CN1076021C - 作为抗乙肝(hbv)及抗hiv药物的l-2',3',-二去氧核苷类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一些二去氧核苷类似物的发现,它包含有L构型(与自然存在的D构型相反)的二去氧呋喃糖基团且具有未预料到的抗乙型肝炎(HBV)活性。特别是,本发明的化合物对该病毒的复制具有较强的抑制性且对宿主细胞(即,动物或人体组织)毒性较低。本发明的化合物基本上可用作HBV、HIV及其它反转录病毒生长与复制的抑制剂,尤其是对HBV。化合物1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)-5-氟胞嘧啶是一种对宿主细胞具有较低毒性的强抗HIV药物。
Description
本发明涉及二去氧核苷类似物。这些化合物具有明显的抗病毒,尤其是抗乙肝病毒的活性。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和抑制乙肝病毒生长或复制的方法,以及治疗动物,特别是人类乙肝病毒感染的方法。
乙肝病毒(HBV)的感染在世界上是一主要的健康难题。HBV是急性和慢性肝炎二者的诱因。估计全世界有二亿以上的人是HBV的慢性携带者。
HBV属于肝炎DNA病毒(Hepadnaviridae)科。其包括数种引起小型啮齿动物原发性感染的病毒。所有肝炎DNA病毒科的病毒具有许多共同的特性,例如:形态的外观、抗原的构造及DNA的大小和结构。该科病毒继发感染的病理性质非常相似。研究表明,该科病毒的复制与传播依赖一RNA中间体的反转录酶。
HBV本身是一双股螺旋DNA病毒。其DNA聚合酶可催化DNA-依赖性和RNA-依赖性的RNA的合成。HBV的生命周期,与DNA的复制过程中的逆转录酶有关。目前尚无治疗HBV感染的有效药物。
对乙肝病毒感染最好的预防是接种。但是,尽管有免疫计划,此疾病仍是一严重的世界性问题。尽管急性乙肝通常具有自限性,多数情况下仍可能转成慢性疾病。且乙肝病毒感染有突发为严重的肝炎的危险。另外,乙肝病毒感染通常与肝癌密切相关。
目前,对于慢性乙肝病毒感染的治疗包括给予α-干扰素和各种核苷类似物,如阿糖腺苷或阿糖腺嘌呤核苷酸(ara-Amp)。这些治疗方式的成功是有限的。使用AZT,无环鸟苷和foscarnet(于突发性肝炎的情况下)用来治疗肝炎,即使有成功也是极少数的。
文献中报道了几种具有强的抗培养中乙肝病毒活性的2′,3′-二去氧核苷类似物。特别是,(+)和(-)-2′,3′-二去氧-3′-噻基胞苷((±)SddC)的核苷类似物对乙肝病毒可产生强烈抑制作用,特别有趣的是其左旋(-)异构体具有较强活性且其毒性相对较低。5-氟类似物((±)5-FSddC)也已表明具强活性。(Chang,et al.,Jour.Biol.Chem.,267,222414,1992及Chang,et al.,Jour.Biol.Chem.,267,13938,1992)。
爱滋病(AIDS)是另一最近研究较多但成效甚少的病毒性疾病。AIDS是一种通常由人体致病性逆转录病毒所引起的致命疾病,该病毒已知为人体T-淋巴细胞亲和性病毒第三型(HTLVIII),淋巴腺性相关病毒(LAV)或人体免疫缺乏性病毒(HIV)。
与其它T淋巴细胞亲和性反转录病毒比较,HTLVI和II、HTLVIII(HIV)及淋巴腺性病毒,均为不具备致死活性的非变型细胞病变病毒。病毒复制过程在AIDS进行中是很重要的,进而认为反转录酶在HIV的形成和生活周期中及疾病进行中起重要的作用,因此,在开发抗AIDS有效药物时,这种酶可作为特别适合的靶向,因为在未感染的宿主细胞中缺乏此酶。最近,研究了一些抗病毒药物用作有效的抗AIDS药物,包括三氮唑核苷、苏拉明等。
一些核苷类在治疗HIV感染上起着重要的作用。3′-叠氮-3′-去氧胸苷(AZT)是一个主要的例子,尽管最近有报道对其效果有些怀疑。一些2′,3′-二去氧核苷类似物也具有明显的抗人体免疫缺乏病毒(HIV)的活性,其包括3′-去氧-2′,3′-二去氢胸苷(D4T)、2′,3′-二去氧-2′,3′-二去氢鸟苷的碳环类似物(Carbovir)、2′,3′-二去氧胞苷(DDC)、3′-叠氮-2′,3′-二去氧鸟苷(AZG)、2′,3′-二去氧肌苷(DDI)、2′,3′-二去氧-2′,3′-二去氢胞苷(D4C)、3′-氟-2′,3′-二去氧腺苷、3′-氟-3′-去氧胸苷和3′-叠氮-2′,3′-二去氧尿苷。参见Larder等人,Antimicrob.Agents Chemother.,34,436(1990)。这些类似物中某些,包括ddC,目前被用作抗HIV药物。在这些二去氧核苷中,ddC是HIV最强的抑制剂。
尽管研究重点集中于发现有效的抗HBV和HIV的治疗程序,且已合成并表征了一些能抗-HBV和抗HIV的核苷类似物,但理想的药物尚未发现。
对于抗反转录病毒,包括HBV和HIV,优化其治疗程序的主要困难在于,在提供可接受的抗病毒活性的同时,需降低目前许多抗病毒核苷类所具备的对宿主细胞的毒性及抗线粒体DNA作用。
本发明涉及合成的核苷类,它具备强抗病毒活性(特别是抗-HBV和抗HIV活性)并大大降低了对宿主细胞的毒性。与现有技术的化合物不同,本发明的类似物,对HBV感染是一可行的药物治疗方法,且对HIV的抑制和AIDS的治疗是一改进的方法。
本发明涉及令人惊异的发现,即包括具L-构型(与天然存在的D-构型相反)二去氧呋喃核糖基部分的一些二去氧核苷类似物,对乙肝病毒(HBV)感染具有意料不到的活性。特别是,本发明的化合物对病毒的复制具有强烈的抑制力,但对宿主细胞(即动物或人体组织)毒性很低。这是一出乎意外的结果。
本发明的化合物可用作抑制HBV、NIV和其它反转录病毒生长或复制的主要药物,尤其是对HBV。这些药物也可用来抑制其它病毒的生长或复制,来治疗其它的病毒感染、某些真菌感染、微生物感染和/或相关的疾病。另外,这些药物中的某些也可作为生产或合成相关化学药品的中间体。
本发明的化合物可用来抗折磨动物的病毒感染,尤其是抗人体乙肝病毒感染。本发明的化合物具有很大的治疗疾病(慢性乙肝)的潜力,此种疾病目前仅有少数几种治疗选择。
本发明的化合物可以单独使用,或与其它药物或其它治疗处理配合使用。
本发明的化合物是二脱氧核苷类似物,它包含一L-构型的二脱氧呋喃糖基部分(与自然的D-构型糖部分相反)。本发明的化合物包括天然或合成的核酸碱基,其中包括腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶以及上述碱基的取代衍生物。本发明的化合物也可能包含一些呋喃核糖部分的修饰。
本发明也涉及抑制HBV生长或复制的方法,包括将病毒接触抑制有效剂量或浓度的至少一种公开的L-2′,3′-二去氧核苷类似物。本发明的方法可以用于比较性测试,例如测定相关的抗HBV化合物活性以及测定受HBV感染的病人对其中一种本发明化合物的感受力。本发明也可用于治疗病毒感染。
本发明还涉及抑制HIV生长或复制的方法,包括将病毒接触抑制有效剂量或浓度的1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)-5-氟胞嘧啶。本发明的方法可以用于比较性测试,例如测定相关抗HIV化合物的活性以及测定受HIV感染的病人对该化合物的感受力。本发明也可用于治疗病毒感染。
本发明的治疗范围涉及治疗动物或病患者受反转录病毒感染的方法,特别是对人体HBV和HIV感染的治疗方法,包括给予抗病毒有效量的本发明的化合物,以抑制待治疗的动物或病患者身上病毒的生长或繁殖。
基于这些新化合物的药物组合物,包括对治疗病毒感染,优选治疗乙肝病毒感染,或某些情况下的HIV感染的治疗有效量的上述化合物,可以任选地与药用的添加剂、载体或赋形剂配合。
一些本发明化合物的药物剂型,可作为预防性药物用于抑制病毒的生长或复制。特别适用于作抗-HBV和抗HIV药物。在一些药物剂型中,优选的是本发明化合物的前药剂型。
认为本发明的化合物是通过对HBV和HIV逆转录酶的抗代谢物的作用,而诱发其对HBV和HIV的生长或复制的抑制性效果,但这并不因此受到理论的限制。
本发明的化合物是通过本领域已知的通常的技术及包括不同的化学合成方法来合成的。
图1A-11(流程1-11)描述了用于本发明化合物合成的合成化学步骤。关于特别组合物的流程在本文所列的例子中已有介绍。
下列定义将用于本说明书中以叙述本发明。
说明书中描述呋喃糖基部分的“二去氧”一词指本发明化合物的糖在2′和3′-位置是氢而不是羟基。
说明书中描述呋喃糖基部分的“二去氢”一词是指含一双键的呋喃糖基。例如:2′,3′-二去氢是指呋喃糖基在2′和3′碳之间有一双键。
在整个说明书中用于描述本发明化合物的量或浓度的“有效抑制浓度”或“有效抑制量”是指可实质性地或明显地抑制感受性病毒特别包括HIV和HBV的生长或复制。
本说明书中描述本发明化合物的量与浓度的“有效治疗量”是指在治疗反转录病毒感染的有效治疗量,特别是在治疗人体的HBV或HIV的感染。
整个说明书中的“L-构型”一词是用于描述本发明化合物的二去氧呋喃糖基部分的化学构型。本发明化合物糖基的L-构型与自然存在的核苷类胞苷、腺苷、胸苷、鸟苷及尿苷的核糖基团的D-构型相反。
本发明涉及一令人惊异的发现,包含具有L-构型的二去氧呋喃糖基的某些去氧核苷类似物(与天然存在的D-构型相反)对于乙肝病毒(HBV)表现出未曾预料到的抑制活性。特别是,本发明的化合物对于病毒的复制具有良好的抑制作用,而对宿主细胞(即,动物或人体组织)具有很低的毒性。
