JP7201598B2

JP7201598B2 - ３位置換５－アミノ－６Ｈ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２，７－ジオン化合物の製造法

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Publication number: JP7201598B2
Application number: JP2019536123A
Authority: JP
Inventors: チェン，ジュンリ; コンラート，マヌエル; マイヤー，ローランド; レン，ヤン; ワーン，シュエメイ; シオーン，ジーン; ユイ，ジエンホワ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2017-01-06
Filing date: 2018-01-04
Publication date: 2023-01-10
Anticipated expiration: 2038-01-04
Also published as: IL267801A; KR102602328B1; AU2018205994A1; CA3048768A1; JP2020504126A; CN110139868B; AU2021258083A1; BR112019013884A2; CN110139868A; MX2019008116A; JP2023011699A; IL267801B2; IL267801B1; EP3568400A1; US11142534B2; KR20190099492A; US20200024287A1; TWI808068B; TW201829419A; WO2018127525A1

Description

本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染に関連するウイルス性疾患、又はＢ型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患の患者における予防又は治療に有用である、式（Ｉａ）：

の化合物、特に、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又はヒドロキシである］の化合物、又はその医薬的に許容されるエナンチオマー又はジアステレオマーの製造のための方法に関する。

式（Ｉ）の化合物の合成アプローチについては、特許：ＷＯ２０１６０９１６９８に開示されたが、それは、以下の諸課題の故に実用的な方法に適していない：
（ａ）全体収率がきわめて低い（０．２～０．５％）；
（ｂ）（１Ｓ）－１－［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］プロパン－１－オール、［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アセトキシプロピル］－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］アセテート、及び［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アセトキシプロピル］－２－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル］アセテートのような、中間体の３つについてカラム精製が必要とされる；
（ｃ）最終化合物についての効率的な単離及び精製の方法が利用し得ず、現行の方法では、式（Ｉ）の化合物の低結晶性の故に、適格な最終化合物を入手するには分取用ＨＰＬＣに頼らざるを得ない。

上記の課題に基づいて、故に、本発明の１つの目的は、工学規模で応用し得る効率的な合成アプローチを見出すことである。
本発明の別の側面は、式（ＸＶ）の化合物及び／又は化合物（ＸＶａ）：

［式中、Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ又はヒドロキシである］、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーの製造のための新規な方法に関する。

式（ＸＶ）の化合物と化合物（ＸＶａ）は、本明細書に記載されるような医薬的に活性な式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉａ）の化合物の合成及び製造における重要な中間体である。

式（Ｉ）の化合物の製造に対する高度に短縮化された（telescoped）方法の故に、式（Ｉ）の化合物の反応混合物からの直接単離では、フリー体としての直接結晶化をもたらさなかった。式（ＸＶ）の化合物の生成は、化合物の精製及び単離の実践的で効率的な方法であることが証明された。

諸定義
本明細書に使用するように、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～５個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、等を意味する。特別な「Ｃ_１－６アルキル」基は、メチル又はエチルである。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、特に、フッ素又は塩素を意味する。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を意味する。

「ジアステレオマー」という用語は、２個以上のキラル中心があって、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。
「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特質を保持して、好適な無毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファム酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導される塩と、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導される塩が含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び水酸化四級アンモニウム（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）より誘導される塩が含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び可溶性を得るための、製薬化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; 又は Ansel, H., et al.,「医薬剤形とドラッグデリバリーシステム（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」第6版（1995）中 196頁と 1456-1457 頁に記載されている。

略語
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＡＰＩ医薬有効成分
ＢＳＡＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
ＤＢＵ１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン
ＤＩＰＥＡＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ｅｑ当量
ＩＰＡイソプロパノール
ＩＰＡｃ酢酸イソプロピル
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ酢酸エチル
ＭｅＣｙ_２ＮＮ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン
２－ＭｅＴＨＦ２－メチルテトラヒドロフラン
ＭＳＡメタンスルホン酸
ＭＴＢＥメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＭＮ－メチルモルホリン
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＭＰＨ水素化テトラメチルピペリジン
ｖ／ｖ容量比
ｗｔ．％重量百分率
本発明は、式（Ｘ）の化合物をスキーム１に略記されるように、そして式（Ｉ）の化合物をスキーム２に略記されるように製造するための方法を提供する。

スキーム１

［ここで、Ｒ^１とＲ^２は、上記のように定義される］。
この合成は、以下の工程の１以上を含む：
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）：

の生成；
工程ｂ）化合物（ＩＶ）：

の生成；
工程ｃ）化合物（Ｖ）：

の生成；
工程ｄ）化合物（ＶＩ）：

の生成；
工程ｅ）化合物（ＶＩＩ）：

の生成；
工程ｆ）化合物（ＶＩＩＩ）：

の生成；
工程ｇ）化合物（ＩＸ）：

の生成；
工程ｈ）式（Ｘ）：

の化合物の生成；
工程ｉ）式（ＸＩＩ）：

［式中、Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ又はヒドロキシである］の化合物の生成；
工程ｊ）式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ又はヒドロキシである］の化合物の加水分解を介した式（Ｉ）の化合物の生成；
工程ｋ）式（ＸＶ）：

［式中、Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ又はヒドロキシであり；酸は、Ｄ－グルタミン酸、Ｌ－マンデル酸、１－ヒドロキシ－２－ナフト酸、クエン酸、４－アミノサリチル酸、Ｌ－酒石酸、馬尿酸、マロン酸、グルタル酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、４－アミノ安息香酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、Ｌ－リンゴ酸、サリチル酸、マレイン酸、（１Ｓ，３Ｒ）－（－）－カンファー酸、パモ酸、ムコ酸、パルミチン酸、オレイン酸、及びラクトビオン酸より選択される］の化合物の生成；
工程ｌ）式（ＸＶ）の化合物からの解離を介した式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ又はヒドロキシである］の化合物の生成。
本発明の別の態様は、式（Ｉａ）の化合物も、ラセミの出発材料を用いてスキーム１と同様に合成し得ることである。

本発明の製造工程についての詳しい記載は、以下の通りである：
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）の生成。
化合物（ＩＩＩ）は、好適な溶媒中の好適な塩基の存在下にスルホン化試薬を用いて合成される。

好適な溶媒は、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３、ベンゼン、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、フルオロベンゼン、ピリジン、トルエン、及びキシレンより選択され；特に、好適な溶媒は、トルエンである。

好適な塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＴＭＰＨ、ＭｅＣｙ_２Ｎ、ＮＭＭ、ピリジン、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、及びＣｓ_２ＣＯ_３より選択され；特に、好適な塩基は、ピリジンである。

