JPH01100191A - 2′,3′−ジデオキシシチジン類の製造方法 - Google Patents
2′,3′−ジデオキシシチジン類の製造方法Info
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- JPH01100191A JPH01100191A JP25809987A JP25809987A JPH01100191A JP H01100191 A JPH01100191 A JP H01100191A JP 25809987 A JP25809987 A JP 25809987A JP 25809987 A JP25809987 A JP 25809987A JP H01100191 A JPH01100191 A JP H01100191A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗ウィルス剤2°、3−ジデオキシシチジン類
の新規且つ効率的な製造方法に関するものである。
の新規且つ効率的な製造方法に関するものである。
2゛、3−ジデオキシシチジンの製造方法としては、2
°−デオキシシヂジンを出発原料とする方法が一般的に
知られている。例えば、2゛−デオキシシヂジンをN−
ベンゾイル−2°−デオキシシチジンに誘導した後、3
’、5’−ジーO−メシル保護、次いで過剰の水酸化ナ
トリウム水溶液で処理、3゛、5°−オキセタン誘導体
を経由しジメチルスルホキシド溶液中カリウム−ter
t、−ブトキサイド、更に水素添加処理することにより
2−3°−ジデオキシシチジンを製造する方法(J、
Org。
°−デオキシシヂジンを出発原料とする方法が一般的に
知られている。例えば、2゛−デオキシシヂジンをN−
ベンゾイル−2°−デオキシシチジンに誘導した後、3
’、5’−ジーO−メシル保護、次いで過剰の水酸化ナ
トリウム水溶液で処理、3゛、5°−オキセタン誘導体
を経由しジメチルスルホキシド溶液中カリウム−ter
t、−ブトキサイド、更に水素添加処理することにより
2−3°−ジデオキシシチジンを製造する方法(J、
Org。
Chem、、 Vol、32.817−818.196
7)。
7)。
あるいは、N−ベンゾイル−2°−デオキシシジンを水
素化ナトリウムを含んだテトラヒドロフラン中で二硫化
炭素とヨウ化メチルとを作用させキサンテート誘導体と
して、これをトリブチル錫で還元後保護基を脱離して製
造する方法(Bioory、 Kin、 vol、9.
52−59.1983 )。
素化ナトリウムを含んだテトラヒドロフラン中で二硫化
炭素とヨウ化メチルとを作用させキサンテート誘導体と
して、これをトリブチル錫で還元後保護基を脱離して製
造する方法(Bioory、 Kin、 vol、9.
52−59.1983 )。
あるいは、2°−デオキシシチジンをN−ピバロイル−
5°−〇−ピバロイルー2゛−デオキシシチジンとしこ
れに過剰のN、N’ −チオカルボニルジイミダゾール
を作用させメタノールで処理、3°−メチルチオノカル
ボネイト誘導体を経由させトリブチル錫で還元後同様の
処理をして製造する方法(Synthetic Com
munication、 vol、15゜401−40
9. 1985)。
5°−〇−ピバロイルー2゛−デオキシシチジンとしこ
れに過剰のN、N’ −チオカルボニルジイミダゾール
を作用させメタノールで処理、3°−メチルチオノカル
ボネイト誘導体を経由させトリブチル錫で還元後同様の
処理をして製造する方法(Synthetic Com
munication、 vol、15゜401−40
9. 1985)。
その他の方法として、2°、3°−ジデオキシウリジン
誘導体を4−クロロフェニルホスホロジクロリゾイトと
1.2.4−トリアゾールをピリジン中で作用させ4−
トリアシイルー2°、3°−ジデオキシウリジン誘導体
を経由して2゛、3−ジデオキシシチジンを製造する方
法(J、 )led、 chem、、 VOl、30゜
441、1987>が報告されている。
誘導体を4−クロロフェニルホスホロジクロリゾイトと
1.2.4−トリアゾールをピリジン中で作用させ4−
トリアシイルー2°、3°−ジデオキシウリジン誘導体
を経由して2゛、3−ジデオキシシチジンを製造する方
法(J、 )led、 chem、、 VOl、30゜
441、1987>が報告されている。
“ 従来のr!A造方法は、収率が一般的に低くまた希
少なデオキシリボ核酸の構成成分である2゛−デオキシ
シチジンを原料としたり、高価な試桑を用いるなど工業
