JP2010506947A - ５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾール［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩、及び、調製方法 - Google Patents

Abstract

【課題】５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾール［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩、及び、調製方法の提供。
【解決手段】本開示は、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩、並びに、ウイルス感染、腫瘍及び癌などの症状の治療におけるその使用に関する。上記５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩の調製方法、並びに、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩などの医薬化合物の調製において有用な中間体であるフラノース化合物の生成方法もまた開示される。
［化１］

【選択図】図１

Description

本開示は、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩、並びに、ウイルス感染、腫瘍及び癌などの症状の治療におけるその使用に関する。上記５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩の調製方法、並びに、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩などの医薬化合物の調製において有用な中間体であるフラノース化合物の生成方法もまた開示される。

ヌクレオシドアナログは疾患の治療において有用な化合物のうち重要な部類のものである。例えば、ヌクレオシドアナログは癌及びウイルス感染症の治療に用いられてきた。細胞内に入ると、ヌクレオシドアナログは、ヌクレオシドサルベージ経路により高頻度でリン酸化を受け、当該アナログは、対応する１−、２−、及び３リン酸エステルへとリン酸化される。三リン酸化ヌクレオシドアナログは、その細胞内運命のなかでも、ＤＮＡ又はＲＮＡポリメラーゼの基質として機能することが多く、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ中に取り込まれることとなる。三リン酸化ヌクレオシドアナログは強力なポリメラーゼ阻害剤であり、未完成の核酸分子を中途終止させ得る。三リン酸化ヌクレオシドアナログが核酸複製物又は転写産物に取り込まれる場合、遺伝子は発現することもあるが、機能が妨害されることもある。

アデノシンキナーゼ阻害能のために効能を有するヌクレオシドアナログがある。アデノシンキナーゼは、アデノシンからアデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）へのリン酸化を触媒する。アデノシンキナーゼを阻害すると、ヒトにおいてアデノシンの細胞外濃度が効果的に上昇することによって、脳卒中などの虚血状態、炎症、関節炎、発作及び癲癇の治療に役立つ場合がある。

過去２０〜３０年間、ヌクレオシドアナログの治療的使用の可能性を探る多大な努力がなされてきた。例えば、ある種のピリミド［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシドが、ＢＤＦ１マウス中のＬ１２１０に対する治療において有効であるとして、Ｒｏｂｉｎｓらの特許文献１に開示されている。さらに、マウス脾臓細胞増殖、及び、セムリキ森林ウイルスに対するインビボ活性といった免疫活性を有意に示す３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンが、Ｒｏｂｉｎｓらの特許文献２及び３に開示されている。また、幾つかの刊行物には、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン部分の非グリコシル誘導体が記載されている。例えば、特許文献４及び５、非特許文献１及び２を参照されたい。

３，５−二置換−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物は免疫調節活性を有することが分かっている。この種の化合物の調製法や有用性は特許文献６にて考察されており、上記文献の全てを本明細書に引用して援用する。上記出願文献には、遊離塩基化合物である５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの合成が記載されている。上記遊離塩基が非晶性であるために、当該化合物の純度は精製方法によって異なる。上記遊離塩基が十分に精製されるのは、ヒトに摂取させることのできない特定の溶媒を使用する場合に限られ得る。さらに、当該化合物の非晶形（遊離塩基）は水を含む傾向があり、これにより、当該化合物が加水分解を受けやすい場合がある。従って、医薬用途において、高純度で安定性が高く無毒性溶媒の残留が少ない当該化合物の結晶形の生成方法が必要とされている。

米国特許第５，０４１，５４２号明細書 米国特許第５，０４１，４２６号明細書 米国特許第４，８８０，７８４号明細書 米国特許第５，９９４，３２１号明細書 米国特許第５，４４６，０４５号明細書 米国特許出願公開第２００６／０１６０８３０号明細書（米国出願Ｎｏ．１１／３０４，６９１）

Ｒｅｖａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＨＥＴ．ＣＨＥＭ．，３０，１３４１−４９（１９９３） Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｊ．ＨＥＴ．ＣＨＥＭ．，３２，５４７−５６（１９９５）

本開示は、下記化学式（１）で表される５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩、及び、この塩を含む医薬組成物に関する。

化学式１の化合物は、疾患を治療又は予防する方法において使用される。例えば、化学式１の化合物は、腫瘍又は癌の発生及び／又は進行を治療又は予防する方法において使用される。また、例えばＢ型肝炎ウイルス又はＣ型肝炎ウイルスといったウイルス等の病原体による感染を治療又は予防する方法も開示される。化学式１の化合物は、サイトカインの免疫活性を調節する方法においても使用される。

別の実施形態において、本開示は、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）の調製方法に関する。

上記方法は以下のステップ：
（ｉ）５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）をデオキシリボフラノース（３）とカップリングさせて、化学式（４）の化合物を形成するステップ

（ｉｉ）上記化学式（４）の化合物上の５’アセテートを選択的に開裂させて、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）を形成するステップ

（ｉｉｉ）５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）をｐ−トルエンスルホン酸と反応させて、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）を形成するステップ

を含む。

別の実施形態において、ステップ（ｉ）は、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）を化学式（３Ｂ）のデオキシリボフラノースとカップリングさせて、化学式（４）の化合物を形成することを含む。

別の実施形態は、化学式（３）の化合物の調製方法に関するものであり、上記化学式（３）の化合物は化学式（１）の化合物の調製において中間体として有用である。

上記方法は、
（ｉ）化学式（６）：

の化合物を塩基の存在下、スルホン化剤でスルホン化して、化学式（７）：

（式中、Ｒは、置換されていてもよいアルキル又はアリールである）
のスルホニル置換化合物を形成すること；
（ｉｉ）上記化学式（７）のスルホニル置換化合物を還元剤で還元して、化学式（８）：

の化合物を形成すること；
（ｉｉｉ）上記化学式（８）の化合物を酸で加水分解して、化学式（９）：

の化合物を形成すること；
（ｉｖ）上記化学式（９）の化合物を酸化剤で酸化した後、還元剤で還元して、化学式（１０）：

の化合物を形成すること；及び、
（ｖ）上記化学式（１０）の化合物を酸触媒の存在下、アセチル化剤でアセチル化して、化学式（３）：

の化合物を形成すること
を含む。

本開示の別の実施形態は、化学式（３Ｂ）の化合物の調製方法に関し、上記化学式（３Ｂ）の化合物は化学式（１）の化合物の調製において中間体として有用である。

上記方法は、
（ｉ）化学式（６Ｂ）若しくは化学式（６Ｃ）の化合物、又はその混合物を塩基の存在下、スルホン化剤でスルホン化して、

化学式（７Ｂ）若しくは化学式（７Ｃ）のスルホニル置換化合物、又はその混合物を形成すること

（式中、Ｒは、置換されていてもよいアルキル又はアリールである）；
（ｉｉ）上記化学式（７Ｂ）若しくは化学式（７Ｃ）のスルホニル置換化合物、又はその混合物を還元剤で還元して、化学式８Ｂ：

の化合物を形成すること；
（ｉｉｉ）上記化学式（８Ｂ）の化合物を酸で加水分解して、化学式（９Ｂ）：

の化合物を形成すること；
（ｉｖ）上記化学式（９Ｂ）の化合物を酸化剤で酸化した後、還元剤で還元して、化学式（１０Ｂ）：

の化合物を形成すること；及び、
（ｖ）上記化学式（１０Ｂ）の化合物を酸触媒の存在下、アセチル化剤でアセチル化して、化学式（３Ｂ）：

の化合物を形成すること
を含む。

別の実施形態において、本開示は、化学式（７）：

のスルホニル置換化合物を還元剤で還元して、化学式（８）：

の化合物を形成する方法に関する。上記化学式中、Ｒは、置換されていてもよいアルキル又はアリールである。他の実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はフェニルである。別の実施形態では、ＲはＣＦ_３、ＣＨ_３、−Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_３である。

別の実施形態において、本開示は、化学式（７Ｂ）若しくは化学式（７Ｃ）のスルホニル置換化合物、又はその混合物

を還元剤で還元して、化学式（８Ｂ）：

の化合物を形成する方法に関する。上記化学式中、Ｒは、置換されていてもよいアルキル又はアリールである。

他の実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はフェニルである。別の実施形態では、ＲはＣＦ_３、ＣＨ_３、又は−Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_３である。

本開示の方法は、本明細書中に記載される化合物を規模を拡張して量産するのに適している。上記方法は操作が単純で、堅牢で、さらに効率的である。具体的には、上記方法は、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）の大規模生産に特に有用である。

化学式（１）の化合物のＦＴ−ラマンスペクトルである。 化学式（１）の化合物のＰＸＲＤ（Ｘ線回折）パターンである。

本明細書中の「含む（含有する）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及びその文法上の活用形）は、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」といった包括的な意味で用いられ、「のみから成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｎｌｙ ｏｆ）」といった排他的な意味では用いられない。本明細書中の用語「１つの（ａ）」（不定冠詞）及び「その（ｔｈｅ）」（定冠詞）は、単数形のみならず複数形も包含すると解される。

本明細書中では、「ハロゲン化物」という用語はフッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物をいう。ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。

「アルキル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、直鎖、分枝又は環状部分（縮合状の二環及びスピロ環部分、並びに、橋かけ構造を有する二環及びスピロ環部分を含む）、あるいは上記部分の組み合わせの構造を有する一価の飽和炭化水素基を含む。環状部分を有するアルキル基に対しては３個以上の炭素原子を有していなければならない。

「アリール（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、芳香族炭化水素から一個の水素を取り除いた有機基（例えばフェニル基又はナフチル基等）を包含する。

上記「アルキル」及び「アリール」基は、所望により、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミン、Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。上記置換基において、アルキル基は１個以上のハロゲンでさらに置換されていてもよい。

「Ａｃ」という用語はアセチルを意味する。

本開示の化合物は、単一の立体異性体として、ラセミ体として、及び／又は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの多様な混合物として存在してもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ体、及び／又は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの多様な混合物は全て、本開示の範囲に属するものであると意図される。

本明細書中では、「酸化剤」という用語は、化学反応において電子を得る物質又は化学種をいう。「還元剤」という用語は、化学反応において電子を失う物質をいう。

「免疫調節剤」という用語は、刺激又は抑制を通して正常な又は異常な免疫システムを調節（ｍｏｄｉｆｙ）する能力のある天然物又は合成物をいう。

「予防（する）」という用語は、本明細書で特定する疾患を有していると診断された患者、あるいは当該疾患が発症する危険性がある患者において、当該疾患を予防する本発明の化合物又は組成物の能力をいう。上記用語はまた、当該疾患を既に患っている、あるいは当該疾患の兆候を有している患者において、当該疾患が更に進行しないよう防ぐことも包含している。

「患者」又は「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、動物（例えばウシ、ウマ、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット等）又は哺乳動物、好ましくはヒト（キメラ及び形質転換動物、並びに、キメラ及び形質転換哺乳動物を含む）を意味する。

「治療上有効な量」という用語は、本発明の化合物の、疾患の治療若しくは予防において利益をもたらすのに充分な量、又は、疾患に関連する症状を遅延若しくは最小化するのに充分な量、又は、疾患若しくは感染若しくはその原因を治療若しくは改善するのに充分な量をいう。特に、治療上有効な量は、インビボで治療上の利益をもたらすのに充分な量を意味する。本発明の化合物の量に関して用いられる場合には、上記用語は好ましくは、総治療率（ｏｖｅｒａｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ）を向上させるか、疾患の症状や原因を低減又は回避するか、あるいは、他の治療剤の治療効能、又は他の治療剤との相乗効果を高める無毒性量を包含する。

「予防上有効な量」とは、本発明の化合物又は他の有効成分の、疾患、又は疾患の再発若しくは拡散を防止するのに充分な量をいう。予防上有効な量は、ウイルスの初感染、又は当該感染症の再発若しくは拡散、又は当該感染症に伴う疾患を防止するのに充分な量をいう場合もある。本発明の化合物の量に関して用いられる場合には、上記用語は好ましくは、総予防率（ｏｖｅｒａｌｌ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を向上させるか、あるいは、他の予防剤若しくは治療剤の予防効能、又は他の予防剤若しくは治療剤との相乗効果を高める無毒性量を包含する。

「組み合わせ（て）（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という語は、それぞれの効能が相加的又は相乗的になるように、２種以上の予防剤及び／又は治療剤を同時に又は逐次的に使用することをいう。

「治療（する）（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、
（ｉ）疾患、異常及び／又は身体不調が生じ易い傾向があるが、未だ発症しているとは診断されていない動物において、当該疾患、異常又は身体不調を発生させないようにすること、
（ｉｉ）当該疾患、異常又は身体不調を阻害する、すなわち、その発現を阻止すること、及び、
（ｉｉｉ）当該疾患、異常若しくは身体不調を和らげる、又は、当該疾患、異常若しくは身体不調の症状を和らげる、及び／又は、当該疾患、異常若しくは身体不調を退縮させること
をいう。

「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、描かれた化学構造中の不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学的配置を示すものである。

本発明の化合物は互変異性現象を示すものであってもよい。本明細書に表される化学式は、全ての考え得る互変異性形態を明確には描いていないものの、描かれた化合物のあらゆる互変異性形態を表すことを意図しているものと解されるべきものであって、化学式の図式に描かれた特定の化合物形態だけに限定されるものではない。

