CN118019727A - 用于制备nlrp3抑制剂的方法 - Google Patents

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P·托萨蒂
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Abstract

本发明涉及可用于制备1‑乙基‑N‑((1,2,3,5,6,7‑六氢‑s‑二环戊二烯并苯‑4‑基)氨基甲酰基)哌啶‑4‑磺酰胺及其盐的中间体和方法。本发明进一步涉及通过此类方法制备的1‑乙基‑N‑((1,2,3,5,6,7‑六氢‑s‑二环戊二烯并苯‑4‑基)氨基甲酰基)哌啶‑4‑磺酰胺及其盐，并且涉及相关的药物组合物以及用于治疗和预防、尤其是通过NLRP3抑制来治疗和预防医学病症和疾病的用途。

Description

用于制备NLRP3抑制剂的方法
技术领域
本发明涉及可用于制备1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其盐的中间体和方法。本发明进一步涉及通过此类方法制备的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其盐，并且涉及相关的药物组合物以及用于治疗和预防、尤其是通过NLRP3抑制来治疗和预防医学病症和疾病的用途。
背景技术
1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺在WO 2019/008025 A1中公开作为NLRP3抑制剂(参见实例6)。然而，需要提供用于制备1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其盐的改善的方法。特别地，需要提供适合大规模合成的有效方法，并且该有效方法例如，可避免费用高昂的色谱技术或高温技术，避免或最大限度减少昂贵试剂的使用和/或避免有害副产物的产生。还需要与现有技术方法相比以较高的产量和/或以更高的纯度提供，尤其是大规模地提供1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其盐。本发明解决了上述问题。
发明内容
本发明的第一方面提供了制备1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐的方法，该方法包括如下步骤：使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)与1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)在溶剂的存在下接触以获得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(C)或其盐：
其中X为离去基团。
在本发明的第一方面的一个实施方案中，X为Cl、Br、I、OR1、SR1、N(R1)2、OP(＝O)(R1)2或OP(R1)3 +，其中每个R1独立地选自C1-C20烃基基团，其中每个C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个C1-C20烃基基团可以任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中每个C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，或者其中任何两个R1与它们所连接的氮或磷原子一起可形成3元至16元杂环基团，其中该杂环基团可为单环的、双环的或三环的，并且其中该杂环基团可以任选地被一个或多个卤代基团和/或一个或多个基团RX取代，其中每个RX独立地选自-CN、-OH、-NH2、氧代(＝O)、＝NH或C1-C6烃基基团，其中每个C1-C6烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个C1-C6烃基基团可任选地被一个或多个卤代基团取代，并且其中每个C1-C6烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。
在本说明书的上下文中，“烃基”取代基团或取代基团中的烃基部分仅包括碳和氢原子，但是，除非另有说明，其在其碳骨架中不包括任何杂原子，诸如N、O或S。烃基基团/部分可为饱和的或不饱和的(包括芳香族的)，并且可为直链的或支链的，或者可为或可包括环状基团，其中，除非另有说明，环状基团在其碳骨架中不包括任何杂原子，诸如N、O或S。烃基基团的实例包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和芳基基团/部分以及所有这些基团/部分的组合。典型地，烃基基团是C1-C20烃基基团。更典型地，烃基基团是C1-C15烃基基团。更典型地，烃基基团是C1-C10烃基基团。“亚烃基”基团类似地定义为二价烃基基团。
“烷基”取代基团或取代基团中的烷基部分可为线状的(即直链的)或支链的。烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正戊基基团/部分。除非另有说明，术语“烷基”不包括“环烷基”。典型地，烷基基团是C1-C12烷基基团。更典型地，烷基基团是C1-C6烷基基团。“亚烷基”基团类似地定义为二价烷基基团。
“烯基”取代基团或取代基团中的烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和的烷基基团或部分。烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基基团/部分。除非另有说明，术语“烯基”不包括“环烯基”。典型地，烯基基团是C2-C12烯基基团。更典型地，烯基基团是C2-C6烯基基团。“亚烯基”基团类似地定义为二价烯基基团。
“炔基”取代基团或取代基团中的炔基部分是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和的烷基基团或部分。炔基基团/部分的实例包括乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基和丁-2-炔基基团/部分。典型地，炔基基团是C2-C12炔基基团。更典型地，炔基基团是C2-C6炔基基团。“亚炔基”基团类似地定义为二价炔基基团。
“环状”取代基团或取代基团中的环状部分是指任何烃基环，其中烃基环可为饱和的或不饱和的(包括芳香族的)并且在其碳骨架中可包括一个或多个杂原子，例如N、O或S。环状基团的实例包括环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基基团，如下所述。环状基团可为单环的、双环的(例如桥联、稠合或螺环)或多环的。典型地，环状基团是3元至12元环状基团，这意味着它含有3至12个环原子。更典型地，环状基团是3元至7元单环基团，这意味着它含有3至7个环原子。
“杂环”取代基团或取代基团中的杂环部分是指在环结构中包含一个或多个碳原子和一个或多个(诸如一、二、三或四个)杂原子(例如N、O或S)的环状基团或部分。杂环基团的实例包括如下讨论的杂芳基基团和非芳香族杂环基团，诸如氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、噻吩基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基和硫代吗啉基基团。
“环烷基”取代基团或取代基团中的环烷基部分是指含有例如，3至7个碳原子的饱和的烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另有说明，环烷基取代基团或部分可以包括单环、双环或多环烃基环。
“环烯基”取代基团或取代基团中的环烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键并且含有例如，3至7个碳原子的非芳香族不饱和的烃基环，其实例包括环戊基-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基和环己-1,3-二烯-1-基。除非另有说明，环烯基取代基团或部分可以包括单环、双环或多环烃基环。
“芳基”取代基团或取代基团中的芳基部分是指芳香族烃基环。术语“芳基”包括单环芳香族烃和多环稠合环芳香族烃，其中所有稠合环系统(不包括作为任选取代基的一部分或由任选取代基形成的任何环系统)是芳香族的。芳基基团/部分的实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。除非另有说明，术语“芳基”不包括“杂芳基”。
“杂芳基”取代基团或取代基团中的杂芳基部分是指芳香族杂环基团或部分。术语“杂芳基”包括单环芳香族杂环和多环稠合环芳香族杂环，其中所有稠合环系统(不包括作为任选取代基的一部分或由任选取代基形成的任何环系统)是芳香族的。杂芳基基团/部分的实例包括以下：
其中G＝O、S或NH。
出于本说明书的目的，当部分的组合被称为一个基团时，例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷芳基、烯基芳基或炔基芳基，最后提到的部分含有原子，其中基团通过其连接至分子的其余部分。芳基烷基基团的实例是苄基。
术语“卤代”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，当基团以术语“卤代”为前缀时，诸如卤代烷基或卤代甲基基团，应当理解所讨论的基团被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤代基团取代。典型地，卤代取代基的最大数量仅受可用于在没有卤代前缀的对应基团上取代的氢原子的数量限制。例如，卤代甲基基团可以含有一、二或三个卤代取代基。卤代乙基或卤代苯基基团可以含有一、二、三、四或五个卤代取代基。类似地，除非另有说明，当基团以特定卤代基团为前缀时，应当理解所讨论的基团被一个或多个特定卤代基团取代。例如，术语“氟甲基”是指被一、二或三个氟基基团取代的甲基。
类似地，除非另有说明，当基团被称为“卤代取代的”时，应当理解所讨论的基团被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤代基团取代。典型地，卤代取代基的最大数量仅受可用于在被称为卤代取代的基团上取代的氢原子的数量限制。例如，卤代取代的甲基基团可以含有一、二或三个卤代取代基。卤代取代的乙基或卤代取代的苯基基团可以含有一、两、三、四或五个卤代取代基。
除非另有说明，否则对元素的任何引用均被视为对该元素的所有同位素的引用。因此，例如，除非另有说明，否则对氢的任何引用均被认为涵盖氢的所有同位素，包括氘和氚。
除非另有说明，对化合物或基团的任何引用均被视为对该化合物或基团的所有互变异构体的引用。
当引用在其碳骨架中包含一个或多个杂原子N、O或S的烃基或其他基团时，或当引用被N、O或S原子替代烃基或其他基团的碳原子时，其目的是：
被/>取代；
-CH2-被-NH-、-O-或-S-替代；
-CH3被-NH2、-OH或-SH替代；
–CH＝被–N＝替代；
CH2＝被NH＝、O＝或S＝替代；或者
CH≡被N≡替代；
条件是所得基团包含至少一个碳原子。例如，甲氧基、二甲基氨基和氨乙基基团被认为是在其碳骨架中包含一个或多个杂原子N、O或S的烃基基团。
如本文所用，当提到基团诸如烃基基团被氧代(＝O)基团取代时，应当理解连接至相同原子的任何两个氢原子可以被π-键合的＝O取代基取代，或者当该基团含有氮或硫原子时，可以改变氮或硫原子的氧化态以允许连接π-键合的＝O取代基，任选地从氮原子、硫原子或邻近原子中失去一个或多个氢原子以允许电荷中和。因此，例如，-CH2CHO、-CH2NO2和-CH2SO3H是分别被一个(-CH2CHO,-CH2NO2)或两个(–CH2SO3H)氧代基团取代的-CH2CH3、-CH2NHOH和-CH2-S-OH基团的实例。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，Cx-Cy基团被定义为含有x至y个碳原子的基团。例如，C1-C4烷基基团被定义为含有1至4个碳原子的烷基基团。当计算被任选的取代基取代和/或包含任选的部分的母体基团中的碳原子的总数时，不考虑任选的取代基和部分。为了避免疑问，替换杂原子(例如N、O或S)在计算Cx-Cy基团中的碳原子的数量时，不计为碳原子。例如，吗啉基基团被认为是C4杂环基团，而不是C6杂环基团。
在本发明的第一方面的一个实施方案中，X为Cl、Br或I。典型地，在此类实施方案中，X为Cl。
在本发明的第一方面的另一个实施方案中，X为OR1或SR1，其中R1为C1-C20烃基基团，其中C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中C1-C20烃基基团可以任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。
典型地，在此类实施方案中，X为OR1。
例如，X可为OR1，其中R1选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基基团，其中R1可以任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、氧代(＝O)、＝NH、-R10、-OR10、-NHR10、-N(R10)2、-N(O)(R10)2、或＝NR10的取代基取代，其中每个R10独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团，或者直接连接至相同氮原子的任何两个R10可以一起形成C2-C5亚烷基或C2-C5卤代亚烷基基团，并且其中包括任何任选的取代基的R1含有1至20个碳原子。
更典型地，X为OR1，其中R1选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基基团，其中R1可以任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、氧代(＝O)、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)2、-N(Me)Et或-N(Et)2的取代基取代，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)基团可任选地被一个或多个卤代基团取代，并且其中包括任何任选的取代基的R1含有1至12个碳原子。
在一个实施方案中，X为OR1，其中R1选自芳基或杂芳基基团，其中该芳基或杂芳基基团为单环的、双环的或三环的，其中R1可以任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-R10、-OR10、-NHR10、-N(R10)2或-N(O)(R10)2的取代基取代，其中每个R10独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团，或直接连接至相同氮原子的任何两个R10可以一起形成C2-C5亚烷基或C2-C5卤代亚烷基基团，并且其中包括任何任选的取代基的R1含有1至20个碳原子。
更典型地，X为OR1，其中R1选自苯基或单环杂芳基基团，其中R1可以任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)2、-N(Me)Et或-N(Et)2的取代基取代，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)基团可任选地被一个或多个卤代基团取代，并且其中包括任何任选的取代基的R1含有1至12个碳原子。
还更典型地，X为OR1，其中R1是苯基，其中苯基任选地被一个或多个氟、氯或-NO2基团取代。最典型地，R1是未取代的苯基基团，即X为OPh。
当R1是未取代的苯基基团时，提供了一种制备1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐的方法，该方法包括如下步骤：使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)与4-(苯氧基羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(B')在溶剂的存在下接触以获得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-哌啶-4-磺酰胺(C)或其盐：
在本发明的第一方面的另一个实施方案中，X为N(R1)2，其中每个R1独立地选自C1-C20烃基基团，其中每个C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个C1-C20烃基基团可以任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中每个C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，或者其中任何两个R1与它们所连接的氮原子一起可形成3元至16元杂环基团，其中该杂环基团可为单环的、双环的或三环的，并且其中该杂环基团可以任选地被一个或多个卤代基团和/或一个或多个基团RX取代，其中每个RX独立地选自-CN、-OH、-NH2、氧代(＝O)、＝NH或C1-C6烃基基团，其中每个C1-C6烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个C1-C6烃基基团可任选地被一个或多个卤代基团取代，并且其中每个C1-C6烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。
典型地在此类实施方案中，X为N(R1)2，其中两个R1与它们所连接的氮原子一起形成5元至14元杂芳基基团，其中该杂芳基基团可为单环的、双环的或三环的，其中R1可以任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-R10、-OR10、-NHR10、-N(R10)2或-N(O)(R10)2的取代基取代，其中每个R10独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团，或者直接连接至相同氮原子的任何两个R10可以一起形成C2-C5亚烷基或C2-C5卤代亚烷基基团，并且其中包括任何任选的取代基的R1含有1至20个碳原子。
更典型地，当X为N(R1)2时，两个R1与它们所连接的氮原子一起形成5元至10元杂芳基基团，其中该杂芳基基团可为单环的或双环的，其中R1可以任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)2、-N(Me)Et或-N(Et)2的取代基取代，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)基团可任选地被一个或多个卤代基团取代，并且其中包括任何任选的取代基的R1含有1至12个碳原子。
典型地，当X为N(R1)2并且两个R1与它们所连接的氮原子一起形成5元至14元或5元至10元杂芳基基团时，该环涵盖N(R1)2的氮原子是5元环。
在本发明的第一方面的另一个实施方案中，X为OP(＝O)(R1)2或OP(R1)3 +，其中每个R1独立地选自C1-C20烃基基团，其中每个C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个C1-C20烃基基团可以任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中每个C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，或者其中任何两个R1与它们所连接的磷原子一起可形成3元至16元杂环基团，其中该杂环基团可为单环的、双环的或三环的，并且其中该杂环基团可以任选地被一个或多个卤代基团和/或一个或多个基团RX取代，其中每个RX独立地选自-CN，-OH、-NH2、氧代(＝O)、＝NH或C1-C6烃基基团，其中每个C1-C6烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个C1-C6烃基基团可任选地被一个或多个卤代基团取代，并且其中每个C1-C6烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。
典型地在此类实施方案中，X为OP(＝O)(R1)2或OP(R1)3 +，其中每个R1独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基基团，其中每个R1可以任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、氧代(＝O)、＝NH、-R10、-OR10、-NHR10、-N(R10)2、-N(O)(R10)2或＝NR10的取代基取代，其中每个R10独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团，或直接连接至相同氮原子的任何两个R10可以一起形成C2-C5亚烷基或C2-C5卤代亚烷基基团，并且其中包括任何任选的取代基的每个R1含有1至20个碳原子。
更典型地，当X为OP(＝O)(R1)2或OP(R1)3 +时，每个R1独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基基团，其中每个R1可以任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、氧代(＝O)、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)2、-N(Me)Et或-N(Et)2的取代基取代，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)基团可任选地被一个或多个卤代基团取代，并且其中包括任何任选的取代基的每个R1含有1至12个碳原子。
还更典型地，当X为OP(＝O)(R1)2或OP(R1)3 +时，每个R1独立地选自C1-C4烷基或苯基基团。