的に有利な製造方法とは言い難い。
少なデオキシリボ核酸の構成成分である2゛−デオキシ
シチジンを原料としたり、高価な試桑を用いるなど工業
的に有利な製造方法とは言い難い。
本発明の目的は、2°、3°−ジデオキシシチジン類を
収率よく、工業的に安価に製造し提供することにある。
収率よく、工業的に安価に製造し提供することにある。
本発明は一般式(I>
(式中、Rは水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベ
ンジル基またはトリチル基を、Xは水素原子、ハロゲン
原子、アルキル基またはアルコキシ基を示す。) で表される2°、3゛−ジデオキシウリジン類に五硫化
リンをピリジン中で作用させ、2゛、3°−ジデオキシ
−4−チオウリジン類とし、次いでアン上ニアでアミノ
基を導入することを特徴とする一般式(II> (式中、RおよびXは前記と同じ。) で表される2゛、3°−ジデオキシシチジン類の製造方
法に関するものである。
ンジル基またはトリチル基を、Xは水素原子、ハロゲン
原子、アルキル基またはアルコキシ基を示す。) で表される2°、3゛−ジデオキシウリジン類に五硫化
リンをピリジン中で作用させ、2゛、3°−ジデオキシ
−4−チオウリジン類とし、次いでアン上ニアでアミノ
基を導入することを特徴とする一般式(II> (式中、RおよびXは前記と同じ。) で表される2゛、3°−ジデオキシシチジン類の製造方
法に関するものである。
2°、3−ジデオキシウリジン誘導体は、安価なリボ核
酸の構成成分ウリジンから既知の方法により容易に得る
ことができる。例えば、chcm。
酸の構成成分ウリジンから既知の方法により容易に得る
ことができる。例えば、chcm。
Pharm、 Bull、、 1B(3)、 554−
560.1970の方法ではウリジンをピリジン溶液中
塩化メタンスルホニルで処理し2°、3°、5°−トリ
ー〇−メタンスルホニルウリジンとし、これをアセトア
ミドあるいはジメチルホルムアミド溶液中安息香酸ナト
リウムと反応させることにより、2,2°−アンヒドロ
−(5−O−ベンゾイル−3−0−メシル−β−り一ア
ラビノフラノシル)ウラシルとする。これを臭化水素あ
るいは臭化アセデルと反応させることにより5°−〇−
ベンゾイルー2°−ブロモー2°−デオキシ−3°−0
−メシルウリジンとした後、エタノール中水素雰囲気下
パラジウム炭素あるいはラネーニッケル触媒で処理する
ことにより5゜−O−ベンゾイル−2°、3゛−ジデオ
キシウリジンを約60%収率で得ることができる(Ch
em、 Pharm。
560.1970の方法ではウリジンをピリジン溶液中
塩化メタンスルホニルで処理し2°、3°、5°−トリ
ー〇−メタンスルホニルウリジンとし、これをアセトア
ミドあるいはジメチルホルムアミド溶液中安息香酸ナト
リウムと反応させることにより、2,2°−アンヒドロ
−(5−O−ベンゾイル−3−0−メシル−β−り一ア
ラビノフラノシル)ウラシルとする。これを臭化水素あ
るいは臭化アセデルと反応させることにより5°−〇−
ベンゾイルー2°−ブロモー2°−デオキシ−3°−0
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パラジウム炭素あるいはラネーニッケル触媒で処理する
ことにより5゜−O−ベンゾイル−2°、3゛−ジデオ
キシウリジンを約60%収率で得ることができる(Ch
em、 Pharm。
Bull、、 18(3)、 554−560.197
0)。
0)。
本発明者らはウリジンから容易に得られる2’、3’−
ジデオキシウリジン誘導体をピリジン溶液生方硫化リン
反応させた後、アンモニアを作用させアミノ基を導入さ
ぼることを詳細に検討してこの事実を発見し、この知見
に基づいて新規で工業的且つ、安価な2°、3°−ジデ
オキシシチジン類の製造方法を完成させた。
ジデオキシウリジン誘導体をピリジン溶液生方硫化リン
反応させた後、アンモニアを作用させアミノ基を導入さ
ぼることを詳細に検討してこの事実を発見し、この知見
に基づいて新規で工業的且つ、安価な2°、3°−ジデ
オキシシチジン類の製造方法を完成させた。
本発明における原料物質の2゛、3°−ジデオキシウリ
ジン誘導体をピリジン溶液生方硫化リンと反応させる場
合五硫化リンの量は2゛、3°−ジデオキシウリジン誘
導体に対して0.5倍モル以上好ましくは1〜2倍モル
が望ましい。ざらに反応収率をあげるためには反応系に
水を添加することが好ましくその水の添加量は、五硫化
