KR20090074237A - 5-아미노-3-(2'-Ｏ-아세틸-3'-데옥시-β-Ｄ-리보퓨라노실)-3Ｈ-티아졸로[4,5-ｄ]파이리미딘-2-온의 Ｐ-톨루엔 설폰산염 및 이의 제조 방법 - Google Patents

5-아미노-3-(2'-Ｏ-아세틸-3'-데옥시-β-Ｄ-리보퓨라노실)-3Ｈ-티아졸로[4,5-ｄ]파이리미딘-2-온의 Ｐ-톨루엔 설폰산염 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염 및 바이러스 감염, 종양 및 암과 같은 병을 치료하는데 있어서 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염의 제조 방법 및 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염 등과 같은 약학적 조성물의 제조에 유용한 중간체들인 퓨라노스 화합물들을 생산하는 방법에 관한 것이다.
약학적 조성물, 퓨라노스 화합물

Description

5-아미노-3-(2'-Ｏ-아세틸-3'-데옥시-β-Ｄ-리보퓨라노실)-3Ｈ-티아졸로[4,5-ｄ]파이리미딘-2-온의 Ｐ-톨루엔 설폰산염 및 이의 제조 방법{P-Toluene sulfonic acid salt of 5-amino-3-(2'-O-acetyl-3'-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-3H-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2-one and methods for preparation}
본 발명은 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염 및 바이러스 감염, 종양 및 암과 같은 병을 치료하는데 있어서 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염의 제조 방법 및 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염 등과 같은 약학적 조성물의 제조에 유용한 중간체들인 퓨라노스 화합물들을 생산하는 방법에 관한 것이다.
뉴클레오사이드 유사체들은 질환의 치료에 효과적인 화합물들의 중요한 종류이다. 예를 들어, 뉴클레오사이드 유사체들은 암과 바이러스 감염의 치료에 사용되고 있다. 세포 속에 들어간 후, 뉴클레오사이드 유사체들은 뉴클레오사이드 구제 경로(nucleoside salvage pathways)에 의해 자주 인산화되며 이 경로에서 유사체들 은 상응하는 일-, 이- 및 삼인산염으로 인산화된다. 다른 세포내 용도 중에서, 삼인산화 뉴클레오사이드 유사체들은 종종 DNA 또는 RNA 중합효소에 대한 기질들로 작용하여 DNA 및/또는 RNA 속에 삽입된다. 삼인산화 뉴클레오사이드 유사체들이 강한 중합 억제제인 경우, 이들은 초기 핵산 분자의 미성숙 종결을 유도할 수 있다. 삼인산화 뉴클레오사이드 유사체들이 핵산 복사물 또는 전사물 속에 삽입되는 경우, 유전자 발현 또는 기능의 붕괴가 발생할 수 있다.
일부 뉴클레오사이드 유사체들은 아데노신 키나아제를 억제하는 능력 때문에 효고가 있을 수 있다. 아데노신 키나아제는 아데노신의 아데노신 5'-모노인산염(AMP)으로의 인산화에 촉매작용을 미친다. 아데노신 키나아제의 억제는 인간의 아데노신의 세포외 수준을 효과적으로 증가시켜 뇌졸중, 감염, 관절염, 발작 및 간질과 같은 허혈 이상의 치료제로서 작용한다.
지난 수십 년은 뉴클레오사이드 유사체들의 치료적 용도를 연구에 소비된 상당한 노력들이 있었다. 예를 들어, 어떤 파이리미도[4,5-d]파이리미딘 뉴클레오사이드는 BDF1 생쥐의 L1210에 대한 치료에 효과가 있는 것과 같은 로빈슨 등의 미국특허 제 5,041,542호에 개시된다. 또한, 셈리키 삼림 바이러스에 대한 설치류 비장 세포 증식과 인비보 활성을 포함하는 현저한 면역활성을 나타내는 3-β-D-리보퓨라노실티아졸로[4,5-d]파이리미딘이 로빈슨 등의 미국특허 제 5,041,426호 및 제 4,880,784호에 개시된다. 여러 공개공보는 티아졸로[4,5-d]파이리미딘 모이어티의 비-글리코실 유도체를 개시한다. 예를 들어, 미국특허 제 5,994,321호 및 제 5,446,045호; Revankar et al., J. HET. CHEM., 30, 1341-49 (1993); Lewis et al., J. J. HET. CHEM., 32, 547-56 (1995).
3,5-이치환-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 화합물들은 면역조절활성을 갖는 것으로 나타났다. 이런 종류의 화합물들의 제조 및 효과는 전문이 참조로 본 발명에 포함된 미국특허공개공보 US2006/0160830(미국특허 제 11/304,691호)에서 논의된다. 이런 출원은 유리 염기 화합물인 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 합성을 개시한다. 이런 화합물의 순도는 유리 염기의 비결정 특성 때문에 정제방법에 따라 변할 수 있다. 유리 염기의 적절한 정제는 인간이 소비할 수 없는 특정 용매들의 사용에 제한될 수 있다. 또한, 비결정 형태(유리 염기)의 본 화합물은 화합물이 가수분해되기 쉽도록 만들 수 있게 흡습성이 되게 한다. 따라서, 소량의 비독성 용매를 가진 안정성을 가진 높은 순도와 안정성을 가진 결정 형태의 이런 화합물을 생산하는 방법은 약학적 용도에 바람직하다.
본 발명은 아래 화학식(1)로 나타낸 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염 및 그 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112009029276155-PCT00001
화학식(1)의 화합물은 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 사용된다. 예를 들어, 화학식(1)의 화합물은 종양 또는 암의 개시 및/또는 진행을 치료 또는 예방하는 방법에 사용된다. 또한 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스를 포함하는 바이러스와 같은 병원균에 의한 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다. 화학식(1)의 화합물은 면역 사이토카인 활성을 조절하는 방법에 사용된다.
다른 실시예에서, 본 발명은 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)의 제조 방법에 관한 것이다
Figure 112009029276155-PCT00002
.
상기 방법은
(i) 화학식(4)의 화합물을 얻기 위해 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)과 데옥시리보퓨라노스(3)를 결합하는 단계
Figure 112009029276155-PCT00003
(ii) 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)을 얻기 위해 화학식(4)의 화합물 상의 5'아세테이트를 선택적으로 절단하는 단계
Figure 112009029276155-PCT00004
; 및
(iii) 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)을 얻기 위해 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)과 p-톨루엔 설폰산을 반응시키는 단계
Figure 112009029276155-PCT00005
를 포함한다.
다른 실시예에서, 단계(i)는 화학식(4)의 화합물을 얻기 위해 화학식(3B)의 데옥시리보퓨라노스와 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)을 결합하는 단계를 포함한다
Figure 112009029276155-PCT00006
.
다른 실시예는 화학식(1)의 화합물을 제조하는데 중간체로서 효과적인 화학식(3)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112009029276155-PCT00007
.
본 발명은
(i) 화학식(7)의 설폰일 치환 화합물
Figure 112009029276155-PCT00008
(R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴이다)
을 얻기 위해서 염기의 존재하에서 설폰화제로 화학식(6)의 화합물로 술폰화 단계
Figure 112009029276155-PCT00009
(ii) 화학식(8)의 화합물을 얻기 위해 환원제로 화학식(7)의 설폰일 치환 화합물을 환원시키는 단계
Figure 112009029276155-PCT00010
;
(iii) 화학식(9)의 화합물을 얻기 위해 산으로 화학식(8)의 화합물을 가수분해하는 단계
Figure 112009029276155-PCT00011
;
(iv) 화학식(10)의 화합물을 얻기 위해 산화제로 화학식(9)의 화합물을 산화시키고 환원제로 환원시키는 단계
Figure 112009029276155-PCT00012
; 및
(v) 화학식(3)의 화합물을 얻기 위해 산 촉매의 존재하에서 아세틸화제로 화학식(10)의 화합물을 아세틸화하는 단계
Figure 112009029276155-PCT00013
를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예는 화학식(1)의 화합물의 제조에서 중간체로서 효과적인 화학식(3b)의 화합물을 제조하는 방법을 개시한다
Figure 112009029276155-PCT00014
.
상기 방법은
(i) 화학식(7b), 화학식(7c)의 설폰일 치환 화합물 또는 이의 혼합물
Figure 112009029276155-PCT00015
(R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴이다)을 얻기 위해서 염기의 존재하에서 설폰화제로 화학식(6b), 화학식(6c)
Figure 112009029276155-PCT00016
의 화합물 또는 이의 혼합물 설폰화하는 단계;
(ii) 화학식(8B)의 화합물을 얻기 위해 환원제로 화학식(7B), 화학식(7C)의 설폰일 치환 화합물을 환원시키는 단계
Figure 112009029276155-PCT00017
;
(iii) 화학식(9B)의 화합물을 얻기 위해 산으로 화학식(8B)의 화합물을 가수분해하는 단계
;
(iv) 화학식(10B)의 화합물을 얻기 위해 산화제로 화학식(9B)의 화합물을 산화시키고 환원제로 환원시키는 단계
Figure 112009029276155-PCT00019
; 및
(v) 화학식(3B)의 화합물을 얻기 위해 산 촉매의 존재하에서 아세틸화제로 화학식(10B)의 화합물을 아세틸화하는 단계
Figure 112009029276155-PCT00020
를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(8)의 화합물
Figure 112009029276155-PCT00021
(R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴이다)
을 얻기 위해 환원제로 화학식(7)
Figure 112009029276155-PCT00022
의 설폰일 치환 화합물을 환원시키는 방법에 관한 것이다. 다른 실시예들에서, R은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 페닐이다. 다른 실시예에서, R은 CF3, CH3, -C6H4CH3이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(8B)의 화합물
Figure 112009029276155-PCT00023
(R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴이다)
을 얻기 위해 환원제로 화학식(7B), 화학식(7C)
Figure 112009029276155-PCT00024
의 설폰일 치환 화합물 또는 이의 혼합물을 환원하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시예들에서, R은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 페닐이다. 다른 실시예에서, R은 CF3, CH3, 또는 -C6H4CH3이다.
본 발명의 방법들은 개시한 화합물들의 계량가능한 상업적 생산에 적합하다. 이 방법들은 간단하고, 강하며 효과적이다. 특히, 이 방법들은 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)의 스케일-업 생산에 효과적이다.
"포함하는"(comprising)(및 이의 문법적 변형)이란 용어는 "구비한"(having) 또는 "포함하는(including)"의 포괄적인 의미에서 사용되며 "으로만 이루어진"(consisting only of)의 배타적인 의미로 사용되지 않는다. 본 발명에 사용된 하나("a" 및 "the")는 단수뿐만 아니라 복수를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명에서 사용된 "할로겐화물"이란 용어는 불화물, 염소화물, 브롬화물 및 요오드화물을 의미한다. 할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 발명에서 사용된 "알킬"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 직선형, 가지형 또는 고리형 모이어티(퓨즈드 및 브릿지드 바이사이클릭 및 스파이로사이클릭 모이어티 포함) 또는 상기 모이어티들의 조합을 가진 포화 1가 탄화수소 라디칼들을 포함한다. 사이클릭 모이어티를 가진 알킬기의 경우, 알킬기는 적어도 3개의 탄소 원자를 가져야 한다.
본 발명에서 사용된 "아릴"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 페닐 또는 나프틸과 같이 하나의 수소를 제거하여 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 포함한다.
"알킬" 및 "아릴"기는 -OH, 할로, -CN, C1-C6 알킬, 아릴알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알켄일, C1-C6 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬, 아미노, C1-C6 알킬아민, C1-C6 다이알킬아민으로부터 선택된 1-5개 치환체로 선택적으로 치환되고, 알킬기는 하나 이상의 할로겐으로 더 치환될 수 있다.
"Ac"이란 용어는 아세틸을 의미한다.
개시된 화합물들은 단일 입체이성질체, 라세미화합물 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 가변성 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 이런 단일 입체이성질체, 라세미화합물, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 가변성 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다.
본 발명에서 사용된 "산화제"라는 용어는 화학반응에서 전자들을 얻는 물질 또는 종들이고 "환원제"라는 용어는 화학반응에서 전자들을 잃는 물질을 의미한다.
"면역조절제"라는 용어는 자극 또는 억제를 통해 정상 또는 비정상 면역 시스템을 변경할 수 있는 천연 또는 합성 생성물을 의미한다.
"예방한다"라는 용어는 질환을 가진 것으로 진단되거나 이런 질환이 발병할 위험이 있는 환자들에서 본 명세서에서 확인한 질환을 예방하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 능력을 의미한다. 또한 상기 용어는 이미 질환을 앓고 있거나 이런 질환의 증상을 가진 환자들에서 질환의 추가 진행을 예방하는 것을 포함한다.
"환자" 또는 "피험자"라는 용어는 키메라 또는 형질전환 동물 및 포유류를 포함하는 동물(예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 생쥐, 쥐, 토끼, 기니피그 등) 또는 포유류를 의미한다.
"치료적 유효량"이란 용어는 바이러스 질환의 치료 또는 예방에 효과를 제공하고, 바이러스 감염 또는 바이러스-유도 질환과 관련된 증상들을 지연 또는 최소화하거나 질환 또는 감염 또는 이의 원인을 치료 또는 완화하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 특히, 치료적 유효량은 생체 내 치료 효과를 제공하는데 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 양과 관련하여 사용될 때, 상기 용어는 전체 치료를 개선하고, 질환의 증상 또는 원인을 감소하거나 피하거나 치료 효과 또는 다른 치료제와 시너지효과를 향상시키는 비-독성 양을 포함하는 것이 바람직하다.
"예방적 유효량"이란 용어는 바이러스 감염의 감염, 재발 또는 확산의 예방을 일으키는데 충분한 본 발명의 화합물 또는 다른 활성 성분의 양을 의미한다. 예방적 유효량은 최조 감염 또는 감염의 재발 또는 확산 또는 감염과 관련된 질환을 예방하는데 충분한 양을 의미할 수 있다. 본 발명의 화합물의 양과 관련하여 사용될 때, 상기 용어는 전체 예방을 개선하고, 예방 효과 또는 다른 예방제 또는 치료제와 시너지효과를 향상시키는 비-독성 양을 포함하는 것이 바람직하다.
"조합해서"라는 용어는 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제를 동시에 또는 연속적으로 및 이들의 각 효과가 누적되거나 상승하는 방식으로의 사용을 의미한다.
"치료하는"이란 용어는
(i) 질환, 장애 및/또는 병태의 경향이 있으나 이를 가진 것으로 진단되지 않은 동물에서 발생하는 질환, 장애 또는 병태를 예방하고;
(ii) 질환, 장애 또는 병태를 막고, 즉, 이의 성장을 정지시키고;
(iii) 질환, 장애 또는 병태를 완화하고, 즉, 질환, 장애 및/또는 병태의 경감을 일으키는 것을 의미한다.
"R" 및 "S"라는 용어는 도시된 화학 구조에서 비대칭 탄소 원자의 치환체의 특정한 입체화학적 구조를 나타낸다.
본 발명의 화합물들은 토토메리 현상을 나타낼 수 있다. 화학식 그림은 모든 가능한 토토메리 형태를 명백히 묘사할 수 없지만, 묘사된 화합물의 어떠한 토토메리 형태를 나타내며 단지 화학식 도면에 의해 묘사된 특정한 화합물 형태에 제한되지 않는 것으로 생각된다.
