后形成清澈的溶液。将此溶液在回流5小时并冷却至室温。滤出棕色沉淀(副产物)并浓缩滤液得到粗品。用水-乙醇结晶得到83mg标题化合物，为浅棕色固体。将此滤液浓缩并将此残余物在硅胶上用5％三乙胺和20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱进行色谱纯化得到260mg 7-烯丙基-8-氧代-β-L-鸟苷9，为无色固体。
                        实施例10
                  N2-乙酰基-3-脱氮鸟苷12
向存在于无水吡啶(30ml)的3-脱氮鸟苷11(2.0g)的悬浮液中加入乙酸酐(5ml)并将所得反应混合物加热至90℃。固体逐渐溶解并形成棕色溶液。10分钟后再次发生沉淀。再将此混合物在90℃搅拌90分钟并冷却至50℃。滤出沉淀并用乙腈、水和乙腈洗涤得到1.79g N2-乙酰基-3-脱氮鸟苷12，为浅棕色固体。
                          实施例11
                N2-乙酰基-3-脱氮-β-L-鸟苷14
将N2-乙酰基-3-脱氮鸟苷12(576mg，3.0mmol)、六甲基二硅烷(HMDS，15ml)、吡啶(2ml)和硫酸铵(10mg)的悬浮液回流搅拌并排除潮气2.5小时。蒸发溶剂并将此残余物真空干燥2小时得到泡沫状浆液。将此残余物溶解于二氯甲烷(无水，30ml)中并加入1-乙酰基-2，3，5-三苯甲酰基-L-核糖(1.51g，3.0mmol)，随后慢慢加入三氟甲磺酸三甲硅烷(4.5mmol，0.81ml)。将所得溶液回流20小时。蒸发溶剂并将此残余物溶解于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上用存在于二氯甲烷中的5％三乙胺和2-10％乙醇洗脱进行色谱纯化得到三个主要产物：340mg高Rf产物、368mg中Rf产物和335mg低Rf产物，它们都是微黄色固体。
                            实施例12
      N2-乙酰基-6-巯基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-鸟苷15
向搅拌的、N2-乙酰基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-鸟苷5(5.60g，8.78mmol)和五硫化二磷(8.0g，36.0mmol)在吡啶(210ml)中的悬液中，滴加水(590L)并将所得反应混合物加热回流8小时。当此溶液开始失去其浊度时就加入几滴水。回流的末期蒸发掉吡啶得到稀浆液，将其缓慢加入剧烈搅拌的沸水(1000ml)中。将所得混合物搅拌45分钟并用乙酸乙酯(3×250ml)萃取。用盐水(2×200ml)、水(2×100ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥并蒸发至干。在硅胶(400g)上用存在于二氯甲烷中的23％乙酸乙酯、2％乙醇(v/v)洗脱进行色谱纯化得到3.53g(61.5％)N2-乙酰基-6-巯基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-鸟苷15，为无色固体。
                        实施例13
                    6-巯基-β-L-鸟苷16
将N2-乙酰基-6-巯基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-鸟苷15(3.53g，5.40mmol)在饱和氨-甲醇(200ml)中的溶液室温搅拌62小时。蒸发掉氨和甲醇并用氯仿研磨此残余物。滤出沉淀并用温氯仿(50ml)洗涤，将其再溶解于稀氨水中，并用乙酸酸化。滤出所得沉淀并真空干燥得到1.48g(91.6％)6-巯基-β-L-鸟苷16，为无色固体。
                            实施例14
        2-氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤-6-次磺酰胺17
向搅拌的、在冰浴中冷却至0℃的次氯酸钠水溶液(5.25％，2.25ml，1.725mmol)中，加入冷却至0℃的氢氧化铵(1.4M，6ml，8.4mmol)。在0℃将所得混合物搅拌15分钟并加入在2M氢氧化钾(750ml)中的6-巯基-L-鸟苷16(450mg，1.5mmol)的冷溶液。将此反应混合物搅拌2小时直至其温度回到室温。滤出所得沉淀，用乙醇洗涤，过滤并干燥得到240mg(51％)2-氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤-6-次磺酰胺17，为无色固体。
                            实施例15
          2-氨基-9-(B-L-呋喃核糖基)嘌呤-6-亚磺酰胺18
在-10℃盐-冰浴中，将2-氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤-6-次磺酰胺17(200mg，0.637mmol)、乙醇(90ml)和水(6.4ml)的混合物剧烈搅拌。在15分钟内滴加MCPBA(80％，137.0mg，0.637mmol)在5.5ml乙醇中的溶液。随着冰的熔化，搅拌此混合物，混合物变暖(8小时)，并在室温再搅拌14小时。滤出少量沉淀并在23℃将此滤液蒸发至干。用乙醚(30ml)研磨此残余物并过滤收集固体，用乙醚(10ml)洗涤。再将此固体悬浮于乙醚(25ml)中，过滤，并干燥得到182mg(87％)2-氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤-6-亚磺酰胺18，为无色固体。