スルホン化試薬は、無水アルキルスルホン酸、塩化アルキルスルホン酸、無水アリールスルホン酸、及び塩化アリールスルホン酸より選択され、具体的には、無水メタンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸無水物、及びＴｆ_２Ｏより選択され；特にスルホン化試薬は、Ｔｆ_２Ｏである。

この反応は、－４０℃～２５℃で、特に０℃～１０℃で実施される。
工程ｂ）化合物（ＩＶ）の生成。
化合物（ＩＶ）は、好適な溶媒において還元試薬を用いて合成される。

好適な溶媒は、ベンゼン、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、フルオロベンゼン、キシレン、及びトルエンより選択され；特に溶媒は、トルエンである。
還元試薬は、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、及びホウ水素化テトラアルキルアンモニウム（ｎＢｕ_４ＮＢＨ_４のような）、ＬＡＨ、Ｒｅｄ－Ａｌ、Ｐｄ／Ｃやラネーニッケル（Raney Nickle）での水素化より選択され；特に還元試薬は、ｎＢｕ_４ＮＢＨ_４である。

この反応は、－２０℃～１００℃で、特に、６５℃～７５℃で実施される。
本発明では、工程ａ）と工程ｂ）を短縮化する（telescope）ために工程ａ）の溶媒としてトルエンを使用する。化合物（ＩＩＩ）のトルエン溶液をＢｕ_４ＮＢＨ_４溶液中へ加える手順は、工程ｂ）の反応温度をより高い収率とより少ない副生成物を伴って制御することが容易であるように設計される。

工程ｃ）化合物（Ｖ）の生成。
化合物（Ｖ）は、好適な酸の存在下に、そして好適な溶媒中で合成される。
好適な溶媒は、水、メタノールと水の混合物、エタノールと水の混合物、及びＣＡＮと水の混合物より選択され；特に溶媒は、メタノールと水の混合物である。

好適な酸は、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＭＳＡ、ＴＦＡ、ＨＣＯＯＨ、酢酸、及びルイス（Lewis）酸（ヨウ素のような）より選択され、特に酸は、Ｈ_２ＳＯ_４である。

この反応は、－５℃～５０℃で、特に５℃～１５℃で実施される。
工程ｄ）化合物（ＶＩ）の生成。
化合物（ＶＩ）は、好適な塩基の存在下に、好適なアシル化試薬と好適な溶媒中の触媒を用いて合成される。

好適なアシル化試薬は、無水アルキルアシル、塩化アルキルアシル、塩化アリールアシルより選択され、具体的には、塩化イソブチリル、塩化アセチル、塩化メチルベンゾイル、及び塩化ベンゾイルより選択され；特にアシル化試薬は、塩化ベンゾイルである。アシル化試薬の量は、１．０～２．０当量、特に１．４～１．５当量である。

好適な触媒は、ＤＭＡＰ、ＭｇＣｌ_２、及びＢｕ_２ＳｎＯより選択され；特に触媒は、Ｂｕ_２ＳｎＯである。触媒の量は、０．００１～０．２当量であり、特に０．０５当量である。

先行技術（例、Carbohydrate Research; 261 (1994); 149-156）では、溶媒としてピリジンを使用するが、これはきわめて有毒性で、後処理が難しい。今回の工程で使用するＤＣＭは、より環境に優しくて、操作がスケールアップに適している。

工程ｄ）では、高い変換と高い選択性をともに達成するために、触媒選択がきわめて重要である。この工程に塩基（ＴＥＡのような）しか存在しなければ、この反応は、低い変換と乏しい選択性（所望生成物：ビス保護化副生成物＝１１：１）をもたらすだろう。ＤＭＡＰは、触媒として変換を改善し得る（＞９０％）が、乏しい選択性（所望生成物：ビス保護化副生成物＝３：２）が依然として予測される。驚くべきことに、触媒として役立つＢｕ_２ＳｎＯは、ほとんど完全な変化を有意に増加した選択性（所望生成物：ビス保護化副生成物＞９７：３）でもたらすことが見出されている。

好適な溶媒は、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、トルエン、及びキシレンより選択され；特に溶媒は、ＤＣＭである。
好適な塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ピリジン、Ｎａ_２ＣＯ_３、及びＫ_２ＣＯ_３より選択され；特に塩基は、ＤＣＭである。

この反応は、－２０℃～４５℃で、特に０℃～１０℃で実施される。
工程ｅ）化合物（ＶＩＩ）の生成。
化合物（ＶＩＩ）は、好適な溶媒中の好適なスルホン化試薬と好適な塩基の存在下に合成される。

スルホン化試薬は、無水アルキルスルホン酸、塩化アルキルスルホン酸、無水アリールスルホン酸、及び塩化アリールスルホン酸より選択され、具体的には、無水メタンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸無水物、ＭｓＣｌ、及びＴｆ_２Ｏより選択され；特にスルホン化試薬は、ＭｓＣｌである。

好適な溶媒は、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３、ベンゼン、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、フルオロベンゼン、ピリジン、及びトルエンより選択され；特に溶媒は、トルエンである。
好適な塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＴＭＰＨ、ＭｅＣｙ_２Ｎ、ＮＭＭ、ピリジン、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、及びＣｓ_２ＣＯ_３より選択され；特に、好適な塩基は、ＴＥＡである。

この反応は、－１０℃～２５℃で、特に０℃～５℃で実施される。
工程ｆ）化合物（ＶＩＩＩ）の生成。
化合物（ＶＩＩＩ）は、好適な溶媒中の好適な塩基の存在下に合成される。

好適な塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、ｔ－ＢｕＯＫ、及びｔ－ＢｕＯＮａより選択され；特に塩基は、ＭｅＯＮａである。
好適な溶媒は、ＤＣＭとメタノールの混合物、ＤＣＭとエタノールの混合物、及びＴＨＦとメタノールの混合物より選択され；特に溶媒は、ＤＣＭとメタノールの混合物である。

この反応は、－１０℃～２５℃で、特に１０℃～１５℃で実施される。
工程ｇ）化合物（ＩＸ）の生成。
式（ＩＸ）の化合物は、触媒と好適なグリニャール（Grignard）試薬の存在下に合成される。

グリニャール試薬は、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、及びＭｅＭｇＩより選択され；特にグリニャール試薬は、ＭｅＭｇＣｌである。グリニャール試薬は、－７０℃～３０℃で、特に－５℃～０℃で添加される。

好適な触媒は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、及びＣｕＢｒより選択され、特に触媒は、ＣｕＣｌであり、その量は、０．０５～０．５当量であり、特に０．０５当量である。
工程ｈ）式（Ｘ）の化合物の生成。

