BR112019013884A2

BR112019013884A2 - Processo para a preparação de compostos de 5 -amino -6h´ -tiazolo [4,5 -d] pirimidina -2,7 -diona 3 -substituídos

Info

Publication number: BR112019013884A2
Application number: BR112019013884-6A
Authority: BR
Inventors: Chen Junli; Konrath Manuel; Meier Roland; Ren Yan; Wang Xuemei; Xiong Jing; Yu Jianhua
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2017-01-06
Filing date: 2018-01-04
Publication date: 2020-03-03
Also published as: JP2020504126A; CA3048768A1; WO2018127525A1; JP2023011699A; US20200024287A1; AU2018205994B2; JP7201598B2; KR102602328B1; AU2018205994A1; TW201829419A; CN110139868A; AU2021258083A1; EP3568400A1; IL267801B2; CN110139868B; IL267801B1; MX2019008116A; TWI808068B; KR20190099492A; IL267801A

Abstract

refere -se a presente invenção a um processo para sintetizar um composto de fórmula (i), r1 é compreendido por h ou c1 -6 alquila; r2 é compreendido por h ou hidroxi; ou seu sal ou diastereômero farmaceuticamente aceitável, que é de utilidade para a profilaxia e tratamento de uma enfermidade viral em um paciente referente a infecção por hepatite b ou uma enfermidade causada por infecção da hepatite b.

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE

TIAZOLO [4,5 -D] PIRIMIDINA -2,7 -DIONA 3

-AMINO -6H'

-SUBSTITUÍDOS [001]

Refere -se a presente invenção a um processo para a preparação de um composto de fórmula (Ia)

com particularidade de um composto de fórmula (I)

em que

R² ou

R¹ é compreendido é compreendido por H seu enantiômero ou tratamento relativa a causada por por H ou Ci -6 alquila;

ou hidroxi;

diastereômero que é de utilidade em um infecção infecção para paciente, de por hepatite da hepatite B.

uma farmaceuticamente a profilaxia e enfermidade viral

B ou uma enfermidade

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ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A abordagem sintética dos compostos de fórmula (I) foi exposta na patente WO2016091698, não obstante, não é adequada para o processo comercial devido às seguintes questões:

(a) o rendimento global é muito baixo (0,2 -0,5%);

(b) a purificação em coluna é necessária para três dos intermediários, tais como: (IS) -1 - [(3aR, 5S, 6aR)

2,2 -dimetil -3a, 5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] propan -1 -oi, [(3R, 5S) -5 - [(IS) -1 acetoxipropil] -3 -hidroxi -tetra -hidrofuran -2 -il] acetato e [(2R, 3R, 5S) -5 - [(IS) -1 -acetoxipropil]

- (5 -amino -2 -oxo - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) tetra -hidrofurano -3 -il] acetato;

(c) não se encontra disponível nenhum método eficiente de isolamento e purificação para o composto final, pelo que o processo atual deve responder em HPLC de preparação para se obter o composto final qualificado devido à baixa capacidade cristalina dos compostos de fórmula (I).

[003] Com base nas questões supracitadas, um objetivo da invenção é, portanto, encontrar uma abordagem sintética eficiente que possa ser aplicada em uma escala técnica.

[004] Outro aspecto da presente invenção refere -se a um novo processo para a preparação de um composto da fórmula (XV) e/ou (XVa);

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em que R¹ é compreendido por H ou Ci -e alquila; R² é compreendido por H ou hidroxi; ou o seu sal, enantiõmero ou diastereõmero farmaceuticamente aceitável.

[005] O composto de fórmula (XV) e o composto (XVa) são intermediários chave na síntese e manufatura do composto farmaceuticamente ativo da fórmula (I) ou composto da fórmula (Ia) tais como se encontram descritos no presente caso.

[006] Devido ao processo altamente telescópico para a preparação do composto de fórmula (I), o isolamento direto do composto de fórmula (I) da mistura de reação não deu cristalização direta como isenta do mesmo. A formação do composto de fórmula (XV) demonstrou ser um método prático e eficiente para a purificação e isolamento de compostos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

DEFINIÇÕES [007] Da forma que é utilizado no presente caso, o termo Ci -e alquila significa um grupo alquila saturado de cadeia linear ou ramificada que contem de 1 a

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6, com particularidade de 1 a 5 átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, n -propil, isopropil, n -butil, isobutil, terc -butil e outros assemelhados. 0 grupo Ci -e alquila particular é compreendido por metil ou etil.

[008] O termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo, com particularidade flúor ou cloro.

[009] O termo enantiõmero significa dois estereoisõmeros de um composto que são imagens reflexas não sobreponiveis um do outro.

[0010] O termo diastereômero significa a estereoisõmero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens reflexas uma da outra.

[0011] O termo sal farmaceuticamente aceitável refere -se a sais convencionais de adição de ácido ou sais de adição de base que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos de fórmula I e são formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos adequados ou bases orgânicas ou inorgânicas. Os sais de adição de ácido incluem, por exemplo, os derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e os derivados de ácidos orgânicos, tais como ácido p -toluenos sulfônico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico e outros assemelhados. Os sais de adição de bases incluem os derivados de hidróxidos de amônio, potássio, sódio e amônio quaternário, tais como, por exemplo, hidróxido de tetrametil amônio. A modificação química de um composto farmacêutico em um sal é uma técnica

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5/42 bem conhecida dos químicos farmacêuticos, a fim de se obter estabilidade física e química, higroscopicidade, fluidez e solubilidade aperfeiçoadas dos compostos. Encontra -se descrito, por exemplo, em Bastin R.J., et al. , Organic Process Research & Development 2000, 4, 427 -435; ou em Ansel, H., et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456 -1457.

ABREVIATURAS

MeCN

Acetonitrila

API ingrediente farmacêutico ativo

BSA N,O -bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida

DBU 1,8 -Diazabiciclo[5.4.0]undec -7 -eno

DIPEA N,N -Diisopropiletilamina eq Equivalente

IPA Isopropanol

IPAc acetato de isopropil

EtOAc ou EA acetato de etil

MeCy₂N	N,N -diciclo hexilmetilamina
2 -MeTHF	2 -Metiltetra hidrofurano
MSA	ácido metano sulfônico
MTBE	terc -butil éter de metil
NMM	N -metilmorfolina
TEA	Trietilamina
TFA	ácido trifluoroacético
TMPH	hidreto de tetrametil piperidina
v/V	Relação de volume
wt. %	percentagem em peso
[0012] A presente invenção proporciona um
processo para	a preparação de compostos de fórmula (X) tai
como salientado no esquema 1 e compostos de fórmula (I)

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6/42 conforme salientado no esquema 2.

Esquema

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em que R¹ e R² são tal como definidos anteriormente no presente caso.

[0013] A síntese compreende uma ou mais das seguintes etapas:

etapa a) a formação do composto (III),

(III);

etapa b) a formação do composto (IV),

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etapa d) a formação do composto (VI),

(VI) ;

etapa e) a formação do composto (VII),

(VII), etapa f) a formação do composto (VIII)

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(VIII);

etapa g) etapa h) a formação do composto (IX),

(IX) ;

a formação do composto de fórmula

etapa i) a formação do composto de fórmula (XII),

em que R¹ é compreendido por H ou Ci -e alquila; R² é compreendido por H ou hidroxi;

etapa j) a formação do composto de fórmula (I) por meio

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10/42 da hidrólise do composto de fórmula (I),

etapa k) a formação do composto de fórmula (XV),

Acid (XV) , em que R¹ é compreendido por H ou Ci -e alquila; R² é compreendido por H ou hidroxi; o ácido é selecionado a partir de ácido glutâmico D, ácido mandélico L, Ácido 1 hidroxi -2 -naftóico, ácido cítrico, ácido 4 aminossalicílico, ácido L -tartárico, ácido hipúrico, ácido malônico, ácido glutárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido 4 -aminobenzóico, ácido 2,5 -dl hidroxibenzóico, ácido L -málico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido (IS, 3R) ( -) - canfórico, ácido pamoico, ácido mucico, ácido palmítico, ácido oleico e ácido lactobiônico;

etapa 1) a formação do composto de fórmula (I) por meio dissociação a partir do composto de fórmula (XV),

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em que R¹ é compreendido por H ou Ci -e alquila; R² é compreendido por H ou hidroxi.