当業者によって一般的に理解されるように、１つの不斉中心（すなわち１個の不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマーのうちの１つから本質的に成る〔すなわち、鏡像異性的に純粋（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ）である〕ものである。また２つ以上の不斉中心を有する光学的に純粋な化合物はジアステレオマー的に純粋で、かつ鏡像異性的にも純粋なものである。好ましくは、本発明の化合物は、その他のエナンチオマー又はジアステレオマーを１０％以上は含んでいない形態、すなわち９０％以上単一の異性体を含む形態〔８０％鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）又はジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」）以上〕で使用され、より好ましくは９５％（９０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、更により好ましくは９７．５％（９５％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、最も好ましくは９９％（９８％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上単一の異性体を含む形態で使用される。

５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩は下記化学式（１）：

で表される。

５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）の遊離塩基は非晶質物質である。本発明前には、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）は一度も結晶形で回収されることはなかった。驚くべきことに、本開示において、特定の条件下で５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）から、残留溶媒が非常に少ない結晶形を得ることができることが分かった。本発明の結晶形は、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）の非晶形よりも有利な特性を有しており、これらの特性としては例えば、溶解した状態等、どのような形態であっても最終の製剤原料に残留する溶媒がより少ないこと、さらに、結晶化プロセスによってさらなる精製効果が得られることが挙げられる。これらにより、製剤原料の安定性がより高くなり、生産工場での取り扱いがより容易になる。

５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）の遊離塩基は、含水物質である。その化学構造から、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）は加水分解を非常に受けやすいと予想される。今回驚くべきことに、本発明の開示において、ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶形に限ってのみ吸湿性がわずかであり、よって、保存性がより良好で、加工がよりしやすいことが分かった。

５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）の遊離塩基は関連物質（合成中の副反応）を幾つか含み、溶媒及び水が残留していることが分かった。本発明において、「実質的に純粋な」という用語は、関連物質の総量が１重量％未満、好ましくは０．７５重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満であること、残留溶媒及び水が１重量％未満、好ましくは０．７５重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満、さらにより好ましくは０．２５重量％未満であることを意味する。

ＩＲデータ（図１）には、化学式（１）の化合物のＦＴ−ラマンスペクトルが示される。化学式（１）の化合物は、以下の主要なＩＲバンド：１３５６、１１３０、８０４、４９８及び４３５ｃｍ^−１とともに、中位のバンド：１６３７、１６０２、１０５４、１０３７、６０９及び５３０ｃｍ^−１によって特徴付けられる。

Ｘ線データ（図２）には、化学式（１）の化合物のＸ線回折図が示される。Ｘ線回折図では、回折角２θをｘ軸にプロットし、ピーク強度をｙ軸にプロットする。Ｘ線回折図において、最も強度の強い線が５．５°±０．３°の角度で、より強度の弱い線が１１．８°、１２．３°、１７．９°、１８．２°、１９．７°、２０．２°、２１．３°、２１．９°、２３．８°、２４．１°、及び２５．９°±０．３°で観察される。

医薬組成物
化学式（１）の化合物の結晶形は、少なくとも１つの薬学的に許容される基剤と化学式（１）の化合物とを含有する医薬組成物を調製するのに使用される。基剤を用いた医薬組成物の調製に関する詳細は、米国特許出願公開第２００６／０１６０８３０号明細書（米国出願Ｎｏ．１１／３０４，６９１）に記載されており、当該文献の全てを本明細書に引用して援用する。

化学式（１）の化合物、又は、その薬学上の水和物若しくは溶媒和物を含有する医薬組成物及びシングルユニット型投与形態もまた本開示に包含される。本開示の各投与形態は、経口投与、経粘膜投与（舌下、口腔、直腸、経鼻、又は経膣投与を含む）、非経口投与（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与を含む）、経皮投与、又は、局所投与に好適である。また、本開示の医薬組成物及び投与形態は、典型的には、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する。無菌的投与形態も考えられる。別の実施形態において、当該実施形態に包含される医薬組成物は、化学式（１）の化合物、又は、その薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物と、少なくとも１つの別の治療剤とを含有する。

本開示の投与形態の組成、形状及び種類は、典型的には、その用途に応じて異なるものである。例えば、ある疾患又は関連疾患の急性期治療で用いる投与形態は、同一疾患の慢性期治療で用いる投与形態よりも、１つ以上の有効成分を多くの量含有してもよい。同様に、非経口投与形態では、経口投与形態で同一の疾患又は不調を治療する場合より、１つ以上の有効成分の含有量が少なくてもよい。本開示に包含される特定の投与形態が、このように又は別の態様でそれぞれ変化するものであることは、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。投与形態の例には、以下に限定されないが、例えば錠剤；カプレット；ソフト弾性ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ剤；トローチ；菱形錠剤；分散剤；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアゾール（例えば、点鼻スプレー又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性の懸濁液、水中油型エマルジョン、又は、油中水型液体エマルジョン）、溶液及びエリキシル剤を含む、患者への経口又は粘膜投与に好適な液状の投与形態；患者への非経口投与に好適な液状の投与形態；並びに、液体に溶かすことにより、患者への非経口投与に好適な液状の投与形態になる無菌固体（例えば、結晶性又は非晶質固体）が含まれる。

典型的な医薬組成物及び投与形態は、基剤、賦形剤又は希釈剤を１つ以上含有する。好適な賦形剤は薬学分野の当業者には周知である。好適な賦形剤の例を本明細書に記載するが、それに限定されるものではない。特定の賦形剤が医薬組成物又は投与形態に好適に配合されるか否かは、当該技術分野において従来から周知の様々な要因に依存する。上記要因としては、投与形態を患者に投与する方法が挙げられるが、これに限定されない。例えば、錠剤等の経口投与形態は、非経口投与形態には不適な賦形剤を含有してもよい。また、特定の賦形剤が好適か否かは、投与形態中の特定の有効成分に依存することもある。

水によって化合物の分解が促進される場合があるので、本開示は有効成分を含有する無水の医薬組成物及び投与形態を包含する。医薬技術において、有効期限又は剤形の経時安定性等の特性を決定するために、例えば、水（例えば５％）の添加が長期保存の模擬手段として広く認められている。例えば、Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨーク州ニューヨーク市，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際に、水及び熱により分解が加速する化合物がある。このように、製剤は製造、取り扱い、包装、保存、輸送及び使用時において、概して水分及び／又は湿気に曝されるので、製剤に及ぼす水の影響は非常に重要となる。

本開示の無水の医薬組成物及び投与形態は、無水物又は低水分含有原料を用い、低水分又は低湿条件で調製可能である。

無水の医薬組成物は、無水性を維持したまま調製され、保存される必要がある。従って、無水組成物は、水への曝露を防止する公知の材料を用いて包装され、好適な処方キット内に収められることが好ましい。好適な包装の例には、以下に限定されないが、例えば、密閉フォイル、プラスチック、ユニットドーズ容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及び、ストリップパックが含まれる。

本開示は、有効成分の分解速度を低減する１つ以上の化合物を含有する医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。このような化合物（本明細書では「安定剤」という）には、以下に限定されないが、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨバッファー又は塩バッファーが含まれる。

賦形剤の量及び種類と同様に、投与形態中の有効成分の量及び具体的な種類は、ある要因に応じて異なっていてもよい。上記要因としては、以下に限定されないが、患者への投与経路等が挙げられる。一方、本開示の典型的な投与形態は、化学式（１）の化合物、又はその水和物を、１単位当たり０．１ｍｇ〜１５００ｍｇ含有しており、１日当たり約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの投与を可能にする。

経口投与形態
経口投与に好適な本開示の医薬組成物は、以下に限定されないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、味付シロップ）等の個別の投与形態とすることができる。このような投与形態は、所定量の有効成分を含有しており、当業者に周知の薬学的方法によって調製することができる。概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。

本開示の典型的な経口投与形態は、従来の薬剤調合技術に従って、有効成分を少なくとも１つの賦形剤と完全に混合することにより調製される。賦形剤は、投与に適した製剤の形態に応じて、様々な形態を取り得る。例えば、経口用液状又はエアゾール式投与形態に用いるのに好適な賦形剤には、以下に限定されないが、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類、香料、防腐剤及び着色剤が含まれる。固体状の経口投与形態（例えば、粉末、錠剤、カプセル及びカプレット）に用いるのに好適な賦形剤には、以下に限定されないが、例えばデンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が含まれる。

固体賦形剤を使用した錠剤及びカプセルは、その投与が容易であるので、経口投与単位形態として最も有利である。必要であれば、水性又は非水性の標準技術により錠剤を被覆してもよい。このような投与形態は、任意の薬学的方法により調製可能である。医薬組成物及び投与形態は一般的に、有効成分を、液状の基剤若しくは微細化した固体基剤、又はその両方と均質かつ十分に混合し、必要であれば生成物を所望の形状に成形することにより調製される。

例えば、打錠又は成形することにより、錠剤を調製することができる。打錠剤は、粉末又は顆粒等の自由流動する有効成分を、必要により賦形剤と混合し、好適な機械中で打錠することにより調製可能である。成形錠は、不活性希釈液で湿潤させた粉末状の化合物の混合物を好適な機械で成形することにより調製可能である。

本開示の経口投与形態に使用可能な賦形剤には、以下に限定されないが、例えば結合剤、増量剤、崩壊剤及び滑沢剤が含まれる。医薬組成物及び投与形態に好適に用いられる結合剤には、以下に限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン若しくは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、品番２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、及びこれらの混合物が含まれる。

本明細書に開示された医薬組成物及び投与形態で好適に用いられる増量剤には、以下に限定されないが、例えばタルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びこれらの混合物が含まれる。典型的には、本開示の医薬組成物中の結合剤又は増量剤の含有量は、医薬組成物又は投与形態の約５０〜約９９重量％である。

好適な微結晶性セルロースの形態には、以下に限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５〔ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、アメリカンビスコ−ス部門、Ａｖｉｃｅｌ販売部（ペンシルベニア州マーカスフック）から入手可能〕として市販のもの、及びこれらの混合物が含まれる。結合剤の具体例は、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１として市販されている微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。好適な無水又は低水分の賦形剤又は添加物には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３^ＴＭ及びＳｔａｒｃｈ １５００ＬＭが含まれる。

崩壊剤を本開示の組成物に用いることによって、水性環境に曝露された際に崩壊する錠剤を得ることができる。崩壊剤の含有量が過剰である錠剤は、保存中に分解することがあり、一方、含有量が少なすぎると、所望の速度で、又は所望の条件下で分解しないことがある。従って、有効成分の放出に変化をきたす不都合がないように過不足のない十分な量の崩壊剤を用いて、本開示の固体状の経口投与形態を調製するべきである。崩壊剤の使用量は、剤形の種類に応じて異なり、当業者には容易に識別可能である。医薬組成物は一般的に、崩壊剤を約０．５〜約１５重量％、特に約１〜約５重量％含有する。

本開示の医薬組成物及び投与形態で使用可能な崩壊剤には、以下に限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、α化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース及びゴム、及びこれらの混合物が含まれる。

本開示の医薬組成物及び投与形態で使用可能な滑沢剤には、以下に限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、及びこれらの混合物が含まれる。さらなる滑沢剤として、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル〔ＡＥＲＯＳＩＬ ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社（メリ−ランド州ボルティモア）製造〕、合成シリカの凝結エアゾール〔デグサ社（テキサス州プレーノー）販売〕、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ〔火成二酸化ケイ素製品、Ｃａｂｏｔ社（マサチューセッツ州ボストン）販売〕、及びこれらの混合物が含まれる。滑沢剤を使用する場合、典型的には医薬組成物又は投与形態の約１重量％未満の量で配合する。

遅延放出型投与形態
本開示の有効成分は、当業者に周知の制御放出手段又は送達デバイスにより投与可能である。以下に限定されないが、その例には、米国特許第３，８４５，７７０号明細書；米国特許第３，９１６，８９９号明細書；米国特許第３，５３６，８０９号明細書；米国特許第３，５９８，１２３号明細書；及び米国特許第４，００８，７１９号明細書、米国特許第５，６７４，５３３号明細書、米国特許第５，０５９，５９５号明細書、米国特許第５，５９１，７６７号明細書、米国特許第５，１２０，５４８号明細書、米国特許第５，０７３，５４３号明細書、米国特許第５，６３９，４７６号明細書、米国特許第５，３５４，５５６号明細書、及び米国特許第５，７３３，５６６号明細書に記載のものが挙げられる（上記文献の各々を本明細書に引用して援用する）。このような投与形態においては、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層被膜、微粒子、リポソーム若しくはマイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを用いることによって、１つ以上の有効成分の放出を遅延又は制御することが可能となり、様々な割合での所望の放出様式が可能となる。本明細書に記載されたものを含む当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本開示の有効成分と共に使用する上で容易に選択できる。このように、本開示は経口投与に好適なシングルユニット型投与形態を包含し、そのような投与形態としては、以下に限定されないが、制御放出するように適合させた錠剤、カプセル、ジェルカプセル及びカプレットが挙げられる。

制御放出医薬品は全て、制御していない医薬品の場合よりも得られる薬物治療効果を向上させることを共通の目的としている。最適設計された制御放出製剤を治療に用いることによって、必要最低限の製剤原料を使用し、最短期間で症状を治療又は制御することが理想である。制御放出製剤の利点としては、薬剤活性の延長、投与頻度の低減、及び、患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。また制御放出製剤を使用すると、薬剤の作用開始時間、又は他の特性（血中薬剤濃度等）に影響を与えることができ、ひいては、副作用（例えば有害な副作用）の発生に影響を与えることができる。

制御放出製剤の大部分は、まず、所望の治療効果を迅速にもたらす量の薬剤（有効成分）を放出し、徐々にかつ断続的に残りの薬剤を放出して、長期間にわたって治療効果又は予防効果のレベルが維持されるように設計されている。体中薬剤濃度をこの一定レベルに維持するためには、代謝され、体外に排出される薬剤の量を補充するような速度で、薬剤が投与形態から放出されなければならない。有効成分の制御放出は、以下に限定されないが、例えばｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理的条件若しくは化合物等の様々な条件の影響を受け得る。