本发明还涉及未曾预料到的发现,化合物1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)-5-氟胞嘧啶(β-L-FddC)是一具有相当低毒性的极有效的抗HIV药物,尤其是与目前可用的最有效的抗-HIV化合物之一的1-(2,3-二去氧-β-D-呋喃糖基)胞嘧啶(二去氧胞苷或ddC)比较时更是如此。β-L-FddC具有如此意外的抗HIV活性及对宿主相当有限的毒性,这是未曾预料的结果,特别是当与类似化合物的抗HIV活性相比较时。
本发明涉及具有下列结构的第一类化合物:其中Y为或
且R为F、Cl、Br、I或CH3。在此第一类化合物中,R优选为H或F。本发明还涉及具有下列结构的第二类化合物:其中R是H、F、Cl、Br、I或CH3。在此第二类化合物中,R优选为H或F,最优选为H。本发明还涉及具有下列结构的第三类化合物:其中X是H、F、Cl、Br、I、CH3、-C≡CH、-HC=CH2,或在此第三类化合物中,X优选为H、F或CH,最优选为CH3。本发明还涉及具有下列结构的第四类化合物:其中B是
或
R′是H或CH3;R11是H或CH3;当R′和R11均是H时Y11是H、F、Br、Cl或NH2;当R′或R11其中至少一个是CH3时,Y11是H或NH2。
在根据本发明的第四类化合物中,R′和R11优选的为H且Y11优选为H或R最优选为H,Z优选为NH2。
在此第一个方法范围内,R优选为H或F。
在第二个方法范围内,X是H、F或CH3,最优选为CH3。
根据本发明,抑制乙肝病毒生长或复制的第三个方法,包括将病毒接触有效抑制浓度或量的下列结构的化合物:其中B是
或R′是H或CH3;R11是H或CH3;当R′和R11是H时,Y11是H、F、Cl、Br或NH2且当R′或R11中至少一个是CH3时,Y11是H;Z是H或NH2。
在本发明第三个方法范围内,R′和R11优选为H且Z优选为NH2。
在第四个方法中,T优选为H或F,最优选为H。
根据本发明的化合物主要是用其抗反转录病毒活性且特别用其抗HBV或抗HIV活性。本发明的化合物亦可用其作为抗真菌或抗微生物药物的生物活性。另外,这些组合物已发现可用作其它核苷或核苷酸类似物的化学合成的中间产物,又可以用作治疗药物或其它目的。这些组合物优选地用作新型抗HBV药物,另外,在β-L-FddC的情况下,也可用作新型抗HIV药物。
通常,根据本发明最优选的抗病毒,特别是抗HBV或抗HIV的化合物,包括那些对宿主细胞具有较少细胞毒性且对靶向病毒具有较高活性的化合物。一些以药物剂型存在的这些化合物可以用作预防性药物。这些药物特别适合于作为抗病毒药物,尤其是抗HBV或抗HIV药物。由于其对患者表现出非常低的毒性,β-L-FddC是一种对抑制HIV及预防AIDS特别有效的抗性或预防性化合物。
根据本发明的化合物是通过本领域普通技术人员熟知的合成方法制备的,包括在下列实施例中特别详细描述的各种化学合成方法。通常,根据本发明的化合物是通过将一预先合成的核苷碱基缩合于合适的糖(Sugar synthon)上,最终得到一具有所需的L-构型的二去氧呋喃糖基团的核苷类似物。在一些情况下,为得到特定的核苷类似物,其合成途径可与一般的合成途径不同(例如:在实施例1及流程3中所示的1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)胞嘧啶及1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)尿嘧啶)。
根据本发明的不同组合物的化学合成中,本领域的普通技术人员能够实施本发明且无需额外的实验方法。特别是,本领域的普通技术人员可以了解将一特定的取代基引入碱基上所要求的位置或将一取代基引入糖基上的要求位置所必须进行的各种步骤。另外,“保护”官能团如羟基或胺基等所采取的化学步骤,以及这些官能团的“去保护”,应该被认为在该合成范围中是适当的。
根据本发明的治疗范围涉及在动物或患者身上治疗反转录病毒的感染,特别是对人体治疗HBV或HIV感染的方法,该方法包括将有效抗病毒剂量的本发明的化合物给药于需治疗的动物或人以抑制该病毒的生长或复制。
基于这些新型化合物的药物组合物,包括用于治疗病毒感染,优选的乙肝病毒或HIV感染的有效治疗剂量的上述化合物,任选地与药用的附加剂、载体或赋形剂结合。本领域的普通技术人员应该理解,所谓有效治疗剂量,将根据需治疗的感染或情况、其严重性、欲使用的治疗方式、所用药物的药物动力学特性及待治疗的病患者(动物或人)的不同而有所变化。
在根据本发明的药学范围中,本发明的化合物优选的是以与药用的载体混合的形式加以配制。通常,优选的将该药物组合物以口服形式给药,但是有些制剂可以通过非肠道的、静脉内、肌肉内、透皮的、口腔内的、皮下的、栓剂或其它方式给药。静脉内及肌肉内制剂优选以无菌食盐水给药。当然,本领域的普通技术人员可以在本发明说明书的指导下,改变这些配方以提供用于特殊给药途径的其它多种制剂,且不使本发明的组合物不稳定或减弱其治疗活性。特别是,使本发明的化合物更易溶解于水或其它赋形剂中而进行的修饰,例如,可通过微小的修饰而容易完成的(盐配方、酯化等),这些对于本领域普通技术人员是熟知的。对普通技术人员来讲,改进特殊化合物的给药途径及剂量组合方式以控制本发明化合物的药物动力学特性,使其在患者身上发挥最大效果,也是可行的。
在一些药物剂型中,优选的是化合物的前药形式,特别是本发明化合物的酰化(乙酰化或其它)衍生物、吡啶酯类及各种盐的形式。本领域的一个普通技术人员将会了解到如何将本化合物修饰成为前药形式,以有助于将活性化合物向宿主生物体内或患者体内靶向位置传送。普通技术人员也可利用前体药物较好的药物动力学特性参数,将本发明的化合物传送到宿主生物体中或患者体内的靶向位置,以发挥该化合物的最大预期效果。
在根据本发明的治疗活性的配方内所含化合物的量,是指治疗感染或疾病的有效量,其最优选的具体方案中是HBV感染,或在β-L-FddC情况时,为治疗HIV感染。通常,本发明的化合物在剂型中的有效治疗量的范围从约少于1毫克/公斤到约25毫克/公斤体重或更多,视所使用的化合物、待治疗的情况或感染以及给药途径而定。在HBV感染的情况下,本化合物的优选给药量范围从约1毫克/公斤到约25毫克/公斤。在使用β-L-FddC作为抗HIV药物的情况下,本化合物优选给药量范围从约1毫克/公斤到约25毫克/公斤,取决于药物在病人身上的药物动力学特性。该剂量范围通常产生活性物质在血液中的有效浓度,从约0.04到约100微克/患者血液C.C。
活性物质的给药方式可以连续的(静脉点滴)到每日数次口服给药(例如Q.I.D),且可以包括其它给药方式中的口服、局部用药、非肠道给药、肌肉内给药、静脉内给药、皮下给药、透皮给药(包括一些透皮促进剂)口腔给药及栓剂给药。
为了制备根据本发明的药物组合物,一种或多种的本发明化合物的有效治疗量,按常规药用化合物制备剂型的技术,优选地与药用载体完全混合。载体可根据给药方式如口服或非肠道服用所需的形式而选择多种不同类型。在制备口服剂型的药物组合物时,任何通常的药用基质均可使用。对于液体口服制剂如悬浮剂、酏剂和液剂可以使用的合适载体和添加剂,包括水、乙二醇、油类、醇类、芳香剂类、防腐剂、着色剂及其类似物。对于固体口服制剂如粉剂、片剂、胶囊剂及固体制剂如栓剂,可以使用合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类载体如右旋糖、甘露糖、乳糖及相关载体、稀释剂、颗粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。如果需要,片剂或胶囊剂可通过标准技术进行肠衣包覆或持续缓解。
对非经肠道的配方,载体通常包括无菌水或氯化钠水溶液,尽管其它组分如助分散的成分也可包括其中。当然,其中所用的无菌水需保持无菌状态,组合物和载体也须灭菌。注射用悬浮剂也可以制备,其中可以使用合适的液体载体,悬浮剂等。
在本发明特别优选的实施方案中,化合物和组合物可用于治疗哺乳动物特别是人类的反转录病毒感染。在其特别优选的实施方案中,化合物可用于治疗HBV感染,包括慢性HBV感染。化合物β-L-FddC可有效地用于治疗HIV感染,包括AIDS(爱滋病)。通常,为了治疗HBV或HIB感染,该组合物优选的以口服形式给药,剂量范围从250微克至约500毫克,或给药次数多达每天四次,本发明的化合物优选的是口服给药,但是也可以通过非肠道的,局部的或以栓剂的方式给药。
根据本发明的化合物,由于其对宿主细胞具有未曾料到的低毒性,可以有利地用于治疗感染的预防或预防与病毒感染相关的症状发生。因此,本发明亦包括对病毒感染的预防性或治疗性的处理方法,尤其对HBV或HIV感染。该预防的方法包括给予需要治疗的病人服用有效量的本发明的化合物,以减缓及/或预防病毒感染。根据本发明的预防处理,优选的为所用的抗病毒化合物对患者具有较低毒性,优选的为无毒性。在本发明的这方面特别优选的是,所用的化合物应是对抗病毒具有最大的效果且对患者具有最小的毒性。在β-L-FddC的情况中,该化合物作为一预防性药物可以用与供治疗性处理相同的剂量范围给药(即,对口服剂型而言,约250微克至约500毫克,一天服用一至四次)以预防HIV的快速增殖或者推延AIDS在患者的发作时间。
另外,根据本发明的化合物可单独使用或与其它药物,尤其是本发明的其它化合物一起使用。本发明的一些化合物通过减少其它化合物的代谢或失活作用,而有效地促进本发明某些药物的生物活性,因而为了此预期效果而共同给用。在β-L-FddC的情形中,该化合物可以有效地与任何一种或多种标准抗HIV药物结合,这些药物是目前所使用的药物,其中包括AZT、DDC及DDI。