[0014] Outra concretização desta invenção resine no fato de que o composto de fórmula (Ia) também pode ser sintetizado em analogia ao esquema 1 com material de partida racêmico.

[0015] Uma descrição detalhada da presente invenção das etapas de processo é a seguinte:

[0016] Etapa a) a formação do composto (III) .

[0017] O composto (III) é sintetizado na presença de uma base adequada em um solvente adequado com reagente de sulfonização.

[0018] O solvente adequado é selecionado a partir de DCM, CHC1₃, benzeno, THE, 2 -MeTHF, fluorobenzeno, piridina, tolueno e xileno; com particularidade o solvente adequado é compreendido por tolueno.

[0019] A base adequada é selecionada a partir de TEA, DIPEA, TMPH, MeCy₂N, NMM, piridina, K2CO3, Na₂CO₃ e Cs₂CC>3; com particularidade a fase adequada é compreendida por piridina.

[0020] O reagente de sulfonação é selecionado a partir de anidrido alquilsulfônico, cloreto

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12/42 alquilsulfônico, anidrido arilsulfônico e cloreto aril sulfônico, especificamente selecionado a partir de anidrido metanos sulfônico, anidrido 4 -metilbenzeno sulfônico e TÍ20; particularmente o reagente de sulfonação é compreendido por TÍ20.

[0021] A reação é realizada sob -40°C 25°C, com particularidade sob 0°C - 10°C.

	Etapa b)	a formação do	composto (IV).
	[0022]	0 composto	(IV) é sintetizado em	um
solvente	adequado	com reagente	de redução reagente	de
redução.	[0023]	0 solvente	adequado é selecionado	a
partir de	benzeno,	THE, 2 -MeTHF, fluorobenzeno, xileno	e

tolueno; com particularidade o solvente é compreendido por tolueno.

[0024] O reagente de redução é selecionado a partir de boro -hidreto de sódio, boro -hidreto de litio, cianoboro -hidreto de sódio, triacetoxiboro -hidreto e boro -hidreto de tetraalquilamônio (tal como nBu4NBH4), LAH, Red -Al, hidrogenaçãi com Pd/C e Raney Nickle; particularmente oreagente de redução é compreendido por nBu4NBH4.

[0025] A reação é realizada sob -20°C 100°C, com particularidade sob 65°C - 75°C.

[0026] Na presente invenção, tolueno é usado como solvente para a etapa a) a fim de telescopiar a etapa

a) e b) . No procedimento de adição do composto (III) em solução de tolueno em BU4NBH4 a solução é projetada de modo que seja fácil controlar a temperatura de reação da etapa

b) com maior rendimento e menos subproduto.

Etapa c) a formação do composto (V).

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13/42 [0027] O composto (V) e sintetizado na presença de um ácido adequado e em um solvente adequado.

[0028] 0 solvente adequado é selecionado a partir de água, uma mistura de metanol e água, uma mistura de etanol e água e uma mistura de CAN e água; com particularidade o solvente é compreendido por uma mistura de metanol e água.

[0029] O acido adequado é selecionado a partir de HC1, H₂SO₄, H₃PO₄, MSA, TEA, HCOOH, ácido acético e ácido de Lewis (tais como iodo), com particularidade o ácido é compreendido por H₂SO₄.

[0030] A reação é realizada sob -5°C - 50°C, com particularidade sob 5°C - 15°C.

Etapa d) a formação do composto (VI).

[0031] O composto (VI) é sintetizado na presença de uma base adequada com um reagente de acilação e catalisador adequados em um solvente adequado.

[0032] O reagente de acilação adequado é selecionado a partir de anidrido de alquilacil, cloreto de alquilacil, cloreto de arilacil, selecionado especificamente a partir de cloreto de isobutiril, cloreto de acetil, cloreto de metilbenzoil e cloreto de benzoíl; com particularidade o reagente de acilação é compreendido por cloreto de benzoil. A quantidade de reagente de acilação é de 1,0 -2,0 eq., com particularidade 1,4 -1,5 eq.

[0033] O catalisador adequado é selecionado a partir de DMAP, MgCl₂ e Bu₂SnO; com particularidade o catalisador é compreendido por Bu₂SnO. A quantidade de catalisador de 0,001 - 0,2 eq., com particularidade 0,05

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14/42 eq. [0034] Na técnica anterior (por exemplo, Carbohydrate Research; 261 (1994); 149 -156), utiliza -se piridina como solvente que é altamente tóxico e difícil de trabalhar. O DCM usado na presente etapa é ambientalmente mais benigno e operação suscetível de ser ampliada em condições mais benéficas.

[0035] A seleção do catalisador é muito importante no estágio d) para alcançar alta conversão e alta seletividade. Se apenas uma base, como a TEA, é apresentada nesta etapa, a reação resultaria em baixa conversão e baixa seletividade (desejada: subproduto bis protegido = 11: 1) . Embora o DMAP como catalisador possa melhorar a conversão (> 90%), ainda é esperada baixa seletividade (desejada: subproduto bis -protegido = 3: 2) . Surpreendentemente, o Bu2SnO como catalisador mostrou conseguir a conversão quase completa com seletividade significativamente aumentada (desejado: subproduto bis protegido> 97:3).

[0036] O solvente adequado é selecionado a partir de DCM, CHCI3, THE, 2 -MeTHF, tolueno e xileno; com particularidade o solvente é compreendido por DCM.

[0037] A base adequada é selecionada a partir de TEA, DIPEA, NMM, piridina, Na2COs e K2CO3; com particularidade a base é compreendida por DCM.

[0038] A reação é realizada sob -20°C 45°C, com particularidade sob 0°C - 10°C. Etapa e) a formação do composto (VII).

[0039] O composto (VII) é sintetizado na presença de um reagente de sulfonação adequado e uma base

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15/42 adequada em um solvente adequado.

[0040] 0 reagente de sulfonação é selecionado a partir de anidrido alquilsulfônico, cloreto alquilsulfônico, anidrido arilsulfônico e cloreto arilsulfônico, selecionado especificamente a partir de anidrido metanossulfônico, anidrido 4 metilbenzenossulfônico, MsCl e TÍ2O; com particularidade o agente de sulfonação é compreendido por MsCl.

[0041] O solvente adequado é selecionado a partir de DCM, CHC1₃, benzeno, THF, 2 -MeTHF, fluorobenzeno, piridina e tolueno; com particularidade o solvente é compreendido por tolueno.

[0042] A base adequada é selecionada a partir de TEA, DIPEA, TMPH, MeCy₂N, NMM, piridina, K2CO3, Na₂CO₃ e CS2CO3; com particularidade a base adequada é compreendida por TEA.

[0043] A reação é realizada sob -10°C 25°C, com particularidade sob 0°C - 5°C.

[0044] Etapa f) a formação do composto (VIII) .

[0045] O composto (VIII) é sintetizado na presença de uma base adequada em um solvente adequado.

[0046] A base adequada é selecionada a partir de NaOH, KOH, MeONa, MeOK, t -BuOK e t -BuONa; com particularidade a base é compreendida por MeONa.

[0047] O solvente adequado é selecionado a partir de uma mistura de DCM e metanol, uma mistura de DCM e etanol e uma mistura de THF e metanol; com particularidade o solvente é compreendido por uma mistura de DCM e metanol.

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16/42 [0048] A reação é realizada sob -10°C 25°C, com particularidade sob 10°C - 15°C.

Etapa g) a formação do composto (IX).

[0049] O composto de fórmula (IX) é sintetizado na presença de um reagente de Grignard aperfeiçoado com um catalisador.

[0050] O reagente de Grignard é selecionado a partir de MeMgCl, MeMgBr e MeMgl; com particularidade o reagente de Grignard é compreendido por MeMgCl. O reagente de Grignard é adicionado sob -70°C - 30°C, com particularidade sob -5°C - 0°C.