非経口投与形態
非経口投与形態は、様々な経路により患者に投与することができる。以下に限定されないが、上記経路には、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内及び動脈内が含まれる。このような投与を行う場合、典型的には汚染物質に対して患者が生来持つ防御機構を通らないため、非経口投与形態は、無菌であること、又は、患者への投与前に滅菌可能であることが好ましい。非経口投与形態の例には、以下に限定されないが、すぐに注射可能な溶液、薬学的に許容される注射用ビヒクル中ですぐに溶解又は懸濁可能な乾燥品及び／又は凍結乾燥品（液体に溶かして再構成することが可能な粉末）、すぐに注射可能な懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。

本開示の非経口投与形態を可能にする好適なビヒクルは、当業者に周知である。以下に限定されないが、その例には、米国薬局方注射液用水；水性ビヒクル（以下に限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンガー注射液等）；水混和性ビヒクル（以下に限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等）；並びに、非水性ビヒクル（以下に限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等）が含まれる。

また、本明細書中に開示された１つ以上の有効成分の可溶性を向上させる化合物も、本開示の非経口投与形態に配合してもよい。

経皮投与形態
経皮投与形態には、皮膚に貼り付けて、所望量の有効成分が浸透するように特定期間付着可能な「リザーバー式」又は「マトリクス式」パッチが含まれる。

本開示に包含される経皮及び局所投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する具体的な組織に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤には、以下に限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれる。

治療対象である具体的な組織次第では、本開示の有効成分を用いた治療の前に、治療と同時に、又は、治療後に、追加の成分を使用してもよい。例えば浸透促進剤を用いることによって、有効成分の組織への送達を促進することができる。好適な浸透促進剤には、以下に限定されないが、アセトン；種々のアルコール（エタノール、オレイルアルコール、及びテトラヒドロフリルアルコール等）；アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシド等）；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン（ポリビニルピロリドン等）；Ｋｏｌｌｉｄｏｎの各グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；及び、種々の水溶性又は不溶性糖エステル〔Ｔｗｅｅｎ ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ ６０（ソルビタンモノステアレート）等〕が含まれる。

また、１つ以上の有効成分の送達性を改善するために、医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨを調整してもよい。同様に、送達性を改善するために、溶媒基剤の極性、そのイオン強度又は張性を調整してもよい。ステアレート等の化合物を医薬組成物又は投与形態に添加することで、１つ以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させて、送達性を改善することもできる。この点において、ステアレートは、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、さらには送達促進剤又は浸透促進剤として作用し得る。有効成分の他の塩、水和物又は溶媒和物を用いることにより、生成する組成物の特性をさらに調整することができる。

局所投与形態
本開示の局所投与形態には、以下に限定されないが、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知の他の投与形態が含まれる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア（１９８５）を参照されたい。

本開示に包含される経皮及び局所投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する具体的な組織に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤には、以下に限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれる。

治療対象である具体的な組織次第では、本開示の有効成分を用いた治療の前に、治療と同時に、又は、治療後に、追加の成分を使用してもよい。例えば、浸透促進剤を用いることによって、有効成分の組織への送達を促進することができる。好適な浸透促進剤には、以下に限定されないが、アセトン；種々のアルコール（エタノール、オレイルアルコール、及びテトラヒドロフリルアルコール等）；アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシド等）；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン（ポリビニルピロリドン等）；Ｋｏｌｌｉｄｏｎの各グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；及び種々の水溶性又は不溶性糖エステル〔Ｔｗｅｅｎ ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ ６０（ソルビタンモノステアレート）等〕が含まれる。

粘膜投与形態
本開示の粘膜投与形態としては、以下に限定されないが、点眼剤、スプレー及びエアゾール、又は、当業者に公知の他の投与形態が挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）；及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア（１９８５）を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な投与形態は、口内洗浄液又は経口ゲルとして処方することができる。一実施形態において、エアゾールは基剤を含み、他の実施形態においては、エアゾールは基剤を含まない。

また、化学式（１）の化合物は、吸入により肺に直接投与されてもよい。吸入によって投与される場合、多種多様なデバイスにより化学式（１）の化合物を肺に簡便に送達することができる。例えば、好適な低沸点噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス）が入った缶を用いる定量噴霧式吸入器〔「Ｍｅｔｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒ」（ＭＤＩ）〕により、化学式（１）の化合物を肺に直接送達することができる。ＭＤＩデバイスは、３Ｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ、Ｆｏｒｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ、及びＶｅｃｔｕｒａ等、多くの供給元より入手可能である。

また、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）デバイスを用いて、化学式（１）の化合物を肺に投与することもできる（例えば、Ｒａｌｅｉｇｈら，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，１９９９，４０，３９７を参照。本文献を本明細書に引用して援用する）。ＤＰＩデバイスでは、典型的に、ガスの噴出等の機構により、乾燥粉末の雲を容器内部で生成する。この乾燥粉末の雲を患者は吸入することができる。ＤＰＩデバイスもまた当該技術分野において周知であり、例えばＦｉｓｏｎｓ、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＬ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｑｄｏｓｅ、及びＶｅｃｔｕｒａ等、多くの供給元より購入可能である。バリエーションとしては、反復投与用ＤＰＩ〔「ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒ」（ＭＤＤＰＩ）〕システムがよく知られている。このＭＤＤＰＩでは複数回分の治療投与量を送達することができる。ＭＤＤＰＩデバイスは、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、ＩＶＡＸ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ、ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ、及びＶｅｃｔｕｒａ社等より入手可能である。例えば、吸入器又は散布器で用いるゼラチンのカプセル及びカートリッジは、ラクトース又はデンプン等のこのようなシステムに好適な粉末基剤と上記化合物との混合粉末を含有させて調剤することができる。

化学式（１）の化合物を肺へ送達するのに使用可能な別の種類のデバイスとしては、例えばＡｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ供給の液体スプレーデバイスがある。液体スプレーシステムでは、非常に小さなノズル孔により液状製剤をエアゾール化し、製剤の肺への直接吸入を可能にする。

ある実施形態においては、ネブライザーデバイスによって、化学式（１）の化合物を肺へ送達する。ネブライザーは、超音波エネルギー等により液状製剤からエアゾールを生成させ、容易に吸引可能な微粒子を発生させる（例えば、Ｖｅｒｓｃｈｏｙｌｅら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０，Ｓｕｐｐｌ ２，９６を参照。当該文献を本明細書に引用して援用する）。ネブライザーの例には、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ／Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｌｔｄ．（Ａｒｍｅｒらの米国特許第５，９５４，０４７号明細書、ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎらの米国特許第５，９５０，６１９号明細書、ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎらの米国特許第５，９７０，９７４号明細書を参照。上記文献を本明細書に引用して援用する）、Ａｖｅｎｔｉｓ及びＢａｔｅｌｌｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ供給のデバイスが含まれる。

ある実施形態においては、電気流体力学（「ＥＨＤ」）エアゾールデバイスを用いて、化学式（１）の化合物を肺へ送達する。ＥＨＤエアゾールデバイスは、電気エネルギーにより液状薬剤溶液又は懸濁液をエアゾール化する（例えば、Ｎｏａｋｅｓらの米国特許第４，７６５，５３９号明細書；Ｃｏｆｆｅｅの米国特許第４，９６２，８８５号明細書；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９４／１２２８５号パンフレット；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９４／１４５４３号パンフレット；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９５／２６２３４号パンフレット、Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９５／２６２３５号パンフレット、Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９５／３２８０７号パンフレットを参照。上記文献を本明細書に引用して援用する）。化学式（１）の化合物の製剤の電気化学的特性は、ＥＨＤエアゾールデバイスによってこの薬剤を肺へ送達する際に最適化するべき重要なパラメータとなり得る。また、このような最適化は、当業者であれば通常行うものである。ＥＨＤエアゾールデバイスは、既存の肺への送達技術よりも効率的に薬剤を肺へ送達することができる。化学式（１）の化合物を肺内へ送達する他の方法も当業者の知るところであり、本開示の範囲内である。

ネブライザー、液体スプレーデバイス及びＥＨＤエアゾールデバイスでの使用に適した液状製剤は、薬学的に許容される基剤と共に化学式（１）の化合物を含有するのが典型的であろう。薬学的に許容される基剤としては、アルコール、水、ポリエチレングリコール又はパーフルオロカーボン等の液体が好ましい。化学式（１）の化合物の溶液又は懸濁液のエアゾール特性を変化させるために、必要であれば別の材料を添加してもよい。この材料としては、アルコール、グリコール、ポリグリコール又は脂肪酸等の液体が好ましい。エアゾールデバイスで好適に使用される液状の薬剤溶液又は懸濁液を調剤する他の方法は、当業者に公知である（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号明細書；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの第５，５５６，６１１号明細書を参照。上記文献を本明細書に引用して援用する）。化学式（１）の化合物は、例えば、カカオバター又は他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する坐薬又は保持浣腸剤（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａｓ）等の直腸又は膣用組成物中にも調剤可能である。

化学式（１）の化合物は、すでに記載した剤形の他に、デポー剤としても調剤することができる。このような長期間作用が持続する製剤は、植え込み（例えば、皮下若しくは筋肉内）又は筋肉注射によって投与可能である。従って、例えば、上記化合物を好適な高分子材料若しくは疎水性材料と共に（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、又はイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体（例えば難溶性塩）として調剤可能である。

別の方法として、他の薬剤送達システムを用いてもよい。化学式（１）の化合物の送達を可能にする送達ビヒクルの周知の例は、リポソーム及びエマルジョンである。ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒も使用することができる（但し、毒性が高いという代償を伴う場合が多い）。化学式（１）の化合物は、制御放出システムによっても送達可能である。一実施形態においては、ポンプを用いることができる（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ．，１９８７，１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０，８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１，５７４）。他の実施形態においては、高分子材料を用いることができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆ１ａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２３，６１；及び、Ｌｅｖｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８９，２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１，１０５（１９８９）を参照されたい）。更に他の実施形態においては、本開示の化合物の標的（例えば肺）の近傍に制御放出システムを配置することができるので、全身投与量の一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，上述，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５（１９８４）を参照されたい）。他の制御放出システムを用いることもできる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，１５２７を参照されたい）。

本開示に包含される粘膜投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する具体的な部位又は方法に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤には、以下に限定されないが、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が挙げられる。これらは無毒で、薬学的に許容されるものである。このような追加の成分の例は、当業界において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。

また、１つ以上の有効成分の送達性を改善するために、医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨを調整してもよい。同様に、送達性を改善するために、溶媒基剤の極性、そのイオン強度又は張性を調整してもよい。ステアレート等の化合物を医薬組成物又は投与形態に添加することで、１つ以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させて、送達性を改善することもできる。この点において、ステアレートは、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、さらには送達促進剤又は浸透促進剤として作用し得る。有効成分の他の塩、水和物又は溶媒和物を用いることにより、生成する組成物の特性をさらに調整することができる。

キット
本開示は、疾患の治療又は予防に有用な化学式（１）の化合物が入った１つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。別の実施形態において、本開示は、疾患の治療又は予防に有用な化学式（１）の化合物が入った１つ以上の容器と、別の治療剤が入った１つ以上の容器とを含む医薬用パック又はキットを提供する。

本開示はまた、本開示の医薬組成物の成分が１種以上入った１つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。このような容器には、医薬品又は生物学的商品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された形式の注意書が任意で添付されていてもよい。この注意書は人体への投与を目的とした製造、使用又は販売に関する上記機関の承認を意味する。

疾患の治療
ある実施形態において、化学式（１）の化合物は疾患を治療又は予防する方法で使用される。例えば、病原生物により引き起こされる温血動物の感染症、特にヒトの感染症の予防法又は治療法であって、化学式（１）の化合物の結晶形を有効量で投与することを含む方法が提供される。好ましい実施形態において、上記病原生物は、国際公開第２００５／１２１１６２号パンフレット中に開示される細菌性、真菌性又はウイルス性感染体であり、別の好ましい実施形態においては、以下のものに由来するウイルス性感染体である：アデノウイルス、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、フラビウイルス科〔黄熱ウイルス及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）等〕、単純ヘルペス１型及び２型、帯状疱疹、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ポックスウイルス〔天然痘及びサル痘（ｍｏｎｋｅｙｐｏｄ）ウイルス等〕、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、出血熱を引き起こす多様な科のウイルス〔アレナウイルス科（ＬＣＭ、フニンウイルス、マチュポ（Ｍａｃｈｕｐ）ウイルス、ガナリトウイルス及びラッサ熱）、ブニヤウイルス科（ハンタウイルス属及びリフトバレー熱）、及びフィロウイルス科（エボラ及びマールブルクウイルス）等〕、一連のウイルス脳炎群〔ウエストナイルウイルス、ラクロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール（Ｋｙｓａｎｕｒ）フォレストウイルス、及びダニ媒介ウイルス群（例えばクリミア・コンゴ出血熱ウイルス）等〕。ＨＢＶ及びＨＣＶが特に好ましい。

別の実施形態では、温血動物、特にヒトのサイトカインの免疫活性を調節する方法であって、化学式（１）の化合物の結晶形を有効量で投与することを含む方法が提供される。また、医療において使用するための化学式（１）の化合物の結晶形も提供される。さらに、病原体、特にウイルス（例えばＨＣＶ又はＨＢＶ）による感染症の治療用の医薬品を製造するための化学式（１）の化合物の結晶形の使用も提供される。