在特别优选的药物组合物及治疗HBV感染的方法中,有效抑制剂量的1-(2,3-去氧β-L-呋喃糖基)胞嘧啶及/或1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)5-氟胞嘧啶被施用于受HBV感染的患者,以减缓该感染的症状。
在特别优选的药物组合物及治疗HIV感染的方法中,有效抑制量的1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)5-氟胞嘧啶被施用于受HIV感染和/或AIDS患者,以减轻感染的症状。
本发明的化合物通过作为病毒反转录酶的抗代谢物作用而最初诱发其对HBV或HIV的生长与复制的抑制性效果,但并不因此受到理论的限制。
下列的实施例只是用来说明本发明。本领域的普通技术人员应该理解,这些实施例对本发明并不造成任何限制,且对其细节的改变并不偏离本发明的精神和范围。
实施例
I.L-2′,3′-二去氧核苷类似物的化学合成
实施例1-9
通常,本发明的化合物是根据下述的化学合成法合成的。用于合成本发明化合物的化学合成方法是文献步骤的修正。参考文献中相关的化学反应在下述实施例中的合成本发明化合物时已被改进。
熔点是用MeLTemp仪测定且未经修正。质子核磁共振光谱用Varian EM390或Bruker WM 250仪测定,并且以ppm(δ)记录(CH3)4Si以下的区域。紫外光谱用Beckman 25分光光度仪测定,分析性薄层层析(TLC)用以Merck EM硅胶60 F254预涂层制板进行。柱色谱用Merck EM硅胶,以标准有机溶剂(CH2Cl2/MeOH或CH2Cl2/EtOAc,不同的体积/体积比)进行,除非另有指出主要是分离α及β异构体混合物。
实施例1
1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)胞嘧啶、1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)-5氟-,-5溴,-5氯、-5-碘-及-5-甲基胞嘧啶的制备
Taniguchi等人(Tetrahedron,30,3532,1974)和Farina等人(Tetrahedron Lett.,29,1239,1988)用于合成D-核糖衍生物的方法,给我们的合成方法提供了一模型以合成相应的L-构型衍生物。D-谷氨酸(1)的亚硝酸脱氨基作用得到内酯2,它通过与乙醇及催化剂量的对甲苯磺酸反应而转化成相应的酯3(见流程1)。化合物3用NaBH4在乙醇中进行还原得到(R)-4-(羟甲基)-4-丁内酯(4)。化合物4的羟基用叔丁基二甲基甲硅烷基氯在二氯甲烷中保护用咪唑作为催化剂而生成(R)-4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-4-丁内酯(5),通过在甲苯中用二异丁基铝氢合物(DIBAL)于-78℃进行还原反应而转变成相应的乳醇6。以乙酐和三乙基胺使化合物6乙酰化,得到重要的糖中间体,1-O-乙酰基-5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2,3-二去氧-L-呋喃核糖(7),它是α和β端基异构体的混合物:Ms,m/e 231(M+-CH3CO),215(M+-CH3COO);NMR(CDCl3),δ0.10(s,6H,SiMe2),0.95(s,9H,叔丁基),1.85-2.15(m,7H,CH2CH2和COCH3),3.50-3.65(M,2H,5-H),4.10-4.30(m,1H,4-H),6.20-6.30(m,1H,1-H)。
尿嘧啶、5-氟、5-溴、5-氨及5-碘尿嘧啶及胸苷根据Okabe等人的方法(J.Org.Chem.,53,4780,1988)稍加改进而与乙酸酯7的偶联反应。
由5-氟尿嘧啶制备得到的甲硅烷基化5-氟尿嘧啶,与乙酸酯7(8.3g,30毫摩尔)和二氯乙基铝(16.7毫升的1.8M甲苯溶液,30毫摩尔)在二氯甲烷中于室温下反应3小时,得到8.5g(83%)的1-{5-O(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2,3-二去氧-α,β-L-呋喃糖基}-5-氟脲嘧啶(8,R=F),它是一种2∶3α/β端基异构体混合物。α、β端基异构体用硅胶色谱法分离,β端基异构体(9):NMR(CDCl3),δ0.10(s,6H,SiMe2),0.95(s,9H,叔丁基),1.80-2.45(m,4H,2′-H和3′-H),3.50-3.70(m,1H,4′-H),3.95-4.15(m,2H,5′-H),5.90-6.05(m,1H,1′-H),8.10-8.20(d,1H,6-H),9.30-9.50(br,1H,NH,重水交换);α异构体:NMR(CDCl3),δ0.10(s,6H,SiMe2),0.95(s,9H,叔丁基),1.90-2.55(m,4H,2′-H和3′-H),3.60-3.65(m,2H,5′-H),4.30-4.50(m,1H,4′-H),5.90-6.05(m,1H,1′-H),7.30-7.40(d,1H,6-H),9.00-9.30(br,1H,NH,重水交换)。将β-端基异构体(9.3 g,8.7毫摩尔)和4-氯苯基磷酸二氯化物(6.2ml,37.8毫摩尔)和1,2,4-三唑(7.9g,114毫摩尔)在无水吡啶中(60ml)室温下反应,得到4-三唑基嘧啶酮衍生物10。该粗产物10以氢氧化铵/二噁烷(1∶3,V/V)的混合物进行处理,得到2′,3′-二去氧胞苷衍生物11(1.2g,40%),随即通过与氟化四正丁基铵在THF中于室温下反应20分钟而使其解封闭,得到目标化合物1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)-5氟胞嘧啶(12,R=F,L-FddC):mp.147~149℃;NMR(DMSO-d6),δ1.85-2.35(m,4H,2′-H和3′-H),3.60-3.82(m,2H,5′-H),4.25(m,1H,4′-H),5.15(t,1H,5′-OH,重水交换),5.95-6.15(m,1H,1′-H),7.45(brs,2H,4-NH2,重水交换),8.22(d,1H,6-H)。
用合成5-氟衍生物相似的步骤,制备1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)胞嘧啶、1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)-5-溴-,-5-氯-,-5-碘-或-5-甲基胞嘧啶。对于偶合反应,使用相应的甲硅烷基化5-溴-,-5-氯-,-5-碘-或-5-甲基胞嘧啶替代5-氟尿嘧啶。所有其它步骤类似于5-氟衍生物12(R=F)的合成。
化合物9用氟化四正丁基铵在THF中处理,得到相应的尿嘧啶衍生物13。
化合物12(R=H、F、Cl、I及CH3)也可通过变异的方法合成(见流程2),通过该方法将由相应的胞嘧啶(14,R=H)和其衍生物14(R=F、Cl、I及CH3)制得的甲硅烷基化合物15(R=H、F、Cl、I及CH3),直接与乙酸酯7偶联,接着进行α及β端基异构体16的分离,并脱去保护基。
化合物12(R=H)也可通过一立体特异性途径合成(见流程3),其中排除了产生α端基异构体的可能性。O-2,2′-脱水尿苷19用Holy的方法(Collection Czechoslov.Chem.Commun.,37,4072,1992)通过中间体噁唑啉衍生物18,由L-阿拉伯糖(17)制备。化合物19用氯化叔丁基二甲基甲硅烷基在吡啶中处理,得到被保护的氯代衍生物,1-[5-O(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氯-2-去氧-β-L-呋喃糖基)尿嘧啶(20,R=H)。用已改进的方法(Lin et al.,TetrahedronLett.,31,3829,1991)将化合物20转化成相应的2′,3′-不饱和核苷22。以氯硫代碳酸苯基酯和4-二甲基氨基吡啶在乙腈中,氮气氛下室温处理化合物20得到2′-氯-3′-O-苯氧硫羰基衍生物21,其在2′-及3′-位上具有两种不同的连位基团(Vicinal groups)。用三正丁基锡氯化物和偶氮双异丁腈(AIBN)在无水甲苯中于60℃~70℃下还原化合物21四小时,产生泡沫状2′,3′-不饱和衍生物22:NMR(CDCl3),δ0.10(s,6H,SiMe2),0.95(s,9H,叔丁基),3.90(m,2H,5′-H),4.90(m,1H,4′-H),5.65-5.75(d,1H,5-H),5.80-5.90(d,1H,3′-H),6.25-6.35(d,2′-H),7.05-7.10(m,1H,1′-H),7.751.85(d,1H,6H),9.55(s,1H,-NH,重水交换的)。催化氢化化合物22接着用4-氯苯基磷酸二氯化物和1,2,4-三唑处理,得到4-三唑基嘧啶酮衍生物24。随即以NH4OH/二噁烷处理化合物24,转化为所要的1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)胞嘧啶12(R=4,L-DDC),然后按上述方法脱5′-去保护基。