[0051] O catalisador adequado é selecionado a partir de CuCl, Gul e CuBr, com particularidade o catalisador é compreendido por CuCl, com quantidade de 0,05 -0,5 eq., com particularidade de 0,05 eq.

[0052] Etapa h) a formação do composto de fórmula (X).

[0053] O composto de fórmula (X) é sintetizado na presença de um reagente de acilação adequado com um ácido adequado em um solvente adequado.

[0054] O reagente de acilação adequado é selecionado a partir de anidrido alquilacil, cloreto de alquilacil, cloreto de arilacil, selecionado especificamente a partir de AcCl, AC2O; com particularidade o reagente de acilação é compreendido por AC2O.

[0055] O ácido é selecionado a partir de TfOH, MSA, TEA, H2SO4 e uma mistura de AcOH e H2SO4; com particularidade o ácido é compreendido por uma mistura de AcOH e H2SO4, que é 1 -10 %, em peso, de H2SO4 em solução de AcOH, com particularidade 4 %, em peso, de H2SO4 em solução

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17/42 de AcOH.

[0056] O solvente é selecionado a partir de DCM, CHCI3, 2 -MeTHF, tolueno, IPAc e EtOAc; com particularidade o solvente é compreendido por EtOAc.

[0057] A reação é realizada sob -10°C 50°C, com particularidade sob 0°C - 40°C.

[0058] Na técnica anterior (por exemplo, no documento US2016/0194350), esta transformação foi obtida por meio de um processo de duas etapas. A primeira etapa é compreendida pela proteção do álcool secundário desprotegido e a segunda etapa é compreendida por uma desproteção do bis -álcool seguido por proteção in -sítu com grupos acetil. O DCM é usado como solvente em reações semelhantes, mas gera mais impurezas. EtOAc como o solvente usado na etapa h) da presente invenção podería abordar surpreendentemente a questão supracitada e resultar em uma reação mais limpa e fácil.

Etapa i) a formação do composto de fórmula (XII).

[0059] O composto de fórmula (XVI) é sintetizado na presença de um ácido adequado em um solvente adequado.

[0060] O ácido de Lewis adequado é selecionado a partir de TMSOTf e TMSI e HI, com particularidade o ácido é compreendido por TMSOTf, com a quantidade de 0,05 -1,2 eq., com particularidade 0,05 eq.

[0061] O solvente adequado é selecionado a partir de DCM, CHC1₃, benzeno, THF, 2 -MeTHF, fluorobenzeno, xileno, 2,4 -dioxano e tolueno; com particularidade o solvente é compreendido por tolueno.

Etapa j) a formação do composto de fórmula (I)

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18/42 por meio de hidrólise do composto de fórmula (I).

[0062] O composto de fórmula (I) é sintetizado na presença de uma base adequada em um solvente adequado com ou sem um catalisador de transferência de f ase.

[0063] A base adequada é selecionada a partir de NaOH, KOH, MeONa, MeOK, K2CO3 e NH3.H2O; com particularidade a base é compreendida por K2CO3.

[0064] A reação é realizada no solvente selecionado a partir de metanol, etanol, uma mistura de metanol e etanol, uma mistura de THF e metanol, e uma mistura de 2 -MeTHF e metanol; com particularidade o solvente é compreendido por uma mistura de 2 -MeTHF e metanol. A relação da mistura de solvente é selecionada a

partir de 1:1,	1:2, 1: 5, 1:	: 10,	10:1, 5:1 e 2:1,	com
particularidade	a relação da	mistura de solvente de	2 -
MeTHF e metanol [0065]	é compreendida por 5: 0 catalisador de	1. transferência de	fase
é selecionado a	partir de PEG	-200,	PEG -400 e PEG -	600;

com particularidade o catalisador de transferência de fase é compreendido por PEG -400.

[0066] A reação é realizada sob 0°C - 45°C, com particularidade sob 25°C - 35°C.

Etapa k) a formação do composto de fórmula (XV).

[0067] O composto de fórmula (XV) é sintetizado na presença de um ácido adequado em um solvente orgânico adequado.

[0068] O acido adequado é selecionado a partir de ácido D glutâmico, ácido L -mandélico, ácido 1 hidroxi -2 -naftóico, ácido cítrico, ácido 4

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19/42 aminossalicilico, ácido L -tartárico, ácido hipúrico, ácido malônico, ácido glutárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido 4 -aminobenzóico, ácido 2,5 -di hidroxibenzco, ácido L -málico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido (IS, 3R) ( -) - canfórico, ácido pamóico, ácido múcico, ácido palmítico, ácido oleico e ácido lactobiônico; com particularidade o ácido é selecionado a partir de ácido 1 -hidroxi -2 -naftóico, ácido cítrico, ácido 4 -aminossalicilico, ácido L tartárico, ácido 2,5 -di -hidroxibenzóico; mais particularmente, o ácido é compreendido pelo ácido cítrico.

[0069] O solvente adequado é selecionado a partir de MeOH, EtOH, n -propanol, IPA, MeCN, acetona, THE, tolueno; com particularidade o solvente é compreendido por MeCN. A fim de aperfeiçoar a pureza do composto de fórmula (XV) , um aditivo pode ser adicionado ao solvente, em que o aditivo é compreendido por água com uma relação de volume para solvente (Vá_gua/V_soivente) de 0, 005 -0, 015, com particularidade de 0,005.

[0070] A Etapa k) é da maior importância para todo o processo em termos de aperfeiçoamento de pureza. Na presente invenção, a etapa h) , i) e j) é telescópica sem isolamento sólido. A pureza típica do composto de fórmula (I) em bruto é de cerca de 75 -90%. Diferentes métodos de purificação e isolamento foram tentados. A cristalização direta do composto de fórmula (I) em bruto foi experimentada sob várias condições que não proporcionam precipitação ou precipitação com baixo rendimento. A purificação em coluna de gel de silicone para melhorar a pureza do composto em bruto para 90 -95%, seguida de

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20/42 cristalização, proporciona um rendimento aceitável, mas este processo é inadequado para a fabricação em escala técnica. Finalmente, a formação do composto de fórmula (XV) com ácido cuidadosamente selecionado (como ácido cítrico) e sistema de solventes (como água e CH3CN, V água / V_MecN = 0,005) surpreendentemente proporciona um processo eficiente e confiável para a fabricação em escala técnica. O sistema de solvente desenvolvido na etapa k) da presente invenção proporciona alto rendimento e bom efeito de purga quanto a impurezas.

Etapa 1) a formação do composto de fórmula (I) por meio de dissociação a partir do composto de fórmula (XV).

[0071] O composto de fórmula (I) nesta etapa é sintetizado por meio de reação de dissociação na presença de uma base adequada em um solvente adequado, seguida por procedimento de recristalização.

[0072] A base adequada usada na reação de dissociação é selecionada a partir de NazCCç, K2CO3, NaHCOs, KHCO3, NaOH e KOH; com particularidade a base é compreendida por Na2CO3.

[0073] O solvente adequado usado na reação de dissociação é selecionado a partir de IPAc, EtOAc, MTBE, tolueno, THE, 2 -MeTHF; com particularidade o solvente é compreendido por IPAc.

[0074] A recristalização é realizada em um solvente adequado sob 20°C - 70°C, com particularidade sob 40°C - 50°C, durante 2 -48 h, com particularidade durante 19 h.

[0075] O solvente adequado usado no

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21/42 procedimento de recristalização é compreendido por uma mistura de água e um solvente orgânico, em que o solvente orgânico é selecionado a partir de MeOH, EtOH e n propanol, com particularidade o solvente orgânico é compreendido por EtOH. A percentagem em peso adequada de solvente orgânico em água (%, em peso, ) é compreendida por 0 -30%, em peso, com particularidade 7,8 %, em peso.