リンの0.5〜1倍モルが好ましい。反応は水を添加し
なくても進行するがこの場合反応液は黒褐色となりター
ル状物質が生成し収率が数段低下する。
ジン誘導体をピリジン溶液生方硫化リンと反応させる場
合五硫化リンの量は2゛、3°−ジデオキシウリジン誘
導体に対して0.5倍モル以上好ましくは1〜2倍モル
が望ましい。ざらに反応収率をあげるためには反応系に
水を添加することが好ましくその水の添加量は、五硫化
リンの0.5〜1倍モルが好ましい。反応は水を添加し
なくても進行するがこの場合反応液は黒褐色となりター
ル状物質が生成し収率が数段低下する。
反応は2〜5時間の還流で完結する。反応終了後、ピリ
ジン濾液を濃縮、ピリジンを留去し残留物をクロロボル
ムで抽出し目的とする4−チオ−2°、3゛−ジデオキ
シウリジン誘導体を95%以上の収率で容易に得ること
ができる。次いで、4−チオ−2°、3°−ジデオキシ
ウリジン誘導体をメタノール性アンモニアに溶解しオー
トクレーブ中70〜80℃に6〜18時間保持するとメ
ルカプト基がアミノ基に置換されるとともに保護基の脱
離が同時に進行し目的とする2°、3°−ジデオキシシ
チジン類が容易に得られる。2°、3°−ジデオキシシ
チジン類を含むメタノール反応溶液は通常の精製方法例
えばイオン交換樹脂で処理することにより純粋な結晶と
して収率85〜95%で2°、3゛−ジデオキシシチジ
ン類を得ることができる。即ち、2°、3−ジデオキシ
ウリジン誘導体から2工程で仝収率80〜90%の高収
率で2°、3゛−ジデオキシシチジン類を製造すること
が出来る。しかも、用いられる試薬は安価な五硫化リン
やアンモニアである。更に、反応装置についても特殊な
装置を必要としない等、経済的で且つ、工業的に有利に
実施出来る製造方法である。
ジン濾液を濃縮、ピリジンを留去し残留物をクロロボル
ムで抽出し目的とする4−チオ−2°、3゛−ジデオキ
シウリジン誘導体を95%以上の収率で容易に得ること
ができる。次いで、4−チオ−2°、3°−ジデオキシ
ウリジン誘導体をメタノール性アンモニアに溶解しオー
トクレーブ中70〜80℃に6〜18時間保持するとメ
ルカプト基がアミノ基に置換されるとともに保護基の脱
離が同時に進行し目的とする2°、3°−ジデオキシシ
チジン類が容易に得られる。2°、3°−ジデオキシシ
チジン類を含むメタノール反応溶液は通常の精製方法例
えばイオン交換樹脂で処理することにより純粋な結晶と
して収率85〜95%で2°、3゛−ジデオキシシチジ
ン類を得ることができる。即ち、2°、3−ジデオキシ
ウリジン誘導体から2工程で仝収率80〜90%の高収
率で2°、3゛−ジデオキシシチジン類を製造すること
が出来る。しかも、用いられる試薬は安価な五硫化リン
やアンモニアである。更に、反応装置についても特殊な
装置を必要としない等、経済的で且つ、工業的に有利に
実施出来る製造方法である。
次にこの発明の実施例を示す。
(実施例〕
5゛−ベンゾイル−2゛、3−ジデオキシウリジン(融
点143〜144℃)3.169と蒸溜水0.229を
ピリジン507に溶解させ、次いで室温撹拌下に五硫化
リン2.679を加えて3時間還流した。反応終了後、
放冷析出した固形分を濾別、固形分は少量のピリジンで
洗浄した。得られたピリジン濾液は濃縮乾固しクロロホ
ルムで抽出分離し5°−ベンゾイル−4−チオ−2°、
3−ジデオキシウリジン3.15g(収率95%)を1
9だ。
点143〜144℃)3.169と蒸溜水0.229を
ピリジン507に溶解させ、次いで室温撹拌下に五硫化
リン2.679を加えて3時間還流した。反応終了後、
放冷析出した固形分を濾別、固形分は少量のピリジンで
洗浄した。得られたピリジン濾液は濃縮乾固しクロロホ
ルムで抽出分離し5°−ベンゾイル−4−チオ−2°、
3−ジデオキシウリジン3.15g(収率95%)を1
9だ。
5゛−ベンゾイル−4−チオ−2’、3’−ジデオキシ
ウリジン3゜15gを20%アンモニア性メタノール2
5mに溶解し507容オートクレーブに移し約80℃で
18時間放置した。得られた反応液は40℃で減圧下に
濃縮し残留物を水で抽出した。
ウリジン3゜15gを20%アンモニア性メタノール2
5mに溶解し507容オートクレーブに移し約80℃で
18時間放置した。得られた反応液は40℃で減圧下に
濃縮し残留物を水で抽出した。
抽出液は弱酸性イオン交換樹脂(アンバーライトIRC
−50>次いで弱塩基性イオン交換樹脂(アンバーライ
トIR^−93)で処理し2°、3°−ジデオキシシチ
ジンの粗結晶1.91g(収率95%)を17だ。尚、