化合物12(R=H,L-DDC):mp194℃~196℃;1H NMR(DMSO-d6)1.74-2.24(m,4-H,2′-H和3′-H),3.49-3.65(m,2H,5′-H),3.98-3.99(m,1H,4′-H),4.96-5.00(t,1H,5′-OH,重水交换的),5.65-5.68(d,1H,5-H),5.85-5.93(m,1H,1′-H),7.01-7.06(m,2H,-NH2,重水交换的),7.87-7.90(d,1H,6-H)。
以氟代四正丁基铵在THF中处理化合物23,得到相应的脲嘧啶衍生物13(R=H):1H NMR(DMSO-d6),δ1.80-2.05(m,4-H,2′-H和3′-H),3.45-3.60(m,2H,5′-H),3.85-4.05(m,1H,4′-H),4.85-5.00(t,1H,5′-OH,重水交换的),5.45-5.55(d,1H,5-H),5.80-6.00(m,1H,1′-H),7.80-7.90(d,1H),6-H),11.10(s,1H,NH,重水交换的)。
实施例2
2′,3′-二去氧、2′,3′-二去氧-N-甲基和2′,3′-二去氧-N,N-二甲基-β-L-腺苷,及2′,3′-二去氧-L-肌苷和2′,3′-二去氧-β-L-鸟苷
2′,3′-二去氧-、2′,3′-二去氧-6-N-甲基-和2′,3′-二去氧-N,N-二甲基-β-L-腺苷和2′,3′-二去氧-β-L-肌苷和2′,3′-二去氧-β-L-鸟苷的合成(见流程4)基于Fujimori等人报道的关于嘌呤2′-去氧核苷合成的方法(Nucleoside&Nucleotides,11,341,1992)。以NaH(60%的油溶液,以正己烷清洗)和乙酸酯7的于无水乙腈中氩气氛下处理6-氯嘌呤,得到6-氯-9-[(5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-2,3-二去氧-β-L-丁烯二醇-戊呋喃糖基]嘌呤(26)和相关的N-7葡萄糖基异构体,它通过硅胶层析加以分离。再以NH3/CH3OH、CH3NH2/CH3OH或(CH3)2NH/CH3OH在升高的温度下处理化合物26,随后在THF中以氟化四正丁基铵脱保护,分别得到2′,3′-二去氧-L-腺苷(27,R=R′=H),2′,3′-二去氧-N-甲基-β-L-腺苷(27,R=H,R′=CH3)和2′,3′-二去氧-N,N-二甲基-β-L-腺苷(27,R=R′=CH3)。以氟化四正丁基铵在THF中处理化合物26,接着用2N KOH/二噁烷(1∶1,V/V)对该解封闭核苷(28)进行碱水解,得到2′,3′-二去氧-L-肌苷(29)。同样地,用NaH(60%的油溶液,用正己烷清洗)和乙酸酯7在无水乙腈中氩气氛下处理2-氨基-6-氯嘌呤,得到2-氨基-6-氯-9-[(5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-2,3-二去氧-β-L-丁烯二醇-戊呋喃糖基]嘌呤(30)。使化合物30转化成最终产物2′,3′-二去氧-β-L-鸟苷(32)是通过中间体31进行的,通过用氟化四正丁基铵在THF中对其解封闭,然后用2N KOH/二噁烷(1∶1,V/V)碱水解。
实施例3
2-氯-,2-溴-,2-氨基-和2-氟-2′,3′-二去氧-β-L-腺苷
这些化合物按流程5所描述的,在实施例2中使用的方法合成。用NaH(60%的油溶液,用正己烷洗)和乙酸酯7在无水乙腈中氩气氛下处理由Elion和Hitching(J.Am.Chem,Soc.,78,3508,1956)所描述的方法制备的2,6-二氯嘌呤,得到2,6-二氯-9-[(5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-2,3-二去氧-β-L-丁烯二醇-戊呋喃糖基]嘌呤(33)和相应的N-7糖基异构体,它经硅胶-层析法分离。用NH3/CH3OH在升高的温度下处理化合物33,随后用氟化四正丁基铵在THF中脱保护,得到2-氯-2′,3′-二去氧-L-腺苷(34)。用NaH(在油中60%,用正己烷洗)和乙酸酯7在无水乙腈中氩气氛下处理二溴嘌呤;得到6-溴-9-[(5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-2,3-二去氧-β-L-丁烯二醇-戊呋喃糖基]嘌呤(31)和相应的N-7糖基异构体,它经硅胶层析法分离。随后用NH3/CH3OH在升高的温度下处理化合物31,再用氟化四正丁基铵在THF中脱保护,得到6-溴-(2,3-二去氧-β-L-丁烯二醇-戊呋喃糖基)嘌呤(41)。用NaH(在油中60%,用正己烷洗)和乙酸酯7在无水乙腈中氩气氛下处理用Davoll和Lowy描述的方法(J.Am.Chem.Soc.,73,1650,1951)制备的2,6-双(苯甲酰氨基)嘌呤,产生2,6-双(苯甲酰氨基)-9-[(5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-2,3-二去氧-β-L-丁烯二醇-戊呋喃糖基]嘌呤(37),其随后与氟化四正丁基铵在THF中及乙氧基钠在乙醇中反应而解封闭,得到2-氨基-2′,3′-二去氧-β-L-腺苷(38)。用亚硝酸钠和48~50%氟硼酸在低于-10℃下处理化合物38,得到2-氟-2′,3′-二去氧-β-L-腺苷(39)。
实施例4
1-(2,3-二去氢-二去氧-β-L-呋喃糖基)胞嘧啶、1-(2,3-二去氢-二去氧-β-L-呋喃糖基)-5-氟-,-5-溴-,-5-氯-,-5-碘-和-5-甲基胞嘧啶。
这些化合物按流程6所示用合成相关D-异构体的方法(Lin等人,Biochem.Phamacol.,36,311,1987;Lin等人,Organic Prep-arations and Procedures Intl.,22,265,1990)合成。用2当量的甲磺酰氯于无水吡啶在-5℃~0℃处理用Holy的方法(CollectionCzechoslov.Chem.Commun.,37,4072,1972)制备的2′-去氧-L-尿苷(40,R=H)得到3′,5′-二-O-甲基磺酰基衍生物(41,R=H),根据Horwitz等人,J.Org.Chem.,32,817,1967)的方法用1N NaOH处理中间体无水核苷42(R=H),使化合物41(R=H)转化成2′-去氧-3′,5′-环氧-β-L-尿苷(43,R=H)。用1,2,4-三唑和4-氯苯基磷酰二氯化物在无水吡啶中处理化合物43(R=H),得到4-三唑基嘧啶酮44(R=H),将化合物44与NH4OH/二噁烷反应,得到胞苷衍生物45(R=H)。用叔丁醇钾在DMSO中处理化合物45(R=H),得到最终产物1-(2,3-二去氢-2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)胞嘧啶(46,R=H):1H NMR(DMSO-d6),δ3.50(m,2H,5′-H),4.72(m,1H,4′-H),4.92(brs,1H,5′-OH,重水交换的),5.64(d,1H,5-H),5.83(m,1H,3′-H),6.30(m,1H,2′-H),6.85(m,1H,1′-H),7.09-7.15(brd,2H,4-NH2,重水交换的),7.64(O,1H,6-H)。
实施例5
2′,3′-二去氢-2′,3′-二去氧-β-L-腺苷
2′,3′-二去氢-2′,3′-二去氧-β-L-腺苷(51)按流程7所示用Barton等人(Tetrahedron,49,2793,1993)和Chu等人(J.Org.Chem.,54,2217,1989)的用于D异构体制备的方法合成。L-腺苷(47)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯及咪唑在无水DMF中在无水气的条件下处理20小时,得到5′-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-L-腺苷(48),然后将其与CS2、5N NaOH溶液和CH3I在DMSO中反应,得到2′,3′-O-双(二硫碳酸盐)衍生物49。用三乙基硅烷及过氧化苯甲酰在氩气氛下对化合物49进行脱氧作用,随后用氟化四正丁基铵在THF中对稀衍生物50进行脱保护,得到最终产物51。
相应的2′,3′-二去氢-2′,3′-二去氧-β-L-鸟苷和2′,3′-二去氢-2′,3′-二去氧-β-L-肌苷类似物的合成按照上述同样的方法进行,起始物分别为L-鸟苷和L-肌苷。
实施例6
1-(2′,3′-二去氧-4-硫-β-L-呋喃糖基)胞嘧啶、1-(2′,3′二去氧-4-硫-β-L-呋喃糖基)-5-氟-,-5-氯-,-5-溴-,-5-碘-及-5-甲基胞嘧啶
Secrist等人用于合成2′,3′-二去氧-4′-硫-D-核苷的方法对我们合成1-2′,3′-二去氧-4′-硫-β-L-核苷类似物提供了有用的实施例(见流程8)。