別の実施形態においては、化学式（１）の化合物を治療上有効な量で哺乳動物（患者）に投与することにより、当該哺乳動物の腫瘍又は癌を治療する方法が提供される。治療されると期待される腫瘍又は癌としては、ウイルスによって引き起こされるものが挙げられるが、これに限定されない。また、効能としては、ウイルス感染細胞の新生物状態への形質転換の阻害、形質転換細胞から他の正常細胞へのウイルス拡散の抑制、及び／又は、ウイルス形質転換細胞の増殖の阻止が挙げられる。本開示の化合物は、以下に限定されないが、癌腫、肉腫及び白血病等の幅広い腫瘍に対して有用であると予想される。そのような種類のものとしては、乳癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、胃癌及び膵臓癌、さらにリンパ芽球性白血病及び骨髄性白血病が挙げられる。

一方、感染の急性期又は慢性期の治療又は予防における、化学式（１）の化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは水和物の予防上又は治療上の投与量は、感染症の性質や重症度、有効成分が投与される経路によって変動する。投与量や、場合によっては投与頻度も、治療対象の疾患、個々の患者の年齢、体重及び反応性によって変動する。好適な投薬計画は、これらの要因を充分に考慮しながら当業者により容易に選択される。

本開示の方法はヒトの患者に特に適している。とりわけ、本開示の方法と投与量は、免疫不全患者、例えば、以下に限定されないが、癌患者、ＨＩＶ感染患者、及び免疫変性疾患を患う患者等にとって有用な可能性がある。さらに、上記方法は、現在は寛解状態にある免疫不全患者にとって有用な可能性がある。本開示の方法及び投与量は他の抗ウイルス治療を受けている患者にとっても有用である。本開示の予防方法は、特にウイルス感染の危険性がある患者に有用である。このような患者としては、以下に限定されないが、ヘルスケア関連業務への従事者、例えば医者、看護師、ホスピスの介護人；兵士；教師；保育者；社会支援従事者、宣教師、及び外交官等の外国、特に第三世界の地域に旅行する患者又は住んでいる患者等が含まれる。最後に、上記方法及び組成物は、不応性患者、すなわち、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤等への耐性等、治療に耐性のある患者の治療を包含する。

投与量
化学式（１）の化合物の毒性と効能は、細胞培養又は実験動物における標準の薬学的手順によって確認することができ、例えばＬＤ_５０（母集団の５０％が死亡する投与量）及びＥＤ_５０（母集団の５０％において治療上有効な投与量）の測定等が挙げられる。毒性のある投与量と治療上効果のある投与量の比（投与量比）は治療上の指標であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０比として表すことができる。

細胞培養アッセイと動物実験から得られるデータは、ヒトに使用するための化合物の投与量範囲を定式化するのに用いることができる。そのような化合物の投与量は、毒性がほとんどないか、あるいは全くなく、かつＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲内であるのが好ましい。投与量は用いる投与形態や利用する投与経路に応じて上記範囲内で変動し得る。本開示の方法で使用される化合物いずれに対しても、治療上有効な投与量は、最初は細胞培養アッセイから見積もることができる。投与量は、細胞培養において決定されるように、ＩＣ_５０（すなわち、症状の阻害が最大値の半分に達するときの試験化合物の濃度）を含む体内血漿中濃度範囲になるよう動物モデルにおいて定式化してもよい。別の方法としては、化学式（１）の化合物の投与量は、動物モデルにおいて、化合物の体内血漿中濃度が、反応が所定の大きさに達するのに必要な濃度に相当する濃度範囲になるよう定式化してもよい。そのような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定するのに用いることができる。血漿中濃度は、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定してもよい。

本開示のプロトコルや組成物は、ヒトに使用する前に、インビトロ（試験管内）で、次にインビボ（生体内）で所望の治療活性又は予防活性を試験するのが好ましい。例えば、特定の治療プロトコルの適用を指示すべきかどうか決定するのに使用することができるインビトロでのアッセイにはインビトロでの細胞培養アッセイが含まれる。この細胞培養アッセイでは、化学式（１）の化合物の作用に対して反応する細胞をリガンドに曝露し、適当な技術によって反応の大きさが測定される。次に化学式（１）の化合物のアセスメントは、化合物の効能の点から評価される。本開示の方法において使用される化合物は、ヒトで試験する前に適当な動物モデル系において試験することができる。そのような動物モデル系には、以下に限定されないが、ラット、マウス、鶏、ウシ、サル、ウサギ、ハムスター等が含まれる。上記化合物は、その後適当な臨床試験で用いることができる。

感染症又は身体不調の急性期又は慢性期の治療又は予防における、本開示の化学式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは水和物の予防上又は治療上の投与量は、感染症の性質や重症度、及び有効成分を投与する経路によって変動する。また、投与量や、場合によっては投与頻度も、治療対象の疾患、個々の患者の年齢、体重及び反応性によって変動する。好適な投薬計画は、これらの要因を充分に考慮しながら当業者により容易に選択される。ある実施形態においては、上記投与量は使用する具体的な化合物、及び患者の体重や健康状態に応じて投与される。好適な投与量は上述のインビトロでの測定や動物実験に基づき予測することができる。概ね、一日当たりの投与量は約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。ヒトのＣ型肝炎ウイルスによる感染を治療するには、約０．１ｍｇ〜約１５ｇ／日、好ましくは１００ｍｇ〜１２ｇ／日、より好ましくは１００ｍｇ〜８０００ｍｇ／日を、大体１日１〜４回に分けて投与する。

さらに、推奨される一日当たりの投与量を、単剤として、又は他の治療剤と組み合わせて周期的に投与することができる。ある実施形態においては、一日当たりの投与量は単回投与又はいくつかに同量ずつ分割した投与形態で投与される。関連する実施形態においては、推奨される一日当たりの投与量を一週間に１回、一週間に２回、一週間に３回、一週間に４回、又は一週間に５回投与することができる。

ある実施形態においては、本開示の化合物は、投与されて、患者の全身へ分布する。関連する実施形態においては、本開示の化合物は、投与されて、体内全体において効果を発揮する。

他の実施形態においては、本開示の化合物は経口、経粘膜（舌下、口腔、直腸、経鼻、又は経膣投与を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与を含む）、経皮、又は局所での各投与を介して投与される。特定の実施形態においては、本開示の化合物は経粘膜（舌下、口腔、直腸、経鼻、又は経膣投与を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与を含む）、経皮、又は局所での各投与を介して投与される。さらに特定の実施形態においては、本開示の化合物は経口投与によって投与される。さらに特定の実施形態においては、本開示の化合物は経口投与によって投与されない。

別の感染症に対しては、当業者であれば容易に分かる通り、別の治療上有効な量を適用することができる。同様に、そのような感染を治療又は予防するのに充分であるが、従来の治療法が伴っていた副作用を起こすには至らない量、又はその副作用を低減するのに充分な量も、上述した投与量と投与頻度スケジュールに包含されるものである。

併用（組み合わせ）治療
本開示の特定の方法は、さらに追加の治療剤（すなわち本開示の化合物とは別の治療剤）を投与することを含む。本開示のある実施形態において、本開示の化合物は少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用することができる。治療剤には、以下に限定されないが、例えば抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、及び抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、免疫調節剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、アルキル化剤、ホルモン類、サイトカイン類、又はｔｏｌｌ様受容体モジュレーターが含まれる。

化学式（１）の化合物は抗生物質と組み合わせて投与あるいは処方することができる。例えば、上記化合物は、以下のものと共に処方することができる：マクロライド〔例えばトブラマイシン（Ｔｏｂｉ（Ｒ））〕、セファロスポリン〔例えば、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ（Ｒ））、セフラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ（Ｒ））、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ（Ｒ））、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ（Ｒ））、セファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ（Ｒ））、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ（Ｒ））若しくはセファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ（Ｒ））〕、クラリスロマイシン〔例えば、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（Ｒ））〕、エリスロマイシン〔例えば、エリスロマイシン（ＥＭｙｃｉｎ（Ｒ））〕、ペニシリン〔例えばペニシリンＶ（Ｖ−Ｃｉｌｌｉｎ Ｋ（Ｒ）若しくはＰｅｎ Ｖｅｅ Ｋ（Ｒ））〕又はキノロン〔例えば、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ（Ｒ））、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（Ｒ））若しくはノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ（Ｒ））〕、アミノグリコシド系抗生物質（例えば、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン（ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎｓ）、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレナート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン及びスペクチノマイシン）、アムフェニコール（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）系抗生物質（例えばアジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール及びチアンフェニコール）、アンサマイシン系抗生物質（例えばリファミド及びリファンピン）、カルバセフェム類（例えばロラカルベフ）、カルバペネム類（例えば、ビアペネム及びイミペネム）、セファロスポリン類（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド及びセフピロム）、セファマイシン類（例えばセフブペラゾン、セフメタゾール及びセフミノクス）、モノバクタム類（例えば、アズトレオナム、カルモナム及びチゲモナム）、オキサセフェム類（例えばフロモキセフ及びモキサラクタム）、ペニシリン類〔例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン（ｆｅｎｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、フロキサシリン、ペナマクシリン（ｐｅｎａｍｃｃｉｌｌｉｎ）、ペネタメートヨウ化水素酸塩（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリン ｏ−ベネタミン、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン及びフェネチシリン（ｐｈｅｎｃｉｈｉｃｉｌｌｉｎ）カリウム〕、リンコサミド類（例えば、クリンダマイシン及びリンコマイシン）、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドウラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎ）、エンビオマイシン、テトラサイクリン類（例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン及びデメクロサイクリン）、２，４−ジアミノピリミジン類（例えば、ブロジモプリム）、ニトロフラン類（例えば、フラルタドン及び塩化フラゾリウム）、キノロン類及びその類似体〔例えばシノキサシン、クリナフロキサシン、フルメキン及びグレパフロキサシン（ｇｒｅｐａｇｌｏｘａｃｉｎ）〕、スルホンアミド類（例えばアセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスリファミド、フタリルスルファセタアミド、スルファクリソイジン及びスルファシチン）、スルホン類（例えば、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム及びソラスルホン）、サイクロセリン、ムピロシン及びツベリン。

化学式（１）の化合物は制吐剤と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。好適な制吐剤には、以下に限定されないが、メトクロプロミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ）、ナビロン、オキシペンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びそれらの混合物が含まれる。

化学式（１）の化合物は抗うつ剤と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。好適な抗うつ剤には、以下に限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン（ｄｉｍｅｔｈａｚａｎ）、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム（ｔｈｉａｚｅｓｉｍ）、トラゾドン、ベンモキシン（ｂｅｎｍｏｘｉｎｅ）、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン（ｏｃｔａｍｏｘｉｎ）、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン（ｂｕｔａｃｅｔｉｎ）、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール（ｐｙｒｉｓｕｃｃｉｄｅａｎｏｌ）、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン及びジメルジンが含まれる。

化学式（１）の化合物は抗真菌剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。好適な抗真菌剤には、以下に限定されないが、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イントラセカル（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、テルコナゾール、チオコナゾール、シクロピロックス、エコナゾール、ハロプログリン、ナフチフィン、テルビナフィン、ウンデシレナート及びグリセオフルビンが含まれる。

化学式（１）の化合物は抗炎症剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。有用な抗炎症剤には、以下に限定されないが、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｎｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム（ｐｉｖｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｍｅ）、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン及びニメスリド等の非ステロイド系抗炎症剤；以下に限定されないが、ジロートン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム及びオーラノフィン等のロイコトリエン拮抗剤；以下に限定されないが、プロピオン酸アルクロメタゾン（ａｌｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、アムシノニド、プロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ）、安息香酸ベタメタゾン、プロピオン酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍａｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリド（ｆｌｕｃｏｘｉｎｏｌｉｄｅ）、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、ハルシノシド（ｈａｌｃｉｎｏｃｉｄｅ）、メドリソン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フランカルボン酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｔｅｂｕａｔａｔｅ）、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、酢酸トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｄｉａｃｅｔａｔｅ）及びトリアムシノロンヘキサアセトニド等のステロイド；並びに、以下に限定されないが、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン等の他の抗炎症剤が含まれる。

化学式（１）の化合物は他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。有用な抗ウイルス剤には、以下に限定されないが、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドアナログが含まれる。上記抗ウイルス剤には、以下に限定されないが、ジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル（ｇａｎｇｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）及びリバビリン、さらにホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、α−インターフェロン類；β−インターフェロン類；アデフォビル、クレブジン（ｃｌｅｖａｄｉｎｅ）、エンテカビル、プレコナリルが含まれる。