在本发明的第一方面的一个实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂，诸如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基丙烯脲、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。典型地，溶剂不包含酯。更典型地，溶剂不包含羰基基团。典型地，溶剂不是卤化的。例如，溶剂可以选自二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、六甲基磷酰胺、硝基甲烷或其混合物。还更典型地，溶剂不包含羰基、C＝N或C≡N基团。典型地，当溶剂不包含羰基、C＝N或C≡N基团时，溶剂未被卤化。例如，溶剂可以选自二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、六甲基磷酰胺、硝基甲烷或其混合物。最典型地，溶剂是二甲基亚砜。
在本发明的第一方面的一个实施方案中，使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)与1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或(B')接触的步骤在碱的存在下进行。典型地，碱是醇盐碱，诸如碱金属醇盐或碱土金属醇盐。更典型地，碱是叔丁醇盐碱，诸如碱金属叔丁醇盐或碱土金属叔丁醇盐。合适的碱的实例包括叔丁醇钾和叔丁醇钠。典型地，碱是叔丁醇钾。
本发明的第一方面的一个实施方案提供了一种制备1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的盐，诸如阳离子盐的方法。典型地该盐是药用的。
为了本发明的目的，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的“阳离子盐”是化合物的质子酸官能团(诸如尿素质子)通过失去质子与合适的阳离子之间形成的盐。合适的阳离子包括但不限于锂、钠、钾、镁、钙和铵。该盐可为单盐、二盐、三盐或多盐。优选地，该盐是单锂盐或二锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐。更优选地，该盐是单钠盐或二钠盐或者单钾盐或二钾盐。更优选地，该盐是单钾盐或二钾盐，还更优选地，该盐是单钾盐。
有利地，当需要1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(C)的阳离子盐时，盐的阳离子由碱的共轭酸提供。例如，本发明的第一方面的一个实施方案提供了一种制备1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(C)的碱金属盐或碱土金属盐的方法，该方法包括如下步骤：使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)与1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或(B')在溶剂和碱金属醇盐或碱土金属醇盐的存在下接触，以获得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)-哌啶-4-磺酰胺的碱金属盐或碱土金属盐，其中盐的碱金属或碱土金属与醇盐的碱金属或碱土金属相同。典型地在此类实施方案中，碱金属醇盐或碱土金属醇盐是碱金属叔丁醇盐或碱土金属叔丁醇盐。
本发明的第一方面的另外的实施方案提供了制备1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(C)的钾盐的方法，该方法包括如下步骤：使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)与4-(苯氧基羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(B')在溶剂和叔丁醇钾的存在下接触以获得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-哌啶-4-磺酰胺。典型地在此类实施方案中，钾盐是单钾盐。
在本发明的第一方面的一个实施方案中，使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)与1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或(B')接触以获得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(C)或其盐的步骤在-10至60℃范围内的温度下进行。典型地，该步骤在0至50℃范围内的温度下进行，更典型地在10至40℃范围内，并且最典型地在20至30℃范围内。
典型地根据本发明的第一方面，相对于反应混合物中的溶剂的总体积，1-乙基-4-哌啶-磺酰胺(A)以0.1至15mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。更典型地，1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)以0.5至5.0mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。最典型地，1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)以1.0至1.5mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。
典型地根据本发明的第一方面，相对于反应混合物中的溶剂的总体积，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或(B')以0.1至15mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。更典型地，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或(B')以0.5至5.0mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。最典型地，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或(B')以1.0至1.5mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。
典型地，相对于1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)的初始量，本发明的第一方面的方法使用0.8至1.4摩尔当量的1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或(B')。更典型地，该方法使用1.0至1.2摩尔当量的1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或(B')。最典型地，该方法使用1.05至1.15摩尔当量的1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或(B')。
典型地，当使用碱时，相对于1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)的初始量，本发明的第一方面的方法使用1.0至2.0摩尔当量的碱。更典型地，该方法使用1.05至1.5摩尔当量的碱。更典型地，该方法使用1.1至1.2摩尔当量的碱。
在本发明的第一方面的一个实施方案中，该方法包括以下步骤：
(i)将1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)溶解在溶剂中；
(ii)将碱添加至步骤(i)中形成的溶液；以及
(iii)将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或(B')添加至步骤(ii)中形成的混合物。
在本发明的第一方面的一个实施方案中，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(C)或其盐通过结晶或沉淀从反应混合物分离。例如，当反应中使用的溶剂是二甲基亚砜(DMSO)时，可以将另外的溶剂诸如水、乙腈(MeCN)和任选的另外的DMSO添加到反应混合物以产生沉淀混合物，从该沉淀混合物中，任选地在冷却下沉淀1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其盐。典型地，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(C)的盐通过结晶或沉淀从反应混合物分离。典型地，该盐是碱金属盐或碱土金属盐，诸如钾盐。
在本发明的第一方面的一个实施方案中，沉淀混合物包含DMSO、MeCN和水，其中沉淀混合物的溶剂由以下组成：
(i)30-50wt.％DMSO(相对于溶剂的总重量)；
(ii)50-70wt.％MeCN(相对于溶剂的总重量)；以及
(iii)1-10wt.％H2O(相对于溶剂的总重量)。
典型地，结晶或沉淀发生在-10至20℃范围内的温度下。更典型地，结晶或沉淀发生在-5至10℃范围内的温度下，并且最典型地在0至5℃范围内的温度下。
在本发明的第一方面的一个实施方案中，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的盐(C)通过重结晶或再沉淀纯化。例如，可以将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(C)的粗盐溶解在第一溶剂中以获得第一混合物，任选地可以过滤该混合物，并且1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(C)的盐可以通过添加第二溶剂、任选地在冷却下沉淀。典型地，第一溶剂是极性质子溶剂，诸如甲醇。典型地，第二溶剂是极性非质子溶剂，诸如乙腈。
本发明的第二方面提供了1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐，其通过本发明的第一方面的方法制备或是通过该方法可制备的。
在一个实施方案中，本发明的第二方面提供1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-哌啶-4-磺酰胺的碱金属盐或碱土金属盐。典型地，本发明的第二方面提供1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-哌啶-4-磺酰胺的钾盐。最典型地，本发明的第二方面提供1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-哌啶-4-磺酰胺的单钾盐。
在本发明的第二方面的一个实施方案中，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐具有由1H NMR测定的≥97.0％的纯度。更典型地，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐具有由1H NMR测定的≥98.0％，或≥99.0％，或≥99.5％的纯度。
在本发明的第二方面的另一个实施方案中，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐具有≥95.0％的HPLC纯度。更典型地，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐具有≥98.0％，或≥99.0％，或≥99.5％，或≥99.8％，或≥99.9％的HPLC纯度。
在本发明的第一方面的一个实施方案中，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或(B')通过根据本发明的第三方面的方法制备。
在本发明的第一方面的一个实施方案中，1-乙基-4-哌啶-磺酰胺(A)通过根据本发明的第五方面的方法制备。
本发明的第三方面提供一种制备1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或其盐的方法，该方法包括将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)转化为1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或其盐的步骤：
其中X为离去基团。
在本发明的第三方面中，X可以如根据本发明的第一方面的任何实施方案所定义。
在本发明的第三方面的一个实施方案中，该方法包括使1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)与试剂(E)任选地在碱和/或溶剂的存在下接触的步骤：
其中X如上所定义并且X'为离去基团。
在本发明的第三方面的一个实施方案中，X'为Cl、Br、I、OR1、SR1、N(R1)2、OP(＝O)(R1)2或OP(R1)3 +，其中每个R1如根据本发明的第一方面所定义。典型地，X'为Cl、Br或I。更典型地，X'为Cl或Br。最典型地，X'为Cl。
X和X'可为相同的或不同的。典型地X和X'是不同的。典型地选择X和X'使得X'比X更容易被替代。
在本发明的第三方面的一个实施方案中，X'为Cl、Br或I，并且X为OR1、SR1、N(R1)2、OP(＝O)(R1)2或OP(R1)3 +。更典型地，X'为Cl或Br，并且X为OR1、SR1或N(R1)2。
在本发明的第三方面的一个实施方案中，X'为Cl、Br或I，并且X为OR1，其中R1选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基基团，其中R1可以任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、氧代(＝O)、＝NH、-R10、-OR10、-NHR10、-N(R10)2、-N(O)(R10)2或＝NR10的取代基取代，其中每个R10独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团，或直接连接至相同氮原子的任何两个R10可以一起形成C2-C5亚烷基或C2-C5卤代亚烷基基团，并且其中包括任何任选的取代基的R1含有1至20个碳原子。
更典型地，X'为Cl或Br，并且X为OR1，其中R1选自芳基或杂芳基基团，其中该芳基或杂芳基基团为单环的、双环的或三环的，其中R1可以任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-R10、-OR10、-NHR10、-N(R10)2或-N(O)(R10)2的取代基取代，其中每个R10独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团，或直接连接至相同氮原子的任何两个R10可以一起形成C2-C5亚烷基或C2-C5卤代亚烷基基团，并且其中包括任何任选的取代基的R1含有1至20个碳原子。
还更典型地，X'为Cl并且X为OR1，其中R1是苯基基团，其中该苯基基团任选地被一个或多个氟、氯或-NO2基团取代。最典型地，X'为Cl并且X为OPh。
因此，在本发明的第三方面的一个实施方案中，提供了一种制备4-(苯氧基羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(B')的方法，该方法包括任选地使1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)与氯甲酸苯酯(E')在溶剂和/或碱的存在下接触的步骤：
典型地，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)与试剂(E)或(E')在溶剂的存在下接触。在一个实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂，诸如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基丙烯脲、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。典型地，溶剂不包含酯。更典型地，溶剂不包含羰基基团。典型地，溶剂不是卤化的。例如，溶剂可以选自二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、六甲基磷酰胺、硝基甲烷或其混合物。还更典型地，溶剂不包含羰基、C＝N或C≡N基团。典型地，当溶剂不包含羰基、C＝N或C≡N基团时，溶剂未被卤化。例如，溶剂可以选自二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、六甲基磷酰胺、硝基甲烷或其混合物。最典型地，溶剂是四氢呋喃。
典型地，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)与试剂(E)或(E')在碱的存在下接触。典型地，碱是位阻碱。例如，碱可为叔胺，诸如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三甲胺、三乙胺(TEA)、三丙胺或三丁胺。最典型地，碱是N,N-二异丙基乙胺。
典型地根据本发明的第三方面，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或(B')以非盐形式制备。
在本发明的第三方面的一个实施方案中，将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)在-10至40℃范围内的温度下与试剂(E)或(E')组合。典型地，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)在0至25℃范围内的温度下、更典型地在0至10℃范围内的温度下与试剂(E)或(E')组合。
在本发明的第三方面的一个实施方案中，在将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)与试剂(E)或(E')组合后，允许反应混合物升温至5至50℃范围的温度。典型地，允许反应混合物升温至10至30℃范围的温度、更典型地15至25℃范围的温度。
典型地，根据本发明的第三方面，相对于反应混合物中所用的溶剂的总体积，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)以0.01至10mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。更典型地，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)以0.1至1.0mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。最典型地，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)以0.4至0.5mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。
典型地，相对于1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)的初始量，本发明的第三方面的方法使用0.9至1.5摩尔当量的试剂(E)或(E')。更典型地，该方法使用1.0至1.2摩尔当量的试剂(E)或(E')。最典型地，该方法使用1.05至1.15摩尔当量的试剂(E)或(E')。
典型地，相对于1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)的初始量，本发明的第三方面的方法使用0.8至2.0摩尔当量的碱。更典型地，该方法使用1.0至1.5摩尔当量的碱。最典型地，该方法使用1.1至1.3摩尔当量的碱。
在本发明的第三方面的一个实施方案中，该方法包括以下步骤：
(i)将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)溶解在溶剂的第一部分中；
(ii)将碱溶解在溶剂的第二部分中并且将所得溶液添加至步骤(i)中形成的溶液；以及
(iii)将试剂(E)或(E')溶解在溶剂的第三部分中并且将所得溶液添加至步骤(ii)中形成的混合物。
在本发明的第三方面的一个实施方案中，在反应结束时，该方法进一步包括以下步骤：
(i)真空下浓缩反应混合物；然后
(ii)任选地添加共溶剂并且真空下浓缩所得混合物。
步骤(ii)可以重复一次或多次。典型地，共溶剂是醇，诸如甲醇或乙醇。最典型地共溶剂是乙醇。
在本发明的第三方面的一个实施方案中，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或其盐通过结晶或沉淀来纯化和/或分离。例如，可以将沉淀溶剂添加至浓缩的反应混合物以产生沉淀混合物，从该沉淀混合物，任选地在冷却下沉淀1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或其盐。典型地，沉淀溶剂是醇，诸如甲醇或乙醇。最典型地沉淀溶剂是乙醇。
典型地，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)的非盐形式通过结晶或沉淀分离。最典型地，4-(苯氧基羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(B')的非盐形式通过结晶或沉淀分离。
典型地，结晶或沉淀发生在-10至20℃范围内的温度下。更典型地，结晶或沉淀发生在-5至10℃范围内的温度下，并且最典型地在0至5℃范围内的温度下。
本发明的第四方面提供1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或其盐：
其中X为离去基团。
在本发明的第四方面中，X可以如根据本发明的第一方面的任何实施方案所定义。