D-谷氨酸(1)用亚硝酸钠在盐酸中加以处理,生成(R)-1,4-丁酰内酯-4-羧酸(2)。化合物2用甲硼烷二甲硫复合物在THF中还原,生成相应的(R)-4-(羟甲基)-4-丁酰内酯(4),随后与叔丁基二苯基甲硅烷基氯在二氯甲烷中进行反应,用咪唑作为催化剂,得到(R)-5-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-4-羟甲基-1,4-丁酰内酯(53)。该被保护的内酯53在乙醇中用氢氧化钠开环,并随后与硫酸二甲酯在二甲基亚砜中反应而转化成5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧]-4-(R)-羟基戊酸的甲基酯(54)。化合物54通过与三苯膦、咪唑和碘反应而转化成5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧]-4-(S)-碘戊酸的甲基酯(55)。化合物55中的碘基团用硫乙酸酯在甲苯中取代后,得到4-(R)-(乙酰硫基)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧]戊酸的甲基酯(56)。化合物(56)与2当量的二异丁基铝氢化物(DIBAL)在甲苯中反应,以还原性脱保护硫及将甲酯还原成醛,从而通过自动环化反应而产生硫代乳醇。用乙酐在吡啶中将硫代乳醇乙酰化,得到1-O-乙酰基-5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2,3-二去氧-4-硫-L-呋喃核糖(57):1H NMR(CDCl3),δ7.67(m,4H,ArH),7.40(m,6H,ArH),6.10(m,1H,1-H),3.70(m,1H,4-H),3.52(m,2H,5-H),2.20(m,2H,CH2),2.00(2S,3H,CH3CO-),1.92(m,2H,CH2),1.08(s,9H,叔丁基)。
胞嘧啶、5-氟胞嘧啶及其它5-取代胞嘧啶衍生物用改进的Vor-bruggen和Bennua方法(J.Org.Chem.,39,3654,1974)与乙酸酯57进行偶联。胞嘧啶(0.42g,3.80mmol)、六甲基二硅氮烷(HMDS,0.54ml,2.52mmol)、氯代三甲基硅烷(TMSCl 1.48ml,11.6mmol)、九氟丁基磺酸钾(3.08g,8.9mmol)及乙酸酯57(1.04g,2.52mmol)于无水乙腈中的混合物,室温搅拌过夜,得到0.65g(55%)1-[5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2,3-二去氧-4-硫-α、β-L-呋喃糖基]胞嘧啶(58 X=H),它为一4∶3的α/β混合物。该α和β端基异构体通过硅胶柱层析分离。化合物58(β端基异构体)脱保护,得到1-(2,3-二去氧-4-硫-β-L-呋喃糖基)胞嘧啶(59,X=H),产率为60%,MS m/e 228(M++1);1H NMR(DMSO-d6),δ8.05(d,1H,H-6),7.08(brd,2H,NH2,重水交换的),6.10(m,1H,1′-H),5.07(d,1H,H-5),5.20(brd,1H,5′-OH,重水交换的),3.58(m,1H,5′-H),3.52(m,2H,4′-H及5′-H),2.20(m,1H,2′-H),2.04(m,2H,2′-H和3′-H),1.88(m,1H,3′-H)。
实施例7
1-(2,3-二去氧-4-硫-β-L-呋喃糖基)-5-甲基-,-5-乙基-,-5-乙烯基-,-5-溴乙烯基-,-5-乙炔基-,-5-氟-,-5-氯-,-5-溴-,-5-碘尿嘧啶及1-(2,3-二去氧-4-硫-β-L-呋喃糖基)尿嘧啶
胸腺嘧啶,尿嘧啶,-5-乙基-,-5-乙烯基-,-5-溴乙烯基-,-5-乙炔基-,-5-氟-,-5-氯-,-5-溴-,-5-碘尿嘧啶及其它5取代尿嘧啶衍生物,用实施例6所述的相同步骤,与1-O-乙酰基-5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2,3-二去氧-4-硫-L-呋喃核糖(57)偶联,生成各自的5取代的嘧啶核苷。
乙酸酯57(1.40g,3.32mmol)、胸腺嘧啶(0.52g,4.20mmol)、HMDS(0.70ml,3.32mmol)、TMSCl(1.60ml,12.8mmol)及九氟丁基磺酸钾(3.50g,10.16mmol)于无水乙腈中的混合物,氮气氛下25℃搅拌过夜,生成1-[5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2,3-二去氧-4-硫-α,β-L-呋喃糖基]胸腺嘧啶(60,X=CH3)1.18g,其为一4∶3α/β端基异构体混合物。该α、β端基异构体经硅胶柱层析分离。β-端基异构体60脱保护,得到1-(2,3-二去氧-4-硫-β-L-呋喃糖基)胸腺嘧啶(61,X=CH3),产率为55%;Ms m/e 243(m++1);1H NMR(DMSO-d6),δ11.5(brs,1H,NH),7.74(s,1H,6-H),6.11(m,1H,1′-H),5.00(t,1-H,5′-OH;重水交换的),3.70(m,1-H,4′-H),3.65(m,2H,5′-CH2),2.20-1.80(m,4H,2′-CH2及3′-CH2),1.79(s,3H,5-CH3)。
实施例8
2′,3′-二去氧-4′-硫-β-L-腺苷、2′,3′-二去氧-4′-硫-N-甲基-β-L-,-N,N-二甲基-β-L-腺苷、2′,3′-二去氧-4′-硫-β-L-肌苷及2′,3′-二去氧-4′-硫-β-L-鸟苷
2′,3′-二去氧-4′-硫-β-L-腺苷、2′,3′-二去氧-4′-硫-N-甲基-β-L-腺苷、2′,3′-二去氧-4′-硫-N,N-二甲基-β-L-腺苷、2′,3′-二去氧-4′-硫-β-L-肌苷及2′,3′-二去氧-4′-硫-β-L-鸟苷,用与Secrist等人合成2′,3′-二去氧-4′-硫-D-核苷(J.Med.Chem.,35,533,1992)相似的方法进行合成。
糖57(4.3g,10.4mmol)在氯化二乙基铝存在下,在乙腈(150ml)中,0℃~5℃与6-嘌呤(2.4g,15.6mmol)进行偶联反应2小时,该反应是根据Niedballa和Vobruggen(J.Org.Chem.,39,3654,1974)的方法,得到2.81g(53%)9-[5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2,3-二去氧-4-硫-α,β-L-呋喃糖基]-6-氯嘌呤,其为一1∶1的α/β端基异构体混合物。该α和β异构体用硅胶柱层析分离。β端基异构体62用饱和铵/甲醇处理,然后用1M氟化四丁基铵和THF脱保护,得到2′,3′-二去氧-4′-硫-β-L-腺苷(63,R′=R11=H):1H NMR(DMSO-d6),δ8.30(s,1H,2-H),8.10(s,1H,8-H),7.30(s,2H,NH2,重水交换的),6.12(m,1H,1′-H),5.11(brs,1H,5′-OH,重水交换的),3.70(m,3H,5′-CH2,4′-H),2.42(m,2H,2′-CH2),2.13(m,1H,3′-H),2.00(m,1H,3′-H)。
化合物62用1M氟化四丁基铵和THF进行脱保护,得到9-(2,3-二去氧-4′-硫-β-L-呋喃糖基)-6-氯嘌呤(64)。化合物64的6-氯部分进行碱水解(Fujimori等人,Nucleosides&Nucleosides,11,341,1992),得到2′,3′-二去氧-4′-硫-β-L-肌苷(65),收率45%,MS m/e 253(m++1);1H NMR(D2O),δ8.52(s,1H,2-H),8.19(s,1H,8-H),6.10(m,1H,1′-H),3.94(m,1H,5′-H),3.75(m,2H,5′-H,4′-H),2.52(m,2H,2′-CH2),2.30(m,1H,3′-H),1.92(m,1H,3′-H)。
2′,3′-二去氧-4′-硫-β-L-鸟苷(68)用与合成化合物65相似的方法从乙酸酯(57)合成。MS m/e 268(m++1);1H NMR(DMSO-d6),δ10.7(brs,1H,NH,重水交换的),8.01(s,1H,8-H),6.55(s,2H,NH2,重水交换的),5,90(m,1H,1′-H),5.09(brs,1H,5′-OH,重水交换的)3.70(m,1H,4′-H),3.50(m,2H,5′-H),2,36(m,2H,2′-H),2.17(m,1H,3′-H),1.93(m,1H,3′-H)。
实施例9
2′,3′-二去氧-4′-硫-2-氯-β-L-腺苷、-2-氨基-β-L-腺苷、-2-氟-β-L-腺苷、-2-氯-N-甲基-β-L-腺苷、-2-氯-N,N-二甲基-β-L-腺苷、-2-溴-β-L-腺苷、-2-溴-N-甲基-β-L-腺苷及-2-溴-N,N-二甲基-β-L-腺苷
2′,3′-二去氧-4′-硫-2-氯-β-L-腺苷、2-氨基-β-L-腺苷、-2-氟-β-L-腺苷、-2-氯-N-甲基-β-L-腺苷、-2-氯-N,N-二甲基-β-L-腺苷、-2-溴-β-L-腺苷、-2-溴-N-甲基-β-L-腺苷及-2-溴-N,N-二甲基-β-L-腺苷及其它-β-L-腺苷衍生物,按流程11所示合成。