[0076] De acordo com outra concretização, o solvente adequado usado no procedimento de recristalização é compreendido por uma mistura de um solvente orgânico polar e um solvente orgânico não polar; em que o solvente polar orgânico é selecionado a partir de MeOH, EtOH, n propanol e n -butanol; o solvente orgânico não polar é selecionado a partir de n -heptano e n -hexano; com particularidade, o solvente usado no procedimento de recristalização é compreendido por uma mistura de n propanol e n -heptano. A percentagem de peso adequado do solvente polar na mistura de solventes é de 0 -80%, em peso, com particularidade 60 -75%, em peso, com maior particularidade 60%, em peso.

EXEMPLOS [0077] A invenção será mais amplamente compreendida pela referência aos exemplos expostas em seguida. Não obstante, os mesmos não deverão ser considerados como limitativos do escopo da invenção.

Exemplo 1 Sulfonato de [(3aR,5R,6S,6aR) -5 -[(4R) -2,2 -dimetil -1,3 -dioxolan -4 -il] -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro[2,3 -d][1,3]dioxol -6 -il] trifluorometano (composto III)

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F [0087] Um reator revestido de vidro de 1500 L foi carregado com (3aR,5S,6S,6aR) -5 —[(4R) -2,2 -dimetil 1,3 -dioxolan -4 -il] -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro[2,3 -d] [l,3]dioxol -6 -oi (composto (II), 60.0 kg, 231 mol), tolueno (600 L) and piridina (36.4 kg, 460 mol) sob 5°C -15°C. Depois de resfriada para 0°C -10°C, a mistura de reação foi então carregada com TÍ2O (78.0 kg, 276 mol) gota a gota sob 0°C -10°C durante 2 horas e submetida a agitação sob 0°C -10°C durante outras 4 horas. A reação foi então finalizada por meio de adição de água (180 L) sob 0°C -10°C lentamente. Depois de separação de fases, a fase orgânica foi lavada com AcOH a 10% (240 L, três vezes), sat. NaHCOs (240 L, duas vezes) e água (180 L) , submetida a secagem com NazSCú (60 kg) durante 4 horas. O sólido foi removido por meio de filtração a vácuo e a torta úmida foi lavada com tolueno (30 L). A fase orgânica combinada (solução A) foi usada para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

Exemplo 2 (3aR,5S,6aR) -5 -[(4R) -2,2 -dimetil -1,3 -dioxolan -4 -il] -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d][1,3] dioxol (composto (IV))

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Q—i [0088] Um reator revestido de vidro de 3000 L foi carregado com nBmNBHí (119 kg, 462 mol) e tolueno (240 L) sob 5°C -15°C. Depois de aquecida para 65°C -75°C, à mistura de reação foi então adicionada a solução A proveniente da etapa anterior gota a gota enquanto a temperatura de reação era controlada para 65°C -75°C. Depois da adição, a mistura de reação foi submetida a agitação sob 65°C -75°C durante 8 horas e então resfriada para 0°C -10°C, finalizada por meio de adição de água (600 L) lentamente enquanto a temperatura da mistura era controlada sob 0°C -10°C. A mistura resultante foi então submetida a agitação sob 0°C - 10°C durante outra hora mais. Depois da separação de fases, a fase aquosa foi extraída com 1:1 tolueno / n -heptano (600 L, duas vezes) . A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa de NaCl a 20% (200 L), então concentrada para formar um óleo (64,0 kg; 50,4 kg composto (IV) baseado no resultado de ensaio) que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

Exemplo 3 (IR) -1 - [ (3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d][1,3] dioxol -5 -il] etano -1,2 -diol (composto (V))

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[0089] Um reator revestido de vidro de 3000 L foi carregado com (3aR,5S,6aR) -5 —[(4R) -2,2 -dimetil -1,3 -dioxolan -4 -11] -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro[2,3 -d] [1,3] dioxol (composto (IV), 64,0 kg em bruto, 50.4 kg por peso de ensaio, 206 mol) e metanol (830 L) sob 5°C -15°C. À mistura de reação foi então adicionada solução aq.a 0,8% de H2SO4 (224 L) enquanto a temperatura de reação era controlada sob 5°C -15°C. Depois da adição, a mistura de reação foi aquecida a 25°C -30°C e submetida a agitação sob esta temperatura durante 16 horas, então resfriada para 10°C -20°C e finalizada por meio de adição de solução de NaOH 2N (~20 kg) para ajustar para pH = 7 8. A mistura de reação foi concentrada para se removerem todos os voláteis e o resíduo restante foi carregado com DCM (900 kg), e a solução orgânica resultante foi submetida a secagem com NazSO4 (250 kg) durante 8 horas. O sólido foi removido por meio de filtração a vácuo e a solução (34,1 kg de composto (V) em peso ensaio) foi usada para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

Exemplo 4 [(2R) -2 -[ (3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro[2,3 -d][1,3]dioxol -5 -il] -2 -hidroxi -etil] benzoato (composto (VI))

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[0090] Em um reator revestido de vidro de 1500 L foi carregado com (IR) -1 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro[2,3 -d][l,3]dioxol -5 il]etano -1,2 -diol (composto (V), 63,9 kg em peso de ensaio, 313 mol) em solução de DCM, TEA (47,5 kg, 318 mol) e BuzSnO (3,9 kg, 15,7 mol, 0,05 eq) . Depois de resfriada para -10°C -0°C, a mistura de reação foi então carregada com BzCl (61,8 kg, 440 mol, 1,4 eq) gota a gota sob -10°C - 0°C, então submetida a agitação sob 0°C -10°C durante 1 hora. A reação foi finalizada por meio de adição de água (50 L) sob - 10°C - 15°C lentamente, então neutralizada com 2 N aq. HC1 (~9 L) para ajustar para pH =6-7 sob -10°C 15°C e submetida a agitação durante 20 minutos. Depois da separação de fases, a fase orgânica foi lavada com sat. NaHCCh (100 L) e 20% NaCl (100 L). A fase orgânica resultam te foi submetida a secagem com NazSCh (25 kg) durante 8 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um chumaço de Celite (20 kg) e a solução orgânica foi concentrada sob vácuo para que fossem removidos todos os voláteis. A mistura em bruto resultante foi suspensa em EtOAc (128 L) e n -heptano (512 L) sob 15°C -25°C, então aquecida a 50°C e submetida a agitação durante 2 horas. A mistura de reação foi então resfriada para 10°C - 20°C durante 2 horas e submetida a agitação sob esta temperatura

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26/42 durante 1 hora. A suspensão foi separada por meio de centrifugação e a torta úmida foi submetida a secagem em forno in vacuum (30 mmHg, 50°C) durante 18 horas para se proporcionar o composto (V) (66,5 kg, rendimento de 69,0%).

[0091] Composto (VI) : NMR (400 MHz, DMSO) □ ppm: 8,05 -8, 08 (m, 2H) , 7,61 (m, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 5,85 (d, J= 3,60 Hz, 1H), 4,80 (t, J= 4,20 Hz, 1H), 4,47 -4,52 (dd, J= 11,40, 3,60 Hz, 1H), 4,32 -4,39 (m, 2H), 4,21 4,26 (m, 1H), 2,53 (br,s,, 1H), 2,11 -2,17 (dd, J= 13,20, 4,50 Hz, 1H), 1,92 -2,02 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,34 (s, 3H) .