당업자가 일반적으로 이해하는 것과 같이, 하나의 키랄 중심(즉, 하나의 비대칭 탄소 원자)을 가진 광학적으로 순수한 화합물은 2개의 가능한 거울상 이성질체 중 하나로 필수적으로 구성된 것(즉, 거울상 이성질체적으로 순수함)이고, 하나 이상의 키랄 중심을 가진 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체 이성질체적으로 순수하고 거울상 이성질체적으로 순수한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 적어도 90% 광학적으로 순수한 형태, 즉, 적어도 90%의 단일 이성질체(80% 거울상 이성질체 양("e.e.") 또는 부분입체 이성질체 양("d.e.")), 더욱 바람직하게는 적어도 95%(90% e.e. 또는 d.e.), 더욱 더 바람직하게는 적어도 97.5%(95% e.e. 또는 d.e.), 및 가장 바람직하게는 적어도 99%(98% e.e. 또는 d.e.)를 함유하는 형태로 사용된다.
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염은 화학식(1)에 도시된다
Figure 112009029276155-PCT00025
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5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)의 유리 염기는 비결정 물질이다. 본 발명 이전에, 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)은 결정 형태로 다시 발견되지 않았다. 어떤 조건하에서 매우 낮은 잔류 용매를 가진 결정 형태는 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)으로부터 얻을 수 있다는 것을 본 발명에 의해 놀랍게 발견하였다. 본 발명의 결정 형태는 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)의 비결정 형태에 비해 장점들을 가진다. 예를 들어, 더 적은 용매 잔류물이 용해된 상태와 같은 임의의 형태로 최종 약물에 존재한다. 또한, 추가 정제는 결정화 방법에 의해 이루어진다. 이런 결과는 생산 공장에서 약물의 더 높은 안정성과 더 쉬운 처리를 가져온다.
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)의 유리 염기는 흡습성 물질이다. 화학구조로부터 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)은 가수분해에 매우 민감할 수 있다고 생각된다. p-톨루엔 설폰산염의 결정 형태는 단지 약간 흡습성이 있어서 더 우수한 저장 특성과 더 쉬운 가공성을 가진다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)의 유리 염기는 일부 관련 물질들(합성하는 동안 부반응)을 함유하는 것으로 발견되었고 잔류 용매와 물을 나타낸다. 본 발명에 따른 "필수적으로 순수한"이란 용어는 관련 물질들의 합은 1중량% 미만, 바람직하게는 0.75중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.5중량% 미만이고 잔류 용매와 물은 1중량% 미만, 바람직하게는 0.75중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.5중량% 미만 및 더욱 바람직하게는 0.25중량% 미만을 의미한다.
IR 데이터 - 도 1은 화학식(1)의 화합물의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다. 화학식(1)의 화합물은 1356, 1130, 804, 498 및 435cm-1에서 주요 IR 밴드와 1637, 1602, 1054, 1037, 609 및 530cm-1에서 중간 밴드를 특징으로 한다.
X-레이 데이터 - 도 2는 화학식(1)의 화합물의 x-레이 회절 그래프를 나타낸다. x-레이 그래프에서, 회절각도(2θ)는 x-축에 나타내고 피크 강도는 y-축에 나타낸다. x-레이 회절 그래프에서 가장 강한 선은 5.5°±0.3°의 각도에 관찰되고 더 적은 강도 선은 11.8°, 12.3°, 17.9°, 18.2°, 19.7°, 20.2°, 21.3°, 21.9°, 23.8°, 21.9°, 23.8°, 24.1° 및 25.9°±0.3°에서 관찰된다.
약학적 조성물
화학식(1)의 결정 화합물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식(1)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는데 사용된다. 담체를 사용하는 약학적 조성물을 제조하는 것에 대한 상세내용은 전문이 본 발명에 참조로 포함된 미국특허출원공개공보 2006/00160830(미국특허 제 11/304,691호)에 개시된다.
화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물을 포함하는 약학적 조성물들 및 1회 제형들은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 개개의 제형은 경구, 점막(혀, 볼, 직장, 코 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 일시 주입 동맥 또는 정맥), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 본 발명의 약학적 조성물들 및 제형들은 통상적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 또한 살균 제형들이 고려된다. 한 다른 실시예에서, 본 실시예에 포함된 약학적 조성물은 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다.
본 발명의 제형들의 조성물, 모양 및 종류는 통상적으로 이들의 용도에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 질환 또는 관련 질환의 급성 치료에 사용된 제형은 동일한 질환의 만성 치료에 사용된 제형보다 더 많은 양의 하나 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 유사하게는, 비경구 제형은 동일한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용된 경구 제형보다 적은 양의 하나 이상의 활성 성분들을 포함할 수 있다. 본 발명에 포함된 특정 제형들이 서로 변하는 이런 방식 및 다른 방식은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조. 제형들의 예는 정제; 캐플릿; 연 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 카셰; 트로키; 마름모꼴 정제; 분산액; 좌약; 연고; 습포(습포제); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 플라스터; 용액; 패치; 에어로졸(예를 들어, 코 스프레이 또는 흡입기); 젤; 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 오일-인-워터 에멀젼 또는 워터-인-오일 액체 에멀젼), 용액 및 엘리서제를 포함하는 환자에게 경구 또는 점막 투여하기 적합한 액체 제형; 환자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 제형; 및 환자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 제형을 제공하기 위해 복원될 수 있는 살균 고체(예를 들어, 결정 또는 비결정 고체)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
통상적인 약학적 조성물들 및 제형들은 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다. 적절한 부형제들은 약학 분야의 당업자에게 주지되어 있고, 적절한 부형제들의 비 제한적인 예가 본 명세서에 제공된다. 특정 부형제가 약학적 조성물 또는 제형에 포함되기 적합한 지는 제형이 환자에게 투여될 방식을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 주지된 다양한 인자들에 의존한다. 예를 들어, 정제들과 같은 경구 제형들은 비경구 제형에 사용하기 적합하지 않은 부형제를 포함한다. 특정 부형제의 적합성은 제형의 구체적인 활성 성분들에 의존할 수 있다.
본 발명은 활성 성분들을 포함하는 무수 약학적 조성물들 및 제형들을 더 포함하는데, 물은 일부 화합물들의 열화를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물(예를 들어, 5%)의 첨가는 반감기 또는 시간이 지난 후 제제의 안정성과 같은 특징들을 측정하기 위해서 장기간 저장의 수단으로서 약학 분야에서 널리 채택된다. 예를 들어, Carstensen, Drug Stability : Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80 참조. 사실상, 물과 열은 일부 화합물들의 분해를 가속시킨다. 따라서, 제제에 대한 물의 효과는 매우 중요한데 이는 수분 및/또는 습기는 제제의 제조, 처리, 포장, 저장, 운송 및 사용 동안 통상적으로 만나게 되기 때문이다.
본 발명의 무수 약학적 조성물들 및 제형들은 무수 또는 낮은 수분 함유 성분들 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 상태를 사용하여 제조될 수 있다.
무수 약학적 조성물은 이의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물들은 적절한 공식규격 키트에 포함되도록 하기 위해서 물에 노출되는 것을 막도록 공지된 물질들을 사용하여 포장되는 것이 바람직하다. 적절한 포장의 예들은 기밀하게 밀폐된 호일, 플라스틱, 1회 사용 용기(예를 들어, 작은병), 블리스터 포장(blister pack) 및 스트립 포장(strip pack)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 활성 성분이 분해되는 속도를 줄이는 하나 이상의 화합물들을 포함하는 약학적 조성물들 및 제형들을 더 포함한다. 본 발명에서 "안정제"로 불리는 이런 화합물들은 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 버퍼 또는 염 버퍼를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
부형제들의 양과 종류와 같이, 제형에서 활성 성분들의 양과 구체적인 종류는 환자에게 투여되는 경로와 같은 인자에 따라 변할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 그러나, 화학식(1)의 화합물 또는 이의 수화물을 포함하는 본 발명의 전형적인 제형들은 하루당 약 0.01 내지 200mg/kg의 복용량을 제공하기 위해 단위당 0.1mg 내지 1500mg을 포함한다.
경구 제형
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물들은 정제(예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체(예를 들어, 향기나는 시럽)와 같은 개개의 제형으로 제공될 수 있다. 이런 제형들은 소정량의 활성 성분들을 포함하고 당업자에게 주지된 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조.
본 발명의 전형적인 경구 제형들은 통상적인 약학적 화합 기술들에 따라 친밀한 혼합물의 활성 성분(들)과 적어도 하나의 부형제를 결합하여 제조된다. 부형제들은 투여하기 원하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 제형에 사용하기 적합한 부형제들은 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 방부제 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 고체 제형들(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 및 캐플릿)로 사용하기 적합한 부형제들의 예는 전분, 설탕, 미세-결정 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 접합제 및 분해제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
투여하기 쉽기 때문에, 정제들 및 캡슐들이 가장 바람직한 경구 제형을 대표하며, 이 경우 고체 부형제들이 사용된다. 원한다면, 정제들은 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이런 제형들은 조제 방법들 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물들 및 제형들은 활성 성분들을 액체 담체들, 곱게 나뉜 고체 담체들, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합하고 필요하다면 제품을 원하는 형태로 만들어 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 주조에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제들은 선택적으로 부형제들과 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분들을 적절한 장치에서 압축하여 제조될 수 있다. 주조된 정제들은 불활성 액체 희석제로 축축해진 분말 화합물을 적절한 장치에서 주조하여 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 제형들에 사용될 수 있는 부형제들의 예는 접합제, 충전제, 분해제 및 윤활제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약학적 조성물들 및 제형들에 사용하기 적합한 접합제들은 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 고무, 알긴 소다, 알긴산, 다른 알긴산염, 분말 트래거캔스, 구아검, 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨), 폴리바이닐 파이롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 선-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예를 들어, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정 셀룰로오스 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물들과 제형들에 사용하기 적합한 충전제들의 예는 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카오린, 만니톨, 살리실산, 소르비톨, 전분, 선-젤라틴화 전분 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물들에 접합제 또는 충전제는 통상적으로 약학적 조성물 또는 제형의 약 50 내지 99 중량%로 존재한다.
미세결정 셀룰로오스의 적절한 형태들은 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA에서 구입가능)로 판매되는 물질 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 구체적인 접합제는 AVICEL RC-581로 판매되는 미세결정 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨의 혼합물이다. 적절한 무수 또는 낮은 수분 부형제들 또는 첨가제들은 AVICEL-PH-103TM 및 전분 1500 LM을 포함한다.
분해제들은 수성 환경에 노출될 때 분해되는 정제들을 제공하기 위해 본 발명의 조성물들에 사용된다. 너무 많은 분해제들을 포함하는 정제들은 저장시에 분해될 수 있는 반면, 너무 적은 분해제들을 포함하는 정제들은 원하는 속도 또는 원하는 조건하에서 분해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분들의 방출을 불리하게 바꾸기 위해서 너무 많거나 너무 적지 않은 충분한 양의 분해제가 본 발명의 고체 경구 제형들을 형성하는데 사용되어야 한다. 사용된 분해제의 양은 제제의 종류에 따라 변하고 당업자가 쉽게 인식할 수 있다. 전형적인 약학적 조성물들은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 분해제, 구체적으로 약 1 내지 약 5 중량%의 분해제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물들 및 제형들에 사용될 수 있는 분해제들은 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 글리콜산 전분 나트륨, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 선-젤라틴화 전분, 다른 전분들, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 고무 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물들 및 제형들에 사용될 수 있는 윤활제들은 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 설폰산라우릴나트륨, 수소화 식물유(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산 아연, 올레산 에틸, 라우르산 에틸, 한천 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가 윤활제들은, 예를 들어, 실로이드 실리카겔(AEROSIL 200, MD, 볼티모어의 W.R. 그레이스에 의해 제조), 합성 실리카의 응고 에어로졸(TX, 플라노의 데구사에 의해 판매), CAB-O-SIL(MA, 보스톤의 카보에 의해 판매된 발열성 이산화 실리콘 제품) 및 이의 혼합물을 포함한다. 모두 사용되는 경우, 윤활제들은 전형적으로 이들의 포함될 약학적 조성물들 또는 제형들의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
서방형 제형
본 발명의 활성 성분들은 당업자에게 주지된 서방 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예들은 참조로 본 발명에 포함된 미국특허 제 3,845,770호;제 3,916,899호;제 3,536,809호;제 3,598,123호; 및 제 4,008,719호, 제 5,674,533호, 제 5,059,595호, 제 5,591,767호, 제 5,120,548호, 제 5,073,543호, 제 5,639,476호, 제 5,354,556호, 및 제 5,733,566호에 기술된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이런 제형들은 변하는 비율로 원하는 방출 형태를 제공하기 위해서, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 젤, 흡수막, 삼투 시스템, 다층 코팅제, 미세입자들, 리포솜, 미세구 또는 이의 조합을 사용하는 하나 이상의 활성 성분들의 느리거나 제어된 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 기술된 것을 포함하는 당업자에게 공지된 적절한 서방형 제제는 본 발명의 활성 성분들과 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 서방성에 적합한 정제, 캡슐, 젤캡 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일 제형을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
모든 서방형 약품들은 이들의 비서방형 약품들에 의해 얻은 약물 치료를 개선하는 공통의 목표를 가진다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 서방형 제제의 사용은 최소의 시간으로 병태의 치료 또는 제어에 사용된 최소의 약물을 특징으로 한다. 서방형 제제들의 장점은 약물의 증가된 활성, 감소된 복용 주기 및 증가된 환자 순응성을 포함한다. 또한, 서방형 제제들은 작용의 개시 시간 또는 약물의 혈액 수치와 같은 다른 특징에 영향을 주는데 사용될 수 있고 부작용(예를 들어, 악영향)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 서방형 제제들은 원하는 치료 효과를 즉시 나타내고 오랜 시간 동안 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하기 위해서 다른 양의 약물을 점차적이고 연속적으로 방출하는 양의 약물(활성 성분)을 최초로 방출하도록 설계된다. 신체에서 이런 일정한 수준의 약물을 유지하기 위해서, 약물은 대사되고 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대신할 속도로 제형으로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 서방성은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리적 조건들 또는 화합물들을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 조건들에 의해 자극된다.
비경구 제형
비경구 제형들은 피하, 정맥(일시 주입(bolus injection)을 포함), 근육 내 및 동맥 내를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 전형적으로 오염에 대한 환자의 고유 방어를 우회하기 때문에, 비경구 제형들은 살균되거나 환자에게 투여되기 전에 살균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 제형들의 예는 주사용 용액, 주사를 위한 약학적으로 허용가능한 부형제에 용해되거나 현탁될 건조 제품 및/또는 동결건조 제품(복원가능한 분말), 주사용 현탁액 및 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 비경구 제형들을 제공하는데 사용될 수 있는 적절한 부형제들은 당업자에게 주지되어 있다. 예들은 주사 USP를 위한 물; 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사 및 젖산 링거 주사에 제한되지 않는 수성 부형제; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜과 같은 물-혼합가능 부형제; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 올레산 에틸, 미리스산 아이소프로필 및 벤조산 벤질에 제한되지 않는 비수성 부형제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 개시된 하나 이상의 활성 성분들의 용해도를 증가시키는 화합물들이 본 발명의 비경구 제형 속에 포함될 수 있다.
경피 제형
경피 제형은 원하는 양의 활성 성분들의 침투를 허용하도록 피부에 도포될 수 있고 특정 시간 동안 소모될 수 있는 "저장조 형" 또는 "매트릭스 형" 패치를 포함한다.