9-[5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2,3-二去氧-4-硫-β-L-呋喃糖基]-2,6-二氯嘌呤(69)按合成化合物62相似的方法,从乙酸酯57和2,6-二氯嘌呤进行合成。化合物69为一约2∶3的α/β端基异构体的混合物,收率为60%。该α及β端基异构体用硅胶柱层析进行分离。化合物69用饱和氨/甲醇处理,随后用1M氟化四丁基铵在THF中脱保护,得到2′,3′-二去氧-4′-硫-2-氯-β-L-腺苷(70,R′=R11=H,收率为52%;MS m/e 286(m++1);1H NMR(DMSO-d6),δ8.46(s,1H,2-H),7.82(brs,2H,NH2,重水交换的),6.10(m,1H,1′-H),5.10(m,1H,5′-OH,重水交换的),3.74(m,1H,4′-H),3.60(m,2H,5′-H),2.42(m,2H,2′-H),2.13(m,1H,3′-H),2.02(m,1H,3′-H)。
2′,3′-二去氧-4′-硫-2-溴-α,β-L-腺苷(72,R′=R11=H)是通过将乙酸酯57和2,6-二溴嘌呤偶联,随后按与合成化合物70相同的方法用相应的胺进行处理得到的。
化合物69用叠氮锂处理,得到二叠氮核苷73,其随后用氢化锂铝(LAH)还原,产生9-[5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2,3-二去氧-4-硫-α,β-L-呋喃糖基]-2,6-二氨基嘌呤(74)。化合物74用氟化四丁基铵在THF中脱保护,得到2′,3′-二去氧-4′-硫-2-氨基-α,β-L-腺苷(75),它通过与亚硝酸钠和HBF4反应而转化成2′,3′-二去氧-4′-硫-2-氟-α,-β-L-腺苷(76)。
II.生物活性
A.抗HBV效果
本发明化合物的生物活性用Doong,S-L等人的方法Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88,8495-8499(1991)进行评价。研究中所用的携带HBV的人体肝细胞瘤细胞系(命名为2.2.15)由G.Acs博士提供。Price等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86,8541(1989)。简单地说,培养6天的培养物在培养基(最低基本培养基并添加Earl′s盐类及10%胎牛血清)中以不同浓度的药物处理。该药物留在培养基中3天,然后吸去培养基,并加入含有相同浓度药物的新培养基。连续3天培养之后,收取这些组织培养基。该培养基通过聚乙二醇沉淀法(Doong等人,同上)得到病毒体。由分泌出的颗粒得到的病毒DNA进行Southern氏分析。病毒复制的抑制是通过对加药处理的病毒DNA与未加药处理的控制培养物比较而确定。
为了测定本化合物的细胞毒性,使用T淋巴瘤细胞系(CEM)。细胞进行不同浓度的药物测试,并用Chen,C-H和Cheng,Y-C J.Biol.Chem.,264,11934(1989)的方法处理3天后测定细胞数目。导致细胞群50%被杀死的药物浓度是由细胞数目相应于个别药物浓度所产生的曲线图予以决定。
不同药物浓度对于线粒体DNA(mt DMA)的影响是通过Chen和Cheng(同上)的方法进行评价的。离心收集用不同浓度药物处理过的CEM细胞。用磷酸缓冲食盐水冲洗后,将细胞悬浮于10mMTris-HCl(pH7.0)中并重复冷冻解冻循环使细胞溶解。得到的细胞随即以最终酶浓度10μg/ml的RNase A进行处理,接着用蛋白酶K处理(100μg/ml)1小时。通过这种步骤得到的DNA在加入0.8体积的NaI并煮沸10分钟后固定于尼龙膜上。所得的DNA与mt DNA特异性探针的杂交反应是根据Doong,S-L(同上)的方法进行的,且进行自动放射照相。用扫描式密度计进行定量测定。该印迹薄膜上的mt DNA探针被去除并与人体Alu序列探针重新杂交以确定正常化DNA的量并估计mt DNA的绝对量。
B.抗HIV效果
测定本发明化合物在MT-2细胞中抗HIV效果的药物感受性试验是按Mellors等人于Molecular Pharmacolosy.,41,446(1992)中所述的修正方法。病毒诱发细胞毒性的药物介质抑制作用通过MTT([3-I-4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,3-二苯基四唑溴化物)(Sigma M-2128)的A595进行测定。于96孔盘上的包含1×104MT-2细胞(AIDS潜伏于其中)的三组孔用HIV-1(HTLA-IIIB株-R.C.Gallo)以0.01TCID50/细胞的多重性进行感染。在添加10%透析的胎牛血清及100μg/ml矢那霉素的RPMI 1640培养基中的MI-2细胞用病毒进行感染,并立即加入顺次稀释的药物。五天后,每个孔中加入20μl的MTT染料(2.5mg/ml,在PBS中)。在4小时培育结束后,加入150μl有NP-40非离子性清洁剂的酸化2-丙醇。当染料的结晶溶解后(通常1~2天),该盘于微盘读数机上读数。使用这一MTT-染料还原方法(如Larder等人所建立,Antimicrobial Agents and Chem-otherapy,34,436,(1990),保护的百分比可以使用式[(a-b/c-b)×100]进行计算,其中a=药物处理细胞的A595,b为非药物感染细胞的数目且c是非药物感染细胞的A595。
化合物β-L-FddC和其它化合物的抗HIV活性的ID50值列于表1中。
C.生物试验的结果
由分泌出的颗粒分析HBV的病毒复制显示出DNA的复制可以被β-L-ddC和β-L-FddC有效地控制。这些化合物抑制病毒复制所需的ID50浓度是0.01μM。这些化合物的细胞毒性与ddC比较是相当低的,如表1所示。值得注意的是这些化合物具有抗HBV几倍高的活性且具有最小的细胞影响,此为一未曾预料的结果。另一方面,ddC的细胞毒性较β-L-ddC或β-L-FddC都强得多。另外,ddC对宿主线粒体DNA也具有相当的影响。可以预料β-L-ddC和β-L-FddC比ddC对线粒体DNA具有相当低的副作用,因在本试验中,浓度高达100μM的β-L-ddC或β-L-μFddC无抑制作用。这结果特别有意义,因为ddC具有限制毒性的剂量。该毒性引起严重神经病变时,这一病变据信至少部分因为对宿主线粒体DNA的抑制造成的。基于这些结果,β-L-ddC和β-L-FddC是具有有效抗HBV活性的极为有意义的化合物,在本领域中有明显的进步。β-L-ddC和β-L-FddC的抗HBV效果的数据综述于下列的表1中。
再者,用上述的步骤,筛选β-L-FddC的抗HIV活性。β-L-FddC进行试验并与其它化合物比较,特别是DDC、β-L-ddC、α-L-FddC、β-L-ddSC及α-L-ddSC。结果列于表1中。
基于表1所示的结果,β-L-FddC具有比已知抗HIV药物ddC明显有效的抗HIV活性。在本试验中抑制病毒复制所需的β-L-FddC的ID50浓度是0.007毫摩尔。而测得的ddC的ID50浓度是0.028毫摩尔,有4倍之差。β-L-FddC的细胞毒性与ddC相比是相当低的,如表1中示。值得注意的是这些化合物具有几倍高的抗HIV活性且细胞毒性相对较低,这是一未曾预料的结果。另一方面,ddC不仅比β-L-FddC的细胞毒性大,且抗HIV活性也低。另外,ddC对宿主线粒体DNA具有剧烈影响,而β-L-FddC具有较低的影响。可以预料的是,β-L-FddC对宿主线粒体DNA的不良作用比ddC低,因为当β-L-FddC的浓度高达100μM时,在此实验中未显示抑制性结果。β-L-FddC的结果列于表1,并与ddC、β-L-ddC、α-L-FddC、β-ddSC和α-ddSC比较。β-L-FddC作为抗HIV药物的意义甚为明显,由列于本文的结果表明β-L-FddC是一具有抗HIV活性且无涉及剂量限制神经病变毒性的药物。该结果与目前使用的ddC相比是明显的。
表1
L-2′,3′-二氧核苷类似物的抗HBV和抗HIV活性
细胞毒性 抗线粒化合物 CEM细胞 体DNA 抗HBV 抗HIVddC 28 0.022 2.8 0.028β-L-ddC 70 >100 0.01 0.35β-L-FddC 67 >100 0.01 0.007α-L-FddC >100 ND 0.5 0.3β-L-ddSC >100 ND >0.5 70α-L-ddSC >100 ND >0.5 >>100ND=未测ddC=1-(2,3-二去氧-β-D-呋喃糖基)胞嘧啶β-L-ddC=1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)胞嘧啶β-L-FddC=1-(2,3-二去氧-β-L-呋喃糖基)-5-氟胞嘧啶α-L-FddC=1-(2,3-二去氧-α-L-呋喃糖基)-5-氟胞嘧啶β-L-ddSC=1-(2,3-二去氧-4-硫代-β-L-呋喃糖基)胞嘧啶α-L-ddSC=1-(2,3-二去氧-4-硫代-α-L-呋喃糖基)胞嘧啶
本领域的技术人员应该理解,前面的叙述和实施例是实施本发明的示范说明,并不意味着任何限制。本文所列细节可以变化但不偏离下列权利要求所定义的本发明的精神和范围。
接接附图1~11中:D-GLU表示D-谷氨酸Et表示乙基P-Toluene-sulfonic acid表示对甲苯磺酸Bu表示丁基Imidazole表示咪唑Toluene表示甲苯Ac表示乙酰基Sparateαandβanomers表示分离α和β端基异构体Triazole表示三唑Pyridine表示吡啶Dioxane表示二噁烷AIBN表示偶氮双异丁腈THF表示四氢呋喃HMDS表示六甲基二硅氮烷TMSCl表示氯代三甲基硅烷Me表示甲基DMSO表示二甲基亚砜DMF表示二甲基甲酰胺LAH表示氢化锂铝Ether表示乙醚
Claims (4)
1、下式的β-L核苷化合物