式（Ｘ）の化合物は、好適な溶媒中の好適な酸と好適なアシル化試薬の存在下に合成される。
好適なアシル化試薬は、無水アルキルアシル、塩化アルキルアシル、塩化アリールアシルより選択され、具体的には、ＡｃＣｌ、Ａｃ_２Ｏより選択され；特にアシル化試薬は、Ａｃ_２Ｏである。

酸は、ＴｆＯＨ、ＭＳＡ、ＴＦＡ、Ｈ_２ＳＯ_４、及びＡｃＯＨとＨ_２ＳＯ_４の混合物より選択され；特に酸は、ＡｃＯＨとＨ_２ＳＯ_４の混合物であり、それは、ＡｃＯＨ中１～１０重量％Ｈ_２ＳＯ_４溶液、特にＡｃＯＨ中４重量％Ｈ_２ＳＯ_４溶液である。

溶媒は、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３、２－ＭｅＴＨＦ、トルエン、ＩＰＡｃ、及びＥｔＯＡｃより選択され；特に溶媒は、ＥｔＯＡｃである。
この反応は、－１０℃～５０℃で、特に０℃～４０℃で実施される。

先行技術（例、ＵＳ２０１６／０１９４３５０）では、この変換が２工程の方法により達成された。第一工程は、非保護化二級アルコールの保護化であって、第二工程は、このビスアルコールの脱保護化に続く、アセチル基でのその場での（in-situ）保護化である。同様の反応ではＤＣＭが溶媒として使用されるが、より多くの不純物が生成される。本発明の工程ｈ）において使用される溶媒としてのＥｔＯＡｃは、驚くべきことに、上記の課題に対処し得て、より明確な反応と容易な後処理をもたらす。

工程ｉ）式（ＸＩＩ）の化合物の生成
式（ＸＶＩ）の化合物は、好適な溶媒中の好適な酸の存在下に合成される。
好適なルイス酸は、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＩ、及びＨＩより選択され、特にこの酸は、ＴＭＳＯＴｆであり、その量は、０．０５～１．２当量、特に０．０５当量である。

好適な溶媒は、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３、ベンゼン、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、フルオロベンゼン、キシレン、２，４－ジオキサン、及びトルエンより選択され；特に溶媒は、トルエンである。

工程ｊ）式（Ｉ）の化合物の加水分解による式（Ｉ）の化合物の生成。
式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒中の好適な塩基の存在下に相転移触媒の有り無しで合成される。

好適な塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、Ｋ_２ＣＯ_３、及びＮＨ_３・Ｈ_２Ｏより選択され；特に塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３である。
この反応は、メタノール、エタノール、メタノールとエタノールの混合物、ＴＨＦとメタノールの混合物、及び２－ＭｅＴＨＦとメタノールの混合物より選択される溶媒中で実施され；特に溶媒は、２－ＭｅＴＨＦとメタノールの混合物である。混合溶媒の比は、１：１、１：２、１：５、１：１０、１０：１、５：１、及び２：１より選択され、特に２－ＭｅＴＨＦとメタノールの混合溶媒の比は、５：１である。

相転移触媒は、ＰＥＧ－２００、ＰＥＧ－４００、及びＰＥＧ－６００より選択され；特に相転移触媒は、ＰＥＧ－４００である。
この反応は、０℃～４５℃で、特に２５℃～３５℃で実施される。

工程ｋ）式（ＸＶ）の化合物の生成
式（ＸＶ）の化合物は、好適な有機溶媒中の好適な酸の存在下に合成される。
好適な酸は、Ｄ－グルタミン酸、Ｌ－マンデル酸、１－ヒドロキシ－２－ナフト酸、クエン酸、４－アミノサリチル酸、Ｌ－酒石酸、馬尿酸、マロン酸、グルタル酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、４－アミノ安息香酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、Ｌ－リンゴ酸、サリチル酸、マレイン酸、（１Ｓ，３Ｒ）－（－）－カンファー酸、パモ酸、ムコ酸、パルミチン酸、オレイン酸、及びラクトビオン酸より選択され；特に酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフト酸、クエン酸、４－アミノサリチル酸、Ｌ－酒石酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸より選択され；より特に、酸は、クエン酸である。

好適な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ－プロパノール、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＴＨＦ、トルエンより選択され；特に溶媒は、ＭｅＣＮである。式（ＸＶ）の化合物の純度を向上させるために、溶媒へ添加剤を添加し得て、ここで添加剤は水であって、溶媒に対する容量比（Ｖ（水）／Ｖ（溶媒））は、０．００５～０．０１５であり、特に０．００５である。

工程ｋ）は、純度向上に関して、この方法全体にとってきわめて重要である。本発明では、工程ｈ）、ｉ）、及びｊ）が固形物の単離を伴うことなく短縮される。式（Ｉ）の粗製化合物の典型的な純度は、７５～９０％付近である。様々な精製法及び単離法を試みた。沈殿を生じないか又は沈殿を低収率でもたらす様々な条件の下で式（Ｉ）の粗製化合物の直接結晶化を試みた。粗製化合物の純度を９０～９５％まで高めるシリコーンゲルカラム精製に結晶化を続けると受容し得る収率をもたらすが、この方法は、工学規模の製造に不適である。最後に、慎重に選択した酸（クエン酸のような）及び溶媒系（水とＣＨ_３ＣＮ、Ｖ（水）／Ｖ（ＭｅＣＮ）＝０．００５のような）での式（ＸＶ）の化合物の生成は、驚くべきことに、工学規模の製造にとって効率的で信頼し得る方法をもたらす。本発明の工程ｋ）において設計される溶媒系は、高い収率と不純物への良好なパージ効果をもたらす。

工程ｌ）式（ＸＶ）の化合物からの解離による式（Ｉ）の化合物の生成。
式（Ｉ）の化合物は、この工程において、好適な溶媒中の好適な塩基の存在下での解離反応に続く再結晶法により合成される。

解離反応において使用される好適な塩基は、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＯＨ、及びＫＯＨより選択され；特に塩基は、Ｎａ_２ＣＯ_３である。
解離反応において使用される好適な溶媒は、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＭＴＢＥ、トルエン、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦより選択され；特に溶媒は、ＩＰＡｃである。

再結晶は、好適な溶媒において、２０℃～７０℃で、特に４０℃～５０℃で、２～４８時間、特に１９時間実施される。
再結晶法において使用される好適な溶媒は、水と有機溶媒の混合物であって、ここで有機溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びｎ－プロパノールより選択され、特に有機溶媒は、ＥｔＯＨである。有機溶媒の水中の好適な重量百分率（重量％）は、０～３０重量％であり、特に７．８重量％である。