Exemplo 5 [(2R) -2 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro[2,3 -d][1,3]dioxol -5 -il] -2 -hidroxi -etil] benzoato (composto (VII))

[0092] Em um reator de 300 L revestido internamente com vidro carregaram-se [(2R) -2 [(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] -2 -hidroxi -etil] benzoato (composto (VI), 25 kg, 81,1 mol), DCM (250 L), DMAP (198 g, 1,62 mol) e TEA (12,3 kg, 82,4 mol) . Depois de resfriada para 0°C - 5°C, a mistura de reação foi então carregada com MsCl (11,2 kg, 97,8 mol) sob 0°C -5°C durante 2 horas e submetida a agitação sob 0°C - 5°C durante 1 hora. A reação

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27/42 foi então finalizada por meio de adição de água (50 kg) sob 0°C - 10°C. A mistura de reação foi então carregada com 1 N HC1 (~12 L) para ajustar para pH = 5 - 6 e submetida a agitação durante 20 minutos. Depois da separação de fases, a fase orgânica foi lavada com NaHCOs sat. (50 L) e NaCl a 20% (50 L) . A fase orgânica resultante foi submetida a secagem com Na₂SO4 (20 kg) durante 2 horas. O sólido foi removido por meio de filtração a vácuo e a solução orgânica foi usada na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

Exemplo 6 (3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -5 -[(2S) -oxiran -2 -il] 3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d][1,3] dioxol (composto (VIII) )

[0093]

Em um reator de 300 L revestido internamente com vidro carregaram-se MeOH (50 L) e NaOMe (9,8 kg, 181 mol) . Depois de resfriada para 5°C -10°C, a mistura de reação foi carregada com [(2R) -2 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] -2 -hidroxi -etil] benzoato (composto (VII)) em solução de DCM proveniente da ultima etapa gota a gota sob 5°C - 10°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 10°C -15°C durante 2 horas e então finalizada por meio de adição de água (100 L) . Depois da separação de fases, a fase aquosa foi extraída com DCM (50 L) e a fase orgânica combinada foi lavada com NaCl a 20% (50 L) , e então concentrada sob vácuo para que fossem removidos todos

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28/42 os voláteis. 0 residual foi então purificado por meio de cromatografia de coluna para se proporcionar o composto em bruto (VIII) (8,4 kg). 0 composto em bruto (VIII) foi então suspenso em n -heptano (5 L) . Filtração a vácuo e a torta úmida foi submetida a secagem sob vacuo durante 8 horas para se proporcionar o composto (VIII) (7,76 kg, rendimento de 51%) . 0 tempo de reação e a temperatura são da maior importância para esta etapa, caso contrário, a reação para formar o adutor metoxi do epóxido teria lugar.

[0094] Composto (VIII): ~H NMR: (300 MHz, CDCI3) ôppm: 5,87 (d, J = 3,76 Hz, 1H) , 4,77 (t, J = 4,00 Hz, 1H), 4,20 -4,28 (m, 1H), 3,14 -3,20 (m, 1H), 2,83 -2,88 (m, 1H), 2,63 (dd, J= 5, 00, 2,80 Hz, 1H) , 2,09 (dd, J = 12,00, 4, 00 Hz, 1H) , 1, 69 -1,79 (m, 1H) , 1,52 (s, 3H) , 1,34 (s, 3H).

Exemplo 7 (IS) -1 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d][1,3] dioxol -5 -il]propan -1 -ol (composto (IX))

[0095] Em um reator de 300 L revestido internamente com vidro carregaram-se CuCl (520 g, 5,25 mol. 0,05 eg) e THF (71 kg) . Depois de resfriada para -5°C 0°C, a mistura de reação foi carregada com 3N MeMgCl em THF solução (46 kg) gota a gota sob -5°C - 0°C e então submetida a agitação durante 30 minutos sob -5°C - 0°C. Então (3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -5 —[(2S) -oxiran -2 -11]

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-3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol (composto (VIII), 19,3 kg, 104 mol) em solução de THE (71 kg) fol adicionado lentamente sob 0°C -10°C. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 1 hora sob 0°C - 10°C, então adicionada em um reator de 1000 L revestido internamente com vidro que continha NH₄C1 aq. (13.5 kg em 121,15 kg água) solução sob 0°C -5°C durante 2 horas, extraída com EtOAc (90 kg) duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com solução aq. de ΝΗ3Ή2Ο a 5% (7,5 kg), solução aq. de ΝΗ3Ή2Ο a 5% (2,5 kg) e solução aq. de NaCl 15,6% (30 kg) duas vezes. A fase orgânica foi então concentrada sob vácuo para que fossem removidos todos os voláteis. O resíduo foi então carregado com n -heptano (5,13 kg), e a mistura resultante foi submetida a agitação sob 50°C durante 30 minutos para formar uma solução transparente, que foi resfriada lentamente para 20°C - 30°C durante 4 horas, e então além disso resfriada para 0°C 5°C durante 2 horas. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 0°C - 5°C durante 30 minutos, então o sólido foi removido por meio de filtração a vácuo e a torta úmida foi submetida a secagem em forno a vácuo (~30 mmHg, 50°C) durante 6 horas para se proporcionar o composto (IX) (4,77 kg, 87,8% de rendimento), [0096] Composto (IX) : NMR (4 00 MHz, CDCI3) δ ppm: 5,83 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 4,81 - 4,73 (m, 1H), 4,26 -4,19 (m, 1H) , 3,91 -3,82 (m, 1H) , 2,08 -2,02 (m, 1H) , 1,93 - 1,89 (m, 1H) , 1,54 (s, 3H) , 1,49 -1,39 (m, 2H) ,

1,34 (s, 3H), 1,02 (t, J= 7,53 Hz, 3H).

Exemplo 8 [(3R,5S) -5 —[(IS) -1 -acetoxipropil] -3 -hidroxi -tetra

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30/42 hidrofuran -2 -il] acetato (composto (Xa))

[0097] Um reator de 500 L revestido internamente com vidro foi carregado com (IS) -1 [(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] propan -1 -ol (14,8 kg, 73,2 mol) e EtOAc (72,3 kg). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 30°C - 35°C durante 30 minutos então resfriada para 0°C - 10°C durante 60 minutos. Então AC2O (26,9 kg, 2 63 mol) e uma pré -mistura de H2SO4 em solução de AcOH (0,356 kg H2SO4 em 8,90 kg de AcOH, ou 4 %, em peso, H2SO4 em AcOH) foram adicionados sob 0°C -10°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 0°C - 10°C durante outros 30 minutos então aquecida a 35°C - 40°C e mantida sob esta temperatura durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C - 10°C e finalizada por meio de adição de solução aq. de Na2COs a 20%. (50 L) lentamente enquanto a temperatura da mistura era controlada sob 10°C - 20°C. Depois da separação de fases, a fase aquosa foi extraída por meio de EtOAc (15 L, duas vezes) . A fase orgânica combinada foi lavada com solução aq. de NaCl a 15,6% (10 L, duas vezes), então concentrada para formar um óleo (7,0 kg (5,74 kg composto (Xa) por ensaio)) que foi usada na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

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Exemplo 9 [(2R,3R,5S) -5 -[(IS) -1 -acetoxipropil] -2 -(5 -amino -2 oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) tetra hidrofuran -3 -il] acetato (composto (Xlla))

[0098] Um reator de 500 L revestido internamente com vidro foi carregado com 5 -amino -3H tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona (8,74 kg, 52,0 mol, 0,94 eq) e tolueno (75,7 kg). A mistura de reação foi aquecida a 110°C e certa quantidade de tolueno (37.9 kg) foi removida. Depois de resfriada a 75°C - 80°C, a mistura de reação foi carregada com BSA (25,6 kg, 126 mol, 2.3 eq) durante um período de 40 minutos. A mistura de reação foi então submetida a agitação sob 75°C - 80°C durante 2 horas, então TMSOTf (1.12 kg, 5,04 mol, 0.05 eq)) foi adicionado, seguido por adição de [(3R,5S) -5 — [ (IS) -1 -acetoxipropil] -3 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] acetato (15,97 kg, 55,4 mol) em solução de tolueno (47 kg) durante um período de 45 minutos enquanto se mantinha a temperatura sob 75°C 80°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 75°C - 80°C durante 6.5 horas então resfriada para 0°C - 10°C e finalizada por meio de adição de água (152.4 kg) sob 0°C 10°C, seguido por adição de IPAc (77.4 kg) . Depois da separação de fases, a fase aquosa foi extraída novamente com IPAc (38,7 kg) . A fase orgânica combinada foi lavada com água (42,6 kg), solução aq. de NaCl a 15,6% (42.6 kg),

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32/42 e concentrada in vacuum. 0 resíduo foi dissolvido em 2 MeTHF (10.0 kg), então concentrado novamente, este processo foi repetido uma vez. O produto em bruto foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