このものをエタノール−ベンゼン溶媒で再結晶を行い純
粋な2°、3−ジデオキシシチジン結晶1.81g(、
収率90%)融点215〜217℃を冑た。
−50>次いで弱塩基性イオン交換樹脂(アンバーライ
トIR^−93)で処理し2°、3°−ジデオキシシチ
ジンの粗結晶1.91g(収率95%)を17だ。尚、
このものをエタノール−ベンゼン溶媒で再結晶を行い純
粋な2°、3−ジデオキシシチジン結晶1.81g(、
収率90%)融点215〜217℃を冑た。
〔発明の効果〕
本発明の製造方法によれば、安価なリボ核酸の構成成分
ウリジンから容易に得られる2′、3°−ジデオキシウ
リジン誘導体を原料に2工程で収率よく2°、3゛−ジ
デオキシシチジン類を製造することが出来る。しかも、
用いられる試薬類は安価であり更に反応装置についても
特殊な装置を必要としない等経済的で且つ工業的に有利
に実施出来る優れた製造方法である。
ウリジンから容易に得られる2′、3°−ジデオキシウ
リジン誘導体を原料に2工程で収率よく2°、3゛−ジ
デオキシシチジン類を製造することが出来る。しかも、
用いられる試薬類は安価であり更に反応装置についても
特殊な装置を必要としない等経済的で且つ工業的に有利
に実施出来る優れた製造方法である。
1.事イ1の表示
昭和62年 特許願 第258099@3、補正をする
者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都千代田区丸の内−丁目4番5号名
称 (234)山陽国策パルプ株式会社4、代理人 住 所 東京都千代田区神田北乗物町16番地〒1
01 英ビル3階 5、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 補正の内容 本願明細書中下記事項を訂正する。
者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都千代田区丸の内−丁目4番5号名
称 (234)山陽国策パルプ株式会社4、代理人 住 所 東京都千代田区神田北乗物町16番地〒1
01 英ビル3階 5、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 補正の内容 本願明細書中下記事項を訂正する。
(1)明細書箱3頁5行目に
「2−3°−」とあるをr2’、3°−」と訂正。
(2)同頁8〜9行目に
「デオキシシジン」とあるを
「デオキシシチジン」と訂正。
(3)同頁133行目
[BiooryJとあるを
「BioorgJと訂正。
(4)明細書第6頁下から2行目より第7頁1行目にか
けて、 「2,2”−アンヒドロ・・・・・・・・ウラシル」と
あるを 「2,2°−アンヒドロ−1−(5°−〇−ベンゾイル
ー3°−〇−メシル−β−D−7ラビノシル)ウラシル
」と訂正。
けて、 「2,2”−アンヒドロ・・・・・・・・ウラシル」と
あるを 「2,2°−アンヒドロ−1−(5°−〇−ベンゾイル
ー3°−〇−メシル−β−D−7ラビノシル)ウラシル
」と訂正。
(5)明細書筒7頁12行目において
「五硫化リン」と1反応」の間に「と」の1字を加入。
(6)明細書筒8頁15〜16行目に
「アミノ基に置換されるとともに・・・・・・・・進行
し目的とする」とあるを 「アミノ基に置換され目的とする」と訂正。
し目的とする」とあるを 「アミノ基に置換され目的とする」と訂正。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Rは水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベ
ンジル基またはトリチル基を、Xは水素原子、ハロゲン
原子、アルキル基またはアルコキシ基を示す。) で表される2’,3’−ジデオキシウリジン類に五硫化
リンをピリジン中で作用させ、2’,3’−ジデオキシ
−4−チオウリジン類とし、次いでアンモニアでアミノ
基を導入することを特徴とする一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中RおよびXは前記と同じ。) で表される2’,3’−ジデオキシシチジン類の製造方