本发明的第四方面的特定实施方案提供4-(苯氧基羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(B')或其盐：
1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或其盐，或者4-(苯氧基羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(B')或其盐可以通过本发明的第三方面的方法制备或是通过该方法可制备的。
典型地本发明的第四方面的1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或4-(苯氧基-羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(B')处于非盐形式。
在本发明的第四方面的一个实施方案中，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或其盐具有≥96.0％的HPLC纯度。更典型地，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或其盐具有≥98.0％，或≥99.0％，或≥99.5％，或≥99.6％的HPLC纯度。
在本发明的第四方面的另一个实施方案中，4-(苯氧基-羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(B')或其盐具有≥96.0％的HPLC纯度。更典型地，4-(苯氧基羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(B')或其盐具有≥98.0％、≥99.0％或≥99.5％，或≥99.6％的HPLC纯度。
在本发明的第三方面的一个实施方案中，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)通过包括选自以下的一个或多个步骤的方法制备：
(i)使2,3-二氢-1H-茚(L)与YCH2CH2C(O)Z(M)接触，以获得取代的1-
(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮(N)，其中Y和Z为离去基团：
(ii)使取代的1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮(N)与酸接触以获得1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(P)：
(iii)将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(P)转化为8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(Qa)和/或4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(Qb)：
和
(iv)将8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(Qa)和/或4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(Qb)还原以获得1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)：
在一个实施方案中，该方法包括步骤(i)至(v)中的一个、两个、三个或全部四个。
用于1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的制备的方法可以如WO 2020/079207 A1中所述，其内容通过引用整体并入本文。
在一个实施方案中，在步骤(i)中，离去基团Y独立地选自Cl、Br、I或磺酸根离去基团(诸如甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根离去基团)。
在一个实施方案中，在步骤(i)中，离去基团Z独立地选自Cl、Br、I、OR1、SR1、N(R1)2、OP(＝O)(R1)2或OP(R1)3 +，其中R1如本发明的第一实施方案所定义。
Y和Z可为相同的或不同的。典型地，Y和Z各自独立地选自Cl、Br和I。典型地，Y和Z中的至少一者是Cl。更典型地，Y和Z都是Cl。当Y和Z均为Cl时，在步骤(i)中，2,3-二氢-1H-茚(L)与3-氯丙酰氯接触，以获得3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮。
在一个实施方案中，步骤(i)的反应在催化剂，诸如路易斯酸诸如氯化铝的存在下进行。
步骤(i)可以在溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，溶剂为非质子溶剂。在一个实施方案中，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯或其混合物。典型地，溶剂是二氯甲烷。
在一个实施方案中，步骤(i)的反应在-20至50℃范围内的温度下进行。典型地，步骤(i)的反应在-15至25℃范围内的温度下、更典型地在-10至15℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，在步骤(ii)中，该酸为硫酸、氢氯酸、伊顿试剂、多磷酸或其混合物。典型地，酸是硫酸或氢氯酸。更典型地，酸是硫酸。典型地，不使用额外的溶剂。
在一个实施方案中，步骤(ii)的反应在10至90℃范围内的温度下进行。典型地，步骤(ii)的反应在40至80℃范围内的温度下、更典型地在65至70℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，在步骤(iii)中，通过用硫酸和硝酸处理，1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(P)转化为8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(Qa)或4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(Qb)或其混合物。典型地，不使用额外的溶剂。
在一个实施方案中，步骤(iii)的反应在0至20℃范围内的温度下进行。典型地，步骤(iii)的反应在0至10℃范围内的温度下、更典型地在0至5℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，步骤(ii)和(iii)的反应在不分离1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(P)的情况下进行。
在一个实施方案中，步骤(iv)的还原使用催化剂和氢气进行。典型地，催化剂是包含铂、钯、铑、钌或镍的金属催化剂。典型地，催化剂是Pd/C、Pd(OH)2/C、Pt/C、PtO2、铂黑或雷尼镍。更典型地，催化剂是Pd/C或Pd(OH)2/C。最典型地，催化剂是Pd(OH)2/C。典型地，以80-120Psi、典型地约100Psi的压力提供氢气。催化剂和氢气可以在酸(诸如硫酸或磺酸，诸如甲磺酸或对甲苯磺酸(PTSA))的存在下使用。最典型地，Pd(OH)2/C和氢气在甲磺酸的存在下使用。
在一个实施方案中，步骤(iv)的还原在溶剂的存在下进行。典型地，溶剂是极性溶剂，诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、正丁醇、THF、水、乙酸或其混合物。典型地，溶剂是极性质子溶剂。更典型地，溶剂是醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。最典型地，溶剂是甲醇。
在一个实施方案中，步骤(iv)的还原在10至80℃范围内的温度下进行。典型地，步骤(iv)的还原在20至60℃范围内的温度下进行。
在本发明的第三方面的一个具体实施方案中，提供了制备4-(苯氧基羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(B')或其盐的方法：
包括以下步骤：
(i)使2,3-二氢-1H-茚(L)与3-氯丙酰氯(M')在路易斯酸的存在下接触，
以获得3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮(N')：
(ii)使3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮(N')与酸接触，以获得1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(P)：
(iii)通过用硫酸和硝酸处理，将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(P)转化为8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(Qa)和/或4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(Qb)：
(iv)将8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(Qa)和/或4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(Qb)还原以获得1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)：
和
v)通过使1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺与PhOC(O)L接触，将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)转化为4-(苯氧基羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(B')：
其中L选自Cl和Br。
本发明的第五方面提供包括选自以下的一个或多个步骤的方法：
(a)将4-羟基哌啶(F)转化为N-保护的-4-羟基哌啶(G)：
其中R2为氮保护基团；
(b)将N-保护的-4-羟基哌啶(G)转化为N-保护的-4-衍生的哌啶(H)：
其中R2为氮保护基团，并且R3为离去基团；
(c)将N-保护的-4-衍生的哌啶(H)转化为N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)：
其中R2为氮保护基团，R3为离去基团，并且R4为C1-C20烃基基团，其中C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中C1-C20烃基基团可以任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子；
(d)将N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)转化为N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)：
其中R2为氮保护基团，R4为C1-C20烃基基团，其中C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中C1-C20烃基基团可以任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，并且Hal为Cl或Br；
(e)将N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)转化为N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)：
其中R2为氮保护基团并且Hal为Cl或Br；以及
(f)将N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)转化为1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)：
其中R2为氮保护基团。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，该方法包括步骤(a)至(f)中的一个、二个、三个、四个、五个或全部六个。
在一个实施方案中，本发明的第五方面的方法是制备1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)或其盐的方法：
典型地，当本发明的第五方面的方法是制备1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)或其盐的方法时，该方法至少包括步骤(f)。在一个实施方案中，该方法包括步骤(e)和(f)。在另一个实施方案中，该方法包括步骤(d)、(e)和(f)。在另一个实施方案中，该方法包括步骤(c)、(d)、(e)和(f)。在另一个实施方案中，该方法包括步骤(b)、(c)、(d)、(e)和(f)。在另一个实施方案中，该方法包括步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)中的所有六个步骤。
应当理解，当本发明的第五方面的方法包括选自步骤(a)至(f)的两个或更多个连续步骤时，在每个连续步骤中的R2是相同的。类似地，当本发明的第五方面的方法包括步骤(b)和(c)时，每个步骤中的R3是相同的。同样，当本发明的第五方面的方法包括步骤(c)和(d)时，每个步骤中的R4是相同的。
如上所述，R2是氮保护基团。合适的氮保护基团可以通过参考以下进行识别：例如Wuts,‘Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’,第5版，2014年，其内容通过引用整体并入本文。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，R2是在碱性条件下稳定的氮保护基团。典型地，R2在弱亲核条件下(诸如暴露于MeCOS-时)也是稳定的。例如，R2可以选自由以下组成的组：苄基氧基羰基(CBz)、4-甲氧基-苄基氧基羰基、苄基、叔-丁氧基羰基(Boc)、2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(Bpoc)、三苯基甲基(Trt)和2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)保护基团。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，R2是可以通过催化氢解去除的氮保护基团。典型地，R2是在碱性条件下稳定的并且可以通过催化氢解去除的氮保护基团。更典型地，R2是在碱性和弱亲核条件下稳定的并且可以通过催化氢解去除的氮保护基团。例如，R2可以选自由以下组成的组：苄基氧基羰基(CBz)、4-甲氧基-苄基氧基羰基、苄基、2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(Bpoc)或三苯基甲基(Trt)基团。
在本发明的第五方面的另一个实施方案中，R2为-CH2R20或-COOCH2R20，其中R20是芳基或杂芳基基团，其中该芳基或杂芳基基团是单环的、双环的或三环的，其中该芳基或杂芳基基团可以任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-R21、-OR21、-NHR21、-N(R21)2或-N(O)(R21)2的取代基取代，其中每个R21独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团，或直接连接至相同氮原子的任何两个R21可以一起形成C2-C5亚烷基或C2-C5卤代亚烷基基团，并且其中包括任何任选的取代基的R20含有1至20个碳原子。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，R2为-COOCH2R20。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，R20选自苯基或单环杂芳基基团，其中该R20可以任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)2、-N(Me)Et或-N(Et)2的取代基取代，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)基团可任选地被一个或多个卤代基团取代，并且其中包括任何任选的取代基的R20的含有1至12个碳原子。
典型地，R20是苯基基团，其中该苯基基团任选地被一个或多个氟、氯、-OMe、-OEt或-NO2基团取代。
更典型地，R20是苯基基团。例如，R2可为-CH2Ph或-COOCH2Ph。
最典型地，R2为-COOCH2Ph(即苄基氧基羰基(CBz)基团)。
如上所述，R3为离去基团。在本发明的第五方面的一个实施方案中，R3选自Cl、Br、I或磺酸根离去基团诸如甲苯磺酸根(toluenesulfonate)(甲苯磺酸根(tosylate)或-OTs)、甲磺酸根(methanesulfonate)(甲磺酸根(mesylate)或-OMs)或三氟甲磺酸根(trifluoromethanesulfonate)(三氟甲磺酸根(triflate)或-OTf)离去基团。典型地，R3是磺酸根离去基团。最典型地R3为-OMs。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，R4选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基基团，其中R4可以任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、氧代(＝O)、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)2、-N(Me)Et或-N(Et)2的取代基取代，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)基团可任选地被一个或多个卤代基团取代，并且其中包括任何任选的取代基的R4含有1至12个碳原子。更典型地，R4为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基基团，诸如甲基、三氟甲基、乙基或异丙基基团。最典型地，R4是甲基。
如上所述，Hal为Cl或Br。典型地，Hal为Cl。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，反应步骤(a)包括使4-羟基哌啶(F)与氮保护基团前体接触。在一个实施方案中，氮保护基团前体是X2-R2，其中X2为离去基团。例如，X2-R2可为X2-CH2R20，其中R20如上所定义并且X2选自Cl、Br、I或磺酸根离去基团(诸如甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根离去基团)。典型地在此类实施方案中，X2选自Cl或Br。在此类实施方案的一方面，X2-R2为Br-CH2R20，诸如Br-CH2Ph。或者，X2-R2可为X2-COOCH2R20，其中R20如上所定义并且X2选自Cl、Br、I、OR1、SR1、N(R1)2、OP(＝O)(R1)2或OP(R1)3 +，其中R1如本发明的第一实施方案所定义。典型地，当X2-R2为X2-COOCH2R20时，X2选自Cl、Br或I。更典型地在此类实施方案中，X2-R2为Cl-COOCH2R20，最典型地是Cl-COOCH2Ph。
典型地，反应步骤(a)在溶剂的存在下进行。典型地，该溶剂是极性溶剂或极性和非极性溶剂的混合物。例如，溶剂可以包含一种或多种极性质子溶剂和/或一种或多种极性非质子溶剂和/或一种或多种非极性溶剂。合适的极性质子溶剂包括水和醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。合适的极性非质子溶剂包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基丙烯脲、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯和N-甲基吡咯烷酮。合适的非极性溶剂包括戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、二乙醚和甲苯。
在一个实施方案中，反应步骤(a)在极性质子溶剂(诸如水)、极性非质子溶剂(诸如1,4-二噁烷)和非极性溶剂(诸如甲苯)的存在下进行。典型地，在此类实施方案中，溶剂混合物包含30至50vol.％的极性质子溶剂、30到50vol.％的极性非质子溶剂以及10至30vol.％的非极性溶剂。
典型地，反应步骤(a)包括使4-羟基哌啶(F)与氮保护基团前体(诸如X2-R2或Cl-COOCH2Ph)在碱的存在下接触。在一个实施方案中，碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或醇盐碱。典型地，碱是氢氧化物或醇盐碱，诸如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇盐或碱土金属醇盐。更典型地，碱是氢氧化物，诸如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。更典型地，碱是碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。最典型地，碱是氢氧化钠。
在本发明放第五方面的一个示例性实施方案中，反应步骤(a)包括使4-羟基哌啶(F)与氯甲酸苄酯接触以获得N-羧基苄基-4-羟基哌啶(G')：
典型地在此类实施方案中，4-羟基哌啶(F)与氯甲酸苄酯在氢氧化钠和溶剂的存在下接触。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，反应步骤(a)在0至60℃范围内的温度下进行。典型地，步骤(a)的反应在10至50℃范围内的温度下进行。更典型地，步骤(a)的反应在20至40℃范围内的温度下进行。