Exemplo 10 [(IS) -1 -[(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato (composto (Ib))

[0099] Um reator de 100 L com revestimento interno de vidro foi carregado com [(IS) -1 -[(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato (composto (XII), 8,80 kg, 22,2 mol) em solução 2 -MeTHF (6,12 kg) proveniente da última etapa, 2 -MeTHF (35,66 kg), pó de K2CO3 (12,47 kg, 90,2 mol), PEG -400 (0, 895 kg) e MeOH (6,97 kg). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 30°C - 35°C durante 11 horas e o sólido foi removido através de filtração por vácuo, a torta úmida foi lavada com IPAc (20,2 kg) e o filtrado combinado foi lavado com água (10 kg), solução aquosa de NaCl a 15,6% (10 kg). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para que fossem removidos todos os voláteis e o resíduo foi dissolvido em MeCN (69,5 kg) . A mistura resultante foi usada na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

Exemplo 11

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Acetato de ácido [(IS) -1 -[(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il)

-4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] cítrico (composto (XVa))

[00100]

A mistura proveniente da última etapa no Exemplo 10 foi aquecida a 45°C - 52°C e submetida a agitação sob 45°C - 52°C durante 30 minutos. A mistura foi então carregada com monohidrato de ácido cítrico (4,67 kg, 22,2 mol) e água (0,440 kg,Vá_gUa r/ V_MecN=0, 005) . A mistura resultante foi submetida a agitação sob 45°C - 52°C durante 4 horas então resfriada a 0°C durante 10 horas. 0 sólido foi separado por meio de centrífuga e a torta úmida foi lavada com MeCN (1.0 kg), e submetida a secagem em forno a vácuo (30 mmHg, 40°C) durante 32 horas para se proporcionar o composto (XVa) (9,04 kg, 74,5% de rendimento). A relação do composto (Ib) e ácido cítrico do composto (XVa) foi 1:1 com base nos dados de NMR.

[00101] Composto (XVa) : ²Η NMR (4 00 MHz, de DMSO) δ ppm: 8,34 (s, 1H) , 6,91 (br, s, , 2H) , 5,82 (s,1H) ,

5, 46 -5, 58 (m, 1H) , 4,70 -4,82 (m, 2H) , 4,14 -4,23 (m,1H) ,

2,60 -2,80 (m, 4H), 2,42 -2,48 (m, 1H), 1,98 (s, 3H),1,78

-1,88 (m, 1H) , 1,55 -1,70 (m, 1H) , 1,34 -1,49 (m, 1H) ,0,82 (t, J = 7,40 Hz, 3H) , MS observado. (ESI + ) [(M+H)+]: 355.

Exemplo 12

A triagem do ácido de o composto de fórmula (XV) [00102] A formação do composto de fórmula (XV)

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34/42 ou Composto (XVa) é essencial para o aumento de escala e controle de qualidade do composto de fórmula (I) ou (Ia), que requer um projeto abrangente para a escolha do sistema de ácido e solvente para se obter uma recuperação e qualidade otimizadas do composto.

Triagem inicial:

[00103] A um frasco de 2 mL Crystal -16 (Technobis Crystal -16) foi adicionado [ (IS) -1 [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -ii) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -ii] propil] (20 mg, 0,056 mmol), o ácido (1,0 eq) e solvente orgânico (200 pL) . A mistura foi aquecida a 50°C então resfriada lentamente para 10°C sob uma taxa de resfriamento constante sob 0,2°C/min. A suspensão foi separada por centrifugação. O resultado foi resumido na tabela 1.

Tabela 1.Composto (XVa) Triagem em MeCN

Ácido	Resultados do composto de fórmula (XV) Formação
Ácido 1 -Hidroxi -2 -naftoico	Sim
Ácido cítrico	Sim
Ácido 4 - Aminossalieilico	Sim
Ácido L -tartárico	Sim
Ácido 2,5 -Dihidroxibenzoico	Sim

[00104] Com base nos dados acima, uma mistura de reação tem maior solubilidade em acetona. Deste modo, uma formação do composto (XVa) com ácido cítrico em MeCN e

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35/42 ácido l-Hidroxi-2-naftóico em MeCN foi escolhida para maior escala com análise de pureza.

[00105] Um reator de tubo de ensaio Easy-Max de 10 mL (Mettler -Toledo EasyMax) foi carregado com [ (IS) -1 [ (2S, 4R, 5R) -5- (5-amino-2-oxo-tiazolo [4, 5-d] pirimidina-3-il) -4-hidroxi-tetra-hidrofurano-2-il] propil] (250 mg, 91,66% de pureza, 0,80 mmol), o ácido (1,0 eq) e MeCN (2,5 mL) . A mistura foi aquecida a 50°C e depois lentamente resfriada para -10°C sob uma taxa de resfriamento constante de 0,2°C / min. Se uma suspensão foi formada, o sólido foi isolado por filtração a vácuo e a pureza foi testada por UPLC. Os resultados estão resumidos na Tabela 3:

Tabela 3. Otimização para o composto de formação de fórmula (XV)

Ácido	Resultado
Formação de suspensão	Resultado de UPLC
Ácido cítrico	Sim	Mistura de reação completa solidificada
Ácido 1 -Hidroxi - 2 -naftoico	Sim	96,34%

[00106] Com base nos dados da tabela 3, a condição experimental de formar composto (XV) com ácido cítrico em MeCN foi testada novamente com quantidade de solvente aumentada.

[00107] Um balão de vidro de fundo redondo de 250 mL foi carregado com [ (IS) -1 -[(2S,4R,5R) -5 -(5

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36/42 amino -2 -oxo -tiazolo[4,5 -d]pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] (5.10 g, 16.3 mmol, 91,66% de pureza), mono-hidrato de ácido cítrico (2,82 g, 14,7 mmol) e MeCN (102 mL) . A mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante a noite. Ο sólido foi isolado por meio de filtração a vácuo e uma torta úmida foi submetida a secagem em estufa de vácuo a 40°C durante a noite para produzir 8,9 g de sólido de cor branca (68,8% de rendimento, 97,31% de pureza).

[00108] Com base no resultado acima, otimização adicional foi realizada com foco em aperfeiçoar ainda mais a pureza do produto. A adição de água como co-solvente foi utilizada para influenciar a pureza e recuperação do produto, outro estudo foi realizado para analisar o impacto do processo de diferentes teores de água.

[00109] Um balão de vidro de 500 mL de fundo redondo foi carregado com [ (IS) -1 -[(2S,4R,5R) -5 -(5 amino -2 -oxo -tiazolo[4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] (10,0 g, 86,72% de pureza, 32.0 mmol), mono hidrato de ácido cítrico (5,83 g, 27,8 mmol), MeCN (200 mL) e água (vide Tabela 4). A mistura foi aquecida lentamente para 50°C então resfriada lentamente para -10°C sob uma taxa de resfriamento constante de 0,2°C/min. Na eventualidade de se formar uma suspensão, o sólido foi isolado por filtração a vácuo e a torta úmida foi submetida a secagem em forno a vácuo sob 50°C durante 24 horas para se proporcionar o produto. O resultado encontra-se sumariado na Tabela 4.

Tabela 4. Estudo de Efeito da Água

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37/42

Água (V/V) *	Pureza do produto (UPLC)	Rendimento
0, 015	98,0%	64, 0%
0, 005	95, 9%	67,2%

* relação de volume para MeCN [00110] Como há mais duas operações de recristalização nas etapas seguintes, a recuperação mais alta é mais favorável nesta etapa. Com base nos resultados acima, a formação de composto (XVa) adicionando-se 0,9 eq de ácido cítrico mono-hidratado em 20 volumes de MeCN e 0,1 volume de água foi selecionada para aumento de escala.