                          实施例16
        2-氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤-6-磺酰胺19
室温向2-氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤-6-次磺酰胺17(150mg，0.478mmol)的乙醇(28.5ml)的搅拌混悬液中，在1小时内分批加入MCPBA(80％，412.0mg，1.91mmol)在2.8ml乙醇中的溶液。3小时后此反应混合物变清澈。室温将此溶液再搅拌15小时，变为絮状。室温将此反应混合物浓缩至干。用乙醚(30ml)研磨此残余物并过滤收集固体。将此粗品溶解于甲醇/水混合物中并吸收进硅胶(2.0g)中。蒸发溶剂并将含有产物的干燥硅胶装载到充满二氯甲烷的闪式硅胶柱(100g)上。用20％甲醇的二氯甲烷溶液(v/v)洗脱得到87mg(52.6％)2-氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤-6-磺酰胺19，为无色固体。
                                    实施例17
              1-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)
                  吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮21
将4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶20(100mg，0.74mmol)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷(HMDS，10ml)和硫酸铵(10mg，0.076mmol)的混合物加热回流3小时形成清澈溶液。将过量HMDS蒸发得到黄色固体，真空干燥15分钟。加入1-O-乙酰基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-L-呋喃核糖(370mg，0.74mmol)，随后加入乙腈(无水，5ml)。室温向上述浆中滴加三氟甲磺酸三甲硅烷盐(245mg，1.1mmol)。加毕，将此清澈溶液室温放置14小时。蒸发溶剂并将此黄色残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，用饱和碳酸氢(2×20ml)、水(3×20ml)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上进行闪式色谱(在二氯甲烷中的5％甲醇为洗脱剂)得到1-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮21，为白色固体(177mg，41.5％)。
                          实施例18
        1-β-L-呋喃核糖基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮22
在0℃，将1-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮21(152mg，0.26mmol)溶解于用氨饱和的甲醇(75ml)中。将所得溶液室温放置24小时并浓缩。将此残余物溶解于水(30ml)，用乙酸乙酯(3×15ml)洗涤。将水蒸发后，在乙腈(2ml)中将此结晶固体浸泡，过滤，并真空干燥得到1-β-L-呋喃核糖基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮22，为白色晶体(70mg，99％)。
                                实施例19
        3-溴-1-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)
                吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮24
将乙腈(30ml)加入到3-溴-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮23(1.08g，4.0mmol)和1-O-乙酰基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(3.02g，6.0mmol)的混合物中。将所得浆液加热回流并滴加三氟硼烷乙醚合物(851mg，6.0mmol)。将所得溶液加热回流过夜。蒸发溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)中，用饱和碳酸氢钠、水洗涤所得溶液，用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上(5％丙酮的二氯甲烷溶液)进行闪式色谱纯化得到3-溴-1-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮24，为淡黄色固体(1.1g，41.7％)。