別の態様において、再結晶法において使用される好適な溶媒は、極性有機溶媒と非極性有機溶媒の混合物であり；ここで極性有機溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ－プロパノール、及びｎ－ブタノールより選択され；非極性有機溶媒は、ｎ－ヘプタンとｎ－ヘキサンより選択され；特に再結晶法において使用される溶媒は、ｎ－プロパノールとｎ－ヘプタンの混合物である。極性溶媒の溶媒混合物中の好適な重量百分率は、０～８０重量％、特に６０～７５重量％であり、より特に、６０重量％である。

本発明は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
実施例１
トリフルオロメタンスルホン酸［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－５－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］－２，２－ジメチル－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］（化合物ＩＩＩ）

１５００Ｌのガラス内張り反応機へ（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－５－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］－２，２－ジメチル－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（化合物（ＩＩ）、６０．０ｋｇ，２３１モル）、トルエン（６００Ｌ）、及びピリジン（３６．４ｋｇ，４６０モル）を５℃～１５℃で入れた。０℃～１０℃へ冷却後、この反応混合物にＴｆ_２Ｏ（７８．０ｋｇ，２７６モル）を０℃～１０℃で２時間にわたって滴下して、０℃～１０℃でさらに４時間撹拌した。次いで、水（１８０Ｌ）を０℃～１０℃でゆっくり加えることによってこの反応物をクエンチした。相分離の後で、有機相を１０％ＡｃＯＨ（２４０Ｌ，３回）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２４０Ｌ，２回）、及び水（１８０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（６０ｋｇ）で４時間乾燥させた。固形物を真空濾過によって除去して、この湿潤ケークをトルエン（３０Ｌ）で洗浄した。合わせた有機相（溶液Ａ）をさらに精製せずに次の工程に使用した。

実施例２
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）－５－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］－２，２－ジメチル－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物（ＩＶ））

３０００Ｌのガラス内張り反応機へｎＢｕ_４ＮＢＨ_４（１１９ｋｇ，４６２モル）とトルエン（２４０Ｌ）を５℃～１５℃で入れた。６５℃～７５℃まで加熱した後で、反応温度を６５℃～７５℃で制御しながら、この反応混合物へ先の工程からの溶液Ａを滴下した。添加後、この反応混合物を６５℃～７５℃で８時間撹拌してから、０℃～１０℃へ冷やし、混合物温度を０℃～１０℃で制御しながら水（６００Ｌ）をゆっくり加えることによってクエンチした。次いで、生じる混合物を０℃～１０℃でさらに１時間撹拌した。相分離の後で、水相を１：１トルエン／ｎ－ヘプタン（６００Ｌ，２回）で抽出した。合わせた有機相を２０％ＮａＣｌ水溶液（２００Ｌ）で洗浄してから濃縮するとオイル（６４．０ｋｇ；検定結果に基づくと、５０．４ｋｇの化合物（ＩＶ））を生成し、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

実施例３
（１Ｒ）－１－［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］エタン－１，２－ジオール（化合物（Ｖ））

３０００Ｌのガラス内張り反応機へ（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）－５－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］－２，２－ジメチル－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物（ＩＶ），６４．０ｋｇ（粗製）、重量検定によれば５０．４ｋｇ，２０６モル）とメタノール（８３０Ｌ）を５℃～１５℃で入れた。次いで、反応温度を５℃～１５℃で制御しながら、この反応混合物へ０．８％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（２２４Ｌ）を加えた。添加後、この反応混合物を２５℃～３０℃まで加熱して、この温度で１６時間撹拌してから１０℃～２０℃へ冷やして、２ＮＮａＯＨ溶液（約２０ｋｇ）を加えることによってクエンチして、ｐＨ＝７～８へ調整した。この反応混合物を濃縮してすべての揮発物質を除去して、残存した残渣へをＤＣＭ（９００ｋｇ）加えて、生じる有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４（２５０ｋｇ）で８時間乾燥させた。固形物を真空濾過によって除去して、溶液（重量検定によれば、３４．１ｋｇの化合物（Ｖ））をさらに精製せずに次の工程に使用した。

実施例４
安息香酸［（２Ｒ）－２－［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］－２－ヒドロキシ－エチル］（化合物（ＶＩ））

１５００Ｌのガラス内張り反応機へＤＣＭ溶液中の（１Ｒ）－１－［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］エタン－１，２－ジオール（化合物（Ｖ），重量検定によれば、６３．９ｋｇ、３１３モル）、ＴＥＡ（４７．５ｋｇ，３１８モル）、及びＢｕ_２ＳｎＯ（３．９ｋｇ，１５．７モル、０．０５当量）を入れた。－１０℃～０℃へ冷やした後で、この反応混合物にＢｚＣｌ（６１．８ｋｇ，４４０モル、１．４当量）を－１０℃～０℃で滴下して加えてから、０℃～１０℃で１時間撹拌した。水（５０Ｌ）を－１０℃～１５℃でゆっくり加えることによってこの反応物をクエンチしてから、２ＮＨＣｌ水溶液（約９Ｌ）で中和して－１０℃～１５℃でｐＨ＝６～７へ調整して、２０分間撹拌した。相分離の後で、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００Ｌ）と２０％ＮａＣｌ（１００Ｌ）で洗浄した。生じる有機相をＮａ_２ＳＯ_４（２５ｋｇ）で８時間乾燥させた。この反応混合物をセライトのパッド（２０ｋｇ）に通して濾過して、この有機溶液を真空下に濃縮してすべての揮発物質を除去した。生じる粗製混合物をＥｔＯＡｃ（１２８Ｌ）とｎ－ヘプタン（５１２Ｌ）に１５℃～２５℃で懸濁してから５０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２時間にわたって１０℃～２０℃へ冷やして、この温度で１時間撹拌した。この懸濁液を遠心分離によって分離して、湿潤ケークを真空オーブン（３０ｍｍＨｇ，５０℃）中で１８時間乾燥させて、化合物（Ｖ）（６６．５ｋｇ，収率６９．０％）を得た。

化合物（ＶＩ）：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 8.05-8.08 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 5.85 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 4.20 Hz, 1H), 4.47-4.52 (dd, J = 11.40, 3.60 Hz, 1H), 4.32-4.39 (m, 2H), 4.21-4.26 (m, 1H), 2.53 (br.s., 1H), 2.11-2.17 (dd, J = 13.20, 4.50 Hz, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。

実施例５
安息香酸［（２Ｒ）－２－［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］－２－ヒドロキシ－エチル］（化合物（ＶＩＩ））