典型地根据本发明的第五方面，在步骤(a)中，相对于反应混合物中所用的溶剂的总体积，4-羟基哌啶(F)以0.01至10mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。更典型地，4-羟基哌啶(F)以0.5至1.0mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。最典型地，4-羟基哌啶(F)以0.7至0.8mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。
典型地，相对于4-羟基哌啶(F)，本发明的第五方面的步骤(a)的方法使用0.5至2.0摩尔当量的氮保护基团前体(例如X2-R2或Cl-COOCH2Ph)。更典型地，该方法使用0.8至1.1摩尔当量的氮保护基团前体。最典型地，该方法使用0.9至1.0摩尔当量的氮保护基团前体。
典型地，相对于4-羟基哌啶(F)的初始量，本发明的第五方面的步骤(a)的方法使用0.8至1.5摩尔当量的碱。更典型地，该方法使用0.9至1.2摩尔当量的碱。最典型地，该方法使用1.0至1.1摩尔当量的碱。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，步骤(a)的方法包括以下步骤：
(i)将4-羟基哌啶(F)与溶剂的第一部分组合以形成第一混合物；
(ii)将碱溶解在溶剂的第二部分中并且将所得溶液添加至步骤(i)中形成的混合物以形成第二混合物；以及
(iii)将氮保护基团前体溶解在溶剂的第三部分中并且将所得溶液添加至步
骤(ii)中形成的混合物以形成第三混合物。
典型地，溶剂的第一部分是或包含极性非质子溶剂，诸如1,4-二噁烷。典型地，溶剂的第二部分是或包含极性质子溶剂，诸如水。典型地，溶剂的第三部分是或包含非极性溶剂，诸如甲苯。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，在反应结束时，步骤(a)的方法进一步包括将反应混合物在一种或多种水相与一种或多种有机相之间分配的步骤，其中N-保护的-4-羟基哌啶(G)或(G')被萃取至一个或多个有机相中。典型地，一个或多个有机相包含醚，诸如MTBE。
任选地，包含N-保护的-4-羟基哌啶(G)或(G')的一个或多个有机相是：
(i)用盐水溶液(诸如NaCl溶液)洗涤，以及/或者
(ii)用硫酸盐(诸如硫酸镁或硫酸钠)干燥。
典型地，在萃取和任何洗涤或干燥步骤之后，在真空下去除包含N-保护的-4-羟基哌啶(G)或(G')的有机相的部分或全部溶剂。
本发明的第六方面提供N-保护的-4-羟基哌啶(G)或其盐：
其中R2为氮保护基团。
在本发明的第六方面中，R2可以如根据本发明的第五方面的任何实施方案所定义。
本发明的第六方面的特定实施方案提供N-羧基苄基-4-羟基哌啶(G')或其盐：
N-保护的-4-羟基哌啶(G)或其盐、或者N-羧基苄基-4-羟基哌啶(G')或其盐可以通过本发明的第五方面的步骤(a)的方法制备或是通过该方法可制备的。
典型地，本发明的第六方面的N-保护的-4-羟基哌啶(G)或N-羧基苄基-4-羟基哌啶(G')处于非盐形式。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，反应步骤(b)包括使N-保护的-4-羟基哌啶(G)(诸如N-羧基苄基-4-羟基哌啶(G'))与磺酰卤或磺酸酐接触以形成N-保护的-4-衍生的哌啶(H)，其中R3是磺酸根离去基团。
应当理解，所使用的磺酰卤或磺酸酐将对应于R3的磺酸根离去基团。例如，当R3是甲苯磺酸根离去基团时，将使用甲苯磺酰卤或甲苯磺酸酐。类似地，当R3是甲磺酸根离去基团时，将使用甲磺酰卤或甲磺酸酐，并且当R3是三氟甲磺酸根离去基团时，将使用三氟甲磺酸卤化物或三氟甲磺酸酐。
典型地，使用磺酰卤。在一个实施方案中，磺酰卤选自磺酰氯、磺酰溴或磺酰碘。典型地，磺酰卤是磺酰氯或磺酰溴。更典型地，磺酰卤是磺酰氯。
在本发明的第五方面的典型实施方案中，反应步骤(b)包括使N-保护的-4-羟基哌啶(G)与甲磺酰卤或甲磺酸酐接触以形成N-保护的-4-衍生的哌啶(H)，其中R3是甲磺酸根离去基团。最典型地，在此类实施方案中，反应步骤(b)包括使N-保护的-4-羟基哌啶(G)与甲磺酰氯接触。
典型地，反应步骤(b)在溶剂的存在下进行。在一个实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂，诸如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基丙烯脲、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。典型地，溶剂不包含酯。更典型地，溶剂不包含羰基基团。例如，溶剂可以选自二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、硝基甲烷或其混合物。还更典型地，溶剂不包含羰基、C＝N或C≡N基团。例如，溶剂可以选自二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、硝基甲烷或其混合物。最典型地，溶剂是二氯甲烷。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，反应步骤(b)在碱的存在下进行。典型地，碱是位阻碱。例如，碱可为叔胺，诸如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三甲胺、三乙胺(TEA)、三丙胺或三丁胺。最典型地，碱是三乙胺(TEA)。
在本发明的第五方面的示例性实施方案中，反应步骤(b)包括使N-羧基苄基-4-羟基哌啶(G')与甲磺酰氯接触以获得苄基4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸盐(H')：
典型地在此类实施方案中，N-羧基苄基-4-羟基哌啶(G')与甲磺酰氯在叔胺碱(诸如三乙胺)和极性非质子溶剂(诸如二氯甲烷)的存在下接触。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，在步骤(b)中，将N-保护的-4-羟基哌啶(G)或(G')在-20至20℃范围内的温度下与磺酰卤或磺酸酐组合。典型地，N-保护的-4-羟基哌啶(G)或(G')在-10至10℃范围内、更典型地在-5至5℃范围内的温度下与磺酰卤或磺酸酐组合。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，在步骤(b)中，在N-保护的-4-羟基哌啶(G)或(G')已与磺酰卤或磺酸酐组合后，允许反应混合物升温至10至50℃范围内的温度。典型地，允许反应混合物升温至20至40℃范围内的温度、更典型地升温至25至30℃范围内的温度。
典型地根据本发明的第五方面，在步骤(b)中，相对于反应混合物中所用溶剂的总体积，N-保护的-4-羟基哌啶(G)或(G')以0.01至10mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。更典型地，N-保护的-4-羟基哌啶(G)或(G')以0.5至1.5mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。最典型地，N-保护的-4-羟基哌啶(G)或(G')以0.7至0.9mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。
典型地，相对于N-保护的-4-羟基哌啶(G)或(G')的初始量，本发明的第五方面的步骤(b)的方法使用0.9至2.0摩尔当量的磺酰卤或磺酸酐。更典型地，该方法使用1.0至1.5摩尔当量的磺酰卤或磺酸酐。最典型地，该方法使用1.2至1.4摩尔当量的磺酰卤或磺酸酐。
典型地，相对于N-保护的-4-羟基哌啶(G)或(G')的初始量，本发明的第五方面的步骤(b)的方法使用1.0至3.0摩尔当量的碱。更典型地，该方法使用1.5至2.5摩尔当量的碱。最典型地，该方法使用1.8至2.2摩尔当量的碱。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，步骤(b)的方法包括以下步骤：
(i)将N-保护的-4-羟基哌啶(G)或(G')与溶剂组合以形成第一混合物；
(ii)将碱添加至步骤(i)中形成的混合物以形成第二混合物；以及
(iii)将磺酰卤或磺酸酐添加至步骤(ii)中形成的混合物以形成第三混合物。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，在反应结束时，步骤(b)的方法进一步包括以下后处理步骤：
(i)任选地从反应混合物滤出固体以提供滤液；
(ii)用一种或多种水性洗涤液洗涤反应混合物或滤液，其中N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或(H')保留在有机相中；
(iii)任选地用硫酸盐(诸如硫酸镁或硫酸钠)干燥有机相；以及
(iv)任选地在真空下从有机相去除溶剂。
典型地，步骤(b)的方法包括所有四个后处理步骤(i)至(iv)。
在一个实施方案中，一种或多种水性洗涤液包括用(i)碳酸氢钠水溶液、(ii)水和(iii)氯化钠水溶液洗涤。
任选地，N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或(H')通过从结晶溶剂中沉淀或结晶分离。典型地，结晶溶剂包含极性非质子溶剂和非极性溶剂的混合物，诸如乙酸乙酯和己烷。
本发明的第七方面提供N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或其盐：
其中R2是氮保护基团，并且R3为离去基团。
在本发明的第七方面中，R2和R3可以如根据本发明的第五方面的任何实施方案所定义。
本发明的第七方面的特定实施方案提供4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(H')或其盐：
N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或其盐，或者4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(H')或其盐，可以通过本发明的第五方面的步骤(b)的方法制备或是通过该方法可制备的。
典型地，本发明的第七方面的N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(H')处于非盐形式。
在本发明的第七方面的一个实施方案中，N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或其盐具有≥90％的HPLC纯度。更典型地，N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或其盐具有≥94％的HPLC纯度。
在本发明的第七方面的另一个实施方案中，4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(H')或其盐具有≥90％的HPLC纯度。更典型地，4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(H')或其盐具有≥94％的HPLC纯度。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，步骤(c)的反应包括使N-保护的-4-衍生的哌啶(H)与R4COS-接触，其中R4如上所定义。最典型地，反应步骤(c)包括使N-保护的-4-衍生的哌啶(H)与MeCOS-接触。
R4COS-或MeCOS-可以以盐形式提供，或者可以通过对应的酸R4COSH或MeCOSH与碱的反应原位产生。典型地，R4COS-或MeCOS-是原位产生的。当R4COS-或MeCOS-原位产生时，典型地在添加碱后将R4COSH或MeCOSH添加至反应混合物。
当R4COS-或MeCOS-以盐形式提供时，典型地该盐是碱金属盐，诸如钠盐、钾盐、铷盐或铯盐，或者碱土金属盐，诸如镁盐或钙盐。更典型地，盐是碱金属盐。最典型地，盐是铯盐。
当R4COS-或MeCOS-原位产生时，典型地碱是碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物碱，诸如碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属氢氧化物。典型地，碱是碳酸盐。在一个实施方案中，碱选自碳酸铯、碳酸氢铯或氢氧化铯。最典型地，碱是碳酸铯。
典型地，反应步骤(c)在溶剂的存在下进行。在一个实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂，诸如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基丙烯脲、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。典型地，溶剂不包含酯。典型地，溶剂不是卤化的。例如，溶剂可以选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基丙烯脲、四氢呋喃、1,4-二噁烷、丙酮、乙腈、六甲基磷酰胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。最典型地，溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的第五方面的示例性实施方案中，反应步骤(c)包括使4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(H')在溶剂中与MeCOS-接触以获得4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(I')：
/>
典型地在此类实施方案中，MeCOS-通过MeCOSH与碱(诸如碳酸铯)的反应原位产生。典型地在此类实施方案中，溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，反应步骤(c)在0至70℃范围内的温度下进行。典型地，步骤(c)的反应在10至60℃范围内的温度下进行。更典型地，步骤(c)的反应在15至50℃范围内的温度下进行。
典型地根据本发明的第五方面，在步骤(c)中，相对于反应混合物中所用的溶剂的总体积，N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或(H')以0.01至10mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。更典型地，N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或(H')以0.1至2.0mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。最典型地，N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或(H')以0.5至0.8mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。
典型地，相对于N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或(H')，本发明的第五方面的步骤(c)的方法使用0.9至3.0摩尔当量的R4COS-或MeCOS-。更典型地，该方法使用1.0至2.0摩尔当量的R4COS-或MeCOS-。最典型地，该方法使用1.4至1.6摩尔当量的R4COS-或MeCOS-。
典型地，当本发明的第五方面的步骤(c)的方法采用碱时，相对于N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或(H')的初始量，该方法使用0.9至3.0摩尔当量的碱。更典型地，该方法使用1.0至2.0摩尔当量的碱。最典型地，该方法使用1.4至1.6摩尔当量的碱。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，步骤(c)的方法包括以下步骤：
(i)将N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或(H')与溶剂组合以形成第一混合物；(ii)将碱添加至步骤(i)中形成的混合物以形成第二混合物；以及
(iii)将R4COSH或MeCOSH添加至步骤(ii)中形成的混合物以形成第三混合物。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，在反应结束时，步骤(c)的方法进一步包括以下后处理步骤：
(i)任选地从反应混合物滤出固体以提供滤液；
(ii)用一种或多种水性洗涤液洗涤反应混合物或滤液，任选地添加另外的与水不混溶的溶剂(诸如乙酸乙酯)，其中N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)或(I')保留在有机相中；
(iii)任选地用硫酸盐(诸如硫酸镁或硫酸钠)干燥有机相；以及
(iv)任选地在真空下从有机相去除溶剂。
典型地，步骤(c)的方法包括所有四个后处理步骤(i)至(iv)。
在一个实施方案中，一种或多种水性洗涤液包括用(i)水、(ii)碳酸氢钠水溶液和(iii)氯化钠水溶液洗涤。
本发明的第八方面提供N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)或其盐：
其中R2是氮保护基团并且R4为C1-C20烃基基团，其中C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中C1-C20烃基基团可以任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。
在本发明的第八方面中，R2和R4可以如根据本发明的第五方面的任何实施方案所定义。
本发明的第八方面的特定实施方案提供4-(乙酰硫基)哌啶-1-甲酸苄酯(I')或其盐：
N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)或其盐，或者4-(乙酰硫基)哌啶-1-甲酸苄酯(I')或其盐，可以通过本发明的第五方面的步骤(c)的方法制备或是通过该方法可制备的。
典型地，本发明的第八方面的N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)或4-(乙酰硫基)-哌啶-1-甲酸苄酯(I')处于非盐形式。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，反应步骤(d)包括使N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)与卤化剂接触以形成N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)。
在一个实施方案中，卤化剂选自n-氯代琥珀酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、三氯异氰脲酸、Cl2、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、三溴异氰脲酸和Br2。典型地，卤化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、三氯异氰脲酸、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和三溴异氰脲酸。更典型地，卤化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺和N-溴代琥珀酰亚胺。最典型地卤化剂是N-氯代琥珀酰亚胺。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)与卤化剂在酸和水性溶剂的存在下接触。在一个实施方案中，酸选自HCl、HBr或羧酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸或富马酸。典型地，酸是羧酸，更典型地是单羧酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸。最典型地，酸是乙酸。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，反应步骤(d)的水性溶剂是水或水和一种或多种水混溶性溶剂(诸如乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃)的混合物。典型地，水性溶剂是水。
在本发明的第五方面的示例性实施方案中，反应步骤(d)包括使4-(乙酰硫基)哌啶-1-甲酸苄酯(I')与氯化剂接触以获得4-(氯磺酰基)-1-哌啶甲酸苄酯(J')：
典型地在此类实施方案中，氯化剂是N-氯代琥珀酰亚胺。典型地在此类实施方案中，4-(乙酰硫基)哌啶-1-甲酸苄酯(I')与氯化剂在乙酸和水的存在下接触。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，反应步骤(d)在0至50℃范围内的温度下进行。典型地，步骤(d)的反应在10至40℃范围内的温度下进行。更典型地，步骤(d)的反应在15至30℃范围内的温度下进行。