化学式（１）の化合物は免疫調節剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。免疫調節剤には、以下に限定されないが、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｈｒｅｘａｔｅ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスパガリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド類〔例えば、レフルナミド（ｌｅｆｌｕｎａｍｉｄｅ）〕、Ｔ細胞受容体モジュレーター、及びサイトカイン受容体モジュレーター、ペプチドミメティック、及び抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、単クローン、多クローン、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、Ｆａｂ若しくはＦ（ａｂ）２フラグメント、又はエピトープ結合フラグメント）、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子及び三重ヘリックス）、小分子、有機化合物及び無機化合物が含まれる。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例には、以下に限定されないが、抗Ｔ細胞受容体抗体、例えば抗ＣＤ４抗体〔例えば、ｃＭ−Ｔ４１２（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（Ｒ）（ＩＤＥＣとＳＫＢ）、ｍＡＢ ４１６２Ｗ９４、オルソクローン及びＯＫＴｃｄｒ４ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ）〕；抗ＣＤ３抗体〔例えば、ヌヴィオン（Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）、ＯＫＴ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）又はリツキサン（ＩＤＥＣ）等〕；抗ＣＤ５抗体（例えば抗ＣＤ５リシン結合免疫複合体）；抗ＣＤ７抗体〔例えば、ＣＨＨ−３８０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）〕；抗ＣＤ８抗体；抗ＣＤ４０リガンド単クローン抗体〔例えば、ＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ）〕；抗ＣＤ５２抗体〔例えばＣＡＭＰＡＴＨ １Ｈ（Ｉｌｅｘ）〕；抗ＣＤ２抗体；抗ＣＤ１１ａ抗体〔例えばＸａｎｅｌｉｍ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）〕；抗Ｂ７抗体〔例えば、ＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ）〕；ＣＴＬＡ４免疫グロブリン；及び、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーターが含まれる。サイトカイン受容体モジュレーターの例には、以下に限定されないが、可溶性サイトカイン受容体（例えばＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメイン又はそのフラグメント、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメイン又はそのフラグメント、及び、ＩＬ−６受容体の細胞外ドメイン又はそのフラグメント）；サイトカイン又はそのフラグメント（例えば、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、及びＧＭ−ＣＳＦ）；抗サイトカイン受容体抗体［例えば抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体〔例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）〕、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、及び抗ＩＬ−１２受容体抗体］；抗サイトカイン抗体［例えば、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体〔例えば、ＡＢＸ−ＩＬ−８（Ａｂｇｅｎｉｘ）〕及び抗ＩＬ−１２抗体］が含まれる。

化学式（１）の化合物はウイルス性酵素を阻害する薬剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。ウイルス性酵素を阻害する薬剤には、以下に限定されないが、例えばＨＣＶプロテアーゼの阻害剤（ＢＩＬＮ２０６１、ＳＣＨ−５０３０３４、ＩＴＭＮ−１９１又はＶＸ−９５０等）；並びに、ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤〔ＮＭ１０７（及びそのプロドラッグであるＮＭ２８３）、Ｒ１６２６、Ｒ７０７８、ＢＩＬＮ１９４１、ＧＳＫ６２５４３３、ＧＩＬＤ９１２８又はＨＣＶ−７９６等〕が含まれる。

化学式（１）の化合物は、Ｗｕ，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ．，３，２０７−１９（２００３）に記載されているような、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する薬剤、又は、Ｂｒｅｔｎｅｒ Ｍ．ら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ．，２２，１５３１（２００３）に記載されているようなウイルスのヘリカーゼ機能を阻害する化合物、又は、Ｚｈａｎｇ Ｘ．，ＩＤｒｕｇｓ，５（２），１５４−８（２００２）に記載されているようなＨＣＶ特異的な他の標的の阻害剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。

化学式（１）の化合物はウイルスの複製を阻害する薬剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。

化学式（１）の化合物はサイトカイン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。サイトカイン類の例には、以下に限定されないが、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−９（ＩＬ−９）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、赤血球生成促進因子（Ｅｐｏ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、プロラクチン、及びインターフェロン（ＩＦＮ）（例えばＩＦＮ−α、及びＩＦＮ−γ）が含まれる。

化学式（１）の化合物はホルモン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。ホルモン類の例には、以下に限定されないが、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部放出因子、インスリン、グルカゴン、エンケファリン、バソプレシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子量へパリン、ヘパリノイド、合成及び天然オピオイド、インスリン甲状腺刺激ホルモン、並びにエンドルフィンが含まれる。

化学式（１）の化合物はβ−インターフェロン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。以下に限定されないが、β−インターフェロン類の例にはインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂが含まれる。

化学式（１）の化合物はα−インターフェロン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。α−インターフェロン類の例には、以下に限定されないが、インターフェロンα−１、インターフェロンα−２ａ〔ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）〕、インターフェロンα−２ｂ、イントロン、Ｐｅｇ−イントロン、ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）、コンセンサスインターフェロン〔インファージェン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）〕及びアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）が含まれる。

化学式（１）の化合物は吸収促進剤、特にリンパ系を標的とする吸収促進剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。そのような吸収促進剤には、以下に限定されないが、グリココール酸ナトリウム；カプリン酸ナトリウム；Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ＥＤＴＡ；混合ミセル；及び、Ｍｕｒａｎｉｓｈｉ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ．，７−１−３３（当該文献は、その全体を本願明細書に引用して援用する）において報告されているものなどが含まれる。他の公知の吸収促進剤も使用することができる。化学式（１）の化合物はアルキル化剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。アルキル化剤の例には、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、トリアゼン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｉｎｅ）、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン及びテモゾロマイドが含まれる。

化学式（１）の化合物及び他の治療剤は相加的に、あるいは、より好ましくは相乗的に作用し得る。ある実施形態においては、本開示の化合物を含有する組成物は他の治療剤の投与と同時に投与される。この場合、他の治療剤は同一組成物の一部であってもよく、又は、本開示の化合物を含有する組成物とは別の組成物として投与してもよい。他の実施形態においては、本開示の化合物は、他の治療剤の投与の前に、又は、他の治療剤の投与後に投与される。別の実施形態においては、過去に他の治療剤、特に抗ウイルス剤を用いた治療を受けたことがない患者、又は、現在は他の治療剤、特に抗ウイルス剤を用いた治療を受けていない患者に本開示の化合物を投与する。

調製方法
別の実施形態において、本開示は、下記化学式（１）：

で表される５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩を調製する方法を提供する。

上記方法は操作が単純で、堅牢で、さらに効率的であって、規模を拡張して当該塩を量産する上で使用できる。また、上記方法は費用効率が高く、得られる処理能力及び全収率も高いものとなる。

ある実施形態において、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）の合成方法は以下のステップを含む。
（ｉ）５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）をデオキシリボフラノース（３）とカップリングさせて、化学式（４）の化合物を形成するステップ

（ｉｉ）上記化学式（４）の化合物上の５’アセテートを選択的に開裂させて、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）を形成するステップ

（ｉｉｉ）５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）をｐ−トルエンスルホン酸と反応させて、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）を形成するステップ

別の実施形態において、ステップ（ｉ）は、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）を化学式（３Ｂ）のデオキシリボフラノースとカップリングさせて、化学式（４）の化合物を形成することを含む。

ステップ（ｉ）のカップリング反応は、溶媒を用いずに、典型的には１，３ビス（４−ニトロフェニル）ホスフェートを酸触媒とし、場合によっては減圧して、高温（１３０℃超）での「溶解」反応により行われる。別の方法として、上記反応はアセトニトリル、トルエン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、塩化メチレン及びその混合物などの溶媒中でも行われる。上記カップリング反応は典型的に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（「ＴＭＳＯＴｆ」）、ＡｌＣｌ_３、ＳｎＣｌ_４及びＴｉＣｌ_４などの酸の存在下、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（「ＢＳＡ」）又はトリメチルシリルクロリドなどのシリル化剤を共に用いて行う。その後、水を添加することで、過剰な酸及びシリル化剤の反応を停止するよう作用させて、カップリング反応を終了する。ＴＭＳＯＴｆ及びＢＳＡを用いる場合、水により反応を停止することで、トリフルオロメタンスルホン酸及びヘキサメチルジシロキサン（ＣＡＳ＃１０７−４６−０）の水性液体が形成される。当該酸性水溶液の形成によって、加水分解を介して、化学式（４）の化合物の複素環部分から残りのシリル基が除去される。

別の実施形態においては、ステップ（ｉ）のカップリング反応は、反応化学量論に基づいて、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）をデオキシリボフラノース（３）に対して過剰に使用する。例えば、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、さらに約５％〜約１５％過剰であってもよい。また、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）は、反応化学量論に基づいて、デオキシリボフラノース（３）に対して約１０％以上過剰であってもよい。過剰な５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）を、不活性な固体（表面に付着物を付着させ、濾別することが可能）の存在下、ステップ（ｉ）のカップリング反応終了時のｐＨを上げることにより除去する。さらなる中和（重炭酸ナトリウムなどの塩基による）において、塩化ナトリウムを添加して、相の分離が可能な３層の液体系を得る。

過剰な５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）の分離は困難であり得る。しかしながら、不活性な固体の存在下、反応混合物の反応終了時のｐＨを上げることで分離方法が容易となることが分かった。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤などの不活性な固体の存在下、水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムなどの塩基によりｐＨを上げて、過剰な５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）を沈殿させる。該沈殿物が不活性な固体の表面に付着し、その後、不活性な固体は濾別される。塩基によるさらなる中和において、塩化ナトリウムを残った濾液にさらに添加して、相の分離が可能な３層の液体系を得る。最も比重の軽い（上）層は、透明なヘキサメチルジシロキサンであり、相を分離することで、蒸留（従来の除去法）の必要もなく、除去することができる。中間相は所望のヌクレオシド（４）とアセトニトリルを含む。最も比重の重い（下）相は水性であり、アセトニトリルで抽出することで、さらに反応混合物から（４）を回収することができる。このようにして得た化学式（４）の化合物は純粋な状態であり、ステップ（ｉｉ）に対して好適な溶媒混合物の状態であって、さらに処理する必要が一切ない。

ステップ（ｉｉ）においては、化学式（４）の化合物上の５’アセテートを選択的に開裂する。これは、Ｃａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｃｔｉｃａなどの酵素を用いて達成することができる。Ｃａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｃｔｉｃａは、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。一般的に上記酵素は共有結合によって固体に担持されている。酵素が共有結合により固体に担持されていることで、より効率的に再利用することができ、反応時間も短くなる。ステップ（ｉ）で形成された、化学式（４）の化合物を含むアセトニトリル溶液を、該担持された酵素とｐＨ約７のバッファーとの懸濁液に、攪拌下、添加する。一方、担持された酵素を重炭酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基を含む水中に添加した懸濁液に、上記ステップ（ｉ）で形成されたアセトニトリル溶液を添加してもよい。別の方法としては、上記溶液を、無水エタノール及び重炭酸ナトリウム及び／又は酢酸ナトリウムに添加して、実質的に水を含まない担持された酵素のスラーリーを形成してもよい。反応終了時、担持された酵素は濾過し、洗浄して、次回の使用まで保存しておく。濾液に塩化ナトリウムを添加して、酢酸イソプロピルで抽出してもよい。

５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）のような化合物は、取り扱いにくく、処理しにくいものであることが多い。この段階での溶媒の留去又は沈殿は、方法として不安定となるので、それにより得られる生成物は次善の状態のものである。しかしながら、本開示の方法では、化合物（５）を扱う必要がなくなり、生成物を得る上で溶媒の留去又は沈殿が必要でない。５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）は、すでに純粋な状態であり、ステップ（ｉｉｉ）を行うのに好適な溶媒混合物の状態である。

ステップ（ｉｉｉ）では、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）を溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸と反応させ、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）を形成する。上記反応は典型的には、約−２０℃〜約４０℃、約０℃〜約３０℃、または約１５℃〜約３０℃の温度で行われる。上記反応に適した溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、ＴＨＦ及びその混合物が挙げられる。例えば、上記溶媒は、酢酸イソプロピルとアセトニトリルとの混合物を含んでいてもよい。ある実施形態において、酢酸イソプロピルとアセトニトリルとの混合物は、ステップ（ｉｉ）において調製され、その方法ではさらにエタノールが添加される。典型的には、ステップ（ｉｉｉ）でのスルホン酸の使用量は、反応化学量論に基づいて、おおよそ等モル量から約１０％過剰なモル量である。

ステップ（ｉｉｉ）での反応は任意の濃度の反応物質により行われる。例えば、反応物質濃度は、約１ミリモル濃度〜約１０００ミリモル濃度変動し得る。また、当該濃度は、約５０ミリモル濃度〜約５００ミリモル濃度、又は、約１００ミリモル濃度〜約２５０ミリモル濃度の範囲である。

５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）の溶液をｐ−トルエンスルホン酸溶液と反応させる。その溶液を約５分間〜約２時間、又は、約５分間〜約１時間かけて混合する。また、上記ｐ−トルエンスルホン酸溶液を、米国特許出願公開第２００６／０１６０８３０号明細書（シリアルＮｏ．１１／３０４，６９１）（当該文献の全てを本明細書に引用して援用する）に記載されるような反応混合物に添加して、化学式（１）の化合物を合成してもよい。

ステップ（ｉｉｉ）の反応は、約−２０℃〜約４０℃、約０℃〜約３０℃、または約１５℃〜約３０℃の温度で行われる。上記反応に適した溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、ＴＨＦ及びその混合物が挙げられる。ある実施形態において、上記混合物には、酢酸イソプロピルとアセトニトリルとが含まれる。この混合物はステップ（ｉｉ）において調製され、その方法ではさらに当該混合物にエタノールが添加される。典型的には、ステップ（ｉｉｉ）でのスルホン酸の使用量は、反応化学量論に基づいて、おおよそ等モル量から約２５％過剰なモル量、又は、おおよそ等モル量から約１０％過剰なモル量である。

５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）の溶液とｐ−トルエンスルホン酸溶液との混合によって、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）は沈殿又は結晶化する。その後、反応生成物を濾過し、洗浄し、乾燥させることで単離できる。また、反応生成物は、反応混合物から溶媒を留去するか、別の溶媒系から生成物を沈殿又は結晶化して単離してもよく、あるいは、反応混合物を冷却し、生成物を沈殿又は結晶化して単離してもよい。５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）の単離生成物は、典型的には、洗浄した後、約４０℃〜約７０℃、又は、約５０℃〜約６０℃の温度で乾燥させる。上記乾燥方法は、大気圧下又は減圧下（真空）で行ってもよい。減圧の範囲は、約０．１〜約１０水銀柱インチであってもよい。

本明細書に開示される方法はさらに、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）を単離するステップを含み、その方法によって単離される塩の純度は、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％の純度である。