３００Ｌのガラス内張り反応機へ安息香酸［（２Ｒ）－２－［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］－２－ヒドロキシ－エチル］（化合物（ＶＩ），２５ｋｇ，８１．１モル）、ＤＣＭ（２５０Ｌ）、ＤＭＡＰ（１９８ｇ，１．６２モル）、及びＴＥＡ（１２．３ｋｇ，８２．４モル）を入れた。０℃～５℃へ冷やした後で、この反応混合物にＭｓＣｌ（１１．２ｋｇ，９７．８モル）を０℃～５℃で２時間にわたって加えてから、０℃～５℃で１時間撹拌した。次いで水（５０ｋｇ）を０℃～１０℃で加えることによってこの反応物をクエンチした。次いで、この反応混合物に１ＮＨＣｌ（約１２Ｌ）を加えてｐＨ＝５～６へ調整して、２０分間撹拌した。相分離の後で、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０Ｌ）と２０％ＮａＣｌ（５０Ｌ）で洗浄した。生じる有機相をＮａ_２ＳＯ_４（２０ｋｇ）で２時間乾燥させた。固形物を真空濾過によって除去して、この有機溶液をさらに精製せずに次の工程に使用した。

実施例６
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－５－［（２Ｓ）－オキシラン－２－イル］－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物（ＶＩＩＩ））

３００Ｌのガラス内張り反応機へＭｅＯＨ（５０Ｌ）とＮａＯＭｅ（９．８ｋｇ，１８１モル）を入れた。５℃～１０℃へ冷やした後で、この反応混合物に最終工程由来の安息香酸［（２Ｒ）－２－［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］－２－ヒドロキシ－エチル］（化合物（ＶＩＩ））のＤＣＭ溶液を５℃～１０℃で滴下して入れた。この反応混合物を１０℃～１５℃で２時間撹拌してから、水（１００Ｌ）を加えることによってクエンチした。相分離の後で、水相をＤＣＭ（５０Ｌ）で抽出して、合わせた有機相を２０％ＮａＣｌ（５０Ｌ）で洗浄してから真空下に濃縮して、すべての揮発物質を除去した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製化合物（ＶＩＩＩ）（８．４ｋｇ）を得た。次いでこの粗製化合物（ＶＩＩＩ）をｎ－ヘプタン（５Ｌ）に懸濁した。真空濾過の後で湿潤ケークを真空下に８時間乾燥させて、化合物（ＶＩＩＩ）（７．７６ｋｇ，収率５１％）を得た。この反応時間と温度は、この工程にとってきわめて重要であり、それ以外ではエポキシドのメトキシ付加物を生成する過剰反応が起きてしまう。

化合物（ＶＩＩＩ）：¹H NMR: (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.87 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 5.00, 2.80 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 12.00, 4.00 Hz, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。

実施例７
（１Ｓ）－１－［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］プロパン－１－オール（化合物（ＩＸ））

３００Ｌのガラス内張り反応機へＣｕＣｌ（５２０ｇ，５．２５モル、０．０５当量）とＴＨＦ（７１ｋｇ）を入れた。－５℃～０℃へ冷やした後で、この反応混合物にＴＨＦ中３ＮＭｅＭｇＣｌ溶液（４６ｋｇ）を－５℃～０℃で滴下して入れてから、－５℃～０℃で３０分間撹拌した。次いで、（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－５－［（２Ｓ）－オキシラン－２－イル］－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物（ＶＩＩＩ），１９．３ｋｇ，１０４モル）のＴＨＦ（７１ｋｇ）溶液を０℃～１０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を０℃～１０℃で１時間撹拌してから、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１２１．１５ｋｇの水中１３．５ｋｇ）を含有する１０００Ｌのガラス内張り反応機の中へ０℃～５℃で２時間にわたって加え、ＥｔＯＡｃ（９０ｋｇ）で２回抽出した。合わせた有機相を５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ水溶液（７．５ｋｇ）、５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ水溶液（２．５ｋｇ）、及び１５．６％ＮａＣｌ水溶液（３０ｋｇ）で２回洗浄した。次いで、有機相を真空下に濃縮して、すべての揮発物質を除去した。次いで、この残渣へｎ－ヘプタン（５．１３ｋｇ）を加えて、生じる混合物を５０℃で３０分間撹拌すると澄明な溶液が生成し、これを４時間にわたって２０℃～３０℃へゆっくり冷やしてから、２時間にわたってさらに０℃～５℃へ冷やした。この反応混合物を０℃～５℃で３０分間撹拌してから固形物を真空濾過によって除去して、湿潤ケークを真空オーブン（約３０ｍｍＨｇ，５０℃）中で６時間乾燥させて、化合物（ＩＸ）（４．７７ｋｇ，収率８７．８％）を得た。

化合物（ＩＸ）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.83 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。

実施例８
［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アセトキシプロピル］－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］アセテート（化合物（Ｘａ））

５００Ｌのガラス内張り反応機へ（１Ｓ）－１－［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］プロパン－１－オール（１４．８ｋｇ，７３．２モル）とＥｔＯＡｃ（７２．３ｋｇ）を入れた。この反応混合物を３０℃～３５℃で３０分間撹拌してから、６０分にわたって０℃～１０℃へ冷やした。次いで、Ａｃ_２Ｏ（２６．９ｋｇ，２６３モル）と予め混合したＨ_２ＳＯ_４のＡｃＯＨ溶液（８．９０ｋｇのＡｃＯＨ中０．３５６ｋｇのＨ_２ＳＯ_４、又はＡｃＯＨ中４重量％Ｈ_２ＳＯ_４）を０℃～１０℃で加えた。この反応混合物を０℃～１０℃でさらに３０分間撹拌してから３５℃～４０℃まで加熱して、この温度で２時間維持した。この反応混合物を０℃～１０℃へ冷やして、混合物温度を１０℃～２０℃で制御しながら２０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０Ｌ）をゆっくり加えることによってクエンチした。相分離の後で、水相をＥｔＯＡｃ（１５Ｌ，２回）よって抽出した。合わせた有機相を１５．６％ＮａＣｌ水溶液（１０Ｌ，２回）で洗浄してから濃縮してオイル（７．０ｋｇ（検定によれば５．７４ｋｇの化合物（Ｘａ）））を生成し、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

実施例９
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アセトキシプロピル］－２－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル］アセテート（化合物（ＸＩＩａ））