2、一种用于治疗HIV或HBV引起的病毒感染的药物组合物,包括权利要求1的抗HIV或HBV感染有效量的化合物,和药物可接受的载体、添加剂或赋型剂。
3、权利要求2的药物组合物,该组合物是口服剂型。
4、权利要求2的药物组合物,该组合物是非肠胃给药剂型。
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---|---|
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102666562A (zh) * | 2009-12-17 | 2012-09-12 | 诺威戴克斯医药公司 | 新颖的3’-脱氧-3‘-亚甲基-β-L-核苷 |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5728575A (en) * | 1990-02-01 | 1998-03-17 | Emory University | Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
US20020120130A1 (en) * | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
AU7954694A (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-27 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
US5512431A (en) * | 1994-06-29 | 1996-04-30 | Darwin Molecular Corporation | Methods of screening for nucleoside analogs that are incorporated by HIV reverse transcriptase and cause incorrect base pairing |
IL115156A (en) | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
US5559101A (en) * | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
US5703058A (en) | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
WO1996028162A1 (en) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey | New drug combination for the treatment of viral diseases |
US5869461A (en) * | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
EP1655033A1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-05-10 | Emory University | Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity |
US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
EP1254911A1 (en) * | 1996-10-16 | 2002-11-06 | ICN Pharmaceuticals, Inc. | Monocyclic L-nucleosides, analogs and uses thereof |
SK48199A3 (en) * | 1996-10-16 | 2000-01-18 | Icn Pharmaceuticals | Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof |
SK284054B6 (sk) * | 1996-10-16 | 2004-08-03 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Substituované triazolové nukleozidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
US6509320B1 (en) * | 1996-10-16 | 2003-01-21 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof |
US6090602A (en) * | 1998-02-18 | 2000-07-18 | Promelas Research Corporation | Levo-monosaccharide in a nucleoside analog for use as an anti-retroviral agent |
DK1104436T3 (da) * | 1998-08-10 | 2006-04-03 | Centre Nat Rech Scient | Beta-L-2'-deoxy-nukleosider til behandling af hepatitis B-virus |
US7115584B2 (en) * | 1999-01-22 | 2006-10-03 | Emory University | HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine |
US7635690B2 (en) | 1999-01-22 | 2009-12-22 | Emory University | HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine |
US6525191B1 (en) * | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
US6914052B2 (en) | 2001-03-15 | 2005-07-05 | The Trustees Of Boston College | Selective anti-viral nucleoside chain terminators |
MXPA04009986A (es) * | 2002-04-12 | 2005-08-16 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Metodo para sintetizar beta-l-5-fluoro-2¦,3¦-didesoxi-2¦,3¦-dideshidrocitidina (¦-l-fd4c). |
US20040067877A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-04-08 | Schinazi Raymond F. | 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections |
EP1668023A1 (de) * | 2003-09-12 | 2006-06-14 | Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin | B-l-nucleoside und ihre verwendung als pharmazeutische mittel zur behandlung viraler erkrankungen |
US20060084628A1 (en) | 2004-10-19 | 2006-04-20 | Achillion Pharmaceuticals | Combination therapy for treating viral infections |
GB0513835D0 (en) * | 2005-07-07 | 2005-08-10 | Medivir Ab | HIV inhibitors |
PL2514750T3 (pl) | 2007-06-18 | 2014-05-30 | Ruyuan Wei Xiang Tech Co Ltd | Tiazolilodihydropirymidyny podstawione bromofenylem |
US8816074B2 (en) * | 2009-11-16 | 2014-08-26 | University of Georgia Foundation, Inc. | 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections |
CN102234280B (zh) * | 2010-04-26 | 2014-01-08 | 北京大学 | D,l-鸟嘌呤核苷类似物及其制备方法和应用 |
US10933067B2 (en) | 2016-11-16 | 2021-03-02 | National Center For Global Health And Medicine | Nucleoside derivative having physiological activity such as antiviral activity |