본 발명에 포함된 경피 및 국소 제형들을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제들(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 의약계의 당업자에게 주지되며 소정의 약학적 조성물 또는 제형이 도포될 특정 조직에 따라 결정된다. 이 사실을 숙지하고, 전형적인 부형제들은 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인-1,3-다이올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
치료될 특정 조직에 따라, 추가 성분들이 본 발명의 활성 성분들로 치료하기 이전, 치료와 함께 또는 치료 이후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 강화제들은 조직에 활성 성분들을 전달하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 적절한 침투 강화제들은 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라하이드로퓨릴과 같은 다양한 알콜; 다이메틸 설폭사이드와 같은 알킬 설폭사이드; 다이메틸 아세트아마이드; 다이메틸 포름아마이드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리바이닐파이롤리돈과 같은 파이롤리돈; 콜리돈 등급(포비돈, 폴리비돈); 우레아 및 트윈 80(폴리소르베이트 80) 및 스판 60(소르비탄 모노스테아레이트)와 같은 다양한 수용성 또는 불용성 슈가 에스터를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
약학적 조성물 또는 제형, 또는 약학적 조성물 또는 제형이 사용되는 조직의 pH는 하나 이상의 활성 성분들의 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 독성은 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물들은 전달을 향상시키기 위해 하나 이상의 활성 성분들의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시키도록 약학적 조성물들 또는 제형들에 첨가될 수 있다. 이에 관해서, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 부형제로서, 에멀젼화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-강화제 또는 침투-강화제로서의 역할을 할 수 있다. 활성 성분들의 다른 염들, 수화물들 또는 용매 화합물들은 최종 조성물의 특성들을 추가로 조절하기 위해 사용될 수 있다.
국소 제형
본 발명의 국소 제형들은 크림, 로션, 연고, 젤, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985) 참조.
본 발명에 포함된 경피 및 국소 제형들을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제들(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 의약계의 당업자에게 주지되며 소정의 약학적 조성물 또는 제형이 도포될 특정 조직에 따라 결정된다. 이 사실을 숙지하고, 전형적인 부형제들은 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인-1,3-다이올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
치료될 특정 조직에 따라, 추가 성분들이 본 발명의 활성 성분들로 치료하기 이전, 치료와 함께 또는 치료 이후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 강화제들은 조직에 활성 성분들을 전달하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 적절한 침투 강화제들은 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라하이드로퓨릴과 같은 다양한 알콜; 다이메틸 설폭사이드와 같은 알킬 설폭사이드; 다이메틸 아세트아마이드; 다이메틸 포름아마이드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리바이닐파이롤리돈과 같은 파이롤리돈; 콜리돈 등급(포비돈, 폴리비돈); 우레아 및 트윈 80(폴리소르베이트 80) 및 스판 60(소르비탄 모노스테아레이트)와 같은 다양한 수용성 또는 불용성 슈가 에스터를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
점막 제형
본 발명의 점막 제형은 안구 용액, 스프레이 및 에어로졸 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985) 참조. 구강 내의 점막 조직을 치료하는데 적합한 제형들은 양치질 약 또는 구강 젤로 제제화될 수 있다. 한 실시예에서, 에어로졸은 담체를 포함한다. 다른 실시예에서, 에어로졸은 담체가 없다.
본 발명의 화합물들은 흡입에 의해 폐로 직접 투여될 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 여러 다른 장치에 의해 폐에 편리하게 전달될 수 있다. 예를 들어, 적절한 저 비등점 촉진제, 예를 들어, 다이클로로플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 함유하는 깡통을 사용하는 정량식 흡입기("MDI")는 폐에 화합물을 직접 전달하기 위해 사용될 수 있다. MDI 장치들은 3M, 아벤티스, 베링거인겔하임, 포레스트 레보러토리, 글락소-웰컴, 스케링 플로우 및 벡튜라와 같은 여러 공급업체들로부터 구입할 수 있다.
선택적으로, 건조 분말 흡입기(DPI)는 폐에 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Raleigh et al., Proc . Amer. Assoc . Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397 참조). DPI 장치들은 전형적으로 용기 내에 건조 분말의 구름을 생성하기 위해 환자에게 흡입될 수 있는 가스의 분출과 같은 작용기작을 사용한다. 또한 DPI 장치들은 당업계에 주지되어 있고, 예를 들어, 피슨, 글락소-웰컴, 인해일 써래퓨틱 시스템, ML 레버러터리, 퀴도스 및 벡튜라를 포함하는 여러 회사로부터 구입할 수 있다. 인기 있는 변형물은 1회 이상의 치료량을 전달하는 수회 복용 DPI("MDDPI") 시스템이다. MDDPI 장치들은 아스트라지네카, 글락소 웰컴, IVAX, 스케링 플로우, 스카이파마 및 벡튜라와 같은 회사들로부터 구입할 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 살포기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐들 및 카트리지들은 화합물 및 이런 시스템을 위한 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 염기의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
폐에 화학식(1)의 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있는 다른 종류의 장치는, 예를 들어, 아라딤 코퍼레이션에 의해 공급된 액체 스프레이 장치이다. 액체 스프레이 시스템은 폐에 직접 흡입될 수 있는 약체 약물 제제를 연무하기 위해 매우 작은 노즐을 사용한다.
한 바람직한 실시예에서, 분무 장치는 폐에 본 발명의 화합물을 전달하기 위해 사용된다. 분무기들은, 예를 들어, 쉽게 흡입될 수 있는 고운 입자들을 형성하기 위해, 예를 들어, 초음파 에너지를 사용하여 액체 약물 제제로부터 에어로졸을 생성한다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl 2, 96 참조). 분무기들의 예는 세필드/시스테믹 플로나리 딜리버리사(Armer et al., U.S. Pat. No. 5,954,047; van der Linden et al., U.S. Pat. No. 5,950,619; van der Linden et al., U.S. Pat. No. 5,970,974 참조), 아벤티스 및 바텔레 플모너리 써라퓨틱에 의해 공급된 장치들을 포함한다.
한 특히 바람직한 실시예에서, 전기유체역학("EHD") 에어로졸 장치는 폐에 화학식(1)의 화합물들을 전달하기 위해 사용된다. EHD 에어로졸 장치들은 액체 약물 용액 또는 현탁액을 연무하기 위해 전기 에너지를 사용한다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Noakes et al., U.S. Pat. No. 4,765,539; Coffee, U.S. Pat. No., 4,962,885; Coffee, PCT 출원, WO 94/12285; Coffee, PCT 출원, WO 94/14543; Coffee, PCT 출원, WO 95/26234, Coffee, PCT 출원, WO 95/26235, Coffee, PCT 출원, WO 95/32807 참조). 화학식(1)의 화합물 제제의 전기화학적 특성들은 EHD 에어로졸 장치에 의해 폐에 이 약물을 전달할 때 최적화하기 위해 중요한 변수들일 수 있고 이런 최적화는 당업자에 의해 통상적으로 수행된다. EHD 에어로졸 장치들은 현재의 폐 전달 기술들보다 폐에 약물들을 더욱 효과적으로 전달할 수 있다. 화학식(1)의 화합물의 폐 내 전달의 다른 방법들은 당업자에게 공지될 것이고 본 발명의 범위 내에 있다.
분무기들 및 액체 스프레이 장치들 및 EHD 에어로졸 장치들과 사용하는데 적합한 액체 약물 제제들은 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체들과 화학식(1)의 화합물을 포함할 것이다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 담체는 알콜, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 과불화탄소와 같은 액체이다. 선택적으로, 다른 물질이 화학식(1)의 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 특성들을 변화시키기 위해 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 이 물질은 알콜, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체이다. 에어로졸 장치들에 사용하기 적합한 약체 약물 용액 또는 현탁액을 제제화하는 다른 방법들은 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Biesalski, U.S. Pat. Nos. 5,112,598; Biesalski, 5,556,611 참조). 화학식(1)의 화합물은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 염기들을 함유하는 좌약들 또는 정체 관장과 같은 직장 또는 질 조성물 내에 제제화될 수 있다.
상기한 제제들 이외에, 화학식(1)의 화합물은 디팟 제제(depot perparation)로 제제화될 수 있다. 이런 장기간 작용하는 제제들은 주입(예를 들어, 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물들은 적절한 폴리머 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일에서 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지 또는 예를 들어, 약간 용해되는 염과 같은 약간 용해되는 유도체들로 제제화될 수 있다.
선택적으로, 다른 약학적 전달 시스템들은 사용될 수 있다. 리포솜들 및 에멀젼들은 화학식(1)의 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있는 전달 부형제의 주지된 예들이다. 비록 일반적으로 독성이 높으나, 다이메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매들이 사용될 수 있다. 화학식(1)의 화합물은 서방성 시스템에서 전달될 수 있다. 한 실시예에서, 펌프가 사용될 수 있다(Sefton, CRC Crit . Ref Biomed Eng ., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574). 다른 실시예에서, 폴리머 물질들이 사용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability , Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sci . Rev . Macromol . Chem ., 1983, 23, 61 참조; Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann . Neurol ., 1989,25,351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg . 71, 105 참조). 또 다른 실시예에서, 서방성 시스템은 본 발명의 화합물들의 표적, 예를 들어, 폐의 근처에 위치될 수 있어서, 전신 복용량의 단지 일부를 필요로 한다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115 (1984) 참조). 다른 서방성 시스템이 사용될 수 있다(예를 들어, Langer, Science, 1990, 249, 1527 참조).
본 발명에 포함된 점막 제형들을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제들(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 의약계의 당업자에게 주지되며 소정의 약학적 조성물 또는 제형이 투여될 특정 부위 또는 방법에 따라 결정된다. 이 사실을 숙지하고, 전형적인 부형제들은 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인-1,3-다이올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이런 추가 성분들의 예는 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조.
약학적 조성물 또는 제형, 또는 약학적 조성물 또는 제형이 사용되는 조직의 pH는 하나 이상의 활성 성분들의 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 독성은 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물들은 전달을 향상시키기 위해 하나 이상의 활성 성분들의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시키도록 약학적 조성물들 또는 제형들에 첨가될 수 있다. 이에 관해서, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 부형제로서, 에멀젼화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-강화제 또는 침투-강화제로서의 역할을 할 수 있다. 활성 성분들의 다른 염들, 수화물들 또는 용매 화합물들은 최종 조성물의 특성들을 추가로 조절하기 위해 사용될 수 있다.
키트
본 발명은 C형 간염 바이러스의 치료 또는 예방에 유효한 화학식(1)의 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 다른 실시예들에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스의 치료 또는 예방에 유효한 화학식(1)의 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기 및 특히 항바이러스제, 인터페론, 바이러스 효소를 억제하는 물질 또는 바이러스 복제를 억제하는 물질인 상기한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 추가 치료제들을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물들의 하나 이상의 활성 성분들을 포함하는 하나 이상의 용기들을 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 의약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규율하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 고시가 선택적으로 이런 용기(들)에 결합되며, 이 고시는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 나타낸다.
질환 치료
한 실시예에서, 화학식(1)의 화합물은 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용된다. 예를 들어, 방법은 화학식(1)의 화합물의 유효량의 결정 형태를 투여하는 단계를 포함하여 병원성 유기체에 의해 온혈 동물, 특히 인간의 감염을 치료 또는 예방하기 위해 제공된다. 한 바람직한 실시예에서, 병원성 유기체는 WO2005/121162에 개시된 박테리아, 곰팡이 또는 바이러스 감염이고, 한 바람직한 실시예에서 바이러스 감염은 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, A형 간염 바이러스(HAV), B형 간염 바이러스(HBV), 황열 바이러스를 포함하는 플라비바이러스 및 C형 간염 바이러스(HCV), 1형 및 2형 단순포진, 대상포진, 인간 포진바이러스 6, 단순포진 1형 및 2형, 대상포진, 인간 포진바이러스 6, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 파필로마 바이러스(HPV), 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 홍역, 파라인플루엔자 바이러스, 폴리오바이러스, 폭스바이러스(천연두 및 두종 바이러스), 리노바이러스, 호흡기 합포체 바이러스(RSV), 아레나바이러스(LCM, 후닌 바이러스, 마추포 바이러스, 구아나리토 바이러스 및 라사열), 분야바이러스(한타 바이러스 및 리프트밸리열) 및 필로바이러스(에볼라 및 마버그열)를 포함하는 출혈열을 일으키는 바이러스들의 여러 집단, 웨스트 나일 바이러스, 캘리포니아 뇌염 바이러스, 베네주엘라 마 뇌염 바이러스, 동부 마 뇌염 바이러스, 서부 마 뇌염 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 캬샤늘 포리스트 바이러스를 포함하는 바이러스 뇌염, 크리미안-콩고 출혈열 바이러스와 같은 참진드기 바이러스에 의해 유발된다. HBV 및 HCV가 특히 바람직하다.
다른 실시예는 결정 형태의 화학식(1)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하여 온혈 동물, 특히 인간의 면역 사이토카인 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 또한 의약에 사용하기 위한 결정 형태의 화학식(1)의 화합물을 제공된다. 또한 병원체, 특히, HCV 또는 HBV와 같은 바이러스에 의한 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 결정 형태 화학식(1)의 용도를 제공한다.
다른 실시예는 유효량의 화학식(1)의 화합물을 포유류(환자)에게 투여함으로써 포유류의 종양 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 치료될 종양 또는 암은 바이러스에 의해 유발된 것들을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 실시는 바이러스-감염 세포들이 종양 상태로 변형되는 것을 막으며, 변형된 세포들로부터의 바이러스들이 다른 정상 세포들로 퍼지는 것을 억제 및/또는 바이러스-변형 세포들의 성장을 정지시키는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 암종, 육종 및 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는 넓은 범위의 종양들에 대해 유효하다고 생각된다. 유방암, 결장암, 방광암, 폐암, 전립선암, 위암, 및 췌장암 및 림프구성 및 골수성 백혈병이 이런 종류에 포함된다.
그러나, 감염의 급성 또는 만성 치료 또는 예방에서 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물의 예방적 또는 치료적 복용량의 크기는 감염의 성질과 심각성, 및 활성 성분이 투여되는 경로에 의해 변할 것이다. 복용량 및 일부 경우에 복용 주기는 치료될 질환, 개별 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 적절한 복용 요법은 이런 인자들을 고려하여 당업자가 쉽게 선택할 수 있다.
본 발명의 방법들은 특히 인간 환자에게 매우 적합하다. 특히, 본 발명의 방법과 복용량은 암 환자, HIV 감염 환자 및 면역퇴행성 질환 환자를 포함하나 이에 제한되지 않는 면역손상 환자에게 효과적이다. 또한 상기 방법들은 현재 회복 상태의 면역손상 환자에게 효과적이다. 본 발명의 방법과 복용량은 다른 항바이러스 치료를 받고 있는 환자들에게 효과적이다. 본 발명의 예방법은 바이러스 감염의 위험에 있는 환자들에게 특히 효과적이다. 이런 환자들은 건강 보호 종사자, 예를 들어, 의사, 간호사, 호스피스 간호사; 군인; 교사; 육아 종사자; 외국, 특히 사회복지 종사자, 선교사 및 외교관을 포함하는 제 3 세계로 여행가거나 제 3 세계에서 사는 환자들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 마지막으로, 상기 방법과 조성물은 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제에 대한 저항력과 같은 치료에 대해 저항력이 있는 난치병 환자 또는 환자의 치료를 포함한다.
복용량
화학식(1)의 화합물의 독성과 효과는, 예를 들어, LD50(인구의 50% 치사량) 및 ED50(인구의 50%에 치료적으로 효과적인 복용량)을 결정하기 위한 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 약학적 방법들에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료효과 사이의 복용량 비율은 치료 지수이고 비율 LD50/ED50으로 표현할 수 있다.