５００Ｌのガラス内張り反応機へ５－アミノ－３Ｈ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－オン（８．７４ｋｇ，５２．０モル、０．９４当量）とトルエン（７５．７ｋｇ）を入れた。この反応混合物を１１０℃まで加熱して、いくらかのトルエン（３７．９ｋｇ）を除去した。７５℃～８０℃へ冷やした後で、この反応混合物へＢＳＡ（２５．６ｋｇ，１２６モル、２．３当量）を４０分間にわたって加えた。次いで、この反応混合物を７５℃～８０℃で２時間撹拌してからＴＭＳＯＴｆ（１．１２ｋｇ，５．０４モル、０．０５当量））を加え、続いて温度を７５℃～８０℃に保ちながら、［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アセトキシプロピル］－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］アセテート（１５．９７ｋｇ，５５．４モル）のトルエン（４７ｋｇ）溶液を４５分にわたって加えた。この反応混合物を７５℃～８０℃で６．５時間撹拌してから０℃～１０℃へ冷やして、０℃～１０℃で水（１５２．４ｋｇ）を加えることによってクエンチし、ＩＰＡｃ（７７．４ｋｇ）の添加を続けた。相分離の後で、水相をＩＰＡｃ（３８．７ｋｇ）で再び抽出した。合わせた有機相を水（４２．６ｋｇ）、１５．６％ＮａＣｌ水溶液（４２．６ｋｇ）で洗浄して、真空で濃縮した。残渣を２－ＭｅＴＨＦ（１０．０ｋｇ）に溶かしてから再び濃縮し、この方法を１回繰り返した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。

実施例１０
［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート（化合物（Ｉｂ））

１００Ｌのジャケット付きガラス反応機へ最終工程からの［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート（化合物（ＸＩＩ），８．８０ｋｇ，２２．２モル）の２－ＭｅＴＨＦ（６．１２ｋｇ）溶液、２－ＭｅＴＨＦ（３５．６６ｋｇ）、粉末Ｋ_２ＣＯ_３（１２．４７ｋｇ，９０．２モル）、ＰＥＧ－４００（０．８９５ｋｇ）、及びＭｅＯＨ（６．９７ｋｇ）を入れた。この反応混合物を３０℃～３５℃で１１時間撹拌して、固形物を真空濾過により除去した。湿潤ケークをＩＰＡｃ（２０．２ｋｇ）で洗浄して、合わせた濾液を水（１０ｋｇ）、１５．６％ＮａＣｌ水溶液（１０ｋｇ）で洗浄した。有機相を真空下に濃縮してすべての揮発物質を除去して、残渣をＭｅＣＮ（６９．５ｋｇ）に溶かした。生じる混合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。

実施例１１
［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート・クエン酸（化合物（ＸＶａ））

実施例１０の最終工程からの混合物を４５℃～５２℃まで加熱して、４５℃～５２℃で３０分間撹拌した。次いで、この混合物にクエン酸一水和物（４．６７ｋｇ，２２．２モル）と水（０．４４０ｋｇ，Ｖ（水）／Ｖ（ＭｅＣＮ）＝０．００５）を加えた。生じる混合物を４５℃～５２℃で４時間撹拌してから、１０時間にわたって０℃へ冷やした。固形物を遠心分離によって分離して、湿潤ケークをＭｅＣＮ（１．０ｋｇ）で洗浄して、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ，４０℃）において３２時間乾燥させて、化合物（ＸＶａ）（９．０４ｋｇ，収率７４．５％）を得た。化合物（ＸＶａ）の化合物（Ｉｂ）とクエン酸の比は、ＮＭＲデータに基づくと、１：１であった。

化合物（ＸＶａ）：¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.34 (s, 1H), 6.91 (br. s., 2H), 5.82 (s, 1H), 5.46-5.58 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.34-1.49 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

実施例１２
式（ＸＶ）の化合物の酸のスクリーニング
式（ＸＶ）の化合物又は化合物（ＸＶａ）の生成は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物のスケールアップと品質管理に必須であって、これには、最適化された化合物の回収及び品質を達成するために、酸と溶媒系の選択についての総合的な設計が求められる。

初期スクリーニング：
２ｍＬのＣｒｙｓｔａｌ－１６（Technobis Crystal-16）バイアルへ［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］（２０ｍｇ，０．０５６ミリモル）、酸（１．０当量）、及び有機溶媒（２００μＬ）を加えた。この混合物を５０℃まで加熱してから、０．２℃／分の一定冷却速度で１０℃へゆっくり冷やした。この懸濁液を遠心分離によって分離した。この結果を表１に要約した。

表１．ＭｅＣＮ中での化合物（ＸＶａ）スクリーニング

上記のデータに基づくと、この反応混合物は、アセトン中でより高い溶解度を有する。そこで、純度分析を伴うさらなるスケールアップのために、ＭｅＣＮ中のクエン酸とＭｅＣＮ中の１－ヒドロキシ－２－ナフト酸を用いた化合物（ＸＶａ）の生成を選択した。

１０ｍＬのＥａｓｙ－Ｍａｘ試験管反応器（Mettler-Toledo EasyMax）へ［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］（２５０ｍｇ，純度９１．６６％，０．８０ミリモル）、酸（１．０当量）、及びＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）を入れた。この混合物を５０℃まで加熱してから、０．２℃／分の一定冷却速度で－１０℃へゆっくり冷やした。懸濁液が生成したならば、固形物を真空濾過によって単離して、純度をＵＰＬＣによって検定した。この結果を表３に要約する。

表３．式（ＸＶ）の化合物の生成についての最適化

表３のデータに基づいて、ＭｅＣＮ中のクエン酸を用いて化合物（ＸＶ）を生成する実験条件について、溶媒量を増やして再び試験した。
２５０ｍＬの丸底フラスコへ［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］（５．１０ｇ，１６．３ミリモル、純度９１．６６％）、クエン酸一水和物（２．８２ｇ，１４．７ミリモル）、及びＭｅＣＮ（１０２ｍＬ）を入れた。この混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を真空濾過によって単離して、この湿潤ケークを真空オーブンにおいて４０℃で一晩乾燥させて、８．９ｇ（収率６８．８％，純度９７．３１％）の白色の固形物を得た。

上記の結果に基づいて、生成物純度をさらに向上させることに集中した、さらなる最適化を実施した。生成物の純度及び回収に影響を及ぼすために共溶媒としての水の添加を使用して、別の試験を行って、異なる水分含量のプロセス影響（process impact）について分析した。

５００ｍＬの丸底フラスコへ［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］（１０．０ｇ，純度８６．７２％，３２．０ミリモル）、クエン酸一水和物（５．８３ｇ，２７．８ミリモル）、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）、及び水（表４参照）を入れた。この混合物を５０℃まで加熱してから、０．２℃／分の一定冷却速度で－１０℃へゆっくり冷やした。懸濁液が生成したならば、固形物を真空濾過によって単離して、この湿潤ケークを真空オーブンにおいて５０℃で２４時間乾燥させて、生成物を得た。この結果を表４に要約した。

表４．水分効果の試験

以下の工程にさらに２回の再結晶操作があるので、この工程では、より高い回収が好ましい。上記の結果に基づいて、２０容量のＭｅＣＮと０．１容量の水中に０．９当量のクエン酸一水和物を加えることによる化合物（ＸＶａ）の生成をスケールアップ用に選択した。