また、本開示は化学式（３）及び化学式（３Ｂ）の化合物の調製方法も提供する。下記図によりこの方法を説明する。

第一の反応手順（スキーム１）では、化学式（６）の化合物を塩基の存在下、スルホン化剤でスルホン化して、スルホニル置換された化学式（７）の化合物を形成する。その反応手順（スキーム１）は以下の通りである。

スルホン化剤、塩基及び溶媒は、スキーム１に記載される化学反応を達成できるものでありさえすれば、限定されない。スキーム１中のＲ基は、置換されていてもよいアルキル又はアリール基であってもよい。

スルホン化剤には、以下に限定されないが、アルキルスルホン酸無水物、アルキルスルホン酸ハロゲン化物、芳香族スルホン酸無水物、芳香族スルホン酸ハロゲン化物、及びその混合物が含まれる。スルホン化剤としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物、トシルクロリド、メタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸ハロゲン化物、ベンゼンスルホン酸ハロゲン化物、置換ベンゼンスルホン酸ハロゲン化物、ベンゼンスルホン酸無水物、置換ベンゼンスルホン酸無水物、及びその混合物が挙げられる。

スキーム１で用いられる塩基は限定されず、有機塩基又は無機塩基であってもよく、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール又はピリジンが挙げられる。

反応スキーム１で用いられる溶媒は限定されない。ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びその混合物などのハロゲンを含有する溶媒を使用してもよい。通常、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒を使用することができる。

スキーム１での反応手順は、約−４０℃〜約２５℃の温度で行われる。また、当該反応を約−２０℃〜約０℃の温度で行ってもよい。

次の手順（スキーム２）では、反応スキーム１で形成された化学式（７）のスルホニル置換化合物を還元剤で還元して、化学式（８）の化合物を形成する。その反応手順（スキーム２）は以下の通りである。

反応スキーム２で用いられる還元剤は、所望の還元反応を達成できる還元剤でありさえすれば限定されない。上記還元剤は水素化ホウ素化合物であってもよい。水素化ホウ素化合物としては、水素化ホウ素テトラアルキルアンモニウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カルシウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びその混合物が挙げられる。

反応スキーム２で用いられる溶媒は限定されない。芳香族系溶媒又は芳香族系溶媒の混合物を用いてもよい。トルエン、ベンゼン、キシレン、他の置換ベンゼン化合物、及びその混合物などの溶媒を使用してもよい。さらに、ジオキサン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、及びその混合物などの非プロトン性溶媒を使用してもよい。

スキーム２の反応手順は、約２５℃〜約１００℃の温度で行われる。また、当該温度は約６０℃〜約８０℃の温度であってもよい。

次の反応手順（スキーム３）では、反応スキーム２で形成された化学式（８）の化合物を、酸の存在下、水で加水分解して、化学式（９）の化合物を形成する。その反応手順（スキーム３）は以下の通りである。

反応スキーム３で用いられる酸は限定されず、無機酸又は有機酸のいずれも用いることができる。反応は水性溶媒中で行ってもよい。また、反応を５０％酢酸水溶液、又は、ＨＣｌ水溶液で行ってもよい。

スキーム３の反応手順は、約０℃〜約５０℃の温度で行われる。また、スキーム３の反応手順を約２０℃〜約３０℃の温度で行ってもよい。

次の反応手順（スキーム４）では、反応スキーム３で形成された化学式（９）の化合物を酸化剤で酸化した後、還元剤で還元して、化学式（１０）の化合物を形成する。その反応手順（スキーム４）は以下の通りである。

反応スキーム４で用いられる酸化剤は、所望の酸化反応を達成できる酸化剤でありさえすれば限定されない。酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウム、酢酸鉛、及びその混合物が挙げられる。

反応スキーム４で用いられる還元剤は限定されず、反応スキーム２で用いられる上掲の還元剤が挙げられる。

反応スキーム４で用いられる溶媒は限定されない。溶媒としては、メタノール、塩化メチレン、塩化メチレンとメタノールとの組み合わせ、又は、メタノールと水との組み合わせが挙げられる。

スキーム４の反応手順は、約０℃〜約５０℃の温度で行われる。また、スキーム４の反応手順を約２０℃〜約３０℃の温度で行ってもよい。

最後の反応手順（スキーム５）では、反応スキーム４で形成された化学式（１０）の化合物を、酸触媒の存在下、無水酢酸又は塩化アセチルなどのアセチル化剤でアセチル化して、化学式（３）の化合物を形成する。その反応手順（スキーム５）は以下の通りである。

スキーム５の反応手順で用いられる酸触媒は限定されず、例えば無機酸、有機酸、又は、無機酸と有機酸の両方が挙げられる。酸としては、硝酸、塩化水素酸、硫酸、亜硫酸、トリフルオロ酢酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、及びその固定化された形態、及び、その混合物が挙げられる。

スキーム５の反応手順は、典型的には、上掲の酸触媒を含有する有機溶媒中で行われる。上記溶媒は酢酸であってもよい。

スキーム５の反応手順は、約０℃〜約５０℃の温度で行われる。また、スキーム５の反応手順を約２０℃〜約３０℃の温度で行ってもよい。

本開示の別の実施形態においては、下記反応スキーム６に示されるように、上記一般反応スキーム（スキーム１〜５）を、出発物質として化学式（６Ｂ）のグルコフラノース化合物を用いて行い、化学式（３Ｂ）のアセチル−デオキシ−キシロフラノース化合物を得てもよい。

スキーム１〜５における上述の試薬及び反応条件を反応スキーム６で使用してもよい。

本開示の別の実施形態においては、下記反応スキーム７に示されるように、上記一般反応スキーム（スキーム１〜５）を、出発物質として化学式（６Ｃ）のアロフラノース化合物を用いて行い、化学式（３Ｂ）のアセチル−デオキシ−キシロフラノース化合物を得てもよい。

スキーム１〜５における上述の試薬及び反応条件を反応スキーム７で使用してもよい。

また、本開示には、化学式（６Ｂ）及び（６Ｃ）の化合物の混合物を出発物質として用い、スキーム１〜５に概説される概して一般的な反応スキームによって化学式（３Ｂ）の最終生成物を形成する実施形態も含まれる。

アセチル−デオキシ−キシロフラノース化合物である１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−Ｄ−キシロフラノース（３Ｂ）は、下記反応スキーム８に従って調製される。

スキーム１〜５における上述の試薬及び反応条件を反応スキーム８で使用してもよい。

本開示の他の実施形態には、化学式（７）のスルホニル置換化合物：

を還元剤で還元して、化学式（８）の化合物：

（式中、Ｒは、置換されていてもよいアルキル又はアリール基を表す）
を形成する方法が含まれる。

本開示のある特定の実施形態において、ＲはＣＦ_３、ＣＨ_３、又は−Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_３である。化学式（７）の化合物は、上述した化学式（７Ｂ）のグルコフラノース異性体、又は、化学式（７Ｃ）のアロフラノース異性体、又は、化学式（７Ｂ）及び（７Ｃ）の化合物の混合物であってもよい。

上記還元剤は水素化ホウ素化合物であってもよい。水素化ホウ素化合物としては、水素化ホウ素テトラアルキルアンモニウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カルシウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びその混合物が挙げられる。

実施例
下記実施例は、本発明の説明を目的としたものでしかなく、本願の特許請求の範囲を限定するものではない。

下記に示す合成スキームにおいては、特に断りがない限り、温度は全て摂氏度であり、部は全て重量部、百分率は全て重量百分率である。

試薬はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．等の民間の供給元から購入し、特に断りがない限り、購入したものをさらに精製することなく使用した。溶媒は全てＡｌｄｒｉｃｈ、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ又はＦｉｓｈｅｒ等の民間の供給元から購入し、納入されたものをそのまま使用した。

以下に述べる反応は、概ね、無水溶媒中、（特に断りのない限り）室温で、窒素又はアルゴンの正圧下で行った。反応フラスコにはゴム製のセプタムをつけて、シリンジで基質や試薬を投入できるようにした。ガラス器具はオーブン乾燥及び／又は熱乾燥させた。

反応はＴＬＣでアッセイするか、及び／又はＬＣ−ＭＳで分析し、出発物質の消費を判定して反応を終了させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ_２５４でプレコートされたガラスプレートの０．２５ｍｍプレート（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）、及び／又は、シリカゲル上のヨウ素、及び／又は、エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン溶液、過マンガン酸カリウム溶液若しくは硫酸セリウム溶液等のＴＬＣ染色を用いた加熱により可視化した。分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ ＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ_２５４でプレコートされたガラスプレートの０．５ｍｍプレート（２０×２０ｃｍ、Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙより入手）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）で可視化した。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００機器（４００ＭＨｚで操作）で記録した。ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍで示す）は、適宜、クロロホルムを参照標準（プロトン：７．２７ｐｐｍ、カーボン：７７．００ｐｐｍ）として用いたＣＤＣｌ_３溶液として得たものか、ＣＤ_３ＯＤ（プロトン：３．４及び４．８ｐｐｍ、カーボン：４９．３ｐｐｍ）溶液として、ＤＭＳＯ−ｄ_６（プロトン：２．４９ｐｐｍ）溶液として、あるいは内部標準のテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて得た。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒も使用した。多様なピークが報告される場合には、以下の略号：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｂｓ（ブロードな一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）を用いた。カップリング定数は測定時、ヘルツ（Ｈｚ）で表した。

赤外（ＩＲ）スペクトルはＡＴＲ ＦＴ−ＩＲ分光計で、ニート（ｎｅａｔ）油状液体又は固体として記録し、測定時には波数（ｃｍ^−１）で表している。報告されるマススペクトルはＡｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の分析化学部門で行った（＋）−ＥＳ又はＡＰＣＩ（＋）ＬＣ／ＭＳである。元素分析は、ジョージア州ノークロスにあるＡｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．で行った。融点（ｍｐ）はオープンキャピラリー装置で測定したものであり、値の補正はしていない。

記載した合成経路及び実験手順には多くの一般的な化学略号を用いている。例えば、２，２−ＤＭＰ（２，２−ジメトキシプロパン）、Ａｃ（アセチル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ｂｎ（ベンジル）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン〕、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩〕、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ〔Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＦ（フッ化水素）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＫＯ^ｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＭＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＯＡｃ（酢酸ナトリウム）、ＮａＯＥｔ（ナトリウムエトキシド）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）、ＰＳ（ポリマーに担持された）、Ｐｙ（ピリジン）、ｐｙＢＯＰ〔（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｔｏｌ（トルオイル）、Ｖａｌ（バリン）等である。

５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩の合成

＜ステップ（ｉ）・・・カップリング反応＞
温度プローブ、コンデンサー及び窒素吸入口を取り付けた３口フラスコに５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）［Ｗｏｌｆｅら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，１７５４−１７５９の方法に従って調製した］（２２ｇ、１３０．９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１９８ｍＬ）を投入する。窒素をゆっくりとパージしつつ攪拌しながら、ＢＳＡ（７９．８６ｍＬ、３２７．８ｍｍｏｌ）を漏斗を介して添加し、この混合物を窒素雰囲気下、４０℃まで９０分間加温する。黒ずんだ均質溶液を氷浴により５℃に冷却し、アセトニトリル６６ｍＬ中の１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノース（３）（３５．４２ｇ、１１１．３２ｍｍｏｌ）を添加する。窒素雰囲気下で攪拌しつつ、ＴＭＳＯＴｆ（２３．５４ｍＬ、１３０．９ｍｍｏｌ）をピペットにより添加して、発熱反応を１５℃にする。次に、該混合物を７５℃まで加温して、１０時間この温度に保った後、まずは室温まで冷却し、その後、低温の水浴により１５℃に冷却する。反応物に水を１ｍＬずつ添加することで、それぞれを添加する間、発熱反応が最大となるようにする。６回添加した後、さらに１ｍＬ添加しても発熱しないところで、次に水３８ｍＬを漏斗を介して添加し、この混合物を１５分間室温で攪拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（４４ｇ）を攪拌反応物に添加した後、水２２ｍＬ中の水酸化ナトリウム（１５．７ｇ、５０％ＮａＯＨ、１９６．３５ｍｍｏｌ）を約３０秒かけて添加する。室温で９０分間攪拌し、反応物を濾過する。濾液を攪拌しつつ、これに、水２００ｍＬに溶解させた重炭酸ナトリウム（１６．５ｇ、１９６．３５ｍｍｏｌ）を添加する。泡立たなくなったら、固体の塩化ナトリウム５０ｇを添加して、固体が全て溶解するまで該混合物を攪拌する。この混合物を分液漏斗に移し、得られた３液相系を分割する。最も比重の重い相をアセトニトリル５０ｍＬで一回抽出し、これをもともとの分割液相の中間相と合わせる。これにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）１１ｇを攪拌下添加し、５分後に混合物を濾過する。当該濾液にはカップリングした所望の生成物（４）が含まれる。この生成物の特性及び純度をＨＰＬＣにより公知の物質を用いて決定する。

＜ステップ（ｉｉ）・・・酵素加水分解＞
重炭酸ナトリウム（９．３４ｇ、１１１．３２ｍｍｏｌ、ステップ（ｉ）での糖（３）と等量）を水２７８ｍＬに溶解させた溶液に、共有結合により担持されたリパーゼをあらかじめ洗浄［洗浄手順：共有結合により担持されたＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａＢ型（Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓカタログ品番 ＩＭＢ−１１１）の乾燥した試料２３．２１ｇを、アセトニトリルと水の１：１溶液に懸濁し、４時間攪拌し、濾過し、アセトニトリル／水（１：１）６０ｍＬで洗浄した］した後、湿っている状態で添加する。この溶液に、攪拌下、ステップ（ｉ）で調製した（４）のアセトニトリル溶液を添加する。この懸濁物を３６時間攪拌し、触媒を濾過し、この触媒はアセトニトリル／水（１：１）で洗浄し、次回再使用する時まで０℃で保存する。濾液を酢酸イソプロピル２２２ｍＬで抽出し、水相に塩化ナトリウム３０ｇを添加して、固体が全て溶解するまで攪拌した後、酢酸イソプロピルを１１１ｍＬずつ用いてさらに２回抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、２．５ｇのＮｏｒｉｔ ２１１と共に９０分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。当該濾液には所望のアルコール（５）が含まれる。このアルコールの特性及び純度をＨＰＬＣにより公知の標準的な物質を用いて決定する。