세포 배양 분석법과 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에 사용하기 위한 화합물들의 복용량 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 이런 화합물들의 복용량은 적은 독성 또는 독성이 없는 ED50을 포함하는 변하는 농도 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 복용량은 사용된 복용 형태와 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 임의의 화합물의 경우, 치료적 유효량은 세포 배양 분석법으로부터 최초로 측정될 수 있다. 복용량은 세포 배양에서 결정된 IC50(즉, 증상들의 반-최대 억제를 얻는 검사 화합물의 농도)을 포함하는 변하는 혈장 온도 범위를 얻을 수 있는 동물 모델에서 제제화될 수 있고; 선택적으로, 화학식(1)의 화합물의 복용량은 반응의 고정된 크기를 얻기 위해 필요한 농도에 해당하는 화합물의 변하는 혈장 농도 범위를 얻기 위해 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 이런 정보는 인간에서 유효한 복용량을 더 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장의 양은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 방법과 조성물은 인간에 사용하기 이전에, 원하는 치료 또는 예방 활성을 위해 생체 외, 그런 후에 생체 내에서 검사되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 치료 방법의 시행이 필요한 지를 결정하기 위해 사용될 수 있는 생체 외 분석법은 화학식(1)의 화합물의 효과에 반응하는 세포들이 적절한 기술에 의해 평가되는 세포 외 배양 분석법을 포함한다. 화합물들의 평가는 화합물 효능, 화학식(1)의 화합물 및 이의 모체 화합물 사이의 변환 정도에 대해 평가된다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물들은 인간에서 검사하기 이전에 쥐, 생쥐, 닭, 소, 원숭이, 토끼, 햄스터 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 적절한 동물 모델 시스템에서 검사될 수 있다. 그런 후에 화합물들은 적절한 임상적 실험에서 사용될 수 있다.
감염 또는 병태의 급성 또는 만성 치료 또는 예방에서 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 수화물의 예방적 또는 치료적 복용량의 크기는 감염의 특성과 심각성 및 활성 성분이 투여되는 경로에 의해 변할 것이다. 복용량 및 일부 경우에 복용 주기는 치료될 감염, 나이, 체중 및 개별 환자의 반응에 따라 변할 것이다. 적절한 복용 요법은 이런 인자들을 고려하여 당업자가 쉽게 선택할 수 있다. 한 실시예에서, 투여된 복용량은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중 및 병태에 의존한다. 또한, 복용량은 본 발명의 다양한 특정 화합물들에 대해 변할 것이고; 적절한 복용량은 상기 생체 외 측정값 및 동물 연구를 기초로 하여 예상할 수 있어서, 더 적은 복용량은 본 발명에서 기술하거나 참조한 시스템에서 측정될 때 다른 화합물들보다 낮은 농도에서 효과를 보이는 화합물들에 대해 적절할 것이다. 일반적으로, 하루당 복용량은 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 25mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 15mg/kg의 범위이다. C형 바이러스 간염에 의해 감염된 인간들의 치료의 경우, 하루당 약 0.1mg 내지 약 15g/kg, 바람직하게는 하루당 100mg 내지 12g, 더욱 바람직하게는 하루당 100mg 내지 8000mg이 하루당 약 1회 내지 4회로 투여된다.
또한, 권장 하루 복용량은 단일 약물로서 또는 다른 약물과 조합해서 주기적으로 투여될 수 있다. 한 실시예에서, 하루 복용량은 1회 복용량 또는 동일하게 나눈 복용량으로 투여될 수 있다. 한 관련된 실시예에서, 권장 하루 복용량은 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회 또는 주당 5회로 투여될 수 있다.
한 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 환자 내에서 화합물을 전신으로 분산하기 위해 투여된다. 한 관련된 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 신체에서 전신 효과를 나타내기 위해 투여된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 경구, 점막(혀, 볼, 직장, 코 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 일시 주입, 동맥 또는 정맥), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 한 구체적인 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 점막(혀, 볼, 직장, 코 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 일시 주입, 동맥 또는 정맥), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 경구 투여를 통해 투여된다. 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 경구 투여를 통해 투여되지 않는다.
다른 치료적 유효량은 당업자가 쉽게 알 수 있듯이 다른 감염들에 사용될 수 있다. 유사하게, 이런 감염들을 치료 또는 예방하기에 충분하나 통상적인 치료들과 관련된 나쁜 효과를 일으키기에 불충분하거나 감소하는데 충분한 양들은 상기한 복용량 및 복용 주기 계획에 포함된다.
병용 요법
본 발명의 구체적인 방법들은 추가 치료제(즉, 본 발명의 화합물 이외의 치료제)의 투여를 더 포함한다. 본 발명의 특정 실시예들에서, 본 발명의 화합물들은 적어도 하나의 다른 치료제와 조합해서 사용될 수 있다. 치료제들은 항생제, 항구토제, 항우울제, 및 항균제, 항염제, 항바이러스제, 항암제, 면역조절제, β-인터페론, 알킬화제, 호르몬 또는 사이토카인을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 바람직한 실시예에서 본 발명은 HCV 특이적이거나 항-HCV 활성을 나타내는 추가 치료제의 투여를 포함한다.
화학식(1)의 화합물은 항생제들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 예를 들어, 화학식(1)의 화합물은 마크로라이드(예를 들어, 토브라마이신(Tobi®)), 세팔로스포린(예를 들어, 세파레진(Keflex®)), 세파라딘(Velosef®), 세퓨록심(Ceftin®), 세퓨로질(Cefzil®), 세파클로(Ceclor®), 세픽심(Suprax®) 또는 세포드록실(Duricef®)), 클라리트로마이신(예를 들어, 클라리트로마이신(Biaxin®), 에리트로마이신(예를 들어, 에리트로마이신(EMycin®)), 페니실린(예를 들어, 페니실린 V(V-Cillin K® 또는 Pen Vee K®)) 또는 퀴놀론(예를 들어, 오플록사신(Floxin®), 시프로플록사신(Cipro®) 또는 노르플록사신(Noroxin®), 아미노글리코시드 항생제(예를 들어, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 뷰티로신, 다이베카신, 네오마이신, 운데실레네이트, 네틸마이신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시스모마이신 및 스펙티노마이신), 암페니콜 항생제(예를 들어, 아지담페니콜, 클로암페니콜, 플로르페니콜 및 티암페니콜), 안사마이신 항생제(예를 들어, 리파미드 및 리팜핀), 카르바세피미스(예를 들어, 로르아카르베프), 카르바페넴(예를 들어, 바이아페넴 및 이미페넴), 세팔로스포린(예를 들어, 세파클로 세파드록실, 세파만돌, 세파트라이진, 세파제돈, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라마이드 및 세프피롬), 세파마이신(예를 들어, 세프부페라존, 세프메타졸, 및 세프미녹스), 모노박탐스(예를 들어, 아즈트레오남, 카루모남, 및 티게모남), 옥사세펨(예를 들어, 플로목세프 및 목사락탐), 페니실린(예를 들어, 암디녹실린, 암디녹실린 피복실, 아목시실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 소듐, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 페남실린, 페니타메이트 하이드리오다이드, 페니실린 o-베네타민, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 하이드라브아민, 페니메피사이클린 및 페니실린 칼륨), 린코사마이드(예를 들어, 클린다마이신 및 린코마이신), 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔듀라시딘, 엔비오마이신, 테트라사이클린(예를 들어, 아피사이클린, 클로테트라사이클린, 클로모사이클린 및 데메클로사이클린), 2,4-다이아미노파이리미딘(예를 들어, 브로다이모프림), 나이트로퓨란(예를 들어, 퓨랄타돈 및 퓨라졸륨 클로라이드), 퀴놀론 및 이의 유사체(예를 들어, 시녹사신, 클리나플록사신, 플루메퀸 및 그레파글록사신), 설폰아마이드(예를 들어, 아세틸 설파메톡시파이라진, 벤질설프아마이드, 노프릴설프아마이드, 프탈일설프아세트아마이드, 설파크리소이딘 및 설파사이틴), 설폰(예를 들어, 다이아티모설폰, 글루코설폰 소듐 및 솔라설폰), 사이클로세린, 뮤피로신 및 튜베린으로 제제화될 수 있다.
또한 화학식(1)의 화합물은 항구토제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 적절한 항구토제들은 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로프로마진, 트라이메토벤즈아마이드, 온단세트론, 그라니세트론, 하이드록시진, 아세틸루신 모노에탄놀아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀸아마이드,바이에타나우틴, 브로모프라이드, 부클리진, 클레보프라이드, 사이클리진, 다이멘하이드리네이트, 다이페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페르딘일, 파이파마진, 스코폴아민, 설피라이드, 테트라하이드로카나비놀, 티에틸퍼라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식(1)의 화합물은 항우울제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 적절한 항우울제들은 바이네달린, 카록사존, 시탈로프람, 다이메타잔, 펜카민, 인달핀, 인델록사진, 염산, 네오팜, 노미펜신, 옥시트립탄, 옥시페르틴, 파르옥세틴, 세르트랄린, 티아제심, 트라조돈, 벤목신, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 아이소카복사지드, 나알아마이드, 옥타모신, 페넬진, 코티닌, 롤리사이프린, 롤리프람, 마프로틸린, 메트라인돌, 마이안세린, 미르타제핀, 아디나졸람, 아미트립틸린, 아미트립틸린옥사이드, 아목사핀, 뷰트립틸린, 클로미프라민, 데멕시프틸린, 데시프라민, 다이벤제핀, 다이메타크린, 도티에핀, 독세핀, 플루아시진, 이미프라민, 아미프라민 N-옥사이드, 이프린돌, 로페프라민, 메리트라센, 메타프라민, 노르트립타일린, 녹시프틸린, 오피프라몰, 피조틸린, 프로피제핀, 프로트립타일린, 퀴누프라민, 티아넵틴, 트라이미프라민, 아드라피닐, 베나악티진, 부프로피온, 부타아세틴, 다이옥사드롤, 듈록세틴, 에토페리돈, 페바르바메이트, 페목세틴, 펜페ㅌ나다이올, 플루옥세틴, 플루복사민, 헤마토포르피린, 하이퍼리신, 레보파아세토페레인, 메디폭사민, 밀나시프란, 미나프린, 모클로베미드, 네파조돈, 옥사플로잔, 파이베라린, 프로린테인, 파이리숙시데아놀, 리탄세린, 로신돌, 루비듐 클로라이드, 설피라이드, 탄도스피론, 토질리논, 토페나신, 톨록사톤, 트란일사이프로민, L-트립토판, 벤라팍신, 빌옥사진 및 지멜딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식(1)의 화합물은 항균제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 적절한 항균제들은 암포테리신 B, 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 인트라쎄칼, 플루사이토신, 마이코나졸, 부토코나졸, 클로트라이마졸, 니스타틴, 터코나졸, 티오코나졸, 시클로피록스, 에코나졸, 할로프로그린, 나프티핀, 테르비나핀, 운데실레네이트, 및 그리세오풀딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식(1)의 화합물은 항염제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 효과적인 항염제들은 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸실리실산염, 다이플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 메페나미산, 메클로페나메이트 소듐, 톨메틴, 카토로락, 다이클로페낙, 이부프로펜, 나프로젠, 나프로젠 소듐, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루빈프로펜, 옥사프로진, 파이록시캄, 멜록시캄, 암파이록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 나부메토메, 페닐뷰타존, 옥시페닐뷰타존, 안티파이린, 아미노파이린, 아파존 및 니메설리드와 같은 비-스테로이드 항염제; 질레우톤, 아우로티오글구코스, 골드 소듐 티오말레이트 및 아우라노핀을 포함하나 이에 제한되지 않는 레우코트리엔 효현제; 알클로메타손, 다이프로피오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로코르토론 파이발레이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 유도체, 데소니드, 데속시마타손, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루콕시놀리드, 플루란드레놀리드, 할시놀사이드, 메드리손, 메틸프레디니솔론, 메프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레디니솔론 소듐 숙시네이트, 모메타손 퓨로레이트, 파라메타손 아세테이트, 프레디니솔론, 프레디니솔론 아세테이트, 프레디니솔론 소듐 포스페이트, 프레디니손, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토나이드, 트라이암시놀론 다이아세테이트 및 트라이암시놀론 헥사아세토나이드를 포함하나 이에 제한되지 않는 스테로이드; 및 메토트렉세이트, 클치신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 설핀파아리존 및 벤즈브로마론을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 항염제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식(1)의 화합물은 다른 항바이러스제와 조합해서 투여될 수 있거나 제제화될 수 있다. 효과적인 항바이러스제들은 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 및 뉴클레오시드 유사체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 항바이러스제들은 지도부딘, 아실클로버, 강사이클로버, 바이다라빈, 이독수리딘, 트라이플루리딘, 레보비린, 바이라미딘 및 리바비린뿐만 아니라 포스카르네이트, 아만다딘, 리만다딘, 사퀴나버, 인디나버, 암프레나버, 로피나버, 리토나버, α-인터페론; β-인터페론; 아데포버, 클레바딘, 엔테카버, 플레코나릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식(1)의 화합물은 면역조절제들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 면역조절제들은 메토트렉세이트, 레플루노미드, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신(시롤리무스), 미조리빈, 데옥시스퍼구아린, 브레퀴나르, 말로노나이트릴로아민데스(예를 들어, 레플루나미드), T 세포 수용체 조절제 및 사이토카인 수용체 조절제, 펩타이드 모방체 및 항체들(예를 들어, 인간, 인간화된, 키메릭, 단클론, 다클론, Fvs, ScFvs, Fab 또는 F(ab)2 절편 또는 에피토프 결합 절편), 핵산 분자(예를 들어, 안티센스 핵산 분자 및 3중 나선), 소형 분자, 유기 화합물들 및 무기 화합물들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. T 세포 수용체 조절제들의 예는 안티-T 세포 수용체 항체들(예를 들어, 안티-CD4 항체들(예를 들어, cM-T412(Boeringer), IDEC-CE9.1®(IDEC and SKB), mAB 4162W94, 오르쏘클론 및 OKTcdr4a(Janssen-Cilag), 안티-CD3 항체들(예를 들어, 뉴비온(Product Design Labs), OKT3(Johnson & Johnson) 또는 리튜잔(IDEC), 안티-CD5 항체들(예를 들어, 안티-CD5 리신-연결 면역접합체), 안티-CD7 항체들(예를 들어, CHH-380(Novartis)), 안티-CD8 항체들, 안티-CD40 리간드 단클론 항체들(예를 들어, IDEC-131(IDEC)), 안티-CD52 항체들(예를 들어, CAMPATH 1H(Ilex)), 안티-CD2 항체들, 안티-CD11a 항체들(예를 들어, 자넬림(Genentech)) 및 안티-B7 항체들(예를 들어, IDEC-114(IDEC)) 및 CTLA4-면역글로불린을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사이토카인 수용체 조절제들의 예는 수용성 사이토카인 수용체(예를 들어, TNF-α 수용체 또는 이의 절편의 세포외 도메인, IL-1β 수용체 또는 이의 절편의 세포외 도메인 및 IL-6 수용체 또는 이의 절편의 세포외 도메인), 사이토카인 또는 이의 절편(예를 들어, 인터루킨(IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-α, 인터페론(IFN)-α, IFN-β, IFN-γ 및 GM-CSF), 안티-사이토카인 수용체 항체들(예를 들어, 안티-IFN 수용체 항체들, 안티-IL-2 수용체 항체들(예를 들어, 제나팍스(Protein Design Labs)), 안티-IL-4 수용체 항체들, 안티-IL-6 수용체 항체들, 안티-IL-10 수용체 항체 및 안티-IL-12 수용체), 안티-사이토카인 항체들(예를 들어, 안티-IFN 수용체들, 안티-TNF-α 항체들, 안티-IL-β 항체들, 안티-IL-6 항체들, 안티-IL-8 항체들(예를 들어, ABX-IL-8(Abgenix)) 및 안티-IL-12 항체들)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식(1)의 화합물은 BILN 2061, SCH-503034, ITMN-191 또는 VX-950과 같은 HCV 프로테아제의 억제제 및 NM107(및 이의 프로드럭 NM283), R1626, R7078, BILN1941, G나25433, GILD9128 또는 HCV-796과 같은 NS5b 폴리머라제의 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는 바이러스 효소들을 억제하는 물질과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 Wu, Curr Drug Targets Infect Disord. 2003;3(3):207-19에 기술된 것과 같은 HCV 폴리머라제를 억제하는 물질과 조합해서 또는 Bretner M, et al., Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids., 22(5-8), 1531 (2003)에 기술된 것과 같은 바이러스들의 나선효소 기능을 억제하는 화합물들과 조합해서 또는 Zhang X., IDrugs., 5(2), 154-8 (2002)에 기술된 것과 같은 다른 HCV 특이적 표적의 억제제들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 바이러스 복제를 억제하는 물질들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 사이토카인과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 사이토카인의 예들은 인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-3(IL-3), 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-5(IL-5), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-7(IL-7), 인터루킨-9(IL-9), 인터루킨-10(IL-10), 인터루킨-12(IL-12), 인터루킨-15(IL-15), 인터루킨-18(IL-18), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 에리트로포이에틴(Epo), 표피 성장 인자(EGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 과립구 거식세포 자극 인자(GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 거식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 프로락틴 및 인터페론(IFN)(예를 들어, IFN-알파 및 IFN-감마)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식(1)의 화합물은 호르몬들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 호르몬들의 예는 황체형성 호르몬 방출호르몬(LHRH), 성장 호르몬(GH), 성장 호르몬 방출 호르몬, ACTH, 소마토스타틴, 소마토트로핀, 소마토메딘, 부갑상선 호르몬, 시상하부 방출 인자, 인슐린, 글루카곤, 엔케팔린, 바소프레신, 칼시토닌, 헤파린, 저 분자량 헤파린, 헤파리노이드, 합성 및 천연 오피오이드, 인슐린 갑상선 자극 호르몬 및 엔도르핀을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식(1)의 화합물은 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b를 포함하나 이에 제한되지 않는 β-인터페론과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 인터페론 알파-1, 인터페론 알파-2a(로페론), 인터페론 알파-2b, 인트론, 페그-인트론, 페가시스, 컨센서스 인터페론(인퍼겐) 및 알부페론을 포함하나 이에 제한되지 않는 α-인터페론과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 흡수 강화제, 특히 소듐 글리코콜레이트; 소듐 카프레이트; N-라우릴-β-D-말토파이라노시드; EDTA; 혼합된 마이셀; 전문이 참조로 포함된 Muranishi Crit . Rev . Ther . Drug Carrier Syst., 7-1-33에 보고된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는 림프계를 표적으로 하는 것들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 화학식(1)의 화합물은 알킬화제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 알킬화제들의 예는 질소 머스터드, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 알킬 설포네이트, 나이트로소우레아, 트라이아젠, 메클로에타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜파란, 클로암부실, 헥사메틸멜라인, 티오티파, 부설판, 카르무스틴, 스트렙토조신, 데카바진 및 테모졸로미드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식(1)의 화합물 및 다른 치료제들은 부가적으로 또는 더욱 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 한 바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 동일한 조성물 또는 본 발명의 화합물들을 포함하는 것과 다른 조성물의 일부일 수 있는 다른 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제의 투여 이전 또는 이후에 투여된다. 한 별개의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 이전에 치료를 받지 않거나 현재 치료를 받지 않는 환자에게 다른 치료제, 특히 항바이러스제와 투여된다.