実施例１３
化合物（ＸＶａ）の解離からの［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート（化合物（Ｉｂ））の製造

５０Ｌのジャケット付きガラス反応機へＮａ_２ＣＯ_３（０．８１９ｋｇ，７．７３モル）と水（１９．８ｋｇ）を入れた。この混合物を２０℃～３０℃で３０分間撹拌してから、ＩＰＡｃ（１８．２ｋｇ）と［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート・クエン酸（３．０ｋｇ，５．４９モル）を加えた。この反応混合物を２０℃～３０℃でさらに３時間撹拌した。相分離の後で、有機相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２０．２ｋｇ）、水（２０．０ｋｇ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２１．７ｋｇ）で洗浄した。このような抽出を２回繰り返した。この有機溶液を真空下に濃縮して揮発物質を除去して粗製溶液（１３．０４ｋｇ）を得て、次いでこれへＩＰＡｃ（６．０５ｋｇ）を加えた。次いで、この反応混合物を４０℃～５０℃まで加熱して１時間撹拌し、続いてｎ－ヘプタン（８．０５ｋｇ）をゆっくり添加して、生じる混合物を４０℃～５０℃でさらに１２時間撹拌した。４時間にわたって０℃～１０℃へゆっくり冷やして０℃～１０℃で３０分間撹拌した後で、ｎ－ヘプタン（１０．１ｋｇ）を加えて、生じる混合物を０℃～１０℃で２時間維持した。この懸濁液を真空濾過によって分離して、湿潤ケークをｎ－ヘプタン（６ｋｇ）で洗浄した。この湿潤ケークを真空オーブン（３０ｍｍＨｇ，４５℃）下に１９時間乾燥させて、粗製化合物（Ｉｂ）（３．１５ｋｇ）を得た。

５０Ｌのジャケット付きガラス反応機へ水（３５．６５ｋｇ）、ＥｔＯＨ（３．００ｋｇ，水に対して７．８重量％）、及び粗製化合物（Ｉｂ）（３．１５ｋｇ）を入れた。この混合物を４０℃～５０℃まで加熱して１９時間撹拌した。次いで、４時間にわたって０℃～１０℃へ冷やした後で、生成した懸濁液を真空濾過によって分離して、その湿潤ケークを水（５．００ｋｇ）で２回洗浄した。この湿潤ケークを真空オーブン（３０ｍｍＨｇ，５０℃）中に２４時間乾燥させて、［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート（２．７６ｋｇ，純度９９．４３％，収率４７．３％）を得た。

化合物（Ｉｂ）：¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.34 (s, 1H), 6.91 (br. s., 2H), 5.82 (s, 1H), 5.46-5.58 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.34-1.49 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

実施例１４
化合物（ＸＶａ）の解離からの［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート（化合物（Ｉｂ））の代替製法

１Ｌのジャケット付きガラス反応機へ炭酸ナトリウム（１６．５ｇ，１５５．１ミリモル）と水（３９５ｇ）を入れた。この混合物を２０℃～３０℃で３０分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（３１７．３ｇ）と［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート・クエン酸（５０ｇ，９１．４５ミリモル）を加えた。この反応混合物を３５～４５℃でさらに２時間撹拌した。相分離の後で、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１８５．５ｇ）で洗浄した。二回目の相分離の後で、この有機相に対して、真空下の蒸留を行った。この蒸留の間、液体レベルを一定に保ちながら、ｎ－プロパノール（３２５ｇ）を少しずつ加えた。引き続き、１４０ｇの全量に達するまで、この反応混合物を真空下に濃縮した。大気圧で、この反応混合物を６０～６５℃まで加熱して、予熱した（６０～６５℃）ｎ－ヘプタン（７６．０ｇ）を加えた。この澄明溶液を５０～５５℃へ冷やし、［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート（０．５１ｇ）（結晶種物質として役立つ）の添加を続けた。温度は、５０～５５℃で４時間保った。その後、この懸濁液を５時間以内に０℃～５℃へ冷やして、０℃～５℃にさらに１２時間保った。この懸濁液を真空濾過によって分離して、湿潤ケークをｎ－プロパノール（４５．１ｇ）とｎ－ヘプタン（３０．２ｇ）の混合物で洗浄してから真空オーブン（２５ミリバール、５０℃）中で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉｂ）（２６．３ｇ，純度９９．８％，収率８０．６％）を得た。

実施例１５
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アセトキシプロピル］－２－（５－アミノ－２，７－ジオキソ－６Ｈ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル］アセテート（化合物（ＸＶＩＩ））

２５０ｍＬの丸底フラスコへ５－アミノ－３，６－ジヒドロチアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２，７－ジオン（４．３ｇ，２２．９ミリモル）とトルエン（８０．５ｇ）を入れた。この反応混合物を１１０℃まで加熱して、いくらかのトルエン（５０ｇ）を除去した。７５℃～８０℃へ冷やした後で、この混合物へＢＳＡ（１３．９ｋｇ，６８．６ミリモル）を３０分間にわたって加えた。次いで、この反応混合物を７５℃～８０℃で２時間撹拌してからＴＭＳＯＴｆ（０．２５４ｇ，１．１４ミリモル、０．０５当量））を加え、続いて温度を７５℃～８０℃に保ちながら、［（３Ｒ，５Ｓ）－２－アセトキシ－５－（１－アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン－３－イル］アセテート（７．９１ｇ，２７．４ミリモル）のトルエン（３７．２ｇ）溶液を３０分にわたって加えた。この混合物を７５℃～８０℃で６．５時間撹拌してから０℃～１０℃へ冷やして、０℃～１０℃で水（３８ｇ）を加えることによってクエンチし、ＩＰＡｃ（３５．０ｇ）の添加を続けた。相分離の後で、水相をＩＰＡｃ（３５．０ｇ）で抽出した。合わせた有機相を水（３８．０ｇ）、１５．６％ＮａＣｌ水溶液（４０．５ｇ）で洗浄して、真空で濃縮した。残渣を２－ＭｅＴＨＦ（２０．６ｇ）に溶かしてから再び濃縮し、この方法を１回繰り返した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。

実施例１６
［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２，７－ジオキソ－６Ｈ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート（化合物（ＸＶＩＩＩ））