Exemplo 13

Preparação de acetato de [(IS) -1 -[(2S,4R,5R) -5 -(5 amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] (composto (Ib)) a partir da dissociação do composto (XVa)

[00111] Um reator de 50 L com camisa de vidro foi carregado com Na2COs (0,819 kg, 7,73 mol) e água (19,8 kg) . A mistura foi submetida a agitação sob 20°C - 30°C durante 30 minutos e então IPAc (18,2 kg) e acetato de ácido [ (IS) -1 -[(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] cítrico (3,0 kg, 5,49 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi submetida a agitação durante outras 3 horas sob 20°C - 30°C. Depois da separação de fases, a

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38/42 fase orgânica foi lavada com solução aq. sat. de NazCCg

(20,2 kg)	, água (20,0 kg)	, solução	aq. sat. de	NaCl (21,7
kg). Es	sa extração foi	repetida	duas vezes.	A	solução
orgânica	foi concentrada	sob vácuo	para remover	o	volátil

para proporcionar uma solução em bruto (13,04 kg), à qual foi então adicionado IPAc (6,05 kg) . A mistura de reação foi então aquecida para 40°C - 50°C e submetida a agitação durante 1 hora, seguida por adição de n -heptano (8,05 kg) lentamente e a mistura resultante foi submetida a agitação sob 40°C - 50°C durante outras 12 horas. Depois de resfriada lentamente para 0°C - 10°C durante um periodo de 4 horas e submetida a agitação sob 0°C - 10°C durante 30 minutos, n -heptano (10.1 kg) foi adicionado e a mistura resultante foi mantida sob 0°C - 10°C durante 2 horas, a suspensão foi separada por meio de filtração a vácuo e a torta úmida foi lavada com n -heptano (6 kg). A torta úmida foi submetida a secagem sob estufa a vácuo (30 mmHg, 45 °C) durante 19 horas para se proporcionar o composto em bruto (Ib) (3,15 kg).

[00112] Um reator de 50 1 com camisa de vidro foi carregado com água (35,65 kg), EtOH (3,00 kg, 7,8%, em peso, para água) e composto em bruto (Ib) (3.15 kg) . A mistura foi aquecida a 40°C - 50°C e submetida a agitação durante 19 horas. Então depois de resfriada para 0°C - 10°C durante 4 horas, formou-se uma suspensão e foi separada por meio filtração a vácuo, e a torta úmida foi lavada com água (5,00 kg) duas vezes. A torta úmida foi submetida a secagem em estuda a vácuo (30 mmHg, 50°C) durante 24 horas para se proporcionar acetato de [(IS) -1 -[(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -11) -4 -hidroxi

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39/42 tetra hidrofuran -2 -il] propil] (2,76 kg, pureza de 99, 43%, rendimento de 47,3%) .

[00113] Composto (lb) : NMR (4 00 MHz, de DMSO) δ ppm: 8,34 (s, 1H) , 6,91 (br, s, , 2H) , 5,82 (s, 1H) , 5, 46 -5, 58 (m, 1H) , 4,70 -4,82 (m, 2H) , 4,14 -4,23 (m, 1H) , 2,42 -2,48 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,78 -1,88 (m, 1H), 1,55 -1,70 (m, 1H) , 1,34 -1,49 (m, 1H) , 0,82 (t, J = 7,40 Hz, 3H) . MS observado. (ESI ⁺ ) [(M+H)+]: 355.

Exemplo 14

Preparação alternativa de acetato de [(IS) -1 -[(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) 4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] (composto (lb)) a partir de dissociação do composto (XVa)

[00114] Um reator de 1 L com camisa de vidro foi carregado com carbonato de sódio (16,5 g, 155,1 mmol) e água (395 g) . A mistura foi submetida a agitação sob 20 30°C durante 30 minutos e então EtOAc (317,3 g) e acetato de ácido [(IS) -1 -[(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] cítrico (50 g, 91,45 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi submetida a agitação durante outras 2 horas sob 35 - 45°C. Depois da separação de fases, a fase orgânica foi lavada com solução aq. sat. de NaCl (185.5 g) . Depois da segunda separação de fases, foi realizada uma destilação sob vácuo para a fase

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40/42 orgânica. Durante esta destilação, n-propanol (325 g) foi adicionado pouco a pouco, enquanto o nível de líquido foi mantido constante. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo até ser atingida uma massa total de 140 g. Sob pressão atmosférica, a mistura de reação foi aquecida a 60-65°C e n-heptano pré-aquecido (60-65°C) (76,0 g) foi adicionado. A solução transparente foi resfriada para 50 -55°C, seguida por adição de acetato de [ (IS) -1 [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo[4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] (0,51 g) , que serviu como material de semente. A temperatura foi mantida a 50-55°C durante 4 horas. Em seguida, a suspensão foi resfriada para 0-5°C em 5 horas e mantida sob 0-5°C durante mais 12 horas. A suspensão foi separada por filtração a vácuo e a torta úmida foi lavada com uma mistura de n-propanol (45,1 g) e n-heptano (30,2 g), depois submetida a secagem em estufa a vácuo (25 mbar, 50°C) durante 16 horas para se proporcionar (Ib) (26,3 g, pureza de 99,8%, 80,6% de rendimento).

Exemplo 15

Acetato de [(2R,3R,5S) -5 —[(IS) -1 -acetoxipropil] -2 -(5 -amino -2,7 -dioxo -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) tetra hidrofuran -3 -il] (composto (XVII))

[00115]

Um balão de vidro de fundo redondo de

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41/42

250 mL foi carregado com 5 -amino -3,6 -di-hidrotiazolo[4,5 -d]pirimidin -2,7 -diona (4,3 g, 22,9 mmol) e tolueno (80,5 g) . A mistura de reação foi aquecida a 110°C e removeu-se uma certa quantidade de tolueno (50 g). Depois de resfriada a 75°C -80°C, a mistura foi carregada com BSA (13,9 g, 68,6 mmol) durante um periodo de 30 minutos. Em seguida, a mistura foi submetida a agitação sob 75°C-80°C durante 2 horas, depois adicionou-se TMSOTf (0,254 g, 1,14 mmol, 0,05 eq), seguido da adição de acetato de [(3R, 5S) -2-acetoxi 5- ( 1-acetoxipropil) tetra-hidrofurano-3-il] (7,91 g, 27,4 mmol) em tolueno (37,2 g) solução durante um periodo de 30 minutos mantendo-se a temperatura a 75°C -80°C. A mistura foi submetida a agitação sob 75°C -80°C durante 6,5 horas e depois resfriada a 0°C -10°C e extinta pela adição de água (38 g) a 0°C -10°C, seguida pela adição de IPAc (35,0 g). Depois da separação de fases, a fase aquosa foi extraída com IPAc (35,0 g) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (38,0 g) , solução aq. de NaCl a 15,6% (40.5 g), e concentrada in vacuum. O resíduo foi dissolvido em 2 -MeTHF (20.6 g) , e então concentrado novamente, este processo foi repetido uma vez. O produto em bruto foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

Exemplo 16

Acetato de [ (IS) -1 -[(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2,7 -dioxo

-6H -tiazolo[4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] (composto (XVIII))

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[00116] Um balão de vidro de fundo redondo de 250 mL foi carregado com acetato de [(IS) -1 -[(2S,4R,5R) 5 -(5 -amino -2,7 -dioxo -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] (6,0 g, 14,4 mmol) em 2 -MeTHF (20,6 g) solução proveniente da última etapa, 2 -MeTHF (32,6 g), pó de K2CO3 (2,58 g, 18,7 mmol), PEG -400 (0, 06 g) e MeOH (9,5 g) . A mistura de reação foi submetida a agitação sob 20°C - 25°C durante 20 horas e o sólido foi removido através de filtração a vácuo. A torta úmida foi lavada com IPAc (28,0 g) e o filtrado combinado foi lavado com água (45,0 g), solução aquosa de NaCl a 15,6% (40,0 g). A fase orgânica foi concentrada sob vacuo para que fossem removidos todos os voláteis e o resíduo foi purificado por meio de coluna de silica gel que foi eluída com DCM / MeOH 30/1 (v/v) . A fração coloidal foi concentrada sob vácuo para se remover a totalidade do solvente a fim de se proporcionar o composto (XVIII) (2,5 g, 46,3% de rendimento).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I),