제조 방법
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(1)로 아래 도시된 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염의 제조 방법을 제공한다
Figure 112009029276155-PCT00026
.
상기 방법은 사용이 간편하고, 강하고 효과적이며, 이런 염의 계량가능한 상업적 생산을 위해 사용될 수 있다. 게다가, 상기 방법은 비용이 효율적이고 효율적인 생산량과 높은 총수율을 나타낸다.
한 실시예에서, 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염의 합성 방법은
(i) 화학식(4)의 화합물을 얻기 위해 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)과 데옥시리보퓨라노스(3)를 결합하는 단계
Figure 112009029276155-PCT00027
(ii) 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)을 얻기 위해 화학식(4)의 화합물 상의 5'아세테이트를 선택적으로 절단하는 단계
Figure 112009029276155-PCT00028
; 및
(iii) 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)을 얻기 위해 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)과 p-톨루엔 설폰산을 반응시키는 단계
Figure 112009029276155-PCT00029
를 포함한다.
다른 실시예에서, 단계(i)는 화학식(4)의 화합물을 얻기 위해 화학식(3B)의 데옥시리보퓨라노스와 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)을 결합하는 단계를 포함한다
Figure 112009029276155-PCT00030
.
단계(i)의 결합 반응은 통상적으로 산 촉매로서 1,3bis(4-나이트로페닐) 인산염을 사용하고 때때로 진공하에서 고온(130℃ 이상)인 "용융" 온도에서 용매 없이 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 아세토나이트릴, 톨루엔, 다이클로로메테인, DMF, 메틸렌 클로라이드 및 이의 혼합물과 같은 용매에서 수행된다. 상기 결합 반응은 통상적으로 N,O-bis(트라이메틸실릴)아세트아마이드("BSA") 또는 트라이메틸실릴 클로라이드와 같은 실레이트화제와 함께 트라이메틸실릴 트라이플레이트("TMSOTf"), AlCl3, SnCl4 및 TiCl4와 같은 산의 존재하에서 수행된다. 결합 반응의 종결은 물을 첨가하여 이루어지며, 물은 과량의 산과 실레이트화제를 급랭하는 역할을 한다. TMSOTf 및 BSA가 사용될 때, 물에 의한 급랭은 수성 트라이플릭산 및 헥사메틸다이실록산(CAS# 107-46-0)을 형성시킨다. 수성 산 용액은 화학식(4)의 화합물의 이형고리 부분으로부터 잔류 실릴기를 가수분해적으로 제거하는 역할을 한다.
다른 실시예에서, 단계(i)의 결합 반응은 반응 화학양론을 기초로 데옥시리보퓨라노스(3)에 대해 과량의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)을 사용한다. 예를 들어, 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)은 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 25% 및 약 5% 내지 약 15%의 과량일 수 있다. 또한, 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)은 반응 화학양론을 기초로 데옥시리보퓨라노스(3)의 약 10% 과량일 수 있다. 과량의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)은 불활성 고체의 존재하에서 단계(i)의 완결된 결합 반응의 pH를 상승시켜 제거하고, 불활성 고체는 코팅되고 여과에 의해 제거된다. (중탄산나트륨과 같은 염기로) 추가 중화하자마자, 염화나트륨을 첨가하여 상 분리될 수 있는 세 층 액체 시스템을 얻었다.
과량의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)의 분리는 어려울 수 있다. 그러나, 불활성 고체의 존재하에서 완결된 반응 혼합물의 pH를 상승시키면 분리 방법을 편하게 한다. pH는 셀라이트 여과 보조제와 같은 불활성 고체의 존재하에서 수산화나트륨 및/또는 탄산나트륨과 같은 염기로 상승되어, 과량의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)을 침전시킨다. 불활성 고체는 코팅되고 여과에 의해 제거된다. 염기로 추가 중화하자마자, 추가 염화나트륨을 잔존 여과물에 첨가하여 상 분리될 수 있는 세 층 액체 시스템을 얻었다. 최소 농도(상부) 층은 투명한 헥사메틸다이실록산이고, 상들을 분리하고 증류(제거의 통상적인 방법)할 필요 없이 제거될 수 있다. 중간층은 원하는 뉴클레오시드(4)와 아세토나이트릴을 함유한다. 가장 짙은 (바닥) 층은 수성이고 반응 혼합물로부터 (4)를 추가로 제거하기 위해 아세토나이트릴로 추출될 수 있다. 화학식(4)의 화합물은 현재 순수한 상태이고 추가 처리할 필요 없이 단계(ii)에 적합한 용매 혼합물 속에 있다.
단계(ii)에서, 화학식(4)의 화합물 상의 5' 아세테이트는 선택적으로 제거된다. 이 단계는 칸디다 안타르티카(candida antarctica)와 같은 효소를 사용하여 수행될 수 있다. 칸디다 안타르티카는 Biocatalytics. Inc로부터 공공연히 구입할 수 있다. 통상적으로 효소는 공유결합으로 고체-지지된다. 공유결합으로 고체-지지된 효소는 더욱 효과적인 리사이클링을 제공하고 더 짧은 반응 시간을 나타낸다. 화학식(4)의 화합물을 함유하는 단계(i)에 형성된 아세토나이트릴의 용액은 지지된 효소와 약 pH 7의 버퍼의 교반된 현탁액에 첨가된다. 아세토나이트릴의 용액은 중탄산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 염기를 함유하는 물속의 지지된 효소의 현탁액에 첨가될 수 있다. 또한, 이 용액은 지지된 효소의 실질적으로 물이 제거된 슬러리를 형성하기 위해 무수 에탄올 및 중탄산나트륨 및/또는 아세트산나트륨에 첨가될 수 있다. 반응을 완결하자마자, 지지된 효소를 여과하고 세척하고 나중에 사용하기 위해 저장한다. 염화나트륨이 여과물에 첨가될 수 있고 아이소프로필 아세테이트로 추출될 수 있다.
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)과 같은 화합물들은 처리가 어렵고 종종 가공하기 어려운 물질이다. 이 단계에서 용매의 증발 또는 침전은 차선인 생성물 상태를 제공하는 비정상적인 방법이다. 그러나, 본 발명에 따른 방법은 화합물(5)을 처리할 필요가 없고 용매의 증발 또는 생성물의 침전을 필요로 하지 않는다. 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)은 이미 순수한 상태이고 단계(iii)를 수행하는데 적합한 용매 혼합물 속에 있다.
단계(iii)는 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)을 형성하기 위해 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)과 용매 속의 p-톨루엔 설폰산과 반응시키는 단계를 포함한다. 반응은 통상적으로 약 -20℃ 내지 약 40℃, 약 0℃ 내지 약 30℃, 및 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 이 반응에 적합한 용매들은, 예를 들어, 에탄올, 메탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, n-뷰탄올, 아이소뷰탄올, 에틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 아이소프로필 아세테이트, THF 및 이의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 용매는 아이소프로필 아세테이트와 아세토나이트릴의 혼합물을 포함할 수 있다. 한 실시예에서, 아이소프로필 아세테이트와 아세토나이트릴의 혼합물은 단계(ii)에서 생성되며 방법은 에탄올을 첨가하는 단계를 더 포함한다. 통상적으로, 단계(iii)에서 사용된 설폰산의 양은 반응 화학양론을 기초로 약 10몰% 과량과 동일한 몰의 양이다.
단계(iii)에서 반응은 반응물의 어떠한 농도에서도 수행된다. 예를 들어, 반응물 농도는 약 1밀리 몰 내지 약 1000밀리 몰로 변할 수 있다. 또한, 농도는 약 50밀리 몰 내지 약 500밀리 몰 또는 약 100밀리 몰 내지 약 250밀리 몰의 범위이다.
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)의 용액은 p-톨루엔 설폰산과 반응된다. 이 용액은 약 5분 내지 약 2시간, 또는 약 5분 내지 약 1시간 동안 혼합된다. 또한, p-톨루엔 설폰산 용액은 반응 혼합물에 첨가될 수 있고 이로부터 화학식(1)의 화합물이 전문이 참조로 본 발명에 포함된 미국출원공개공보 No.2006/0160830(일련번호 No. 11/3-4.691)에 개시된 대로 합성된다.
단계(iii)의 반응은 약 -20℃ 내지 약 40℃, 약 0℃ 내지 약 30℃, 및 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 이 반응에 적합한 용매들은, 예를 들어, 에탄올, 메탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, n-뷰탄올, 아이소뷰탄올, 에틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 아이소프로필 아세테이트, THF 및 이의 혼합물을 포함한다. 한 실시예에서, 혼합물은 아이소프로필 아세테이트와 아세토나이트릴을 포함하며, 단계(ii)에서 생성되며 방법은 에탄올을 이 혼합물에 첨가하는 단계를 더 포함한다. 통상적으로, 단계(iii)에서 사용된 설폰산의 양은 반응 화학양론을 기초로 약 25몰% 과량 또는 약 10% 몰 과량과 동일한 몰의 양이다.
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)의 용액과 p-톨루엔 설폰산 용액을 혼합하자마자, 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)이 침전되거나 결정화된다. 반응 생성물은 여과하고, 세척하고 건조하여 분리될 수 있다. 또한 반응 생성물은 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 다른 용매 시스템으로부터 생성물을 침전 또는 결정화함으로써 분리되거나 생성물을 침전 또는 결정화하기 위해 반응 혼합물을 냉각함으로써 분리될 수 있다. 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)의 분리된 생성물은 통상적으로 세척되고 약 40℃ 내지 약 70℃ 또는 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도에서 건조된다. 건조 방법은 대기압 또는 감압(진공)하에서 수행될 수 있다. 감압은 수은의 약 0.1 내지 10 인치일 수 있다.
본 발명에 개시된 방법은 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)을 더 포함하고 분리된 염의 순도는 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다.
또한 본 발명은 화학식(3) 및 화학식(3B)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 다음 반응식은 이런 방법을 설명한다.
제 1 반응 순서(반응식 1)에서, 화학식(6)의 화합물은 화학식(7)의 설폰일 치환 화합물을 형성하기 위해 염기의 존재하에서 설폰화제와 설폰화된다. 반응 순서(반응식 1)는 다음과 같다:
Figure 112009029276155-PCT00031
설폰화제, 염기 및 용매는 반응식 1에 개시된 화학 반응을 일으키는 한 제한되지 않는다. 반응식 1에서 R 그룹은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴 그룹일 수 있다.
비제한적인 설폰화제는 알킬 설폰 무수물, 알킬 설폰 할로겐화물, 방향족 설폰 무수물, 방향족 설폰 할로겐화물 및 이의 혼합물을 포함한다. 설폰화제는 트라이플릭 무수물, 토실클로라이드, 메테인 설폰 무수물, 메테인 설폰 할로겐화물, 벤젠설폰 할로겐화물, 치환 벤젠설폰 할로겐화물, 벤젠설폰 무수물, 치환 벤젠설폰 무수물 및 이의 혼합물을 포함한다.
반응식 1에 사용된 염기는 제한되지 않으며 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 이미다졸 또는 파이리딘과 같은 유기 또는 무기 염기일 수 있다.
반응식 1에 사용된 용매는 제한되지 않는다. 다이클로로메테인, 다이클로로에테인 및 이의 혼합물과 같은 할로겐 함유 용매가 사용될 수 있다. 일반적으로, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토나이트릴과 같은 비-양성자성 용매가 사용될 수 있다.
반응식 1의 반응 순서는 약 -40℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 또한, 반응은 약 -20℃ 내지 약 0℃의 온도에서 수행될 수 있다.
다음 순서(반응식 2)에서, 반응식 1에서 형성된 화학식(7)의 설폰일 치환 화합물은 환원제에 의해 환원되어 화학식(8)의 화합물을 형성한다. 반응 순서(반응식 2)는 다음과 같다:
Figure 112009029276155-PCT00032
반응식 2에 사용된 환원제는 원하는 환원 반응을 일으키는 한 제한되지 않는다. 환원제는 보로수소화 화합물일 수 있다. 보로수소화 화합물은 보로수소화 테트라알킬암모늄, 보로수소화 테트라뷰틸암모늄, 보로수소화나트륨, 사이아노보로수소화나트륨, 보로수소화리튬, 보로수소화칼륨, 보로수소화마그네슘, 보로수소화칼슘, 트라이아세톡시보로수소화나트륨 및 이의 혼합물일 수 있다.