２５０ｍＬの丸底フラスコへ最終工程からの［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２，７－ジオキソ－６Ｈ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテート（６．０ｇ，１４．４ミリモル）の２－ＭｅＴＨＦ（２０．６ｇ）溶液、２－ＭｅＴＨＦ（３２．６ｇ）、粉末Ｋ_２ＣＯ_３（２．５８ｇ，１８．７ミリモル）、ＰＥＧ－４００（０．０６ｇ）、及びＭｅＯＨ（９．５ｇ）を入れた。この反応混合物を２０℃～２５℃で２０時間撹拌して、固形物を真空濾過により除去した。湿潤ケークをＩＰＡｃ（２８．０ｇ）で洗浄して、合わせた濾液を水（４５．０ｇ）、１５．６％ＮａＣｌ水溶液（４０．０ｇ）で洗浄した。この有機相を真空下に濃縮してすべての揮発物質を除去して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ３０／１（ｖ／ｖ）で溶出させるシリカゲルカラムによって残渣を精製した。この採取した画分を真空下に濃縮してすべての溶媒を除去して、化合物（ＸＶＩＩＩ）（２．５ｇ，収率４６．３％）を得た。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又はヒドロキシである］の化合物、又はその医薬的に許容されるエナンチオマー又はジアステレオマーの製造のための方法であって；
以下の工程ａ）～ｌ）：
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）：

の生成；
工程ｂ）化合物（ＩＶ）：

の生成；
工程ｃ）化合物（Ｖ）：

の生成；
工程ｄ）化合物（ＶＩ）：

の生成；
工程ｅ）化合物（ＶＩＩ）：

の生成；
工程ｆ）化合物（ＶＩＩＩ）：

の生成；
工程ｇ）化合物（ＩＸ）：

の生成；
工程ｈ）式（Ｘ）：

の化合物の生成であって、ここでＲ^１は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；
工程ｉ）式（ＸＩＩ）：

［式中、Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ又はヒドロキシである］の化合物の生成；
工程ｊ）式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ又はヒドロキシである］の化合物の加水分解を介した式（Ｉ）の化合物の生成；
工程ｋ）式（ＸＶ）：

［式中、Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ又はヒドロキシであり；酸は、Ｄ－グルタミン酸、Ｌ－マンデル酸、１－ヒドロキシ－２－ナフト酸、クエン酸、４－アミノサリチル酸、Ｌ－酒石酸、馬尿酸、マロン酸、グルタル酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、４－アミノ安息香酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、Ｌ－リンゴ酸、サリチル酸、マレイン酸、（１Ｓ，３Ｒ）－（－）－カンファー酸、パモ酸、ムコ酸、パルミチン酸、オレイン酸、及びラクトビオン酸より選択される］の化合物の生成；
工程ｌ）式（ＸＶ）の化合物からの解離を介した式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ又はヒドロキシである］の化合物の生成を含んでなる、前記方法。
工程ａ）～工程ｌ）からなる、請求項１に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物におけるＲ^１がメチルである化合物、又はその医薬的に許容されるエナンチオマー又はジアステレオマーである、請求項１又は請求項２に記載の方法。
式（ＸＶ）：

［式中、
酸は、Ｄ－グルタミン酸、Ｌ－マンデル酸、１－ヒドロキシ－２－ナフト酸、クエン酸、４－アミノサリチル酸、Ｌ－酒石酸、馬尿酸、マロン酸、グルタル酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、４－アミノ安息香酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、Ｌ－リンゴ酸、サリチル酸、マレイン酸、（１Ｓ，３Ｒ）－（－）－カンファー酸、パモ酸、ムコ酸、パルミチン酸、オレイン酸、及びラクトビオン酸より選択され；
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又はヒドロキシである］の化合物、又はその医薬的に許容されるエナンチオマー又はジアステレオマーの合成のための方法であって、
請求項１に記載の工程ａ）～工程ｋ）を含む前記方法。
化合物（ＸＶａ）：

又はその医薬的に許容されるエナンチオマー又はジアステレオマーの合成のための、請求項４に記載の方法。
工程ｄ）における化合物（ＶＩ）の生成が塩基の存在下にアシル化試薬と触媒を用いて実施されることを特徴とし；ここで触媒は、ＤＭＡＰ、ＭｇＣｌ_２、及びＢｕ_２ＳｎＯより選択される、請求項１～請求項５のいずれか１項に記載の方法。
触媒の量が０．００１～０．２当量である、請求項６に記載の方法。
工程ｈ）における式（Ｘ）の化合物の生成がアシル化試薬の存在下に溶媒中の酸を用いて実施されることを特徴とし；ここで溶媒は、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３、２－ＭｅＴＨＦ、トルエン、ＩＰＡｃ、及びＥｔＯＡｃより選択される、請求項１～請求項７のいずれか１項に記載の方法。
工程ｋ）における式（ＸＶ）の化合物の生成が有機溶媒中の酸の存在下に実施されることを特徴とし；ここで酸は、Ｄ－グルタミン酸、Ｌ－マンデル酸、１－ヒドロキシ－２－ナフト酸、クエン酸、４－アミノサリチル酸、Ｌ－酒石酸、馬尿酸、マロン酸、グルタル酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、４－アミノ安息香酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、Ｌ－リンゴ酸、サリチル酸、マレイン酸、（１Ｓ，３Ｒ）－（－）－カンファー酸、パモ酸、ムコ酸、パルミチン酸、オレイン酸、及びラクトビオン酸より選択される、請求項１～請求項８のいずれか１項に記載の方法。
溶媒が、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ－プロパノール、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＴＨＦ、トルエンより選択される、請求項９に記載の方法。
溶媒が添加剤と共に加えられ；ここで添加剤は、水である、請求項１０に記載の方法。
添加剤の溶媒に対する容量比（Ｖ（水）／Ｖ（溶媒））が０．００５～０．０１５である、請求項１１に記載の方法。
水のＭｅＣＮに対する容量比（Ｖ（水）／Ｖ（ＭｅＣＮ））が０．００５～０．０１５である、請求項１２に記載の方法。
工程ｌ）における式（ＸＶ）の化合物からの解離による式（Ｉ）の化合物の生成が溶媒中の塩基の存在下に実施されて、再結晶法がそれに続くことを特徴とし；ここで再結晶法において使用される溶媒は、水と有機溶媒の混合物であり、ここで有機溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びｎ－プロパノールより選択される、請求項１～請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
有機溶媒の水中重量百分率（重量％）が０～３０重量％である、請求項１４に記載の方法。
工程ｌ）における式（ＸＶ）の化合物からの解離による式（Ｉ）の化合物の生成が溶媒中の塩基の存在下に実施されて、再結晶法がそれに続くことを特徴とし；ここで再結晶法において使用される溶媒は、極性有機溶媒と非極性有機溶媒の混合物であり；ここで極性有機溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ－プロパノール、及びｎ－ブタノールより選択され；非極性溶媒は、ｎ－ヘプタンとｎ－ヘキサンより選択される、請求項１～請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
極性溶媒の溶媒混合物中の重量百分率が０～８０重量％であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。