(I) , em que

R¹ é compreendido por H ou Ci -6 alquila ;

R² é compreendido por H ou hidroxi;

ou enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável do mesmo;

que compreende uma ou mais das seguintes etapas: etapa a) a formação do composto (III),

(III);

etapa b) a formação do composto (IV),

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2/10

(IV) ;

etapa c) a formação do composto (V),

(V) ;

etapa d) a formação do composto (VI),

(VI) ;

etapa e) a formação do composto (VII),

(VII), etapa f) a formação do composto (VIII)

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3/10

(VIII);

etapa g) a formação do composto (IX), h o o

o 'Ό

(ix) ;

etapa do composto de fórmula (X)

h) a formação o

etapa composto de fórmula (XII) formação do a

é compreendido (XII);

em que R¹ por H ou Ci -6 alquila; R² é compreendido por H ou hidroxi;

etapa j) a formação do composto de fórmula (I)

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4/10 por meio da hidrólise do composto de fórmula (I), o

(I) , em que R¹ é compreendido por H ou Ci -6 alquila; R²é compreendido por H ou hidroxi;

etapa k) a formação do composto de fórmula (XV),

(XV) , em que R¹ é compreendido por H ou Ci -6 alquila; R²é compreendido por H ou hidroxi; o ácido é selecionado a partir de ácido D glutâmico, ácido L -mandélico, ácido 1 hidroxi -2 -naftóico, ácido cítrico, ácido 4 aminossalicílico, ácido L -tartárico, ácido hipúrico, ácido malônico, ácido glutárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido 4 -aminobenzóico, ácido 2,5 -di hidroxibenzóico, ácido L -málico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido (IS, 3R) - ( -) - canfórico, ácido pamóico, ácido mucico, ácido palmítico, ácido oleico e ácido lactobiônico;

etapa 1) a formação do composto de fórmula (I) por meio de dissociação a partir do composto de fórmula (XV) ,

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5/10 ο

(I), em que R¹ é compreendido por H ou Ci -6 alquila; R²é compreendido por H ou hidroxi.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, que consiste da etapa a) até à etapa 1).

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R¹ é compreendido por metil; ou enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 para a síntese do composto da fórmula (XV)

Acid (XV) ;

em que o ácido selecionado a partir de ácido D glutâmico, ácido

L -mandélico ácido 1 -hidroxi -2 naftóico, ácido cítrico, ácido 4

-aminossalicílico, ácido L

-tartárico ácido hipúrico ácido malônico ácido glutárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido succínico ácido 4 -aminobenzóico, ácido 2,5 -di -hidroxibenzco, ácido

L -málico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido (IS, 3R)

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6/10

-(-) - canfórico, ácido pamoico, ácido mucico, ácido palmítico, ácido oleico e lactobiônico; com particularidade o ácido é selecionado a partir de ácido 1 -hidroxi -2 naftóico, ácido cítrico, ácido 4 -aminossalicílico, ácido L -tartárico, ácido 2,5 -dihidroxibenzóico; com maior particularidade o ácido é compreendido por ácido cítrico;

R¹ é compreendido por H ou Ci -6 alquila;

R² é compreendido por H ou hidroxi;

ou enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4 para a síntese do composto (XVa),

(XVa);

ou enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a formação do composto (VI) na etapa d) é realizada na presença de uma base com um reagente de acilação e um catalisador, em que o catalisador [e selecionado a partir de DMAP, MgC12 e Bu2SnO; com particularidade o catalisador é compreendido por Bu2SnO.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que a quantidade de catalisador é de 0,001 -0.2 eq., com particularidade 0,05 eq.
8. Processo de acordo com qualquer uma das

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7/10 reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a formação do composto da fórmula (X) na etapa h) é realizada na presença de um reagente de acilação com um ácido em um solvente; em que o solvente é selecionado a partir de DCM, CHCls, 2 -MeTHF, tolueno, IPAc e EtOAc; com particularidade o solvente é compreendido por EtOAc.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a formação do composto da fórmula (XV) na etapa k) é realizada na presença de um ácido em um solvente orgânico; em que o ácido é selecionado a partir de ácido D glutâmico, ácido L -mandélico, ácido 1 -hidroxi -2 naftóico, ácido cítrico, ácido 4 -aminossalicílico, ácido L -tartárico, ácido hipúrico, ácido malônico, ácido glutárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido 4 -aminobenzóico, ácido 2,5 -di -hidroxibenzóico, ácido L -málico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido (IS, 3R) - ( -) - canfórico, ácido pamóico, ácido mucílico, ácido palmítico, ácido oleico, e ácido lactobiônico; particularmente o ácido é selecionado a partir de ácido 1 -hidroxi -2 -naftóico, ácido cítrico, ácido 4 -aminossalicílico, ácido L -tartárico, ácido 2,5 di -hidroxibenzóico; mais particularmente, o ácido é o ácido cítrico.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o solvente é selecionado a partir de MeOH, EtOH, n propanol, IPA, MeCN, acetona, THF, tolueno; com particularidade o solvente é compreendido por MeCN.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o solvente é adicionado com um aditivo, em que o

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8/10 aditivo é água.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a relação em volume de aditivo para solvente (Vágua/Vsoivente) é compreendida por 0,005 -0,015, com particularidade 0,005.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a relação em volume de água para MeCN (Vábua/V mgcn) é compreendida por 0,005 -0,015, com particularidade 0,005.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a formação do composto de fórmula (I) por meio de dissociação a partir do composto de fórmula (XV) na etapa 1) é realizada na presença de uma base em um solvente, seguida por um procedimento de recristalização; em que o solvente usado no procedimento de recristalização é uma mistura de água e um solvente orgânico, em que o solvente orgânico é selecionado a partir de MeOH, EtOH e n -propanol, com particularidade o solvente orgânico é compreendido por EtOH.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a percentagem em peso de solvente orgânico em água (%, em peso) é compreendida por 0 -30%, em peso, com particularidade 7,8%, em peso.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a formação do composto de fórmula (I) por meio de dissociação a partir do composto de fórmula (XV) na etapa 1) é realizada na presença de uma base em um solvente, seguida por um procedimento de recristalização; em que o solvente usado no procedimento de recristalização é compreendido por

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9/10 uma mistura de um solvente orgânico polar e um solvente polar não orgânico; em que o solvente orgânico polar é selecionado a partir de MeOH, EtOH, n -propanol e n butanol; o solvente orgânico mão polar é selecionado a partir de n -heptano e n -hexano; com particularidade, o solvente usado no procedimento de recristalização é compreendido por uma mistura de n -propanol e n -heptano.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16 caracterizado pelo fato de que a percentagem em peso de solvente polar na mistura de solventes é compreendida por 0 -80%, em peso, com particularidade 60 -75%, em peso, , com maior particularidade 60%, em peso.
18. Composto da fórmula (XV) .s (XV); em que o ácido é selecionado a partir de ácido D glutâmico, ácido L -mandélico, ácido 1 -hidroxi -2 naftóico, ácido cítrico, ácido 4 -aminossalicílico, ácido L -tartárico, ácido hipúrico, ácido malônico, ácido glutárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido 4 -aminobenzóico, ácido 2,5 -di -hidroxibenzco, ácido L -málico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido (IS, 3R) - ( -) - canfórico, ácido pamoico, ácido mucico, ácido palmítico, ácido oleico e ácido lactobiônico; com particularidade o ácido é selecionado a partir de ácido 1 hidroxi -2 -naftóico, ácido cítrico, ácido 4 aminossalicílico, ácido L -tartárico, ácido 2,5 -di

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10/10 hidroxibenzóico; mais particularmente o ácido é compreendido por ácido cítrico;

R¹ é compreendido por H ou Ci -6 alquila;

R² é compreendido por H ou hidroxi;

ou enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Acetato de ácido [ (IS) -1 -[(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo[4,5 -d]pirimidin -3 -il) -4 hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] cítrico; ou enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.