반응식 2에 사용된 용매는 제한되지 않는다. 방향족 용매 또는 방향족 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 다른 치환 벤젠 화합물 및 이의 혼합물과 같은 용매가 사용될 수 있다. 또한, 다이옥세인, 다이클로로에테인, 테트라하이드로퓨란 및 이의 혼합물과 같은 비-양성자성 용매가 사용될 수 있다.
반응식 2의 반응 순서는 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 또한, 반응은 약 60℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
다음 반응 순서(반응식 3)에서, 반응식 2에서 형성된 화학식(8)의 화합물은 산의 존재하에서 물에 의해 가수분해되어 화학식(9)의 화합물을 형성한다. 반응 순서(반응식 3)는 다음과 같다:
Figure 112009029276155-PCT00033
반응식 3에 사용된 산은 제한되지 않으며 무기 또는 유기산이 사용될 수 있다. 반응은 수성 용매에서 수행될 수 있다. 반응은 50% 수성 아세트산 용액 또는 수성 HCl 용액으로 수행될 수 있다.
반응식 3의 반응 순서는 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 또한, 반응식 3의 반응 순서는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
다음 반응 순서(반응식 4)에서, 반응식 3에서 형성된 화학식(9)의 화합물은 산화제에 의해 산화되고 환원제에 의해 환원되어 화학식(10)의 화합물을 형성한다. 반응 순서(반응식 4)는 다음과 같다:
Figure 112009029276155-PCT00034
반응식 4에 사용된 산화제는 필요한 산화 반응을 일으킬 수 있는 한 제한되지 않는다. 산화제는 과요오드산 나트륨, 아세트산 납 및 이의 혼합물을 포함한다.
반응식 4에 사용된 환원제는 제한되지 않으며 반응식 2에 사용된 상기 환원제를 포함한다.
반응식 4에 사용된 용매는 제한되지 않는다. 용매는 메탄올, 메틸렌 클로라이드, 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 조합 또는 메탄올과 물의 조합을 포함한다.
반응식 4의 반응 순서는 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 또한, 반응식 4의 반응 순서는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
최종 반응 순서(반응식 5)에서, 반응식 4에서 형성된 화학식(10)의 화합물은 산 촉매의 존재하에서 아세트산 무수물 또는 염화 아세트산과 같은 아세틸화제로 아세틸화되어 화학식(3)의 화합물을 형성한다. 반응 순서(반응식 5)는 다음과 같다:
Figure 112009029276155-PCT00035
반응식 5의 반응 순서에 사용된 산 촉매는 제한되지 않으며 무기산, 유기산 또는 무기산과 유기산을 포함한다. 산은 질산, 염산, 황산, 아황산, 트라이플루오로아세트산, 알킬 설폰산, 아릴설폰산 및 이의 고정 형태 및 혼합물을 포함한다.
반응식 5의 반응 순서는 통상적으로 상기한 산 촉매를 포함하는 유기 용매에서 수행된다. 용매는 아세트산일 수 있다.
반응식 5의 반응 순서는 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 또한, 반응식 5의 반응 순서는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기한 일반적인 반응식(반응식 1-5)은 다음과 같이 반응식 6에 도시된 대로 화학식(3B)의 아세틸-데옥시-자일로퓨라노스 화합물을 얻기 위해 화학식(6B)의 출발 반응물인 글루코퓨라노스 화합물로 수행될 수 있다:
Figure 112009029276155-PCT00036
반응식 1-5에 대해 상기한 시약과 반응 조건은 반응식 6에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기한 일반적인 반응식(반응식 1-5)은 다음과 같이 반응식 7에 도시된 대로 화학식(3B)의 아세틸-데옥시-자일로퓨라노스 화합물을 얻기 위해 화학식(6C)의 출발 반응물인 알로퓨라노스 화합물로 수행될 수 있다:
Figure 112009029276155-PCT00037
반응식 1-5에 대해 상기한 시약과 반응 조건은 반응식 7에서 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식(6B) 및 (6C)의 화합물의 혼합물이 반응식 1-5에 개시된 일반적인 전체 반응식을 사용하여 화학식(3B)의 최종 생성물을 형성하기 위해 출발 물질로 사용되는 실시예를 포함한다.
아세틸-데옥시-자일로퓨라노스 화합물, 1,2,5-트라이-O-아세틸-3-데옥시-D-자일로퓨라노스(3B)는 다음과 같이 반응식 8에 따라 제조된다:
Figure 112009029276155-PCT00038
반응식 1-5에 대해 상기한 시약과 반응 조건은 반응식 8에서 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 화학식(7)의 설폰일 치환 화합물
Figure 112009029276155-PCT00039
을 환원제로 환원하여 화학식(8)의 화합물
Figure 112009029276155-PCT00040
(R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴 그룹을 나타낸다)
을 형성하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 특정 실시예에서, R은 CF3, CH3, 또는 -C6H4CH3이다. 화학식(7)의 화합물은 상기한 화학식(7B)의 글루코퓨라노스 이성질체 또는 화학식(7C)의 알루퓨라노스 이성질체 또는 화학식(7B) 및 (7C)
Figure 112009029276155-PCT00041
의 화합물의 혼합물 또는 둘의 혼합물일 수 있다.
환원제는 보로수소화 화합물일 수 있다. 보로수소화 화합물은 보로수소화 테트라알킬암모늄, 보로수소화 테트라뷰틸암모늄, 보로수소화나트륨, 사이아노보로수소화나트륨, 보로수소화리튬, 보로수소화칼륨, 보로수소화마그네슘, 보로수소화칼슘, 트라이아세톡시보로수소화나트륨 및 이의 혼합물일 수 있다.
도 1은 화학식(1)의 화합물의 FT-라만 스펙트럼이다.
도 2는 화학식(1)의 화합물의 PXRD(x-레이 회절)패턴이다.
다음 실시예들은 단지 설명을 위한 것이고 청구항의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
아래의 합성 계획에서, 달리 나타내지 않는 한 모든 온도는 섭씨이고 모든 부 및 백분율을 중량이다.
시약들은 알드리치 화학회사 또는 란카스터 합성회사와 같은 공급 업체로부터 구입하였고 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 모든 용매들은 알드리치, EMD 케미컬 또는 피셔와 같은 공급 업체로부터 구입하였고 받은 대로 사용하였다.
아래의 반응들은 (달리 나타내지 않는 한) 무수 용매 속에서 주위 온도에서 질소 또는 아르곤의 양압하에서 이루어졌고 반응 플라스크를 주사기를 사용하여 기질과 시약을 주입하기 위한 고무 격벽이 장착되었다. 유리 그릇을 오븐 건조 및/또는 가열 건조하였다.
반응들은 TLC로 측정 및/또는 LC-MS에 의해 분석되었고 출발 물질의 소비에 의해 판단되는 것과 같이 종결되었다. 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 60 F254 0.25mm 판(EMD 케미컬)로 미리 코팅된 유리판들 상에서 수행되었고 UV광(254nm) 및/또는 실리카겔 상의 요오드로 가시화 및/또는 에탄올성 포스포몰리브산, 닌하이드린 용액, 과망간산칼륨 용액 또는 황산 세륨 용액과 같은 TLC 염료로 가열하였다. 제조용 박층 크로마토그래피(prepTLC)를 실리카 겔 60 F254 0.25mm 판(20 x 20cm, 톰슨 인스트루먼트사)로 미리 코팅된 유리판 상에서 수행되었고 UV광(254nm)으로 가시화하였다.
1H-NMR 스펙트럼과 13C-NMR은 400MHz에서 작동하는 바리안 머큐리-VX400 장치 상에 기록하였다. NMR 스펙트럼은 참조 표준(양성자에 대해 7.27ppm 및 탄소에 대해 77.00ppm)으로서 클로로폼, CD3OD(양성자에 대해 3.4 및 4.8ppm), DMSO-d6(양성자에 대해 2.49ppm) 또는 적절한 경우 내부에 테트라메틸실란(0.00ppm)을 사용하여, CDCl3 용액(ppm으로 나타냄)으로 얻었다. 다른 NMR 용액들은 필요에 따라 사용하였다. 피크 다중도를 나타낼 때, 다음 약어들을 사용한다: s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), m(multiplet), br(broadened), bs(broad singlet), dd(doublet of doublets), dt(doublet of triplets). 결합 상수들은 Hertz(Hz)로 나타낸다.
적외선(IR) 스펙트럼은 비수용성 오일 또는 고체로서 ATR FT-IR 분광계에 기록하였고 파수(cm-1)로 나타낸다. 나타낸 질량 스펙트럼은 아나디스 제약회사의 분석 화학부에 의해 수행된 (+)-ES 또는 APCI(+)LC/MS이다. 원소 분석은 GA, 노크로 스, 아틀란틱 마이크로랩 또는 CA, 샌디에고, 뉴메가 레조넌스 랩에 의해 수행되었다. 용융점(mp)은 개방 모세관 장치에서 측정하였고 교정되지 않았다.
개시된 합성 경로 및 실험 순서들은 많은 일반적인 화학적 약어, 2,2-DMP(2,2-dimethoxypropane), Ac(acetyl), ACN(acetonitrile), Aliquat®336 (trioctylmethylammonium chloride), Bn(benzyl), BnOH(benzyl alcohol), Boc(tert-butoxycarbonyl), Boc2O(di-tert-butyl dicarbonate), Bz(benzoyl), CSI(chlorosulfonyl isocyanate), DAST(diethylaminosulfur trifluoride), DBU (1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene), DCC(N, N' -dicyclohexylcarbodiimide), DCE (1,2-dichloroethane), DCM(dichloromethane), DEAD(diethylazodicarboxylate), DIEA(diisopropylethylamine), DMA(N,N-dimethylacetamide), DMAP(4-(N,N-dimethylamino)pyridine), DMF(N,N-dimethylformamide), DMSO(dimethyl sulfoxide), EDC(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride), Et(ethyl), EtOAc(ethyl acetate), EtOH(ethanol), Et2O(diethyl ether), HATU(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate), HBTU(O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate), HF(hydrogen fluoride), HOAc(acetic acid), HOBT(1-hydroxybenzotriazole hydrate), HPLC(high pressure liquid chromatography), iPrOH(isopropyl alcohol), IPA(isopropyl alcohol), KHMDS(potassium bis(trimethylsilyl)amide), KN(TMS)2(potassium bis(trimethylsilyl)amide), KO t Bu(potassium tert-butoxide), KOH(potassium hydroxide), LDA(lithium diisopropylamine), MCPBA(3-chloroperbenzoic acid), Me(methyl), MeCN(acetonitrile), MeOH (methanol), MTBE (methyl tert-butyl ether), NaCNBH3(sodium cyanoborohydride), NaH(sodium hydride), NaN(TMS)2(sodium bis(trimethylsilyl)amide), NaOAc(sodium acetate), NaOEt(sodium ethoxide), NIS(N-iodosuccinimide), Phe(phenylalanine), PPTS (pyridinium p-toluenesulfonate), PS(polymer supported), Py(pyridine), pyBOP (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate), TEA (triethylamine), TFA(trifluoroacetic acid), TFAA(trifluoroacetic anhydride), THF(tetrahydrofuran), TLC(thin layer chromatography), Tol(toluoyl), Val (valine) 등을 사용한다.
실시예 1
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'- 데옥시 -β-D- 리보퓨라노실 )-3H- 티아졸로[4,5-d] 파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염의 합성
단계(i) - 결합 반응
온도 탐침, 응축기 및 질소 입구가 장착된 3구 플라스크에 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)[Wolfe et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759의 방법에 따라 제조](22g, 130.9 mmol) 및 아세토나이트릴(198mL)을 채운다. 질소로 느리게 정화하면서 교반하는 동안 BSA(79.86mL, 327.8mmol)을 분별 깔때기를 통해 첨가하고 이 혼합물을 질소 분위기 하에서 90분 동안 40℃로 가열한다. 어둡고, 균질한 용액을 얼음 바스를 사용하여 5℃로 냉각하고 66mL의 아세토나이트릴 속의 1,2,5-트라이-O-아세틸-β-D-리보퓨라노스(3)(35.42g, 111.32mmol)를 첨가한다. 질소 하에서 교반하면서 TMSOTf(23.54mL, 130.9mmol)를 피펫을 통해 첨가하여, 발열 반응이 15℃가 되게 한다. 그런 후에 이 혼합물을 75℃로 가열하고 10시간 동안 유지하고 먼저 주위 온도로 냉각한 후 냉수 바스를 사용하여 15℃로 냉각한다. 물을 1mL로 반응에 첨가하여, 발열 반응이 각 첨가 사이에 최고가 되게 한다. 6번 첨가한 후 추가 1mL의 첨가는 발열 반응이 아니고, 38mL의 물을 분별 깔때기를 통해 첨가하고 이 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한다. 셀라이트(44g)를 교반하는 반응물에 첨가한 후 약 30분 동안에 걸쳐 22mL의 물속의 수산화나트륨(15.7g 50% NaOH, 196.35mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 90분 동안 교반하고 반응물을 여과한다. 교반하는 여과물에 200mL의 물에 용해된 중탄산나트륨(16.5g, 196.35mmol)을 첨가한다. 거품발생이 멈출 때 50g의 염화나트륨을 고체로 첨가하고 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반한다. 이 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 결과로 얻은 3개 액체상 계를 분리한다. 최고 농도의 상을 50mL의 아세토나이트릴로 1회 추출하고 이것을 최초 분리된 것의 중간 상과 결합한다. 여기에 11g의 셀라이트를 교반하면서 첨가하고, 5분 후 혼합물을 여과한다. 여과물은 원하는 결합된 생성물(4)을 함유하며; 이의 정체 및 순도는 공지된 물질을 사용하는 HPLC에 의해 측정한다.
단계( ii ) - 효소 가수분해
278mL의 물에 용해된 중탄산나트륨(9.34g, 111.32mmol, 단계(i)의 과당(3)과 동일)의 용액에 축축하고, 미리-세척한 공유결합으로 지지된 리파아제를 첨가한다[세척 순서: 23.21g 샘플의 마른, 공유결합된 칸디다 안타르티카, 타입 B(바이오캐탈리틱스 카달로그 번호 IMB-111)를 아세토나이트릴과 물의 1:1 용액에 현탁하고, 4시간 동안 교반하고, 여과하고 60mL의 아세토나이트릴-물(1:1)로 세척하였다]. 이 교반하는 용액에 단계(i)에서 발생된 (4)의 아세토나이트릴 용액을 첨가한다. 이 현탁액을 36시간 동안 교반하고 촉매를 여과하고, 아세토나이트릴-물(1:1)로 세척하고 나중에 다시 사용하기 위해 0℃에서 저장한다. 여과물을 222mL의 아이소프로필 아세테이트로 추출하고, 수상을 모든 고체가 용해될 때까지 30g의 염화나트륨으로 교반하고 111mL의 아이소프로필 아세테이트로 2회 이상 추출한다. 유기 부분을 혼합하고, MgSO4로 건조하고, 90분 동안 2.5g의 Norit 211로 교반하고 셀라이트 여과 보조장치를 통해 여과한다. 여과물은 원하는 알콜(5)을 함유하며; 이의 정체 및 순도는 공지된 물질을 사용하는 HPLC에 의해 측정한다.