＜ステップ（ｉｉｉ）・・・ｐ−トルエンスルホン酸との塩形成＞
ステップ（ｉｉ）で得られた（５）を含む濾液を酢酸イソプロピル及びアセトニトリルに溶解させ、２００プルーフのエタノール１００ｍＬにより希釈する。攪拌下、２００プルーフのエタノール５０ｍＬ中のｐ−トルエンスルホン酸水和物（１５．８９ｇ、８３．４９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下する。反応混合物からオフホワイト色固体が結晶化する。１６時間攪拌した後、当該固体を濾集し、酢酸イソプロピルを１００ｍＬずつ用いて２回洗浄し、２００プルーフのエタノール５０ｍＬで１回洗浄する。当該固体を真空オーブン中で乾燥させ、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩３０．５５ｇを、ＨＰＬＣによる純度：＞９８％で得る。

ステップ（ｉｉ）の酵素加水分解において水を添加することのない、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩の合成

＜ステップ（ｉ）・・・カップリング反応＞
温度プローブ、コンデンサー及び窒素吸入口を取り付けた３口フラスコに５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）（２２ｇ、１３０．９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１９８ｍＬ）を投入する。窒素をゆっくりとパージしつつ攪拌しながら、ＢＳＡ（７９．８６ｍＬ、３２７．８ｍｍｏｌ）を漏斗を介して添加し、この混合物を窒素雰囲気下、４０℃まで９０分間加温する。黒ずんだ均質溶液を氷浴により５℃に冷却し、アセトニトリル６６ｍＬ中の１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノース（３）（３５．４２ｇ、１１１．３２ｍｍｏｌ）を添加する。窒素雰囲気下で攪拌しつつ、ＴＭＳＯＴｆ（２３．５４ｍＬ、１３０．９ｍｍｏｌ）をピペットにより添加して、発熱反応を１５℃にする。次に、該混合物を７５℃まで加温して、１０時間この温度に保った後、まずは室温まで冷却し、その後、低温の水浴により１５℃に冷却する。反応物に水を１ｍＬずつ添加することで、それぞれを添加する間、発熱反応が最大となるようにする。６回添加した後、さらに１ｍＬ添加しても発熱しないところで、次に水３８ｍＬを漏斗を介して添加し、この混合物を１５分間室温で攪拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（４４ｇ）を攪拌反応物に添加した後、水２２ｍＬ中の水酸化ナトリウム（１５．７ｇ、５０％ＮａＯＨ、１９６．３５ｍｍｏｌ）を約３０秒かけて添加する。室温で９０分間攪拌し、反応物を濾過する。濾液を攪拌しつつ、これに、水２００ｍＬに溶解させた重炭酸ナトリウム（１６．５ｇ、１９６．３５ｍｍｏｌ）を添加する。泡立たなくなったら、固体の塩化ナトリウム５０ｇを添加して、固体が全て溶解するまで該混合物を攪拌する。この混合物を分液漏斗に移し、得られた３液相系を分割する。最も比重の重い相をアセトニトリル５０ｍＬで一回抽出し、これをもともとの分割液相の中間相と合わせる。これにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）１１ｇを攪拌下添加し、５分後に混合物を濾過する。当該濾液にはカップリングした所望の生成物（４）が含まれる。この生成物の特性及び純度をＨＰＬＣにより公知の物質を用いて決定する。

＜ステップ（ｉｉ）・・・水を一切添加しない酵素加水分解＞
容量５００ｍＬの丸底フラスコに、固定化されたＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ４３５、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓカタログ品番 ＩＭＢ−１０２）１５．０ｇを添加した後、乾燥エタノール（６０ｍＬ）を添加する。これにステップ（ｉ）で調製した（４）のアセトニトリル溶液を添加し、フラスコを密閉して大気と遮断し、室温で攪拌する。７２時間後、１７．５ｇのＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を添加し、１０分間攪拌した後、固体を濾過し、エタノール８０ｍＬで洗浄する。当該濾液には所望のアルコール（５）が含まれる。このアルコールの特性及び純度をＨＰＬＣにより公知の標準的な物質を用いて決定する。

＜ステップ（ｉｉｉ）・・・ｐ−トルエンスルホン酸との塩形成＞
ステップ（ｉｉ）で得られた（５）を含む濾液をエタノール及びアセトニトリルに溶解させ、２００プルーフのエタノール１００ｍＬにより希釈する。攪拌下、２００プルーフのエタノール５０ｍＬ中のｐ−トルエンスルホン酸水和物（１５．８９ｇ、８３．４９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下する。反応混合物からオフホワイト色固体が結晶化する。１６時間攪拌した後、当該固体を濾集し、酢酸イソプロピルを１００ｍＬずつ用いて２回洗浄し、２００プルーフのエタノール５０ｍＬで１回洗浄する。当該固体を真空オーブン中で乾燥させ、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩３０．５５ｇを、ＨＰＬＣによる純度：＞９８％で得る。

５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩の大規模合成

＜ステップ（ｉ）・・・カップリング反応＞
温度プローブ、コンデンサー及び窒素吸入口を取り付けた反応器に５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）（１．４５ｋｇ、８．６ｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．２９Ｌ）を投入する。窒素をゆっくりとパージしつつ攪拌しながら、ＢＳＡ（５．２３Ｌ、２１．５ｍｏｌ）を漏斗を介して添加し、この混合物を窒素雰囲気下、４０℃まで９０分間加温する。黒ずんだ均質溶液を５℃に冷却し、アセトニトリル４．３Ｌ中の１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノース（３）（２．３３ｋｇ、７．３２ｍｏｌ）を添加する。窒素雰囲気下で攪拌しつつ、ＴＭＳＯＴｆ（１．５４Ｌ、８．６ｍｏｌ）を滴下して、発熱反応を１５℃にする。次に、該混合物を７５℃まで加温して、１０時間この温度に保った後、まずは室温まで冷却し、その後、１５℃に冷却する。

反応物に水を１００ｍＬずつ添加することで、それぞれを添加する間、発熱反応が最大となるようにする。水をさらに１００ｍＬ添加して発熱反応がもはや起こらなければ、水１．９Ｌを漏斗を介して添加し、この混合物を１５分間室温で攪拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（２．４７ｋｇ）を攪拌反応物に添加した後、水１４．５Ｌ中の水酸化ナトリウム（５１６．８ｇ、１２．９２ｍｏｌ）を添加する。室温で９０分間攪拌し、反応物を濾過する。濾液を攪拌しつつ、これに、水１４．５Ｌに溶解させた重炭酸ナトリウム（１．０８ｋｇ、１２．９２ｍｏｌ）を添加する。泡立たなくなったら、固体の塩化ナトリウム３．３ｋｇを添加して、固体が全て溶解するまで該混合物を攪拌する。得られた３液相系を分割する。最も比重の重い相をアセトニトリル３．３Ｌで一回抽出し、これをもともとの分割液相の中間相と合わせる。この合わせた相にはカップリングした所望の生成物（４）が含まれる。この生成物の特性及び純度をＨＰＬＣにより公知の標準的な物質を用いて決定する。

＜ステップ（ｉｉ）・・・酵素加水分解＞
重炭酸ナトリウム（６１５ｇ、７．３２ｍｏｌ、ステップ（ｉ）での糖（３）と等量）を水２１．５Ｌに溶解させた溶液に、共有結合により担持されたＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａＢ型（１．５９ｋｇ、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓカタログ品番 ＩＭＢ−１１１）を乾燥した状態で添加する。この溶液に、攪拌下、ステップ（ｉ）で調製した（４）のアセトニトリル溶液を添加する。この懸濁物を３６時間攪拌し、触媒を濾過し、この触媒はアセトニトリル／水（１：１）で洗浄し、次回再使用する時まで０℃で保存する。濾液を酢酸イソプロピル１７．５Ｌで一回抽出し、水相に塩化ナトリウム３．３ｋｇを添加して、固体が全て溶解するまで攪拌した後、酢酸イソプロピルを９Ｌずつ用いてさらに２回抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、１１７ｇのＮｏｒｉｔ ２１１と共に９０分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。当該濾液には所望のアルコール（５）が含まれる。このアルコールの特性及び純度をＨＰＬＣにより公知の標準的な物質を用いて決定する。

＜ステップ（ｉｉｉ）・・・ｐ−トルエンスルホン酸との塩形成＞
ステップ（ｉｉ）で得られた（５）を含む濾液を酢酸イソプロピル及びアセトニトリルに溶解させ、２００プルーフのエタノール５．５Ｌにより希釈する。攪拌下、２００プルーフのエタノール３．３Ｌ中のｐ−トルエンスルホン酸水和物（１．０４ｋｇ、５．４９ｍｏｌ）を３０分かけて滴下する。反応混合物からオフホワイト色固体が結晶化する。１６時間攪拌した後、当該固体を濾集し、酢酸イソプロピルを７．５Ｌずつ用いて２回洗浄し、２００プルーフのエタノール３．５Ｌで１回洗浄する。当該固体を真空オーブン中で乾燥させ、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩２．３８ｋｇを、ＨＰＬＣによる純度：＞９８％で得る。

５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶化
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン［５０．０ｇ（ＣｏＡに基づいた有効量：４３．８５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）］を、容量２Ｌの３口フラスコに添加する。無水エタノール（８４０ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で約１０分間攪拌し、浅黄色溶液を得る。ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ）（２６．２ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を別のフラスコに添加し、無水エタノール（２２０ｍＬ）に室温で溶解させる。このｐ−ＴｓＯＨ／エタノール溶液を添加漏斗に加え、化学式（５）の溶液に、攪拌下、室温で４０分間かけて滴下する。上記ｐ−ＴｓＯＨ／エタノール溶液を調製するのに使用したフラスコと添加漏斗を無水エタノール（３×２０ｍＬ）ですすぎ、各すすぎ液はそのまま反応懸濁物に加える。反応物をＮ_２下、室温で一晩中（１８時間）攪拌し、その後、ブフナー漏斗とワットマン（登録商標）紙＃１を用いて減圧濾過する。フラスコ中に残った固体を無水エタノール（２×５０ｍＬ）を用いて濾紙に移した後、濾過ケークを無水エタノール（４×１５０ｍＬ）で洗浄する。濾紙上で濾過ケークを少し吸引乾燥してから、湿っている白色固体を真空オーブン中、５０〜５５℃で２８〜２９インチの真空圧によりＮ_２ブリードを用いて５４時間乾燥させる。減圧下で室温まで冷却後、化学式（１）の化合物６２．９ｇ（収率９３．８％）を、ＨＰＬＣ純度９９．１％の白色結晶として得る。

化学式（１）の二番作の単離：上記で得た上澄みと洗浄液を合わせて、ロータリーエバポレータ（４５〜５０℃浴、真空圧２８〜２９インチ）により４７０ｍＬの容量にまで濃縮する。結晶化する粒子を含む得られた溶液を攪拌しつつ室温まで冷却する。５分以内で結晶懸濁液が形成する。該懸濁液を室温で約４８時間攪拌した後、ブフナー漏斗とワットマン（登録商標）紙＃１を用いて減圧濾過する。濾過ケークを無水エタノール（４×６ｍＬ）で洗浄した後、固体を真空オーブン中、５０〜５５℃で２８〜２９インチの真空圧によりＮ_２ブリードを用いて４８時間乾燥する。減圧下で室温まで冷却後、化学式（１）の化合物２．８ｇ（収率４．２％）を、化学式（１）の二番作としてＨＰＬＣ純度９６％で得る。

１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−α−Ｄ−グルコフラノース（７ａ）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．９ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を、１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（１３．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）とピリジン（１０．０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）の溶液（−２０℃〜−１０℃）に、攪拌下、反応内部温度を−１０℃未満に保ちながら滴下した。得られた溶液を−１０℃〜０℃で攪拌し、この間、出発物質の消失の有無をＴＬＣにより確認した（約１時間必要）。反応溶液をＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した後、ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで濾過した。濾液をロータリーエバポレータ（約３０℃）で乾燥するまで濃縮し、１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−α−Ｄ−グルコフラノース（７ａ）２０．４ｇ（１００％）を白色蝋質固体として得た。当該物質はさらに精製することなくそのまま次のステップに進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．９９（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），４．１４−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９６−３．９９（ｄｄ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１.３４（ｓ，３Ｈ）。

３−デオキシ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（８Ｂ）
１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−α−Ｄ−グルコフラノース（７ａ）（２０．４ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）とｎ−Ｂｕ_４ＮＢＨ_４（４０．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）とをトルエン（５００ｍＬ）に添加した混合物を２０分間Ｎ_２でバブリングさせて脱気した。混合物をＮ_２下、８０℃で加熱し、この間、出発物質の消失の有無をＴＬＣにより確認した（約６時間必要）。反応溶液を室温まで冷却した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）を慎重に添加した。得られた溶液を、Ｈ_２がもはや発生しなくなるまで室温下攪拌した。２層を分離した後、有機相を、Ｈ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）の順にそれぞれで洗浄した。有機相をロータリーエバポレータ（４０〜５０℃）で濃縮し、３−デオキシ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（８ａ）９．５ｇ（７８％）を透明な油状液体として得た。当該物質はさらに精製（５参照）することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．８（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ），４．０８−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２１（ｄｄ，１Ｈ），１．７３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１.３６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。