法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25809987A JPH01100191A (ja) | 1987-10-13 | 1987-10-13 | 2′,3′−ジデオキシシチジン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25809987A JPH01100191A (ja) | 1987-10-13 | 1987-10-13 | 2′,3′−ジデオキシシチジン類の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01100191A true JPH01100191A (ja) | 1989-04-18 |
Family
ID=17315493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP25809987A Pending JPH01100191A (ja) | 1987-10-13 | 1987-10-13 | 2′,3′−ジデオキシシチジン類の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01100191A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5561120A (en) * | 1993-05-25 | 1996-10-01 | Yale University | Method for treating HBV infections with L-2',3'-didehydro-dideoxy-5-fluorocytidine |
US5627160A (en) * | 1993-05-25 | 1997-05-06 | Yale University | L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents |
US5756478A (en) * | 1995-03-16 | 1998-05-26 | Yale University | Method for reducing toxicity of D-nucleoside analogs with L-nucleosides |
JP4739227B2 (ja) * | 2004-10-20 | 2011-08-03 | セイコーインスツル株式会社 | 無線通信式調律器及びピッチ表示方法 |
-
1987
- 1987-10-13 JP JP25809987A patent/JPH01100191A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J.MED.CHEM=1987 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5561120A (en) * | 1993-05-25 | 1996-10-01 | Yale University | Method for treating HBV infections with L-2',3'-didehydro-dideoxy-5-fluorocytidine |
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US5631239A (en) * | 1993-05-25 | 1997-05-20 | Yale University | L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-Hepatitis B (HBV) agents |
US5830881A (en) * | 1993-05-25 | 1998-11-03 | Yale University | L-2'3',dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitus B (HBV) agents |
US5756478A (en) * | 1995-03-16 | 1998-05-26 | Yale University | Method for reducing toxicity of D-nucleoside analogs with L-nucleosides |
US5869461A (en) * | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
JP4739227B2 (ja) * | 2004-10-20 | 2011-08-03 | セイコーインスツル株式会社 | 無線通信式調律器及びピッチ表示方法 |
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