단계( iii ) - p-톨루엔 설폰산에 의한 염 형성
아이소프로필 아세테이트와 아세토나이트릴에 용해된 (5)를 함유하는 단계(ii)로부터의 여과물은 100mL의 200 무수 에탄올로 희석한다. 교반하면서, 50mL의 200 무수 에탄올 속의 p-톨루엔 설폰산 수화물(15.89g, 83.49mmol)을 30분 동안 적하하여 첨가한다. 회백색 고체가 반응 혼합물로부터 결정화된다. 16시간 교반한 후 고체를 여과하여 수집하고, 100mL의 아이소프로필 아세테이트로 2회 세척하고 50mL의 200 무수 에탄올로 1회 세척한다. 고체를 진공 오븐에서 건조하여 HPLC에 의해 >98% 순도를 가진 30.55g의 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염을 생산한다.
실시예 2
단계( ii )의 효소 가수분해에 물을 첨가하지 않는 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'- 데옥시 -β-D- 리보퓨라노실 )-3H- 티아졸로[4,5-d]파이리민딘 -2-온의 p-톨루엔 설폰산염의 합성
단계(i) - 결합 반응
온도 탐침, 응축기 및 질소 입구가 장착된 3구 플라스크에 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)(22g, 130.9 mmol) 및 아세토나이트릴(198mL)을 채운다. 질소로 느리게 정화하면서 교반하는 동안 BSA(79.86mL, 327.8mmol)을 분별 깔때기를 통해 첨가하고 이 혼합물을 질소 분위기 하에서 90분 동안 40℃로 가열한다. 어둡고, 균질한 용액을 얼음 바스를 사용하여 5℃로 냉각하고 66mL의 아세토나이트릴 속의 1,2,5-트라이-O-아세틸-β-D-리보퓨라노스(3)(35.42g, 111.32mmol)를 첨가한다. 질소 하에서 교반하면서 TMSOTf(23.54mL, 130.9mmol)를 피펫을 통해 첨가하여, 발열 반응이 15℃가 되게 한다. 그런 후에 이 혼합물을 75℃로 가열하고 10시간 동안 유지하고 먼저 주위 온도로 냉각한 후 냉수 바스를 사용하여 15℃로 냉각한다. 물을 1mL로 반응에 첨가하여, 발열 반응이 각 첨가 사이에 최고가 되게 한다. 6번 첨가한 후 추가 1mL의 첨가는 발열 반응이 아니고, 38mL의 물을 분별 깔때기를 통해 첨가하고 이 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한다. 셀라이트(44g)를 교반하는 반응물에 첨가한 후 약 30분 동안에 걸쳐 22mL의 물속의 수산 화나트륨(15.7g 50% NaOH, 196.35mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 90분 동안 교반하고 반응물을 여과한다. 교반하는 여과물에 200mL의 물에 용해된 중탄산나트륨(16.5g, 196.35mmol)을 첨가한다. 거품발생이 멈출 때 50g의 염화나트륨을 고체로 첨가하고 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반한다. 이 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 결과로 얻은 3개 액체상 계를 분리한다. 최고 농도의 상을 50mL의 아세토나이트릴로 1회 추출하고 이것을 최초 분리된 것의 중간 상과 결합한다. 여기에 11g의 셀라이트를 교반하면서 첨가하고, 5분 후 혼합물을 여과한다. 여과물은 원하는 결합된 생성물(4)을 함유하며; 이의 정체 및 순도는 공지된 물질을 사용하는 HPLC에 의해 측정한다.
단계( ii ) - 물을 첨가하지 않는 효소 가수분해
500mL 둥근 바닥 플라스크에 15.0g의 고정된 칸디다 안타르티카(노보자임 435, 바이오캐탈리틱스 카달로그 번호 IMB - 102)를 첨가하고, 마른 에탄올(60mL)을 첨가한다. 여기에 단계(i)에서 발생된 (4)의 아세토나이트릴 용액을 첨가하고 플라스크를 대기로부터 밀봉하고 주위 온도에서 교반한다. 72시간 후 17.5g의 셀라이트545를 첨가하고 10분 동안 교반한 후 고체를 여과하고 80mL의 에탄올로 세척한다. 여과물은 원하는 알콜(5)을 함유하며; 이의 정체 및 순도는 표준으로 공지된 물질을 사용하는 HPLC에 의해 측정한다.
단계( iii ) - p-톨루엔 설폰산에 의한 염 형성
아이소프로필 아세테이트와 아세토나이트릴에 용해된 (5)를 함유하는 단계(ii)로부터의 여과물은 100mL의 200 무수 에탄올로 희석한다. 교반하면서, 50mL 의 200 무수 에탄올 속의 p-톨루엔 설폰산 수화물(15.89g, 83.49mmol)을 30분 동안 적하하여 첨가한다. 회백색 고체가 반응 혼합물로부터 결정화된다. 16시간 교반한 후 고체를 여과하여 수집하고, 100mL의 아이소프로필 아세테이트로 2회 세척하고 50mL의 200 무수 에탄올로 1회 세척한다. 고체를 진공 오븐에서 건조하여 HPLC에 의해 >98% 순도를 가진 30.55g의 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염을 생산한다.
실시예 3
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'- 데옥시 -β-D- 리보퓨라노실 )-3H- 티아졸로[4,5-d] 파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염의 스케일-업 합성
단계(i) - 결합 반응
온도 탐침, 응축기 및 질소 입구가 장착된 3구 플라스크에 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)(1.45kg, 8.6mol) 및 아세토나이트릴(1.29L)을 채운다. 질소로 느리게 정화하면서 교반하는 동안 BSA(5.23L, 21.5mol)을 분별 깔때기를 통해 첨가하고 이 혼합물을 질소 분위기 하에서 90분 동안 40℃로 가열한다. 어둡고, 균질한 용액을 얼음 바스를 사용하여 5℃로 냉각하고 4.3L의 아세토나이트릴 속의 1,2,5-트라이-O-아세틸-β-D-리보퓨라노스(3)(2.33kg, 7.32mmol)를 첨가한다. 질소 하에서 교반하면서 TMSOTf(1.54L, 8.6mol)를 피펫을 통해 첨가하여, 발열 반응이 15℃가 되게 한다. 그런 후에 이 혼합물을 75℃로 가열하고 10시간 동안 유지하고 먼저 주위 온도로 냉각한 후 냉수 바스를 사용하여 15℃로 냉각한다.
물을 100mL로 반응에 첨가하여, 발열 반응이 각 첨가 사이에 최고가 되게 한 다. 최종 100mL의 물이 더 이상 발열 반응을 일으키지 않을 때, 1.9L의 물을 분별 깔때기를 통해 첨가하고 이 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한다. 셀라이트(2.47kg)를 교반하는 반응물에 첨가한 후 약 30분 동안에 걸쳐 14.5L의 물속의 수산화나트륨(516.8g 12.92mol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 90분 동안 교반하고 반응물을 여과한다. 교반하는 여과물에 14.5L의 물에 용해된 중탄산나트륨(1.08kg, 12.92mol)을 첨가한다. 거품발생이 멈출 때 3.3kg의 염화나트륨을 고체로 첨가하고 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반한다. 결과로 얻은 3개 액체상 계를 분리한다. 최고 농도의 상을 3.3L의 아세토나이트릴로 1회 추출하고 이것을 최초 분리된 것의 중간 상과 결합한다. 이런 결합된 상들은 원하는 결합된 생성물(4)을 함유하며; 이의 정체 및 순도는 표준으로서 공지된 물질을 사용하는 HPLC에 의해 측정한다.
단계( ii ) - 효소 가수분해
21.5L의 물에 용해된 중탄산나트륨(615g, 7.32mol, 단계(i)의 과당(3)과 동일)의 용액에 마른, 공유결합된 칸디다 안타르티카, 타입 B(1.59kg, 바이오캐탈리틱스 카달로그 번호 IMB-111)를 첨가한다. 이 교반하는 용액에 단계(i)에서 발생된 (4)의 아세토나이트릴 용액을 첨가한다. 이 현탁액을 36시간 동안 교반하고 촉매를 여과하고, 아세토나이트릴-물(1:1)로 세척하고 나중에 다시 사용하기 위해 0℃에서 저장한다. 여과물을 17.5L의 아이소프로필 아세테이트로 추출하고, 수상을 모든 고체가 용해될 때까지 3.3kg의 염화나트륨으로 교반하고 9L의 아이소프로필 아세테이 트로 2회 이상 추출한다. 유기 부분을 혼합하고, MgSO4로 건조하고, 90분 동안 117g의 Norit 211로 교반하고 셀라이트 여과 보조장치를 통해 여과한다. 여과물은 원하는 알콜(5)을 함유하며; 이의 정체 및 순도는 공지된 물질을 사용하는 HPLC에 의해 측정한다.
단계( iii ) - p-톨루엔 설폰산에 의한 염 형성
아이소프로필 아세테이트와 아세토나이트릴에 용해된 (5)를 함유하는 단계(ii)로부터의 여과물은 5.5L의 200 무수 에탄올로 희석한다. 교반하면서, 3.3L의 200 무수 에탄올 속의 p-톨루엔 설폰산 수화물(1.04kg, 5.49mol)을 30분 동안 적하하여 첨가한다. 회백색 고체가 반응 혼합물로부터 결정화된다. 16시간 교반한 후 고체를 여과하여 수집하고, 7.5L의 아이소프로필 아세테이트로 2회 세척하고 3.5L의 200 무수 에탄올로 1회 세척한다. 고체를 진공 오븐에서 건조하여 HPLC에 의해 >98% 순도를 가진 2.38kg의 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염을 생산한다.
실시예 4
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'- 데옥시 -β-D- 리보퓨라노실 )-3H- 티아졸로[4,5-d] 파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염의 결정화
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온[50.0g(CoA를 기초로 해 효과적인 43.85g, 134mmol)]을 2-L, 3구 플라스크에 첨가한다. 무수 에탄올(840mL)을 첨가하고 혼합물을 ~10분 동안 주위 온도에서 교반하여 옅은 노란색 용액을 얻는다. p-톨루엔 설폰산(pTsOH)(26.2g, 138mmol)을 분별 깔때기에 첨가하고 주위 온도에서 무수 에탄올(220mL)에 용해한다. p-TsOH/에탄올 용액을 다른 깔때기에 첨가한 후 주위 온도에서 40분 동안 화학식(5)의 교반하는 용액에 적하하여 첨가한다. p-TsOH/에탄올 용액의 제조를 위해 사용된 플라스크와 추가 깔때기를 무수 에탄올(3 x 20mL)로 헹구고, 각 헹굼은 반응 현탁액으로 향한다. 반응물을 주위 온도에서 밤새(18시간) N2하에서 교반한 후 버쳐 깔때기 및 와트만#1 종이를 사용하여 진공 여과한다. 플라스크에 잔존하는 고체를 무수 에탄올(2 x 50mL)에 의해 필터로 이동시키고 필터 케이크를 무수 에탄올(4 x 150mL)로 세척한다. 석션으로 필터 상의 필터 케이크를 간단히 건조하고, 축축한 흰색 고체를 28-29 인치의 진공 및 N2 블리드(bleed)로 54시간 동안 50-55℃로 진공 오븐에서 건조한다. 진공하에서 주위 온도로 냉각한 후 62.9g(93.8% 수율)의 화학식(1)을 99.1% HPLC 순도를 가진 흰색 결정으로 얻는다.
화학식(1)의 제 2 생산량의 분리: 결합된 상청액과 상기로부터의 증류 모액을 회전 증발기(45-50℃바스, 28-29 인치의 진공) 상에서 470mL의 부피로 농축한다. 결정 입자들을 함유하는 결과로 얻은 용액을 교반하면서 주위 온도로 냉각한다. 5분 내에, 결정 현탁액이 형성된다. 현탁액을 ~48시간 동안 주위 온도에서 교반하고 버쳐 깔때기 및 와츠만 #1 종이를 사용하여 진공 여과한다. 필터 케이크를 무수 에탄올(4 x 6mL)로 세척하고 고체를 28-29 인치의 진공 및 N2 블리드(bleed)로 48시간 동안 50-55℃로 진공 오븐에서 건조한다. 진공하에서 주위 온도로 냉한 후, 2.8g(4.2% 수율)의 화학식(1)을 96% HPLC 순도를 가진 제 2 생산량의 화학식(1)으로 얻는다.
실시예 5
1,2:5,6- 다이 -O- 아이소프로필리덴 -3-O- 트라이플루오로메테인설폰일 -α-D- 글루코퓨라노스 (7a)
트라이플릭 무수물(10.9mL, 64.9mmol)을 -20 내지 -10℃의 1,2:5,6-다이-O-아이소프로필리덴-α-D-글루코퓨라노스(13.0g, 50.0mmol), 파이리딘(10.0mL, 124mmol) 및 CH2Cl2(300mL)의 교반하는 용액에 첨가하면서 -10℃ 미만의 내부 온도를 유지한다. 결과로 얻은 용액을 -10 내지 0℃에서 교반하고 출발 물질의 소멸에 대해 TLC로 관찰한다(~1시간 필요). 반응 용액을 H2O(2 x 100mL)로 세척하고 포화 수성 NaCl(50mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조한 후 여과한다. 여과물을 회전 증발기(~30℃) 상에서 건조될 때까지 농축하여 흰색의 윤이 나는 20.4g(100%)의 1,2:5,6-다이-O-아이소프로필리덴-3-O-트라이플루오로메테인설폰일-α-D-글루코퓨라노스(7a)를 얻는다. 이 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용된다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.99 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.14- 4.25 (m, 3H), 3.96-3.99 (dd, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 6
3- 데옥시 -1,2:5,6- 다이 -O- 아이소프로필리덴 -α-D- 글루코퓨라노스 (8B)
톨루엔(500mL) 속의 1,2:5,6-다이-O-아이소프로필리덴-3-O-트라이플루오로메테인설폰일-α-D-글루코퓨라노스(7a)(20.4g, 52.0mmol) 및 n-Bu4NBH4(40.0g, 155mmol)의 혼합물을 20분 동안 N2로 거품을 일게 하여 탈기한다. 혼합물을 N2하에서 80℃로 가열하면서 출발 물질의 소멸에 대해 TLC로 관찰한다(~6시간 필요). 반응 용액을 주위 온도로 냉각하고 H2O(200mL)로 조심스럽게 첨가한다. 결과로 얻은 혼합물을 H2가 더 이상 발생하지 않을 때까지 주위 온도에서 교반한다. 두 상을 분리하고, 뒤이어 유기상을 H2O(2 x 200mL)로 세척하고 포화 수성 NaCl(100mL)로 세척한다. 회전 증발기(40-50℃)에서 유기상을 농축하여 깨끗한 오일로 9.5g(78%)의 3-데옥시-1,2:5,6-다이-O-아이소프로필리덴-α-D-글루코퓨라노스(8a)를 얻는다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된다(메모 5): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.8 (d, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.08-4.19 (m, 3H), 3.79-3.85 (m, 1H), 2.17-2.21 (dd, 1H), 1.73- 1.80 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
실시예 7
3- 데옥시 -1,2-O- 아이소프로필리덴 -α-D- 글루코퓨라노스 (9a)
3-데옥시-1,2:5,6-다이-O-아이소프로필리덴-α-D-글루코퓨라노스(8a)(9.50g, 38.9mmol)을 아세트산(60mL)에 용해한다. H2O(60mL)를 첨가하고 결과로 얻은 용액을 밤새 주위 온도로 교반하고 출발 물질의 소멸에 대해 TLC로 관찰한다. 용액을 회전 증발기(~50℃) 상에서 농축하여 점성의 깨끗한 오일로 7.9g의 3-데옥시-1,2-O-아이소프로필리덴-α-D-글루코퓨라노스(9a)를 얻는다. 이 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.72 (d, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.1 l(m, 1H), 3.78 (m, 1H+2OH), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.74- 1.81(m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 8
3- 데옥시 -1,2-O- 아이소프로필리덴 -α-D- 자일로퓨라노스 (10a)
3-데옥시-1,2-O-아이소프로필리덴-α-D-글루코퓨라노스(9a)을 CH3OH(50.0mL)에 용해하고 CH2Cl2(50.0mL)를 첨가한다. NaIO4(10.0g, 46.7mmol)를 주위 온도로 이 용액에 1회 첨가한다. 결과로 얻은 현탁액을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 출발 물질의 소멸에 대해 TLC로 관찰한다. 현탁액을 여과하고 그런 후에 염들을 CH2Cl2(20mL)로 세척한다. 여과물을 마른 플라스크에 옮긴다. NaBH4(4.0g, 106mmol)을 결합된 교반하는 여과물에 수회 천천히 첨가한다. 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, TLC는 중간체 알데하이드로부터 3-데옥시-1,2-O-아이소프로필리덴-α-D-자일로퓨라노스(10a)로의 완전한 변환을 보여준다. 용매를 회전 증발기(~40℃) 상에서 제거하고 잔류물은 10% 수성 NaCl(50mL)과 EtOAc(50mL)로 분할된 다. 두 상을 격렬히 교반한 후 분리한다. 수상을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(30mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조한 후 여과한다. 여과물을 회전 증발기(~40℃) 상에서 증발하여 흰색 고체로서 4.7g(70%)의 3-데옥시-1,2-O-아이소프로필리덴-α-D-자일로퓨라노스(10a)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.82 (d, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.56 (q, 1H), 1.99-2.04 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.76 (br s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 9
3- 데옥시 -1,2,5- 트라이 -O-아세틸-α-D- 자일로퓨라노스 (3B)
수성 H2SO4(0.1mL의 1M 용액, 0.1mmol)를 3-데옥시-1,2-O-아이소프로필리덴-α-D-자일로퓨라노스(10a)(0.26g, 1.5mmol), 빙초산(3mL) 및 아세트산 무수물(0.6mL)을 천천히 첨가한다. 결과로 얻은 용액을 밤새 주위 온도에서 교반하고 마를 때까지 증발시킨다. 잔류물은 H2O와 EtOAc로 분할된다. 상 혼합물을 잘 흔들고 분리한다. 수상을 EtOAc로 추출한다. 결합된 유기상을 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 마를 때까지 증발시켜 α 및 β 아노머의 혼합물로서 미정제 3-데옥시-1,2,5-트라이-O-아세틸-α-D-자일로퓨라노스(3B)를 얻는다. β 아노머에 대한 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ6.17 (s, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.55-4.61 (m, 1 H), 4.22 (d, 0.5 H), 4.20 (d, 0.5 H), 4.07-4.12 (m, 1 H), 2.04-2.18 (m, 11 H).