典型地，根据本发明的第五方面，在步骤(d)中，相对于反应混合物中所用的酸和溶剂的组合的总体积，N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)或(I')以0.01至2mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。更典型地，N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)或(I')以0.05至0.5mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。最典型地，N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)或(I')以0.1至0.3mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。
典型地，相对于N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)或(I')的初始量，本发明的第五方面的步骤(d)的方法使用1.0至5.0摩尔当量的卤化剂。更典型地，该方法使用2.0至4.0摩尔当量的卤化剂。最典型地，该方法使用2.5至3.0摩尔当量的卤化剂。
典型地，当本发明的第五方面的步骤(d)的方法采用酸和水性溶剂时，酸包含酸和溶剂的组合的总体积的50％至99％。更典型地，酸包含酸和溶剂的组合的总体积的75％至98％。还更典型地，酸包含酸和溶剂的组合的总体积的85％至95％。
典型地，当本发明的第五方面的步骤(d)的方法采用酸和水性溶剂时，水包含酸和溶剂的组合的总体积的1％至50％。更典型地，水包含酸和溶剂的组合的总体积的2％至25％。还更典型地，水包含酸和溶剂的组合的总体积的5％至15％。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，步骤(d)的方法包括以下步骤：
(i)将N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)或(I')与酸组合以形成第一混合物；
(ii)将水性溶剂(诸如水)添加至步骤(i)中形成的混合物以形成第二混合物；以及
(iii)将卤化剂添加至步骤(ii)中形成的混合物以形成第三混合物。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，在反应结束时，步骤(d)的方法进一步包括以下后处理步骤：
(i)将N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)或(J')萃取到与水不混溶的有机溶剂(诸如二氯甲烷)中，以形成有机萃取物；
(ii)任选地用一种或多种水性洗涤液洗涤有机萃取物，其中N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)或(J')保留在有机相中；以及
(iii)任选地用硫酸盐(诸如硫酸镁或硫酸钠)干燥有机萃取物。
典型地，步骤(d)的方法包括所有三个后处理步骤(i)至(iii)。
在一个实施方案中，一种或多种水性洗涤液包括用(i)水和(ii)碳酸氢钠水溶液洗涤。
本发明的第九方面提供N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)或其盐：
其中R2是氮保护基团，并且Hal为Cl或Br。
在本发明的第九方面中，R2和Hal可以如根据本发明的第五方面的任何实施方案所定义。
本发明的第九方面的特定实施方案提供4-(氯磺酰基)-1-哌啶甲酸苄酯(J')或其盐：
N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)或其盐，或者4-(氯磺酰基)-1-哌啶甲酸苄酯(J')或其盐，可以通过本发明的第五方面的步骤(d)的方法制备或是通过该方法可制备的。
典型地，本发明的第九方面的N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)或4-(氯-磺酰基)-1-哌啶甲酸苄酯(J')处于非盐形式。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，反应步骤(e)包括使N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)与氨接触以形成N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)。
典型地，N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)与氨在溶剂的存在下接触。典型地，反应步骤(e)包括用氨气吹扫N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)的溶液。典型地，溶剂是极性非质子溶剂，诸如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基丙烯脲、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。典型地，溶剂不包含酯。更典型地，溶剂不包含羰基基团。例如，溶剂可以选自二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、硝基甲烷或其混合物。还更典型地，溶剂不包含羰基、C＝N或C≡N基团。例如，溶剂可以选自二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、硝基甲烷或其混合物。最典型地，溶剂是二氯甲烷。
在本发明的第五方面的示例性实施方案中，反应步骤(e)包括使4-(氯磺酰基)-1-哌啶甲酸苄酯(J')与氨接触以获得1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(K')：
典型地在此类实施方案中，4-(氯磺酰基)-1-哌啶-甲酸苄酯(J')与氨在极性非质子溶剂(诸如二氯甲烷)的存在下接触。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，在步骤(e)中，将N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)或(J')在-70至0℃范围内的温度下与氨组合。典型地，N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)或(J')在-50至-20℃范围内、更典型地在-40至-30℃范围内的温度下与氨组合。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，在步骤(e)中，在N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)或(J')已与氨组合后，允许反应混合物升温至10至50℃范围内的温度。典型地，允许反应混合物升温至20至40℃范围内的温度、更典型地升温至25至30℃范围内的温度。
典型地，根据本发明的第五方面，在步骤(e)中，相对于反应混合物中所用的溶剂的总体积，N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)或(J')以0.01至10mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。更典型地，N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)或(J')以0.1至1.0mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。最典型地，N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)或(J')以0.2至0.4mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，在反应结束时，步骤(e)的方法进一步包括以下后处理步骤：
(i)从反应混合物滤出固体以提供滤液；
(ii)任选地用硫酸盐(诸如硫酸镁或硫酸钠)干燥滤液；以及
(iii)任选地在真空下从滤液去除溶剂。
典型地，步骤(e)的方法包括所有四个后处理步骤(i)至(iii)。
任选地，N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')通过从结晶溶剂中沉淀或结晶分离。典型地，结晶溶剂包含极性非质子溶剂和非极性溶剂的混合物，诸如乙酸乙酯和己烷。
任选地，N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')经历选自以下的一个或多个纯化步骤：
(i)用中性氧化铝处理N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')的溶液；以及
(ii)从重结晶溶剂中沉淀或结晶N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')。
典型地，N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')的纯化包括纯化步骤(i)和(ii)。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，在纯化步骤(i)中，溶剂是极性非质子溶剂和极性质子溶剂的混合物，诸如二氯甲烷和甲醇的混合物。
典型地，处理后通过过滤去除中性氧化铝。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，在纯化步骤(ii)中，重结晶溶剂是极性非质子溶剂、极性质子溶剂和非极性溶剂的混合物，诸如二氯甲烷、甲醇和己烷的混合物。典型地，当纯化包括步骤(i)和(ii)时，通过向来自步骤(i)的滤液添加非极性溶剂来形成重结晶溶剂。
本发明的第十方面提供N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或其盐：
其中R2为氮保护基团。
在本发明的第十方面中，R2可以如根据本发明的第五方面的任何实施方案所定义。
本发明的第十方面的特定实施方案提供1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(K')或其盐：
/>
N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或其盐，或者1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(K')或其盐，可以通过本发明的第五方面的步骤(e)的方法制备或是通过该方法可制备的。
典型地，本发明的第十方面的N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(K')处于非盐形式。
在本发明的第十方面的一个实施方案中，N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或其盐具有≥90％的HPLC纯度。更典型地，N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或其盐具有≥95％的HPLC纯度。还更典型地，N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或其盐具有≥96％的HPLC纯度。
在本发明的第十方面的另一个实施方案中，1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(K')或其盐具有≥90％的HPLC纯度。更典型地，1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(K')或其盐具有≥95％的HPLC纯度。还更典型地，1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(K')或其盐具有≥96％的HPLC纯度。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，反应步骤(f)包括以下步骤：
(i)将N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)脱保护以形成哌啶-4-磺酰胺；以及
(ii)将哌啶-4-磺酰胺烷基化以形成1-乙基-4-哌啶-磺酰胺(A)。
应当理解，用于脱保护步骤(i)的反应条件将对应于被去除的氮保护基团。例如，当R2是苄基氧基羰基(CBz)、4-甲氧基-苄基氧基羰基、苄基、-CH2R20或-COOCH2R20基团时，其可以通过催化氢解或通过在羧酸(诸如乙酸或三氟乙酸)中用HBr处理来去除。当R2是叔丁氧基羰基(Boc)基团时，其可以在酸性条件下去除，例如通过用三氟乙酸处理。当R2为2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(Bpoc)或三苯基甲基(Trt)基团时，其可以在酸性条件下去除，例如通过用三氟乙酸处理，或通过催化氢解。当R2为2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)基团时，其可以通过在乙酸中用锌处理来去除。适合用于脱保护的条件可以参考例如：Wuts,‘Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis’,第5版，2014年，其内容通过引用整体并入本文。
典型地根据本发明的第五方面，R2是可以通过催化氢解去除的氮保护基团。当通过催化氢解去除氮保护基团时，典型地步骤(i)的方法包括使N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)与催化剂在氢气的存在下接触。合适的催化剂包括阮内镍和钯催化剂。在一个实施方案中，催化剂是钯催化剂，例如碳载钯或碳载氢氧化钯。典型地，催化剂是碳载氢氧化钯。典型地，氢气在0.1至5巴范围内的压力下使用。在一个实施方案中，氢气在0.5至2巴范围内的典型压力下使用，并且更典型地在0.8至1.2巴范围内的压力下使用。在另一个实施方案中，氢气在2至4巴范围内的典型压力下使用，并且更典型地在2.5至3.5巴范围内的压力下使用。
典型地，N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)与催化剂在氢气和溶剂的存在下接触。典型地，溶剂是极性质子溶剂、或极性非质子溶剂或其混合物。例如，溶剂可以选自四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物。
典型地，步骤(i)的催化氢解在0至70℃范围内的温度下进行。在本发明的第五方面的一个实施方案中，反应步骤(f)的步骤(i)的催化氢解在0至50℃范围内的温度下进行。典型地在此类实施方案中，步骤(i)的催化氢解在10至35℃范围内的温度下进行。更典型地，步骤(i)的催化氢解在15至25℃范围内的温度下进行。在本发明的第五方面的另一个实施方案中，反应步骤(f)的步骤(i)的催化氢解在10至50℃范围内的温度下进行。典型地在此类实施方案中，步骤(i)的催化氢解在15至30℃范围内的温度下进行。
反应步骤(f)的烷基化步骤(ii)可以在多种条件下进行。
在一个实施方案中，烷基化步骤(ii)包括使哌啶-4-磺酰胺与Et-Xf接触，其中Xf为离去基团。典型地在此类实施方案中，Xf选自Cl、Br、I或磺酸根离去基团(诸如甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根离去基团)。更典型地，Xf选自Cl、Br或I。
在一个实施方案中，使哌啶-4-磺酰胺与Et-Xf在溶剂和任选的碱的存在下接触。典型地，溶剂是极性非质子溶剂，诸如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基丙烯脲、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。典型地，碱是碳酸盐碱，诸如碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐。
在另一个实施方案中，哌啶-4-磺酰胺通过还原烷基化被烷基化。例如，哌啶-4-磺酰胺可以与乙腈或乙醛在氢化物源(诸如NaCNBH3)的存在下接触。
替代性地，哌啶-4-磺酰胺可以与乙腈或乙醛在催化剂和氢气的存在下接触。典型地，哌啶-4-磺酰胺与乙腈在催化剂和氢气的存在下接触。合适的催化剂包括阮内镍和钯催化剂。在一个实施方案中，催化剂是钯催化剂，例如碳载钯或碳载氢氧化钯。典型地，催化剂是碳载氢氧化钯。在另一个实施方案中，催化剂是雷尼镍。典型地，氢气在0.1至5巴范围内的压力下使用。在一个实施方案中，氢气在0.5至2巴范围内的典型压力下使用，并且最典型地在0.8至1.2巴范围内的压力下使用。在另一个实施方案中，氢气在2至4巴范围内的典型压力下使用，并且更典型地在2.5至3.5巴范围内的压力下使用。
当哌啶-4-磺酰胺与乙腈或乙醛接触时，在一个实施方案中，使用乙腈或乙醛、或者乙腈或乙醛与水的混合物作为溶剂。
在另一个实施方案中，当哌啶-4-磺酰胺与乙腈或乙醛接触时，该接触在溶剂的存在下发生。典型地，溶剂是极性质子溶剂、或极性非质子溶剂(除了乙腈或乙醛之外)或其混合物。例如，溶剂可以选自四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物。更典型地，溶剂是极性质子溶剂，诸如水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物。最典型地溶剂是乙醇和水的混合物。典型地在此类实施方案中，相对于哌啶-4-磺酰胺的量，使用1至10摩尔当量的乙腈或乙醛。更典型地，使用1.2至5摩尔当量的乙腈或乙醛。最典型地，使用1.5至3.5摩尔当量的乙腈或乙醛。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，步骤(ii)的烷基化在0至50℃范围内的温度下进行。典型地，步骤(ii)的烷基化在10至35℃范围内的温度下进行。更典型地，步骤(ii)的烷基化在15至25℃范围内的温度下进行。
在本发明的第五方面的另一个实施方案中，步骤(ii)的烷基化在0至60℃范围内的温度下进行。典型地在此类实施方案中，步骤(ii)的烷基化在10至50℃范围内的温度下进行。在此类实施方案的一方面，步骤(ii)的烷基化在35至45℃范围内的温度下进行。在此类实施方案的另一方面，步骤(ii)的烷基化在15至30℃范围内的温度下进行。
应当理解，有利地，当R2是可以通过催化氢解去除的氮保护基团时，步骤如下：
(i)将N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)脱保护以形成哌啶-4-磺酰胺；以及
(ii)将哌啶-4-磺酰胺烷基化以形成1-乙基-4-哌啶-磺酰胺(A)，可以在一锅反应中同时或依次进行。
因此，在本发明的第五方面的一个实施方案中，其中R2是可以通过催化氢解去除的氮保护基团，反应步骤(f)包括使N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)与乙腈或乙醛在催化剂和氢气的存在下接触，以获得1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)。典型地在此类实施方案中，反应步骤(f)包括使N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)与乙腈在催化剂和氢气的存在下接触。合适的催化剂包括阮内镍和钯催化剂。在一个实施方案中，催化剂是钯催化剂，例如碳载钯或碳载氢氧化钯。典型地，催化剂是碳载氢氧化钯。
在本发明的第五方面的示例性实施方案中，反应步骤(f)包括使1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(K')与乙腈或乙醛在催化剂和氢气的存在下接触，以获得1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)：
典型地在此类实施方案中，1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(K')与乙腈在催化剂和氢气的存在下接触。典型地，催化剂是钯催化剂，诸如碳载氢氧化钯。
在上述两个实施方案中的任何一个中，当催化剂是碳载钯或碳载氢氧化钯时，典型地使用5-35wt.％的碳载钯或碳载氢氧化钯。更典型地，使用10-30wt.％的碳载钯或碳载氢氧化钯。最典型地，使用15-25wt.％的碳载钯或碳载氢氧化钯。
当反应步骤(f)包括使N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')与乙腈或乙醛在催化剂和氢气的存在下接触时，典型地氢气在0.1至5巴范围内，更典型地在0.5至2巴范围内，并且最典型地在0.8至1.2巴范围内的压力下使用。
当反应步骤(f)包括使N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')与乙腈或乙醛在催化剂和氢气的存在下接触时，反应步骤(f)可以在0至50℃范围内的温度下进行。典型地，反应步骤(f)在10至35℃范围内的温度下进行。更典型地，反应步骤(f)在15至25℃范围内的温度下进行。
当N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')与乙腈或乙醛接触时，典型地使用乙腈或乙醛、或者乙腈或乙醛和水的混合物作为溶剂。在一个实施方案中，使用乙腈或乙腈和水的混合物作为溶剂。典型地，使用乙腈和水的混合物作为溶剂。
当乙腈和水的混合物用作步骤(f)中的溶剂时，典型地溶剂混合物包含基于溶剂的总重量的25至50wt.％的水。更典型地，溶剂混合物包含30至45wt.％的水。最典型地，溶剂混合物包含35至40wt.％的水。