                      实施例20
3-溴-1-β-L-呋喃核糖基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮25在0℃，将3-溴-1-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮24(280mg，0.43mmol)溶解于用氨饱和的甲醇(25ml)中。将此溶液在密封的、不锈钢球中在100℃加热6小时。冷却后，蒸发掉氨和甲醇。将此残余物溶解于水(40ml)，用乙酸乙酯(4×20ml)洗涤，并浓缩。在乙腈中浸泡此残余物并将所得固体过滤，真空干燥得到3-溴-1-β-L-呋喃核糖基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮25，为白色固体(140mg，95％)。
                          实施例21
                  3-氨基-1-β-L-呋喃核糖基
                吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮26
在0℃，将3-溴-1-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮24(714mg，1.08mmol)溶解于用氨饱和的甲醇(30ml)中。加入薄铜线(21mg，0.33mol)和氯化亚铜(33mg，0.33mmol)。将此混合物在密封的、不锈钢球中在100℃加热16小时。冷却后，向此反应混合物中加入硅胶(2g)并蒸发溶剂。将吸附有粗品的硅胶装载到硅胶柱上并用5％三乙胺、17％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱。通过重结晶(95％乙醇)将此产物进一步纯化得到3-氨基-1-β-L-呋喃核糖基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮26，为白色针状物(110mg，36％)。
                                    实施例22
        3，6-二溴-1-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)
                吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮28
将乙腈(80ml)加入到3，6-溴吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮27(1.18g，4.0mmol)和1-O-乙酰基-2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-L-呋喃核糖(3.02g，6.0mmol)的混合物中。将所得浆液加热回流，随后慢慢加入三氟硼烷乙醚合物(851mg，6.0mmol)。将此反应混合物加热回流6小时。除去溶剂后，将残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中，用饱和碳酸氢钠(2×50ml)、水(2×50ml)洗涤所得溶液，用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上(5％丙酮的二氯甲烷溶液)将此粗品进行闪式色谱纯化得到3，6-二溴-1-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮28，为淡黄色泡沫(1.49g，50.5％)。
                              实施例23
                    3-溴-7-脱氮-8-氮杂-β-L-鸟苷29
将3，6-二溴-1-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-b-L-呋喃核糖基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮28(260mg，0.35mmol)溶解于用氨饱和的甲醇(20ml)中。将此溶液在密封的、不锈钢球中在120℃加热16小时。冷却并除去溶剂后，将此残余物溶解于水(100ml)，用二氯甲烷(5×15ml)洗涤，并浓缩得到黄色固体。将此固体溶解于甲醇和二氯甲烷(1∶1)的混合物中并通过硅胶垫。将滤液浓缩并将固体残余物溶解于甲醇(5ml)中，然后慢慢加入乙醚(40ml)。滤出所得沉淀，用乙醚洗涤(2×2ml)，真空干燥得到在乙腈中浸泡此残余物并将所得固体过滤，真空干燥得到3-溴-7-脱氮-8-氮杂-β-L-鸟苷29，为米白色固体(102.2mg，80.2％)。
                            实施例24
                3-氨基-7-脱氮-8-氮杂-β-L-鸟苷25