실시예 10
3- 데옥시 -1,2,5- 트라이 -O-아세틸-α-D- 자일로퓨라노스 (3B)
3-데옥시-1,2-O-아이소프로필리덴-α-D-자일로퓨라노스(10a)(1.0g, 5.7mmol), CH2Cl2(5mL), 아세트산 무수물(2mL) 및 파이리딘(0.3mL)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 용액을 진공하에서 증발시켜 CH2Cl2를 제거한다. 0℃의 잔존하는 용액에 아세트산(18mL), 아세트산 무수물(1mL) 및 농축 H2SO4(1.2mL)at)를 첨가한다. 결과로 얻은 용액을 0℃로부터 주위 온도로 가열하고 24시간 동안 교반한다. 용액을 0℃로 냉각하고 10% 수성 아세트산 나트륨(150mL)을 첨가한다. 결과로 얻은 용액을 메틸 t-뷰틸 에터(MTBE)(2 x 100mL)로 추출한다. 결합된 MTBE 추출물을 5% 수성 NaHCO3(2 x 40mL), 물, 및 포화 수성 NaCl(50mL)로 세척한다. MTBE 상을 마를 때까지 증발시켜 α 및 β 아노머의 혼합물로서 0.9g의 3-데옥시-1,2,5-트라이-O-아세틸-α-D-자일로퓨라노스(3B)를 얻는다. 1H NMR 분석은 실시예 9로부터 얻은 것과 동일하다.
실시예에서 도시된 방법과 단계의 구조와 장치는 단지 설명을 위한 것이라는 것을 아는 것이 중요하다. 비록 본 발명의 단지 몇몇 실시예들이 상세하게 기술되었지만, 당업자는 청구항들에서 인용한 주제의 새로운 교시와 장점으로부터 크게 벗어나지 않고 여러 변형이 가능하다는 것을 쉽게 알 것이다. 따라서, 모든 이런 변형은 첨부된 청구항에 정의된 대로 본 발명의 범위 내에 포함될 것이다. 임의의 방법 또는 방법 단계의 순서 또는 차례는 다른 실시예들에 따라 변하거나 재배열 될 수 있다. 첨부된 청구항에 표현된 대로 본 발명의 취지를 벗어나지 않고 실시예들의 설계, 작업 조건 및 장치에 다른 치환, 변형, 변화 및 생략이 가해질 수 있다.
본 출원에서 인용된 모든 공개공보, 특허 및 특허출원은 참조로 포함되며 어떤 목적을 위해서도, 각각의 공보, 특허 또는 특허 출원은 특이적이고 개별적으로 참조로 본 발명에 포함되는 것을 나타낸다. 일치하지 않는 경우, 본 발명은 성공할 것이다.
본 발명의 내용중에 포함되어 있음.

Claims (50)

  1. 화학식(1)의 화합물
    Figure 112009029276155-PCT00042
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    필수적으로 순수한 형태인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    필수적으로 잔류 용매가 제거된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    결정 형태인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    가장 강한 선은 5.5°±0.3°의 각도에 관찰되고 더 적은 강도 선은 11.8°, 12.3°, 17.9°, 18.2°, 19.7°, 20.2°, 21.3°, 21.9°, 23.8°, 21.9°, 23.8°, 24.1° 및 25.9°±0.3°에서 관찰되는 X-레이 회절(2θ); 및
    1356, 1130, 804, 498 및 435cm-1에서 IR-특징 흡수 밴드와 1637, 1602, 1054, 1037, 609 및 530cm-1에서 중간 밴드를 갖는 화합물.
  6. 화학식(1)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  7. 필요한 환자에게 유효량의 화학식(1)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 질환을 치료 또는 예방하는 방법
    Figure 112009029276155-PCT00043
    .
  8. 제 7 항에 있어서,
    질환은 바이러스 감염인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    바이러스 감염은 B형 바이러스 감염 또는 C형 바이러스 감염인 방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    질환은 종양 또는 암인 방법.
  11. (i) 화학식(4)의 화합물을 얻기 위해 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)과 데옥시리보퓨라노스(3)를 결합하는 단계
    Figure 112009029276155-PCT00044
    (ii) 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)을 얻기 위해 화학식(4)의 화합물 상의 5'아세테이트를 선택적으로 절단하는 단계
    Figure 112009029276155-PCT00045
    ; 및
    (iii) 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)을 얻기 위해 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)과 p-톨루엔 설폰산을 반응시키는 단계
    Figure 112009029276155-PCT00046
    를 포함하여 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)을 합성하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    단계(i)는 화학식(4)의 화합물을 얻기 위해 화학식(3B)의 데옥시리보퓨라노스와 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)을 결합하는 단계를 포함하는 방법
    Figure 112009029276155-PCT00047
    .
  13. 제 11 항에 있어서,
    단계(i)의 결합 반응은 용매 없이 수행되는 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    단계(i)의 결합 반응은 아세토나이트릴에서 수행되는 방법.
  15. 제 11 항에 있어서,
    단계(i)의 결합 반응은 산의 존재하에서 수행되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    산은 TMSOTf인 방법.
  17. 제 11 항에 있어서,
    단계(i)의 결합 반응은 실레이트화 시약의 존재하에서 수행되는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    실레이트화 시약은 N,O-비스(트라이메틸실릴)아세트아마이드인 방법.
  19. 제 11 항에 있어서,
    단계(i)의 결합 반응은 TMSOTf 및 N,O-비스(트라이메틸실릴)아세트아마이드의 존재하에서 아세토나이트릴에서 수행되는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    물은 수성 트라이플릭산과 헥세메틸다이실란을 형성하는 과량의 TMSOTf 및 BSA를 급랭하기 위해 결합 반응이 완결되고 첨가되는 방법.
  21. 제 11 항에 있어서,
    단계(i)의 결합 반응은 반응 화학양론을 기초로 데옥시리보퓨라노스(3)에 대해 과량의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온(2)을 사용하는 방법.
  22. 제 11 항에 있어서,
    단계(ii)의 화학식(4)의 화합물 상의 5' 아세테이트는 효소에 의해 선택적으로 제거되는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    효소는 칸디다 안타르티카인 방법.
  24. 제 11 항에 있어서,
    단계(iii)은 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)을 형성하기 위해 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온(5)과 용매 속의 p-톨루엔 설폰산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    용매는 에탄올, 메탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, n-뷰탄올, 아이소뷰탄올, 에틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 아이소프로필 아세테이트, THF 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    용매는 아이소프로필 아세테이트 및 아세토나이트릴의 혼합물을 포함하는 방법.
  27. 제 11 항에 있어서,
    5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)을 분리하는 단계를 더 포함하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    분리된 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리민딘-2-온의 p-톨루엔 설폰산염(1)은 적어도 95% 순수한 방법.
  29. (i) 화학식(7)의 설폰일 치환 화합물
    Figure 112009029276155-PCT00048
    (R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴이다)
    을 얻기 위해서 염기와 설폰화제로 화학식(6)
    Figure 112009029276155-PCT00049
    의 화합물로 술폰화 단계
    (ii) 화학식(8)의 화합물을 얻기 위해 환원제로 화학식(7)의 설폰일 치환 화합물을 환원시키는 단계
    Figure 112009029276155-PCT00050
    ;
    (iii) 화학식(9)의 화합물을 얻기 위해 산으로 화학식(8)의 화합물을 가수분해하는 단계
    Figure 112009029276155-PCT00051
    ;
    (iv) 화학식(10)의 화합물을 얻기 위해 산화제로 화학식(9)의 화합물을 산화시키고 환원제로 환원시키는 단계
    Figure 112009029276155-PCT00052
    ; 및
    (v) 화학식(3)의 화합물을 얻기 위해 산 촉매의 존재하에서 아세틸화제로 화학식(10)의 화합물을 아세틸화하는 단계
    Figure 112009029276155-PCT00053
    를 포함하는 화학식(3)의 화합물의 제조 방법.
  30. (i) 화학식(7b), 화학식(7c)의 설폰일 치환 화합물 또는 이의 혼합물
    Figure 112009029276155-PCT00054
    (R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴이다)을 얻기 위해서 염기와 설폰화제로 화학식(6b), 화학식(6c)
    Figure 112009029276155-PCT00055
    의 화합물 또는 이의 혼합물 설폰화하는 단계;
    (ii) 화학식(8B)의 화합물을 얻기 위해 환원제로 화학식(7B), 화학식(7C)의 설폰일 치환 화합물을 환원시키는 단계
    Figure 112009029276155-PCT00056
    ;
    (iii) 화학식(9B)의 화합물을 얻기 위해 산으로 화학식(8B)의 화합물을 가수분해하는 단계
    Figure 112009029276155-PCT00057
    ;
    (iv) 화학식(10B)의 화합물을 얻기 위해 산화제로 화학식(9B)의 화합물을 산화시키고 환원제로 환원시키는 단계
    Figure 112009029276155-PCT00058
    ; 및
    (v) 화학식(3B)의 화합물을 얻기 위해 산 촉매의 존재하에서 아세틸화제로 화학식(10B)의 화합물을 아세틸화하는 단계
    Figure 112009029276155-PCT00059
    를 포함하여 화학식(3B)의 화합물을 제조하는 방법.
  31. 제 29 항에 있어서,
    설폰화제는 알킬 설폰 무수물, 알킬 설폰 할로겐화물, 방향족 설폰 무수물, 방향족 설폰 할로겐화물 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  32. 제 29 항에 있어서,
    설폰화제는 트라이플릭 무수물, 토실클로라이드, 메테인 설폰 무수물 및 메테인 설폰 할로겐화물 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  33. 제 29 항에 있어서,
    설폰화제는 트라이플릭 무수물인 방법.
  34. 제 29 항에 있어서,
    환원제는 보로수소화 화합물 또는 알루미늄 수소화 화합물인 방법.
  35. 제 29 항에 있어서,
    환원제는 보로수소화 테트라알킬암모늄, 보로수소화 테트라뷰틸암모늄, 보로수소화나트륨, 사이아노보로수소화나트륨, 보로수소화리튬, 보로수소화칼륨, 보로수소화마그네슘, 보로수소화칼슘, 트라이아세톡시보로수소화나트륨 및 이의 혼합물 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  36. 제 29 항에 있어서,
    반응 순서(iii)의 산은 선택적으로 물에 희석된 유기산 또는 무기산인 방법.
  37. 제 29 항에 있어서,
    산화제는 과요오드산 나트륨 및 아세트산 납으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  38. 제 29 항에 있어서,
    산 촉매는 질산, 염산, 황산, 아황산, 트라이플루오로아세트산, 알킬 설폰산, 아릴설폰산 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  39. 제 29 항에 있어서,
    R은 CF3, CH3 또는 -C6H4CH3인 방법.
  40. 제 29 항에 있어서,
    반응 순서(i)의 염기는 파이리딘, 트라이에틸아민, 이미다졸 및 다이아이소프로필에틸아민로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 방법.
  41. 제 29 항에 있어서,
    다이클로로메테인은 반응 순서(i)에 사용되는 방법.
  42. 제 29 항에 있어서,
    방향족 용매는 반응 순서(ii)에 사용되는 방법.
  43. 제 29 항에 있어서,
    반응 순서(iv)는 메탄올 용매, 메틸렌 클로라이드 용매, 메탄올/메틸렌 클로라이드 용매 또는 메탄올/물 용매에서 수행되는 방법.
  44. 제 29 항에 있어서,
    반응 순서(v)는 아세트산 용매, 아세트산/유기산 용매 또는 아세트산/물 용매에서 수행되는 방법.
  45. 화학식(8)의 화합물
    Figure 112009029276155-PCT00060
    을 얻기 위해 보로수소화 환원제로 화학식(7)
    Figure 112009029276155-PCT00061
    의 설폰일 치환 화합물을 환원시키는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서,
    화학식(7)의 화합물은 화학식(7B)의 글루코퓨라노스 화합물
    Figure 112009029276155-PCT00062
    ,
    화학식(7C)의 알로퓨라노스 화합물
    Figure 112009029276155-PCT00063
    , 또는 둘의 혼합물인 방법.
  47. 제 45 항에 있어서,
    설폰일 치환 화합물은 트라이플레이트 치환 화합물인 방법.
  48. 제 45 항에 있어서,
    보로수소화 환원제는 보로수소화 테트라뷰틸암모늄인 방법.
  49. 제 47 항에 있어서,
    트라이플레이트 치환 퓨라노스는 보로수소화 테트라뷰틸암모늄으로 환원되는 방법.
  50. 제 45 항에 있어서,
    아세틸화제는 아세트산 무수물 또는 염화 아세트산인 방법.
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