典型地根据本发明的第五方面，相对于反应混合物中所用的溶剂的总体积，在步骤(f)中，N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')以0.01至10mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。更典型地，N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')以0.1至1.0mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。最典型地，N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')以0.3至0.5mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，其中反应步骤(f)包括使N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')或哌啶-4-磺酰胺与乙腈或乙醛在催化剂和氢气的存在下接触，在反应结束时，步骤(f)的方法进一步包括以下后处理步骤：
(i)去除氢气；
(ii)去除催化剂，例如通过过滤；
(iii)任选地使用活性炭使反应混合物脱色；
(iv)任选地使反应混合物与金属清除剂(诸如SiliaMetS硫醇)接触；以及
(v)任选地在真空下去除反应溶剂，例如通过与醇(诸如正丁醇)共蒸发，以获得1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)。
典型地，步骤(f)的方法包括所有五个后处理步骤(i)至(v)。
在本发明的第五方面的另一个实施方案中，其中R2是可以通过催化氢解去除的氮保护基团，反应步骤(f)包括以下步骤：
(i)使N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)与第一催化剂在氢气和溶剂的存在下接触以形成包含哌啶-4-磺酰胺和溶剂的中间混合物；以及
(ii)使包含哌啶-4-磺酰胺和溶剂的中间混合物与乙腈或乙醛在第二催化剂和氢气的存在下接触以获得1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)。
在本发明的第五方面的示例性实施方案中，反应步骤(f)包括以下步骤：
(i)使1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(K')与第一催化剂在氢气和溶剂的存在下接触以形成包含哌啶-4-磺酰胺和溶剂的中间混合物；以及
(ii)使包含哌啶-4-磺酰胺和溶剂的中间混合物与乙腈或乙醛在第二催化剂和氢气的存在下接触以获得1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)。
在上述两个实施方案中的任何一个中，第一催化剂和第二催化剂可以是相同的或不同的。合适的催化剂包括阮内镍和钯催化剂。
在一个实施方案中，第一催化剂和第二催化剂是不同的。在此类实施方案的一方面，第一催化剂是钯催化剂，例如碳载钯或碳载氢氧化钯。典型地，在此类实施方案中，第一催化剂是碳载钯。典型地，在此类实施方案中，第二催化剂是雷尼镍。
本申请的发明人已发现，使用钯催化剂(诸如碳载钯)作为第一催化剂和雷尼镍作为第二催化剂可以是有利的，因为这样会令人惊讶地允许使用较低量和/或较低碳负载水平的更昂贵的钯催化剂。典型地，如果使用雷尼镍作为第二催化剂，则与两个步骤均使用钯催化剂相比，仅需要大约一半的钯催化剂的量或一半的负载水平。此外，使用较低量的钯催化剂使得更容易从反应混合物去除所述催化剂。
当使用碳载钯或碳载氢氧化钯作为第一催化剂并且使用雷尼镍作为第二催化剂时，典型地使用2-30wt.％的碳载钯或碳载氢氧化钯作为第一催化剂。更典型地，使用3-20wt.％的碳载钯或碳载氢氧化钯作为第一催化剂。最典型地，使用5-10wt.％的碳载钯或碳载氢氧化钯作为第一催化剂。
当第一催化剂和第二催化剂不同时，在一个实施方案中，在使中间混合物与乙腈或乙醛和第二催化剂接触之前，去除第一催化剂，例如通过过滤和/或离心。应当理解，哌啶-4-磺酰胺可以保留在中间混合物中，典型地保留在溶液中，因此避免了哌啶-4-磺酰胺的分离。
替代性地，在中间混合物与乙腈或乙醛和第二催化剂接触之前，第一催化剂可以保留在反应混合物中。因此，在此类实施方案中，可以将第二催化剂和乙腈或乙醛添加到包含哌啶-4-磺酰胺、溶剂和第一催化剂的中间混合物。
在另一个实施方案中，第一催化剂和第二催化剂是相同的。在此类实施方案的一方面，第一催化剂和第二催化剂是钯催化剂，例如碳载钯或碳载氢氧化钯。典型地在此类实施方案中，第一催化剂和第二催化剂是碳载氢氧化钯。当第一催化剂和第二催化剂是相同的时，可以在步骤(i)之前将催化剂的第一部分添加至反应混合物，并且可以在步骤(ii)之前，在步骤(i)之后将催化剂的第二部分添加至中间混合物。或者，可以在步骤(i)之前将催化剂的单个部分添加至反应混合物并且用于步骤(i)和(ii)两者。
当使用碳载钯或碳载氢氧化钯作为第一催化剂和第二催化剂时，典型地使用5-35wt.％的碳载钯或碳载氢氧化钯。更典型地，使用10-30wt.％的碳载钯或碳载氢氧化钯。最典型地，使用15-25wt.％的碳载钯或碳载氢氧化钯。
典型地，当反应步骤(f)包括上述步骤(i)和(ii)时，反应步骤(f)的步骤(ii)包括使包含哌啶-4-磺酰胺和溶剂的中间混合物与乙腈在第二催化剂和氢气的存在下接触。
当反应步骤(f)的步骤(i)包括使N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')与第一催化剂在氢气和溶剂的存在下接触时，典型地氢气在0.1至5巴范围内，更典型地在2至4巴范围内，并且最典型地在2.5至3.5巴范围内的压力下使用。
当反应步骤(f)的步骤(ii)包括使包含哌啶-4-磺酰胺和溶剂的中间混合物与乙腈或乙醛在第二催化剂和氢气的存在下接触时，典型地氢气在0.1至5巴范围内，更典型地在2至4巴范围内，并且最典型地在2.5至3.5巴范围内的压力下使用。
反应步骤(f)的步骤(i)和(ii)中所用的氢气压力可为相同的或不同的。典型地，反应步骤(f)的步骤(i)和(ii)中所用的氢气压力是相同的。
当反应步骤(f)包括使N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')与第一催化剂在氢气和溶剂的存在下接触时，反应步骤(f)的步骤(i)可以在0至70℃范围内的温度下进行。典型地，反应步骤(f)的步骤(i)在10至50℃范围内的温度下进行。更典型地，反应步骤(f)的步骤(i)在15至30℃范围内的温度下进行。
当反应步骤(f)包括使包含哌啶-4-磺酰胺和溶剂的中间混合物与乙腈或乙醛在第二催化剂和氢气的存在下接触时，反应步骤(f)的步骤(ii)可以在0至60℃范围内的温度下进行。典型地，反应步骤(f)的步骤(ii)在10至50℃范围内的温度下进行。在一个实施方案中，例如当使用雷尼镍作为第二催化剂时，反应步骤(f)的步骤(ii)在35至45℃范围内的温度下进行。在另一个实施方案中，例如当使用钯催化剂作为第二催化剂时，反应步骤(f)的步骤(ii)在15至30℃范围内的温度下进行。
用于反应步骤(f)的步骤(i)和(ii)的温度范围可为相同的或不同的。典型地，当第一催化剂和第二催化剂是相同的时，用于反应步骤(f)的步骤(i)和(ii)的温度范围是相同的。
典型地，用于反应步骤(f)的步骤(i)和(ii)的溶剂是极性质子溶剂，或极性非质子溶剂(除了乙腈或乙醛之外)或其混合物。例如，溶剂可以选自四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物。更典型地，溶剂是极性质子溶剂，诸如水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物。更典型地，溶剂是醇(溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)和水的混合物。最典型地溶剂是乙醇和水的混合物。
当溶剂是醇和水的混合物(诸如乙醇和水的混合物)时，典型地醇:水的比例为90:10至10:90(v/v)。更典型地，醇:水的比例为80:20至30:70(v/v)。还更典型地，醇:水的比例为80:20至40:60(v/v)。
在一个实施方案中，当溶剂是醇和水的混合物(诸如乙醇和水的混合物)时，在步骤(i)之后、步骤(ii)之前将另外的水添加至溶剂。例如，可以添加另外的水，使得在步骤(i)中醇:水的比例为80:20至60:40(v/v)，并且在步骤(ii)中醇:水的比例为65:35至45:55(v/v)。
当反应步骤(f)包括步骤(ii)时：使包含哌啶-4-磺酰胺和溶剂的中间混合物与乙腈或乙醛在第二催化剂和氢气的存在下接触，相对于哌啶-4-磺酰胺的量，典型地使用1至10摩尔当量的乙腈或乙醛。更典型地，使用1.2至5摩尔当量的乙腈或乙醛。最典型地，使用1.5至3.5摩尔当量的乙腈或乙醛。
本申请的发明人惊奇地发现，使用如此低量的乙醛或更具体是乙腈，还原烷基化反应成功地进行。这与上述同步一锅法相反，其中乙腈或乙醛用作反应溶剂，因此大量存在。例如，使用少量乙腈可以避免产生大量的胺和/或氨。此外，使用低限定量的乙腈或乙醛允许经由氢消耗分析来监测反应。
典型地，当反应步骤(f)包括步骤(i)和(ii)时，相对于步骤(i)的反应混合物中所用的溶剂的总体积，在步骤(i)中，N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')以0.01至10mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。更典型地，N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')以0.1至1.0mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。最典型地，N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或(K')以0.4至0.6mol/L的初始浓度存在于溶剂中或添加至溶剂。
典型地，当反应步骤(f)包括步骤(i)和(ii)时，相对于步骤(ii)的反应混合物中所用的溶剂的总体积，在步骤(ii)中，哌啶-4-磺酰胺以0.01至10mol/L的初始浓度存在于溶剂中。更典型地，哌啶-4-磺酰胺以0.1至1.0mol/L的初始浓度存在于溶剂中。最典型地，哌啶-4-磺酰胺以0.3至0.5mol/L的初始浓度存在于溶剂中。
在本发明的第五方面的一个实施方案中，其中反应步骤(f)包括步骤(i)和(ii)，反应步骤(f)进一步包括以下后处理步骤：
(iii)去除氢气；
(iv)去除催化剂，例如通过过滤；
(v)任选地使用活性炭使反应混合物脱色；
(vi)任选地使反应混合物与金属清除剂(诸如SiliaMetS硫醇)接触；以及(vii)任选地在真空下去除反应溶剂，例如通过与醇(诸如正丁醇)共蒸
发，以获得1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)。
典型地，当反应步骤(f)包括步骤(i)和(ii)时，反应步骤(f)进一步包括以下后处理步骤：
(iii)去除氢气；
(iv)去除催化剂，例如通过过滤；
(v)任选地使用活性炭使反应混合物脱色；以及
(vi)在真空下去除反应溶剂，例如通过与醇(诸如正丁醇)共蒸发，以获得1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)。
任选地，通过步骤(f)的任何方法生成的1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)通过从结晶溶剂沉淀或结晶纯化。典型地，结晶溶剂包含极性非质子溶剂(诸如乙酸乙酯)，或极性质子和极性非质子溶剂的混合物(诸如正丁醇和乙酸乙酯的混合物)。
本发明的第十一方面提供1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)或其盐：
1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)或其盐可以通过本发明的第五方面的步骤(f)的方法制备或是通过该方法可制备的。
典型地，本发明的第十一方面的1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)处于非盐形式。
在本发明的第十一方面的一个实施方案中，1-乙基-4-哌啶-磺酰胺(A)或其盐具有≥95％的1H NMR纯度。更典型地，1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)或其盐具有≥98.5％的1H NMR纯度。
在本发明的第十一方面的一个实施方案中，1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)或其盐具有≥95％的GC纯度。更典型地，1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)或其盐具有≥99％的GC纯度。
还更典型地，1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)或其盐具有≥99.5％或≥99.7％的GC纯度。
在本发明的第五方面的一个具体实施方案中，提供了制备1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)或其盐的方法：
包括以下步骤：
(a)将4-羟基哌啶(F)转化为N-羧基苄基-4-羟基哌啶(G')：
(b)将N-羧基苄基-4-羟基哌啶(G')转化为4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸
苄酯(H')：
(c)将4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(H')转化为4-(乙酰硫基)哌啶-1-甲酸苄酯(I')：
(d)将4-(乙酰硫基)哌啶-1-甲酸苄酯(I')转化为4-(氯磺酰基)-1-哌啶甲酸苄
酯(J')：
(e)将4-(氯磺酰基)-1-哌啶甲酸苄酯(J')转化为1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺
酰胺(K')：
(f)并且将1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(K')转化为1-乙基-4-哌啶磺酰
胺(A)：
本发明中使用和提供的化合物既能以其游离碱形式使用，又能以其酸加成盐形式使用。为了本发明的目的，本发明的化合物的“盐”包括酸加成盐。酸加成盐优选地是与合适的酸的、药用的、无毒的加成盐，所述酸包括但不限于：无机酸诸如氢卤酸(例如，氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸)或其他无机酸(例如，硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸)；或者有机酸诸如有机羧酸(例如，丙酸、丁酸、乙醇酸、乳酸、扁桃酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸、苹果酸或羟基丁二酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、粘酸或半乳糖二酸、葡萄糖酸，泛酸或双羟萘酸)、有机磺酸(例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2-萘磺酸或樟脑磺酸)或氨基酸(例如，鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸)。酸加成盐可为单酸加成盐、二酸加成盐、三酸加成盐或多酸加成盐。优选的盐是盐酸加成盐、硫酸加成盐、磷酸加成盐或有机酸加成盐。优选的盐是氢氯酸加成盐。
当本发明的化合物包含季铵基团时，典型地该化合物以其盐形式使用。季铵基团的抗衡离子可为任何药用的、无毒的抗衡离子。合适的抗衡离子的实例包括上面关于酸加成盐讨论的质子酸的共轭碱。
本发明中使用和提供的化合物也可以以其游离酸形式和盐形式使用。为了本发明的目的，本发明的化合物的“盐”包括在本发明的化合物的质子酸官能团(诸如甲酸基团或脲基团)与合适的阳离子之间形成的盐。合适的阳离子包括但不限于锂、钠、钾、镁、钙和铵。该盐可为单盐、二盐、三盐或多盐。优选地，该盐是单锂盐或二锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐。更优选地，该盐是单钠盐或二钠盐或者单钾盐或二钾盐。
优选地，任何盐是药用的无毒盐。然而，除了药用盐之外，其他盐也包括在本发明中，因为它们有可能充当纯化或制备其他例如药用盐的中间体，或者用于鉴定、表征或纯化游离酸或碱。
本发明中使用和提供的化合物和/或盐可为无水的或水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物)或其他溶剂化物的形式。此类其他溶剂化物可以用常见的有机溶剂形成，包括但不限于醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇。
本发明中使用和提供的化合物、盐和溶剂化物可以含有任何稳定的同位素，包括但不限于12C、13C、1H、2H(D)、14N、15N、16O、17O、18O、19F和127I，以及任何放射性同位素，包括但不限于11C、14C、3H(T)、13N、15O、18F、123I、124I、125I和131I。
除非另有说明，本发明中使用和提供的化合物、盐和溶剂化物可为任何多晶型或无定形形式。
本发明的第十二方面提供药物组合物，其包含本发明的第二方面的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-哌啶-4-磺酰胺或其盐，以及药用赋形剂。
用于选择和制备合适的药物制剂的常规程序描述于例如：“Aulton’sPharmaceutics-The Design and Manufacture of Medicines”,M.E.Aulton和K.M.G.Taylor，Churchill Livingstone Elsevier，第4版，2013年。可以用于本发明的药物组合物中的药用赋形剂，包括佐剂、稀释剂或承载件，是药物制剂的领域中常规采用的那些。
本发明的第十三方面提供本发明的第二方面的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐，或者本发明的第十二方面的药物组合物，其用于药物中，和/或用于治疗或预防疾病、紊乱或病症。
最具体地，其中1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺用于治疗或预防疾病、紊乱和病症，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-yl)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺充当NLRP3抑制剂。
在一个实施方案中，待治疗或预防的疾病、紊乱或病症选自以下：
(i)炎症；
(ii)自身免疫性疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)中枢神经系统疾病；
(vi)代谢疾病；
(vii)心血管疾病；
(viii)呼吸道疾病；
(ix)肝脏疾病；
(x)肾脏疾病；
(xi)眼部疾病；
(xii)皮肤疾病；
(xiii)淋巴病症；
(xiv)心理紊乱；
(xv)疼痛；以及
(xvi)已确定个体携带NLRP3中种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
典型地，疾病、紊乱或病症的治疗或预防包括向受试者施用本发明的第二方面的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-哌啶-4-磺酰胺或其盐、或者本发明的第十二方面的药物组合物。
本发明中采用的任何药物可以通过口服、胃肠外(包括静脉内、皮下、肌内、皮内、气管内、腹膜内、关节内、颅内和硬膜外)、气道(气雾剂)、直肠、阴道或局部(包括经皮、口腔、粘膜和舌下)施用。
典型地，所选择的施用的模式是最适合待治疗或预防的紊乱、疾病或病症的模式。
本发明的第十四方面提供抑制NLRP3的方法，该方法包括使用本发明的第二方面的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-yl)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐、或者本发明的第十二方面的药物组合物，以抑制NLRP3。
为了避免疑问，在可行的范围内，本发明的给定方面的任何实施方案可以与本发明的相同方面的任何其他实施方案组合出现。另外，在可行的范围内，应当理解，本发明的任何方面的任何优选的、典型的或可选的实施方案也应当被认为是本发明的任何其他方面的优选的、典型的或可选的实施方案。
实例
除非另有说明，所有溶剂、试剂和化合物均购买并使用而无需进一步纯化。
缩写
Cbz：羧基苄基/苄氧羰基
SAc：乙酰硫基
GC：气相色谱法
HPLC：高效液相色谱法
THF：四氢呋喃
RBF：圆底烧瓶
MTBE：甲基叔二丁醚
DCM：二氯甲烷
DMFL二甲基甲酰胺
TEA：三乙胺
HDPE：高密度聚乙烯
NMT：不多于
Vol：体积
AKX试剂：AKX
％a/a：(化合物(a)的峰下面积/化合物(a)和所有其他组分的组合的峰下面积)x100
如本文所用，除非另有说明，所有提及的以巴为单位的压力均指绝对压力。
实验方法
NMR方法：
NMR谱在于室温(25℃)操作的Bruker AV 400MHz光谱仪(型号：Advance IIID)上获得。
GC方法：
GC分析在以下机器中的一者上进行：配备ALS进样器的Agilent 7890、6890或Agilent 6890N。
HPLC方法：
反应方案3中的HPLC在Agilent 1100、1200或1260上使用乙酸铵水溶液:MeCN(针对于两种流动相)运行。
反应方案1的步骤(i)和(ii)中以及反应方案2的步骤(i)-(iv)中的HPLC在具有PDA检测器的Waters Alliance e2695 HPLC上运行，使用10Mm碳酸氢铵水溶液作为流动相-A和乙腈作为流动相-B。
KF方法：
使用AKX试剂在Mitsubishi CA-20或Predicta OM1000上进行库仑KF(卡尔费休)滴定。
合成实例