KR102077833B1 (ko) | 2018-12-10 | 2020-02-14 | 류형준 | 기능성 식품조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4788181A (en) * | 1986-09-29 | 1988-11-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 5-substituted-2',3'-dideoxycytidine compounds with anti-HTLV-III activity |
US4861759A (en) * | 1985-08-26 | 1989-08-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antiviral compositions and methods |
US5128458A (en) * | 1990-04-20 | 1992-07-07 | Southern Research Institute | 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3817982A (en) * | 1971-12-29 | 1974-06-18 | Syntex Inc | 2{40 ,3{40 -unsaturated nucleosides and method of making |
PT82580B (pt) * | 1985-05-15 | 1989-01-17 | Wellcome Found | Processo para a preparacao de 2',3'- didesoxinucleosidos e de composicoes farmaceuticas que os contem |
US4879277A (en) * | 1985-08-26 | 1989-11-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antiviral compositions and methods |
SE8602981D0 (sv) * | 1986-07-04 | 1986-07-04 | Astra Laekemedel Ab | Novel medicinal use |
IL85778A0 (en) * | 1987-03-20 | 1988-09-30 | Bristol Myers Co | Production of 2',3'-dideoxynucleosides and certain such novel compounds |
JPH01100191A (ja) * | 1987-10-13 | 1989-04-18 | Sanyo Kokusaku Pulp Co Ltd | 2′,3′−ジデオキシシチジン類の製造方法 |
SE8704298D0 (sv) * | 1987-11-03 | 1987-11-03 | Astra Ab | Compounds for use in therapy |
US4997926A (en) * | 1987-11-18 | 1991-03-05 | Scripps Clinic And Research Foundation | Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy |
JPH07103149B2 (ja) * | 1987-11-30 | 1995-11-08 | ヤマサ醤油株式会社 | シトシン誘導体の製造法 |
JPH02152976A (ja) * | 1988-05-06 | 1990-06-12 | Bristol Myers Co | 2´,3´―ジデヒドロ―2´,3´―ジデオキシヌクレオシドのプロドラッグ |
SE8802687D0 (sv) * | 1988-07-20 | 1988-07-20 | Astra Ab | Nucleoside derivatives |
JPH0269476A (ja) * | 1988-09-06 | 1990-03-08 | Kohjin Co Ltd | ピリミジン誘導体の製法 |
DD293498A5 (de) * | 1989-07-20 | 1991-09-05 | Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De | Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier |
US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
NZ241625A (en) * | 1991-02-22 | 1996-03-26 | Univ Emory | 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers |
ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
CA2135498A1 (en) * | 1992-05-13 | 1993-11-25 | Leonid Beigelman | Synthesis of nucleotide monomers |
DE4224737A1 (de) * | 1992-07-27 | 1994-02-03 | Herbert Prof Dr Schott | Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
HU214980B (hu) * | 1992-09-01 | 1998-08-28 | Eli Lilly And Co. | Eljárás nukleozidok anomerizálására |
GB9226927D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Iaf Biochem Int | Dideoxy nucleoside analogues |
-
1993
- 1993-07-28 US US08/098,650 patent/US5627160A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
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-
1998
- 1998-12-22 HK HK98114607A patent/HK1013257A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-08 GR GR20000402067T patent/GR3034379T3/el unknown
-
2004
- 2004-03-31 JP JP2004106919A patent/JP2004244422A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4861759A (en) * | 1985-08-26 | 1989-08-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antiviral compositions and methods |
US4788181A (en) * | 1986-09-29 | 1988-11-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 5-substituted-2',3'-dideoxycytidine compounds with anti-HTLV-III activity |
US5128458A (en) * | 1990-04-20 | 1992-07-07 | Southern Research Institute | 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102666562A (zh) * | 2009-12-17 | 2012-09-12 | 诺威戴克斯医药公司 | 新颖的3’-脱氧-3‘-亚甲基-β-L-核苷 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0707481A1 (en) | 1996-04-24 |
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KR100279953B1 (ko) | 2001-02-01 |
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US5627160A (en) | 1997-05-06 |
CN1100303A (zh) | 1995-03-22 |
CA2163520C (en) | 2006-01-10 |
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