在0℃，将3，6-二溴-1-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮28(500mg，0.68mmol)溶解于用氨饱和的甲醇(50ml)中。加入薄铜线(21.5mg，0.34mol)和氯化亚铜(19.8mg，0.20mmol)。将此混合物在密封的、不锈钢球中在120℃加热16小时。冷却并除去溶剂后，将此残余物溶解于甲醇中，滤出固体，并将此滤液浓缩。在硅胶上(20％甲醇的二氯甲烷溶液)进行闪式色谱将此残余物纯化得到3-氨基-7-脱氮-8-氮杂-L-鸟苷30，为白色固体(62mg，30.9％)。
                          实施例25
                  7-脱氮-8氮杂-L-鸟苷26
将3-溴-7-脱氮-8氮杂-L-鸟苷29(246mg，0.68mmol)溶解于乙醇(50％，60ml)中，随后加入10％Pd/C(67mg)。将此混合物在50psi氢气压下室温摇动6小时。滤出钯催化剂并浓缩滤液。将粗品溶解于甲醇中，然后加入硅胶(2g)。除去甲醇后，将吸附有粗品的干燥硅胶装载在硅胶柱上并用17％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到7-脱氮-8氮杂-β-L-鸟苷31，为白色固体(102.4mg，53.2％)。
                                  实施例26
5-氨基-3-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基噻唑并[4,5-d]嘧啶-
                      2，7(6H)-二酮34
将5-氨基噻唑并[4,5-d]嘧啶-2，7(6H)-二酮32(400mg，2.71mmol)悬浮于乙腈(16ml)中并加入六甲基二硅烷(0.96ml)、三甲基氯硅烷(0.55ml)和三氟甲磺酸三甲硅烷(0.9ml)。将此混合物搅拌回流3.5小时。滴加三甲基硅烷基三氟甲磺酸盐(0.45ml)的乙腈(1.0ml)溶液，搅拌并继续再加热30分钟。加入1-O-乙酰基-2，3，5-O-三苯甲酰基-L-呋喃核糖(1.22g，2.28mmol)在乙腈(4.1ml)中的浆并将此混合物搅拌回流30分钟。将此反应混合物冷却并慢慢倒入碳酸氢钠(2.81g)和水(96ml)剧烈搅拌的混合物中，这样产生粘稠固体。加入乙酸乙酯，搅拌此混合物至固体溶解。用乙酸乙酯将此水层萃取两次并用碳酸氢钠洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。将此粗品通过色谱在硅胶上用存在于二氯甲烷中的5％三乙胺和5％乙醇洗脱纯化得到1.10g 5-氨基-3-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2，7(6H)-二酮33，为白色固体。
将5-氨基-3-(2′，3′，5′-O-三苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2，7(6H)-二酮33(1.09g，1.717mmol)溶解于甲醇(25ml)中并加入甲醇钠(5.4M甲醇溶液，0.64ml)。将此溶液室温放置64小时。将大部分甲醇蒸发并加入水(20ml)和Amberite H-Form(1.0g)。将此悬浮液温柔搅拌20分钟并抽滤需树脂，用水(2×10ml)洗涤。浓缩此滤液并将此粗品用甲醇结晶纯化得到368mg 5-氨基-3-β-L-呋喃核糖基噻唑并[4,5-d]嘧啶-2，7(6H)-二酮34，为无水固体。
                              实施例28
        5-氰基甲基-1-(2，3，5-O-三苯甲酰基-L-呋喃核糖基)
                      咪唑-4-羧酸甲酯
将5-氰基甲基咪唑-4-羧酸甲酯37(Robins等，J.Org.Chem.1963，28，3041，500mg，3.02mmol)与HMDS(8ml)和硫酸铵(30mg)在无水条件下回流12小时。减压蒸馏除去过量的HMDS得到三甲硅烷基衍生物，为黄棕色油状物。将此油状物溶解于干燥的1，2-二氯乙烷(20ml)中并加入l-O-乙酰基-2，3，5-三苯甲酰基呋喃核糖(1.53g，3.03mmol)，熔化加入氯化锡(516L，4.39mmol)。将此反应混合物室温搅拌18小时，然后倒入到冷的5％碳酸氢钠水溶液(50ml)中。通过硅藻土板滤出沉淀并用氯仿(3×50ml)萃取滤液。用硫酸钠干燥此萃取物并减压蒸发得到淡棕色泡沫(1.8g)。将此物质在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱进行色谱纯化得到1.65g(89％)5-氰基甲基-1-(2，3，5-O-三苯甲酰基-L-呋喃核糖基)咪唑-4-羧酸甲酯，为无色固体。
                        实施例29
                      3-脱氮-β-L-鸟苷
在0℃将5-氰基甲基-1-(2，3，5-O-三苯甲酰基-L-呋喃核糖基)咪唑-4-羧酸甲酯38(1.03g，1.69mmol)溶解于甲醇(60ml)中并用干燥氨气饱和。将此反应混合物置于密封的不锈钢球中并在100℃保持18小时。将此混合物冷却至室温并蒸发至干，用氯仿(5×10ml)洗涤，并干燥。将此粗品用水重结晶得到320mg(70％)3-脱氮-β-L-鸟苷，为无色固体。
                        实施例30