1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)
根据反应方案1所示的反应顺序制备1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)。
反应方案1-步骤(i)
将甲醇(138.0L)在氮气气氛下装入干净并且干燥的四颈RBF(配备有机械搅拌器、氮气入口、热袋和回流冷凝器)中并且在60至65℃下加热至回流20-30min。将温度降低至25至30℃，取出回流的甲醇并且用甲醇(23.0L)冲洗RBF并且在氮气和真空下干燥。
将4-羟基哌啶(1)(46.0Kg)在25至30℃下装入至RBF中。将1,4-二噁烷(226.0L)在25至30℃下装入至RBF中。将反应混合物搅拌5-10分钟，并且然后冷却至15至20℃。将2NNaOH溶液(通过在25至30℃下在单独的RBF中将NaOH(18.4Kg)与冷纯化水(230.0L)混合来制备)在15至25℃下缓慢装入至反应混合物。将反应混合物搅拌5-10分钟。将50％氯甲酸苄酯的甲苯溶液(147.2L)历经1-2小时缓慢添加至反应混合物。将温度升高至25至30℃并且搅拌1-2小时。
通过GC分析反应混合物的样品中是否存在4-羟基哌啶(1)。GC，％a/a：限值：NMT10％。取样程序：取2mL反应物料，加入4ml水、2ml乙酸乙酯，搅拌2min，分离并且提交顶部有机层(乙酸乙酯)用于GC％a/a。
将纯化水(230.0L)加入至反应混合物并且将反应混合物在25至30℃下搅拌10-15min。将MTBE(230.0L)在30至35℃下装入RBF中。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。将有机层(OL-1)和水层(AL-1)分离到不同的容器中并且将AL-1装回到RBF中。将MTBE(230.0L)在25至30℃下装入至RBF中。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。将有机层(OL-2)和水层(AL-2)分离到不同的容器中。将OL-1和OL-2组合并且在25至30℃下装入至RBF中。将纯化水(138.0L)在25至30℃下装入至RBF中。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。将水层(AL-3)从有机层(OL-3)分离。
将10％ NaCl溶液(通过在RBF中将NaCl(13.80Kg)在25至30℃下搅拌添加至纯化水(138.0L)中来制备)在25至30℃下装入至OL-3中。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。将有机层(OL-4)和水层(AL-4)分离到不同的容器中。用硫酸钠(23.0Kg)干燥OL-4。通过布氏漏斗过滤OL-4并且用MTBE(46.0L)洗涤。OL-4在真空(650mmHg)下的40至45℃下向下蒸馏至46-92L。释放真空并且将DCM(138.0L)装入至混合物，并且将混合物在真空下的35至40℃下共蒸馏至46-92L。将混合物冷却至25至30℃并且释放真空。将DCM(552.0L)在25至30℃下装入至混合物并且将混合物搅拌5-10分钟。将反应混合物冷却至20至25℃。在20至25℃下加入TEA(127.8L)。将反应混合物冷却至-5至5℃。
在-5至5℃下历经1-2小时缓慢装入甲磺酰氯(67.62Kg)。将反应混合物升高至25至30℃并且在25至30℃下搅拌1-2小时。
通过HPLC分析反应混合物的样品中是否存在4-羟基-1-哌啶甲酸苄酯(2)。HPLC，％a/a：(限值：NMT 3.0％)。取样程序：取5mL反应物质加入5ml水，分离并且提交底部有机层(DCM)用于HPLC％a/a。
过滤不需要的盐，在25至30℃下用DCM(92.0L)洗涤并且在25至30℃下的真空下完全吸干。在25至30℃下将滤液装入至RBF中。将10％碳酸氢钠溶液(通过将碳酸氢钠(23.0Kg)在25至30℃下添加至纯化水(230.0L)来制备)在25至30℃下装入至滤液。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。将有机层(OL-5)和水层(AL-5)分离到不同的容器中并且将OL-5在25至30℃下装回至RBF中。
将纯化水(230.0L)在25至30℃下装入至RBF中。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。将有机层(OL-6)和水层(AL-6)分离到不同的容器中并且将OL-6在25至30℃下装回至RBF中。将10％氯化钠溶液(通过将氯化钠(11.50Kg)在25至30℃下加入至纯化水(230.0L)来制备)在25至30℃下装入至RBF。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。
将有机层(OL-7)和水层(AL-7)分离到不同的容器中。用硫酸钠(23.0Kg)干燥OL-7。通过布氏漏斗过滤OL-7并且用DCM(46.0L)洗涤。OL-7在真空(650mmHg)下的40至45℃下向下蒸馏至46-92L。释放真空并且将乙酸乙酯(92.0L)装入至混合物，并且将混合物在真空下的40至45℃下共蒸馏至46-92L。将混合物冷却至30至40℃并且释放真空。将乙酸乙酯(115.0L)在30至40℃下装入至混合物，并且将混合物在30至35℃下搅拌10-15分钟。在30至35℃下将己烷(1150.0L)缓慢装入至混合物，并且将混合物在25至30℃下搅拌2-3小时。将固体在真空下在吸滤器上过滤，在25至30℃下用己烷(92.0L)洗涤并且在25至30℃下在真空下完全吸干。将固体材料在真空烘箱中在30至35℃下干燥6-8小时，每3-4小时将材料粉碎一次。
通过GC分析干燥的4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(3)的样品的累积溶剂含量(限值：NMT 10％(己烷、乙酸乙酯)。将干燥的材料取出到干净的HDPE容器中进行称重。在氮气气氛下在2-8℃下存储产物。样品已送去分析。
最终产物：4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
灰白色(固体)
输出：121.87Kg
收率：85.5％
HPLC纯度：94.7％
1H NMR：(CDCl3 400MHz):δ1.82-1.86(m,2H),δ1.96-1.97(m,2H),δ3.03(s,3H),δ3.41-3.45(m,2H)δ3.72-3.78(m,2H),δ4.88-4.92(m,1H)δ5.13(s,2H),δ7.26-7.37(m,5H)
反应方案1-步骤(ii)
DMF(通过KF分析水分含量(限值：NMT 0.2％w/v))在氮气气氛下装入至干净并且干燥的四颈RBF(配备有机械搅拌器、氮气入口、热袋和回流冷凝器)中，并且在60至65℃下加热至回流20-30min。将温度降低至25至30℃，取出回流的DMF(通过KF分析水分含量(限值：NMT 0.5％w/v))并且将RBF在氮气和真空下干燥。
将4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(3)(29.0Kg)在25至30℃下装入至RBF。将DMF(145.0L)在25至30℃下装入至RBF。将反应混合物搅拌5-10分钟，冷却至15至20℃，并且然后静置20-30分钟。
将44.95Kg碳酸铯在15至25℃下装入至RBF。将反应混合物搅拌5-10分钟。在15至25℃下装入10.56Kg硫代乙酸(排气口连接至碱洗涤器/KMnO4水溶液)。将反应混合物升高至45至50℃并且搅拌24小时。
通过HPLC分析反应混合物的样品的4-((甲磺酰基)氧基)-哌啶-1-甲酸苄酯(3)的含量，％a/a：(限值：NMT 3％)。取样程序：取2mL反应物料，加入4ml水、2ml乙酸乙酯，搅拌2min，分离并且提交顶部有机层(乙酸乙酯)用于HPLC％a/a。
将反应混合物冷却至25至30℃。在25至30℃下真空下通过布氏漏斗过滤不需要的盐，用乙酸乙酯(145.0L)洗涤并且在25至30℃下真空下完全吸干。将滤液在25至30℃下装回至RBF并且冷却至15至20℃。将纯化水(145.0L)在15-25℃下装入至RBF并且将反应混合物搅拌5-10分钟。将乙酸乙酯(145.0L)在25至30℃下装入至RBF。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟并且静置20-30分钟。
将有机层(OL-1)和水层(AL-1)分离到不同的容器中。将AL-1在25至30℃下装入至RBF中。在25至30℃下装入乙酸乙酯(145.0L)。将反应混合物在25至30℃搅拌15-20分钟并且静置20-30分钟。
将有机层(OL-2)和水层(AL-2)分离到不同的容器中。将OL-1和OL-2组合并且在25至30℃下装入至RBF中。
将10％ NaHCO3溶液(通过将碳酸氢钠(14.50Kg)在25至30℃下装入至纯化水(145.0L)并且充分搅拌混合来制备)在25至30℃下装入至RBF。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟并且静置20-30分钟。
将有机层(OL-3)和水层(AL-3)分离到不同的容器中。将OL-3在25至30℃下装入至RBF中。将10％ NaCl溶液(通过将NaCl(14.50Kg)在25至30℃下加入至纯化水(145L)并且充分搅拌混合来制备)在25至30℃下装入至RBF。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟并且静置20-30分钟。
将有机层(OL-4)和水层(AL-4)分离到不同的容器中。将OL-4用硫酸钠(14.50Kg)干燥，通过布氏漏斗过滤并且用乙酸乙酯(29.0L)洗涤。将滤液在RBF中完全蒸馏，直到在真空(650mmHg)下在45至50℃下没有滴落。释放真空并且将混合物冷却至25至30℃。通过GC分析样品的乙酸乙酯含量(限值：NMT 20％w/w)。取样程序：取2mL粗样品送去HPLC％a/a。
将乙酸(377.0L)在25至30℃下装入至RBF。将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟。在25至30℃下装入纯化水(37.7L)。将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟，并且然后冷却至17至25℃。在18至25℃下经1-2小时缓慢分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(33.64Kg)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。
通过HPLC分析样品的4-(乙酰硫基)-哌啶-1-甲酸苄酯(4)的含量，％a/a：(限值：NMT 3％)。取样程序：取2mL反应物料加入4ml水、2ml DCM，搅拌2min，分离并且提交底部有机层(DCM)用于HPLC％a/a。
将反应混合物冷却至15至20℃。将纯化水(377.0L)在15至20℃下加入至反应混合物，并且将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟。将DCM(145.0L)在25至30℃下装入至RBF。将反应混合物在25至30℃下搅拌10-15分钟并且静置20-30分钟。将有机层(OL-5)和水层(AL-5)分离到不同的容器中。AL-5被装入至RBF。将DCM(145.0L)在25至30℃下装入至RBF。将反应混合物在25至30℃下搅拌10-15分钟并且静置20-30分钟。
将有机层(OL-6)和水层(AL-6)分离到不同的容器中。将OL-5和OL-6组合并且在25至30℃下装入至RBF中。将纯化水(145.0L)在25至30℃下装入至RBF。将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟并且静置25-30分钟。
将有机层(OL-7)和水层(AL-7)分离到不同的容器中。OL-7被装入至RBF。将2％碳酸氢钠溶液(通过添加碳酸氢钠(8.70Kg)和纯化水(435.0L)并且分成等体积的三份来制备)的第一部分在25至30℃下装入至RBF。将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟并且静置25-30分钟。
将有机层(OL-8)和水层(AL-8)分离到不同的容器中。OL-8被装入至RBF。将上述2％碳酸氢钠溶液的第二部分在25至30℃下装入至RBF。将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟并且静置25-30分钟。
将有机层(OL-9)和水层(AL-9)分离到不同的容器中。OL-9被装入至RBF。将上述2％碳酸氢钠溶液的第三部分在25至30℃下装入至RBF。将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟并且静置25-30分钟。
将有机层(OL-10)和水层(AL-10)分离到不同的容器中。将OL-10用硫酸钠(14.50Kg)干燥，在25至30℃下过滤，并且用DCM(29.0L)洗涤。将滤液在25至30℃下装入至RBF。
将反应混合物冷却至-40至-30℃并且用氨气吹扫2-3小时。将温度升高至25至30℃并且在25至30℃下搅拌10 -12小时。通过HPLC分析反应混合物的样品的1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(5)的含量，％a/a：(限值：NMT 3％)。取样程序：取2mL反应物质加入4ml水，分离并且提交底部有机层(DCM)用于HPLC％a/a。
在25至30℃下在真空下过滤不需要的盐，用DCM(14.50L)洗涤并且完全吸干。将滤液在25至30℃下装入至干净并且干燥的RBF中并且用硫酸钠(14.50Kg)干燥。将混合物在25至30℃下过滤并且用DCM(14.50L)洗涤硫酸钠。将混合物通过0.2微米滤筒装入干净并且干燥的RBF中，并且在35至40℃下在真空下向下蒸馏至29-58L。
释放真空并且将反应混合物冷却至25至30℃。将乙酸乙酯(58.0L)在25至30℃下装入至RBF，并且将混合物在35至40℃下在真空下向下蒸馏至29-58L。释放真空并且将反应混合物冷却至25至30℃。将乙酸乙酯(72.5L)在25至30℃下装入至RBF并且将混合物在25至30℃下搅拌30min。将己烷(36.25L)在25至30℃下装入至RBF，并且将混合物在25至30℃下搅拌1-2小时。在25至30℃下在真空下过滤固体，用己烷(58.0L)洗涤并且完全吸干。分析湿样品的HPLC纯度％a/a。
输出：11.0Kg
收率：39.85％
HPLC纯度：90.5％
纯化
将来自反应方案1步骤(ii)的四批湿材料(53.95Kg)在25至30℃下装入至干净并且干燥的RBF中。在25至30℃下装入DCM(580L)并且将混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟。在25至30℃下装入甲醇(25.0L)并且将混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟。在25至30℃下装入中性氧化铝(174.0Kg)并且将混合物在25至30℃下搅拌1小时。在25至30℃下过滤中性氧化铝。用DCM(150.0L)洗涤盐。将滤液在25至30℃下装入至干净并且干燥的RBF中。在25至30℃下装入己烷(1050L)并且将混合物在25至30℃下搅拌1-2小时。在25至30℃下在真空下过滤沉淀物，用己烷(116.0L)洗涤并且完全吸干(直至没有滴落)。将湿材料在30至35℃下在真空下干燥6-8小时，每3小时粉碎一次。将干燥的材料取出到干净的HDPE容器中并且称重。在氮气气氛下在2-8℃下存储产物。样品已送去分析。
最终产物：1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺
白色(固体粉末)
输出：41.60Kg
收率：41.80％
HPLC纯度：96.1％
1H NMR：(DMSO 400MHz):δ1.41-1.51(m,2H),δ1.99-2.01(m,2H),δ2.50-286(m,2H),δ3.022-3.05(m,1H)δ4.08-4.11(m,2H),δ5.75(s,2H)δ6.78(s,2H),δ7.40-7.30(m,5H)
反应方案1-步骤(iii)
将1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(6)(21.85Kg)装入至容器，然后用氮气吹扫。将乙腈(不含丙腈)(109.8Kg)和纯化水(65.0L)装入至容器并且将温度调节至15至25℃。在15至25℃下对容器进行真空/氮气吹扫三次，并且然后装入有碳载氢氧化钯(20wt％；50％水)(0.455Kg)。在15至25℃下对容器进行真空/氮气吹扫三次。在15至25℃下对容器进行真空/氢气吹扫三次并且保持在氢气气氛下(约1巴绝对压力)。搅拌反应混合物直至完全。大约1.5小时反应时间后，用真空/氢气吹扫容器以去除CO2。通过1H NMR分析测量完成度，通过标准≤10.0mol％1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(6)。
在15至25℃下对容器进行真空/氮气吹扫三次，并且然后在15至25℃下装入有碳载氢氧化钯(20wt％；50％水)(2.265Kg)。在15至25℃下对容器进行真空/氮气吹扫三次。在15至25℃下对容器进行真空/氢气吹扫三次并且保持在氢气气氛下(约1巴绝对压力)。
在15至25℃下搅拌反应混合物直至完全。大约1.5小时反应时间后，用真空/氢气吹扫容器以去除氨。通过1H NMR分析测量完成度，通过标准≤5.0mol％4-哌啶磺酰胺。
一旦满足1H NMR分析的通过标准，就将反应混合物在15至25℃下搅拌直至GC分析表明完成。通过标准≤0.05％的4-哌啶磺酰胺加中间体在相对保留时间的组合面积：0.939中间体。
一旦GC确认反应完成，就用氮气吹扫容器，并且在15至25℃下通过1μm过滤器过滤反应混合物以去除催化剂。将滤饼用预混合的纯化水和乙腈(17.5Kg:22.0Kg和17.2Kg:21.9Kg)在15至25℃下洗涤两次。
滤液装入有脱色炭(活化的)(4.40Kg)并且在15至25℃下搅拌至少60分钟(目标60至120分钟)。在15至25℃下将混合物通过1μm过滤器过滤以去除木炭。将滤饼用预混合的纯化水和乙腈(17.4Kg:22.0Kg和17.0Kg:22.0Kg)在15至25℃下洗涤两次。滤液装入有SiliaMetS Thiol 40-63μm(4.515Kg)并且在15至25℃下搅拌至少60分钟(目标60至120分钟)。在15至25℃下将混合物通过0.6μm过滤器过滤以去除SiliaMetS硫醇。将滤饼用预混合的纯化水和乙腈(18.2Kg:22.0Kg和18.1Kg:22.0Kg)在15至25℃下洗涤两次。
将滤液装入至容器并且调节至50至60℃，在50至60℃下减压浓缩至约110L。在50至60℃下装入正丁醇(89.8Kg)并且将混合物在50至60℃下减压浓缩至约110L。在50至60℃下装入正丁醇(86.9Kg)并且将混合物在50至60℃下减压浓缩至约110L。在50至60℃下装入正丁醇(88.4Kg)并且将混合物在50至60℃下减压浓缩至约90L。通过KF分析来分析浓缩的混合物的上清液的水含量，通过标准≤0.5％w/w水。
将温度调节至15至25℃并且在15至25℃下装入乙酸乙酯(98.6Kg)。历经至少60分钟(目标60至120分钟)将反应混合物冷却至-2至+2℃。将混合物在-2至2℃下搅拌至少4小时(目标4至6小时)。在-2至2℃下将固体在20μm滤布上过滤并且在-2至2℃下用乙酸乙酯(38.1Kg和39.9Kg)洗涤两次。
将固体在氮气流下在高达60℃下干燥直至正丁醇含量≤0.5％w/w并且乙酸乙酯含量≤0.5％w/w(通过1H NMR光谱测量)。使用1H NMR光谱测量并且分析固体1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)的干燥重量。
最终产物：1-乙基-4-哌啶磺酰胺
输出：12.00Kg
收率：85％
GC纯度：99.7％
NMR纯度：98.7％
1H NMR：(DMSO)0.95(t),1.55(dq),1.80(app t),1.95(app d),2.30(q),2.75(m),2.90(app d)
反应方案1-步骤(iii)-替代程序A
将1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(6)(20g)装入至容器并且在室温下悬浮在乙醇(78.9g)和纯化水(40.0g)的混合物中。将容器用轻氩气流吹扫，并且装入有10％ Pd/CEvonik型P1070(1.00g，53.9％水含量)，并且在室温下用氩气(8巴)吹扫三次，并且然后在室温下用氢气(6巴)吹扫五次。将容器加热至25±2℃并且保持在氢气气氛(约3巴)下。将反应混合物搅拌直至完成(典型地1至2小时)，通过检测到的氢气消耗来判断。然后通过GC分析测量反应完成情况，通过标准≤1.0相对面积％1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(6)。
在25±2℃下用氩气(8巴)吹扫容器三次，并且然后装入有雷尼镍(JohnsonMatthey A-5000型)(2.0g)，作为水(60.0mL)中的浆液。加入乙腈(8.26g)，并且在25±2℃下用氩气(8巴)吹扫容器三次。在25±2℃下用氢气(6巴)吹扫容器五次，并且然后加热至40±2℃并且保持在氢气气氛(约3巴)下。
将反应混合物在40±2℃下搅拌直至完成(典型地12至18小时)，通过检测到的氢气消耗来判断。通过GC分析测量反应完成情况，通过标准≤0.05相对面积％4-哌啶磺酰胺(6a)。
一旦GC分析认为反应完成，就用氩气吹扫容器，并且在低真空下通过玻璃纤维过滤器(Macherey-Nagel MN GF-5，孔隙度0.4μm)过滤反应混合物。将滤饼用预混合的纯化水和乙醇(100g:78.9g)在25±2℃下洗涤两次至三次。