３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（９ａ）
３−デオキシ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（８ａ）（９．５０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍＬ）に溶解した。Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩中攪拌し、この間、出発物質の消失の有無をＴＬＣにより確認した。当該溶液をロータリーエバポレータ（約５０℃）で濃縮し、３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（９ａ）７．９ｇ（１００％）を透明な粘性油状液体として得た。当該物質はさらに精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．７２（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ＋２ＯＨ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，１Ｈ），１.４４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。

３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（１０ａ）
３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（９ａ）をＣＨ_３ＯＨ（５０．０ｍＬ）に溶解した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０．０ｍＬ）を添加した。ＮａＩＯ_４（１０．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を一度にこの溶液に室温で添加した。得られた懸濁液を室温で一晩中攪拌し、この間、出発物質の消失の有無をＴＬＣにより確認した。該懸濁液を濾過した後、塩をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾燥したフラスコに移した。合わせた濾液に、攪拌下、ＮａＢＨ_４（４．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を何回かに分けてゆっくりと添加した。懸濁液を室温で２時間攪拌した後、ＴＬＣによって、中間体のアルデヒドが３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（１０ａ）に完全に変換されたことが示された。溶媒をロータリーエバポレータ（約４０℃）で除去した後、残留物を１０％ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。２相を激しく混合した後に分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで濾過した。濾液をロータリーエバポレータ（約４０℃）で濃縮し、３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（１０ａ）４．７ｇ（７０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．８２（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｔ，１Ｈ），４．３４−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｑ，１Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１.５３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。

３−デオキシ−１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロフラノース（３Ｂ）
Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（１Ｍ溶液の０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（１０ａ）（０．２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と氷酢酸（３ｍＬ）と無水酢酸（０．６ｍＬ）との溶液にゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で一晩中攪拌した後、溶媒を留去して乾燥させた。残留物をＨ_２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。相混合物を十分に振盪して、分離させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで溶媒を留去して、粗製の３−デオキシ−１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロフラノース（３Ｂ）をα及びβアノマーの混合物として得た。βアノマーの^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．１７（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．５５−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，０．５Ｈ），４．２０（ｄ，０．５Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，１１Ｈ）。

３−デオキシ−１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロフラノース（３Ｂ）
３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（１０ａ）（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）、無水酢酸（２ｍＬ）及びピリジン（０．３ｍＬ）を溶解した溶液を室温で一晩中攪拌した。溶液から溶媒を減圧留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を除去した。残った溶液に、０℃で、酢酸（１８ｍＬ）、無水酢酸（１ｍＬ）及び濃Ｈ_２ＳＯ_４（１．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃から室温まで温め、２４時間攪拌した。当該溶液を０℃に冷却し、１０％酢酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２×１００ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を合わせて、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×４０ｍＬ）、水及びＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）の順にそれぞれで洗浄した。ＭＴＢＥ相から溶媒を留去して乾燥させ、３−デオキシ−１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロフラノース（３Ｂ）０．９ｇをα及びβアノマーの混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ分析は実施例９で得られたものと同じであった。

なお、実施形態の例で示される方法及びステップの構成や組み立ては説明的なものでしかないことに留意されたい。本開示のわずかな実施形態しか詳細に記載していないが、当業者であれば、本願の特許請求の範囲に記載される主題が有する新たな教示及び利点を実質的に失うことなく、多くの改変が可能であることを容易に理解するであろう。従って、そのような改変は全て、添付される本願の特許請求の範囲に記載される本開示の範囲に含まれるものである。いずれの方法又はいずれの方法のステップにおいても、その順番や順序は別の実施形態に応じて変更あるいは組み立て直すことができる。添付される本願の特許請求の範囲に表される本開示の趣旨から逸脱することなく、実施形態の設計、操作条件及び構成に関して他の置換、改変、変更及び省略を行うこともできる。

本明細書に引用した全ての刊行物、特許文献及び特許出願文献は、各刊行物、特許文献又は特許出願文献をそれぞれ具体的に且つ個別に提示し、引用して援用するように、本明細書に引用され、任意のあらゆる目的に援用される。矛盾が生じる場合、本開示が優先される。

Claims (50)

1. 化学式（１）：
   

   

   の化合物。
2. 実質的に純粋な形態の請求項１に記載の化合物。
3. 前記化合物には残留溶媒が実質的に含まれていない、請求項１に記載の化合物。
4. 結晶形の請求項１に記載の化合物。
5. 前記結晶形は、
   Ｘ線回折（２θ）において、最も強度の強い線が５．５°±０．３°の角度で、より強度の弱い線が１１．８°、１２．３°、１７．９°、１８．２°、１９．７°、２０．２°、２１．３°、２１．９°、２３．８°、２４．１°、及び２５．９°±０．３°で観察されるものであり；かつ、
   ＩＲ特性吸収帯を１３５６、１１３０、８０４、４９８及び４３５ｃｍ^−１に、同時に中位の吸収帯を１６３７、１６０２、１０５４、１０３７、６０９及び５３０ｃｍ^−１に有するものである、請求項４に記載の化合物。
6. 化学式（１）の化合物と薬学的に許容される基剤とを含む医薬組成物。
7. 化学式（１）：
   

   

   の化合物を治療上有効な量で、治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、疾患の治療又は予防の方法。
8. 前記疾患はウイルス感染症である、請求項７に記載の方法。
9. 前記ウイルス感染症は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＣ型肝炎ウイルス感染症である、請求項７に記載の方法。
10. 前記疾患は腫瘍又は癌である、請求項７に記載の方法。
11. ５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）の合成方法であって、以下のステップ：
    （ｉ）５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）をデオキシリボフラノース（３）とカップリングさせて、化学式（４）の化合物を形成するステップ
    

    

    （ｉｉ）前記化学式（４）の化合物上の５’アセテートを選択的に開裂させて、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）を形成するステップ
    

    

    （ｉｉｉ）５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）をｐ−トルエンスルホン酸と反応させて、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）を形成するステップ
    

    

    を含む合成方法。
12. ステップ（ｉ）は、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）をデオキシリボフラノース（３Ｂ）とカップリングさせて、化学式（４）の化合物を形成することを含む、請求項１１に記載の方法。
    

    
13. ステップ（ｉ）の前記カップリング反応は溶媒を用いずに行われる、請求項１１に記載の方法。
14. ステップ（ｉ）の前記カップリング反応はアセトニトリル中で行われる、請求項１１に記載の方法。
15. ステップ（ｉ）の前記カップリング反応は酸の存在下で行われる、請求項１１に記載の方法。
16. 前記酸はＴＭＳＯＴｆである、請求項１５に記載の方法。
17. ステップ（ｉ）の前記カップリング反応はシリル化剤の存在下で行われる、請求項１１に記載の方法。
18. 前記シリル化剤はＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである、請求項１７に記載の方法。
19. ステップ（ｉ）の前記カップリング反応は、ＴＭＳＯＴｆ及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの存在下、アセトニトリル中で行われる、請求項１１に記載の方法。
20. 前記カップリング反応の終了時に水を添加して、過剰なＴＭＳＯＴｆ及びＢＳＡの反応を停止させて、トリフルオロメタンスルホン酸及びヘキサメチルジシロキサンの水性液体を形成する、請求項１９に記載の方法。
21. ステップ（ｉ）の前記カップリング反応は、反応化学量論に基づいて、前記５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）を前記デオキシリボフラノース（３）に対して過剰に使用するものである、請求項１１に記載の方法。
22. ステップ（ｉｉ）中の前記化学式（４）の化合物上の５’アセテートは酵素によって選択的に開裂される、請求項１１に記載の方法。
23. 前記酵素はＣａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｃｔｉｃａである、請求項２２に記載の方法。
24. ステップ（ｉｉｉ）は、溶媒中で５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）をｐ−トルエンスルホン酸と反応させて、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）を形成することを含む、請求項１１に記載の方法。
25. 前記溶媒は、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、ＴＨＦ、及びその混合物から成る群から選択される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記溶媒は酢酸イソプロピルとアセトニトリルとの混合物を含む、請求項２５に記載の方法。
27. 前記５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）を単離することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
28. 前記単離された５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１）は９５％以上の純度である、請求項２７に記載の方法。
29. 化学式（３）：
    

    

    の化合物の調製方法であって、
    （ｉ）化学式（６）：
    

    

    の化合物を、スルホン化剤と塩基とを用いてスルホン化して、化学式（７）：
    

    

    （式中、Ｒは、置換されていてもよいアルキル又はアリールである）
    のスルホニル置換化合物を形成すること；
    （ｉｉ）前記化学式（７）のスルホニル置換化合物を還元剤で還元して、化学式（８）：
    

    

    の化合物を形成すること；
    （ｉｉｉ）前記化学式（８）の化合物を酸で加水分解して、化学式（９）：
    

    

    の化合物を形成すること；
    （ｉｖ）前記化学式（９）の化合物を酸化剤で酸化した後、還元剤で還元して、化学式（１０）：
    

    

    の化合物を形成すること；及び、
    （ｖ）前記化学式（１０）の化合物を酸触媒の存在下、アセチル化剤でアセチル化して、前記化学式（３）：
    

    

    の化合物を形成すること
    を含む調製方法。
30. 化学式（３Ｂ）：
    

    

    の化合物の調製方法であって、
    （ｉ）化学式（６Ｂ）若しくは化学式（６Ｃ）の化合物、又はその混合物をスルホン化剤と塩基とを用いてスルホン化して、
    

    

    化学式（７Ｂ）若しくは化学式（７Ｃ）のスルホニル置換化合物、又はその混合物を形成すること
    

    

    （式中、Ｒは、置換されていてもよいアルキル又はアリールである）；
    （ｉｉ）前記化学式（７Ｂ）若しくは化学式（７Ｃ）のスルホニル置換化合物、又はその混合物を還元剤で還元して、化学式（８Ｂ）：
    

    

    の化合物を形成すること；
    （ｉｉｉ）前記化学式（８Ｂ）の化合物を酸で加水分解して、化学式（９Ｂ）：
    

    

    の化合物を形成すること；
    （ｉｖ）前記化学式（９Ｂ）の化合物を酸化剤で酸化した後、還元剤で還元して、化学式（１０Ｂ）：
    

    

    の化合物を形成すること；及び、
    （ｖ）前記化学式（１０Ｂ）の化合物を酸触媒の存在下、アセチル化剤でアセチル化して、前記化学式（３Ｂ）：
    

    

    の化合物を形成すること
    を含む調製方法。
31. 前記スルホン化剤は、アルキルスルホン酸無水物、アルキルスルホン酸ハロゲン化物、芳香族スルホン酸無水物、芳香族スルホン酸ハロゲン化物、及びその混合物から成る群から選択される、請求項２９に記載の方法。
32. 前記スルホン化剤は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トシルクロリド、メタンスルホン酸無水物及びメタンスルホン酸ハロゲン化物、及びその混合物から成る群から選択される、請求項２９に記載の方法。
33. 前記スルホン化剤はトリフルオロメタンスルホン酸無水物である、請求項２９に記載の方法。
34. 前記還元剤は水素化ホウ素化合物又は水素化アルミニウム化合物である、請求項２９に記載の方法。
35. 前記還元剤は、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素テトラアルキルアンモニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カルシウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びその混合物から成る群から選択される、請求項４６に記載の方法。
36. 前記反応手順（ｉｉｉ）の酸は、水で希釈されていてもよい有機酸又は無機酸である、請求項２９に記載の方法。
37. 前記酸化剤は過ヨウ素酸ナトリウム及び酢酸鉛から成る群から選択される、請求項２９に記載の方法。
38. 前記酸触媒は、硝酸、塩化水素酸、硫酸、亜硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、及びその混合物から成る群から選択される、請求項２９に記載の方法。
39. ＲはＣＦ_３、ＣＨ_３、又は−Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_３である、請求項２９に記載の方法。
40. 前記反応手順（ｉ）の塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール及びジイソプロピルエチルアミンから成る群から選択される少なくとも１つである、請求項２９に記載の方法。
41. 反応手順（ｉ）中でジクロロメタンが使用される、請求項２９に記載の方法。
42. 反応手順（ｉｉ）中で芳香族溶媒が使用される、請求項２９に記載の方法。
43. 反応手順（ｉｖ）は、メタノール溶媒、塩化メチレン溶媒、メタノール／塩化メチレン溶媒、又はメタノール／水溶媒中で行われる、請求項２９に記載の方法。
44. 反応手順（ｖ）は、酢酸溶媒、酢酸／有機溶媒、又は酢酸／水溶媒中で行われる、請求項２９に記載の方法。
45. 化学式（７）：
    

    

    のスルホニル置換化合物の還元方法であって、
    前記スルホニル置換化合物を水素化ホウ素還元剤で還元して、化学式（８）：
    

    

    の化合物を形成すること
    を含む還元方法。
46. 前記化学式（７）の化合物は、化学式７Ｂ：
    

    

    のグルコフラノース化合物、化学式７Ｃ：
    

    

    のアロフラノース化合物、又は
    両者の混合物である、請求項４５に記載の方法。
47. 前記スルホニル置換化合物はトリフレート置換化合物である、請求項４５に記載の方法。
48. 前記水素化ホウ素還元剤は水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムである、請求項４５に記載の方法。
49. 前記トリフレート置換フラノースは、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムで還元される、請求項４７に記載の方法。
50. 前記アセチル化剤は無水酢酸又は塩化アセチルである、請求項４５に記載の方法。

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