                3-溴-3-脱氮-β-L-鸟苷40
0℃，向存在于8ml水/甲醇(1∶1)的3-脱氮-β-L-鸟苷39(200mg，0.708mmol)的搅拌溶液中，加入溴(20mL，0.39mmol)。搅拌15分钟后，将此反应混合物蒸发至干。将粗产物悬浮于氯仿中，并干燥得到210mg(82％)3-溴-3-脱氮-β-L-鸟苷40，为无色固体。

Claims (15)

1．结构为式Ⅰ的化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R2′和R3′独立地选自H、OH、NH2、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR′、-NR′2、-SR′、-NHNH2、-NHOH、CHO、COOR′、CONR′2、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的链炔基、取代的芳基、取代的芳烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR″、NO2、-NR″2、SR″、-NHNH2、-NHOH、COOR″、CONR″2，而其中R′和R″为H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基；
W=O、S、CH2、Se；
Z1、Z2独立地选自N、C、CH；
Z3、Z4、Z5独立地选自-CR-、-NR-、-O-、-S-、-Se-、-C=O、-C=S、-S=O、-CR=CR-、-CR=N-、-N=N-，其中R选自H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR′、-NR′2、-SR′、-NHNH2、-NHOH、-NO2、CHO、COOR′、CONH2、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(NOH)-NH2、=O、=NH、=NOH、=NR、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的链炔基、取代的芳基、取代的芳烷基，其中取代基选自H、-OH、NH2、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-COOR″、-CONR″2、-OR″、-NR″2、-SR″、-NHNH2、-NHOH、-NO2，而其中R′和R″为H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z3和Z4或Z4和Z5之间的化学键选自C-C、C=C、C-N、C=N、N-N、N=N、C-S、N-S；
X和Y独立地选自H、OH、NH2、F、Cl、Br、I、N3、-S-NH2、-S(O)-NH2、-S(O2)-NH2、-CN、-COOR′、-CONR′2、OR′、-NR′2、-SR′、-NHNH2、-NHOH、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的链炔基、取代的芳基、取代的芳烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR″、NO2、-NR″2、SR″、-NHNH2、-NHOH，而其中R′和R″为H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基；
条件是：当W是O，R1和R4是H，R2、R3和R5是OH时，Z1、Z2和Z5不是N，Z3不是S，Z4不是CO，Y不是NH2，X不是OH。
2．权利要求1所述的化合物，进一步包括8-取代的α-或β-L鸟苷类似物，其结构为式Ⅰ-A：其中X选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2、-NHNH2、-NHOH、-CHO、-CONH2、-COOR及-L-A；其中R选自烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；L是连接基团，选自烷基、链烯基、链炔基和芳烷基；而A选自H、-OR′、-SR′、-NR′2、-NHNR′2、-CHO、-COOR′、-CONR′2，其中R′选自H、甲基、乙基、烯丙基、乙酰基、-COCF3；
Y选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、CN、OR、SR、NR2，其中R选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z是N或CH；
而R1、R2和R3独立地选自H、-OH、-OAc、-OBz、-OP(O2)OH；
条件是：当R1、R2和R3是OH时，Z不是N，Y不是NH2，X不是H，并且当R1、R2和R3是OH时，Z不是CH，Y不是NH((CO)CH3)，X不是H。
3．权利要求1所述的化合物，进一步包括7-取代-8-氧代-α-或β-L-鸟苷类似物，其结构为式Ⅰ-B：
Figure 0012245900041
其中X选自H、R、-NH2、-CHO、-COOR及-L-A，其中R选自烷基、链烯基、链炔基、芳烷基；L是连接基团，选自烷基、链烯基、链炔基和芳烷基；而A选自H、F、Cl、Br、I、-OR′、-SR′、-NR′2、-NHNH2、-NHOH、N3、-CHO、-CONH2、-COOR′、-CN，其中R′选自甲基、乙基、烯丙基、乙酰基、COCF3；
Y选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2，其中R选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z是N或CH；
而R1、R2和R3独立地选自H、-OH、-OAc、-OBz、-OP(O2)OH；
条件是：当R1、R2和R3是OH时，Z不是N，Y不是NH2，X不是丙基。
4．权利要求1所述的化合物，进一步包括7-脱氮-7，8-单-或二取代的α-或β-L-乌苷类似物，其结构为式Ⅰ-C：其中X1和X2独立地选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2、-NHNH2、-NHOH、-CHO、-CONH2、-COOR及-L-A；其中R选自烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；L是连接基团，选自烷基、链烯基、链炔基和芳烷基；而A选自H、-OR′、-SR′、-NR′2、-NHNR′2、-CHO、-COOR′、-CONR′2，其中R′选自H、甲基、乙基、烯丙基、乙酰基、-COCF3；
Y选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2，其中R选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z是N或CH；
而R1、R2和R3独立地选自H、-OH、OAc、-OBz、-OP(O2)OH；
条件是：当R1、R2和R3是OH时，Z不是N，Y不是H，X1不是氨甲酰肟，X2不是H。
5．权利要求1所述的化合物，进一步包括7-脱氮-8-氮杂-7-α-或β-L-鸟苷类似物，其结构为式Ⅰ-D：其中X选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2、-NHNH2、-NHOH、-CHO、-CONH2、-COOR及-L-A；其中R选自烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；L是连接基团，选自烷基、链烯基、链炔基和芳烷基；而A选自H、-OR′、SR′、-NR′2、-NHNR′2、-CHO、-COOR′、-CONR′2，其中R′选自H、甲基、乙基、烯丙基、乙酰基、-COCF3；
Y选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2，其中R选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z是N或CH；
而R1、R2和R3独立地选自H、-OH、OAc、-OBz、-OP(O2)OH。
6．权利要求1所述的化合物，进一步包括噻唑并[4,5-d]嘧啶α-或β-L核苷，其结构为式Ⅰ-E：其中X1为O、S、=NH、=NNH2、=NHOH、=NR，其中R选自烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、酰基；
X2为S、O或Se；
Y选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2，其中R选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z是N或CH；
而R1、R2和R3独立地选自H、-OH、-OAc、-OBz、-OP(O2)OH。
7．权利要求1所述的化合物，进一步包括α-或β-L-嘌呤核苷，其结构为式Ⅰ-F：
Figure 0012245900062
其中X选自H、R、-SNH2、-S(O)NH2、-SO2NH2、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2，其中R选自H，烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Y选自H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2，其中R选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、乙酰基、酰基、磺酰基；
Z1、Z2和Z3独立地选自C、N和CH；
而R1、R2和R3独立地选自H、-OH、OAc、-OBz、-OP(O2)OH。
8．含有权利要求1-7任一项所述化合物，或其药用酯或盐，和与其混合的至少一种药用载体的药物组合物。
9．患有对使用权利要求1-7任一项所述化合物有有利反应的疾病的病人的治疗方法，包括：
提供此化合物；
给该患者使用一定剂量的该化合物；
并控制对患者的有效性和副作用。
10．权利要求9所述的方法，其中疾病包括感染。
11．权利要求9所述的方法，其中疾病包括侵染。
12．权利要求9所述的方法，其中疾病包括赘生物。
13．权利要求9所述的方法，其中疾病包括自身免疫性疾病。
14．权利要求9所述的方法，其中给患者使用该化合物的步骤包括使用治疗有效量的该化合物。
15．调节患者的Th1和Th2活性的方法，包括：
提供权利要求1-7任一项所述的化合物；
并给患者使用一定剂量的该化合物。
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