将滤液装入至容器并且减压浓缩。装入正丁醇(81.0g)并且将混合物减压浓缩至残余物。在室温下加入正丁醇(64.8g)，然后加入乙酸乙酯(90.2g)，并且历经至少4小时将混合物从室温冷却至0±5℃。
将所得固体通过具有烧结玻璃盘(孔隙度3)的布氏漏斗过滤并且在0℃下用乙酸乙酯(90.2g)洗涤。
将固体产物在氮气流下在高达50℃下干燥最多24小时。
最终产物：1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)
输出：9.36g
收率：71.3％
GC纯度：98.3％
反应方案1-步骤(iii)-替代程序B
将1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(6)(21.85Kg)装入至容器，然后用氮气吹扫。将乙醇(85.2Kg)和纯化水(43.7L)装入至容器并且将温度调节至15至25℃。将容器在15至25℃下真空/氮气吹扫三次，并且然后装入有氢氧化钯碳(20wt％；50％水)(0.66Kg)。在15至25℃下对容器进行真空/氮气吹扫三次。在15至25℃下对容器进行真空/氢气吹扫三次并且保持在氢气气氛下(约3巴)。搅拌反应混合物直至完全。通过1H NMR分析测量完成度，通过标准≤5.0mol％1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(6)。
在15至25℃下对容器进行真空/氮气吹扫三次，并且然后在15至25℃下装入有在水(21.85Kg)和乙腈(9.2Kg)中作为浆料的碳载氢氧化钯(20wt％；50％水)(1.09Kg)。将容器加热至35至45℃并且在15至25℃下真空/氮气吹扫三次。在15至25℃下对容器进行真空/氢气吹扫三次并且保持在氢气气氛下(约3巴)。
在15至25℃下搅拌反应混合物直至完全。以大约6小时的间隔，用真空/氢气吹扫反应容器以去除氨。通过1H NMR分析测量完成度，通过标准≤5.0mol％4-哌啶磺酰胺。
一旦满足1H NMR分析的通过标准，就将反应混合物在15至25℃下搅拌直至GC分析表明完成。通过标准≤0.05％的4-哌啶磺酰胺加中间体在相对保留时间的组合面积：0.939中间体。
一旦GC确认反应完成，就用氮气吹扫容器，并且将反应混合物冷却至15至25℃，并且在15至25℃下通过1μm过滤器过滤以去除催化剂。将滤饼用预混合的纯化水和乙醇(13.1Kg:10.9Kg和13.1Kg:10.9Kg)在15至25℃下洗涤两次。
滤液装入有脱色炭(活化的)(4.37Kg)并且在15至25℃下搅拌至少60分钟(目标60至120分钟)。在15至25℃下将混合物通过1μm过滤器过滤以去除木炭。将滤饼用预混合的纯化水和乙醇(13.1Kg:10.9Kg和13.1Kg:10.9Kg)在15至25℃下洗涤两次。
将滤液装入至容器并且调节至50至60℃，在50至60℃下减压浓缩至约110L。在50至60℃下装入正丁醇(89.8Kg)并且将混合物在50至60℃下减压浓缩至约110L。在50至60℃下装入正丁醇(86.9Kg)并且将混合物在50至60℃下减压浓缩至约110L。在50至60℃下装入正丁醇(88.4Kg)并且将混合物在50至60℃下减压浓缩至约90L。通过KF分析来分析浓缩的混合物的上清液的水含量，通过标准≤0.5％w/w水。
将温度调节至15至25℃并且在15至25℃下装入乙酸乙酯(98.6Kg)。历经至少60分钟(目标60至120分钟)将反应混合物冷却至-2至+2℃。将混合物在-2至2℃下搅拌至少4小时(目标4至6小时)。在-2至2℃下将固体在20μm滤布上过滤并且在-2至2℃下用乙酸乙酯(38.1Kg和39.9Kg)洗涤两次。
将固体在氮气流下在高达60℃下干燥直至正丁醇含量≤0.5％w/w，乙醇含量≤0.5％w/w，并且乙酸乙酯含量≤0.5％w/w(通过1H NMR光谱测量)。使用1H NMR光谱测量并且分析固体1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)的干燥重量。
最终产物：1-乙基-4-哌啶磺酰胺
输出：10.98Kg
收率：78％
4-(苯氧基羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(13)
根据反应方案2所示的反应顺序制备4-(苯氧基羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(13)。
反应方案2-步骤(i)
通过GC的试剂具有的甲醇含量不超过0.5％。
将DCM(385L)和AlCl3(99.86Kg)在25至30℃下在氮气气氛下装入至2.0KL的干净并且干燥的玻璃衬里反应器中。将反应混合物冷却至-10℃。
在-10至-5℃下在氮气气氛下缓慢加入3-氯丙酰氯(90.99Kg)。将反应混合物在氮气气氛下在-10℃下保持30分钟。然后在氮气气氛下在-10至-5℃下将2,3-二氢-1H-茚(8)(77.00Kg)缓慢加入至反应混合物。
将反应混合物在10至15℃下保持2小时。通过HPLC证实不存在2,3-二氢-1H-茚(8)(限值：≤5.0％)。
反应完成后，将反应混合物在0至10℃下缓慢加入至6N氢氯酸溶液(由水(308L)和浓氢氯酸(308L)制备)中。加入DCM(231L)并且将反应混合物温度升高至30至35℃。将反应混合物在30至35℃下搅拌30分钟并且使其在30至35℃下静置30分钟。分离各层并且将有机层(OL-1)放在一边。在25至30℃下将DCM(231L)装入至水层。将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟并且使其在25至30℃下静置30分钟。分离各层(水层(AL-1)和有机层(OL-2))并且将AL-1放在一边。OL-1和OL-2在25至30℃下混合。将软化水(385L)加入至组合的有机层。将混合物在25至30℃下搅拌30分钟，并且在25至30℃下静置30分钟。分离各层(水层(AL-2)和有机层(OL-3))并且将AL-2放在一边。
将10％饱和碳酸氢钠溶液(由软化水(385L)和碳酸氢钠(38.5Kg)制备)在25至30℃下装入至OL-3。将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟并且使其在25至30℃下静置30分钟。分离各层(水层(AL-3)和有机层(OL-4))并且将AL-3放在一边。将OL-4经无水Na2SO4(38.5Kg)干燥并且在25至30℃下用DCM(150L)洗涤无水Na2SO4。
在低于35至40℃下在真空下蒸馏溶剂，直至剩余5％。在35至40℃下将正己烷(308L)装入至反应混合物，并且在35至40℃下完全蒸馏溶剂直至没有冷凝滴形成。在35至40℃下将正己烷(150L)装入至反应混合物，并且将反应混合物冷却至5至10℃并且在5至10℃下保持30分钟。
过滤固体产物，用冷却的己烷(77L)洗涤，并且在40至45℃的热风烘箱中干燥6小时以得到产物。
最终产物：3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮(9)
输出：120.5Kg
收率：88.63％
HPLC纯度：99.3％
水分含量：0.09％
1H NMR：(500MHz,CDCl3):δ7.81(S,1H),7.76(d,1H),7.31(d,1H),3.93(t,2H),3.45(t,2H),2.97(t,4H),2.15(q,2H)
反应方案2-步骤(ii)和步骤(iii)
将硫酸(300.0L)在25至30℃下装入至2.0KL干净并且干燥的玻璃衬里反应器中。在25至30℃下分批装入3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮(9)(60.0Kg)并且将反应混合物在25至30℃下保持30分钟。将反应混合物缓慢加热至65至70℃并且在65至70℃下保持24小时。通过HPLC证实不存在3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮(9)(限值：≤1.0％)。
然后将反应混合物冷却至0至5℃。在0至5℃下缓慢添加硝化混合物*1，并且将反应混合物在0至5℃下保持1小时。通过HPLC证实不存在1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(10)(限值：≤1.0％)。将反应混合物保持在0至5℃下。
将软化水(900.0L)在25至30℃下装入至2.0KL干净并且干燥的玻璃衬里反应器中。将水冷却至0至5℃。将反应混合物在0至5℃下缓慢加入至反应器。加入甲苯(480.0L)并且将温度升高至30至35℃。将反应混合物在30至35℃下保持30分钟并且在30至35℃下静置30分钟。将反应混合物通过床(用/>(6.0Kg)和甲苯(30.0L)制备)过滤。用甲苯(60.0L)洗涤/>床。过滤固体并且吸干30min。
将反应混合物装入至2.0KL干净并且干燥的玻璃衬里反应器。将反应混合物在30至35℃下搅拌30分钟。分离各层(水层(AL-1)和有机层(OL-1))并且将OL-1放在一边。将甲苯(60.0L)装入至AL-1。将混合物在35至40℃下搅拌30分钟，并且在35至40℃下静置30分钟。分离各层(水层(AL-2)和有机层(OL-2))并且将OL-2放在一边。OL-1和OL-2组合以形成OL-3。
将5％饱和碳酸氢钠溶液(由软化水(300.0L)和碳酸氢钠(15.0Kg)制备)在30至35℃下缓慢装入至OL-3。将反应混合物在35至40℃下搅拌30分钟并且使其在35至40℃下静置30分钟。将反应混合物通过床(用/>(6.0Kg)和软化水(60.0L)制备)过滤。用甲苯(60.0L)洗涤/>床。
将反应混合物装入至3.0KL干净并且干燥的玻璃衬里反应器。将反应混合物在30至35℃下搅拌30分钟。分离各层(水层(AL-3)和有机层(OL-4))并且将OL-4放在一边。
将甲苯(60.0L)装入至AL-3。分离各层(水层(AL-4)和有机层(OL-5))并且将OL-5放在一边。OL-4和OL-5组合以形成OL-6。盐水溶液(由软化水(300.0L)和氯化钠(12.0Kg)在25至30℃下制备。将反应混合物在30至35℃下搅拌30分钟并且在30至35℃下静置30分钟。分离各层(水层(AL-5)和有机层(OL-7))并且将OL-7放在一边。将OL-7用无水Na2SO4(9.0Kg)干燥，并且在25至30℃下用甲苯(30.0L)洗涤无水Na2SO4。在低于40至45℃下在真空下蒸馏溶剂，直至剩余5％。在40至45℃下将甲醇(60.0L)装入至反应混合物并且减少至60L的反应物料。
在40至45℃下将甲醇(120.0L)装入至反应混合物，并且将反应混合物冷却至5至10℃并且在5至10℃下保持30分钟。过滤固体产物，用冷却的甲醇(30.0L)洗涤，并且在40至45℃的热风烘箱中干燥6小时以得到产物。
*1：为了制备硝化混合物，将硫酸(27.0L)在25至30℃下装入至160L干净并且干燥的搪玻璃反应器中。将反应混合物冷却至0至5℃。在0至5℃下缓慢加入硝酸(27.0L)并且将反应混合物在0至5℃下保持30分钟以提供硝化混合物。
最终产物：8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(11a)和4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(11b)
组合输出(11a+11b)：38.87Kg
组合收益(11a+11b)：62.24％
重量比(11a:11b)：9:1
HPLC纯度：95.9％
水分含量：0.19％
1H NMR：(500MHz,CDCl3):δ7.44(S,1H),2.21(m,2H),2.78(t,2H),3.02(m,4H),3.13(t,2H)
反应方案2-步骤(iv)
将8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(11a)和4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(11b)(9:1比例；27.0Kg)在25至30℃下装入至600L干净并且干燥的压力反应器中。
在25至30℃下装入甲醇(270L)。在25至30℃下缓慢装入甲磺酸(14.3Kg)并且将反应混合物保持30分钟。添加15％ Pd(OH)2浆料(60％湿)*2。
将反应混合物在真空下脱气并且充入氩气气氛(0.5Kg)三次。将反应混合物在真空下脱气并且充入氢气气氛(0.5Kg)三次。然后，在室温下将反应混合物在氢气气氛(100Psi)下搅拌32小时。将温度逐渐升高至55℃。通过HPLC确认不存在8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(11a)和4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(11b)(限值：≤1.0％)。
反应完成后，将反应混合物冷却至25至30℃。将反应混合物在真空下脱气并且充入氮气气氛(0.5Kg)三次。
将反应混合物通过糖果过滤器过滤以去除Pd(OH)2，然后通过微滤器过滤并且用甲醇(54L)洗涤床。在低于45至50℃的真空下蒸馏掉95％的溶剂。在25至30℃下将软化水(135L)装入至反应混合物中并且保持30分钟。将反应混合物冷却至5-10℃。用2N NaOH水溶液(由NaOH(6.48Kg)和软化水(81L)制备)将pH调节至约9-10，并且将反应混合物搅拌30分钟。然后将甲苯(135L)装入至反应混合物并且将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物再搅拌30分钟，同时使温度达到25至30℃。让反应混合物静置30分钟，同时将温度保持在25至30℃。
将反应混合物通过床(用/>(5.4Kg)和甲苯(13.5L)制备)过滤。用甲苯(54L)洗涤/>床。
分离各层(水层(AL-1)和有机层(OL-1))并且将OL-1放在一边。在25至30℃下将甲苯(54L)加入至AL-1。将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟并且使其在25至30℃下静置30分钟。分离各层(水层(AL-2)和有机层(OL-2))并且将AL-2放在一边。在25至30℃下将甲苯(54L)加入至AL-1。在25至30℃下将盐水溶液(用软化水(135L)和氯化钠(54Kg)制备)装入至合并的有机层(OL-1和OL-2)。将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟并且使其在25至30℃下静置30分钟。
分离各层(水层(AL-3)和有机层(OL-3))并且将AL-3放在一边。将木炭(1.3Kg)加入至OL-3并且将温度升高至35至40℃并且在35至40℃下保持30分钟。在35至40℃下将反应混合物通过床(用/> (5.4Kg)和甲苯(54L)制备)过滤。用甲苯(54L)洗涤床。有机层经无水Na2SO4(13.5Kg)干燥。用甲苯(27L)洗涤Na2SO4。
在低于35至40℃下在真空下蒸馏溶剂，直至剩余5％。在35至40℃下将甲醇(40.5L)装入至反应混合物并且蒸馏直至剩余5％。在35至40℃下将甲醇(97.2L)和水(10.8L)装入至反应混合物。将反应混合物加热至50至55℃，在50至55℃下搅拌1小时，缓慢冷却至0至5℃并且在0至5℃下保持30分钟。
将固体产物过滤并且用冷甲醇(13.5L)洗涤，并且在40至45℃的热风烘箱中干燥6小时以得到产物。
*2：为了制备15％ Pd(OH)2浆料，将碳载20％ Pd(OH)2(60％湿；4.05Kg)加入至甲醇(27L)。
最终产物：1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)
输出：11.3Kg
收率：41.85％
HPLC纯度：98.1％
水分含量：0.10
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6):δ6.38(S,1H),4.45(S,2H),2.75(t,4H),2.58(t,4H),1.98(t,4H)。
1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)的纯化(A)
将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)(54.5Kg)在25至30℃下装入至250L干净并且干燥的反应器中。在25至30℃下装入甲苯(27.2L)并且将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟。在25至30℃下将甲醇(163L)装入至反应混合物。将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟，冷却至-5至0℃，并且在-5至0℃下搅拌30分钟。过滤固体产物，用冷甲醇(54.5L)洗涤，并且在40至45℃下干燥6小时。
最终产物：1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)
输出：40.5Kg
收率：74.31％
HPLC纯度：99.5％
水分含量：0.3％
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6):δ6.33(s,1H),4.53(s,2H),2.72(t,4H),2.57(t,4H),1.98(t,4H)。
1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)的作物纯化(B)
将来自五批反应方案2步骤(iv)的过滤母液组合并且浓缩以得到粗1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)(25Kg)并且通过100-200目硅胶柱纯化。该柱用己烷(658L)中的5至10％乙酸乙酯(42L)洗脱。
将纯级分在40至45℃下减压(600mm Hg)浓缩，得到粗1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)(15Kg)。
在25至30℃下添加甲苯(7.5L)并且将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟。在25至30℃下添加甲醇(45L)并且将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-5至10℃并且搅拌30分钟。使用HPLC检查纯度(限值98％，单一最大纯度：NMT：1％)。
过滤固体，用冷甲醇(15L)洗涤并且在真空盘式干燥器中在40至45℃下干燥6小时。
最终产物：1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)
输出：10.2Kg
收率：9.36％
HPLC纯度：99.3％
水分含量：0.12％
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6):δ6.33(S,1H),4.51(S,2H),2.72(t,4H),2.59(t,4H),1.99(t,4H)。
包括纯化(A)和作物纯化(B)的反应方案2步骤iv的五批的组合收益率：46.56％
反应方案2-步骤(v)
将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)(7.50Kg)装入至干净并且干燥的反应器。将THF(60.05Kg)加入至反应器并且将温度调节至0至10℃之间以形成澄清的棕色溶液。将溶解在THF(6.78Kg)中的N,N'-二异丙基乙胺(6.66Kg)装入至反应器，同时保持温度在0至10℃之间(在0至10℃下用THF(6.78Kg)进行管线冲洗)。温度保持在0至5℃。
将溶解在THF(6.74Kg)中的氯甲酸苯酯(7.44Kg)历经至少1小时装入至反应器，同时将温度保持在0至10℃之间以形成浆液(在0至10℃下用THF(6.66Kg)进行管线冲洗)。将反应混合物的温度升高至15至25℃之间并且搅拌直至完成。通过1H NMR分析测量完成度。通过标准≤1.0mol％1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)。
将反应混合物的温度升高至30至40℃之间。将反应混合物减压浓缩至约37.5L。在30至40℃之间将无水乙醇(31.50Kg)装入至反应混合物。将反应混合物减压浓缩至约37.5L。在30至40℃之间将无水乙醇(29.60Kg)装入至反应混合物。将反应混合物减压浓缩至约37.5L。在30至40℃之间将无水乙醇(29.74Kg)装入至反应混合物。将反应混合物减压浓缩至约37.5L。重复装入无水乙醇并且浓缩直至反应混合物的样品通过由1H NMR进行的分析。通过标准≤0.5％w/w THF(相对于产品)。
在15至40℃之间将无水乙醇(30.12Kg)装入至反应混合物。将反应混合物冷却至0至5℃之间并且搅拌45至90分钟。在0至5℃下将固体在20μm滤布上过滤。在0至5℃下用无水乙醇(11.72Kg和12.00Kg)洗涤固体并且在氮气吹扫下在过滤器上向下吸30至90分钟。
识别固体并且通过HPLC进行分析。通过标准≤0.5％ DIPEA.HCl(相对于产品)。将固体在氮气流下在高达50℃的真空下干燥，直到乙醇含量≤0.5％w/w。
最终产物：4-(苯氧基羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(13)
输出：11.78Kg
收率：93％
HPLC纯度：99.6％
1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺(钾盐)(14)
反应方案3
将1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)(7.85Kg)装入至容器。将二甲基亚砜(33.5Kg)装入至容器并且将混合物调节至20至25℃。将混合物在20至25℃下搅拌至少60分钟(目标60至90分钟)直至获得完全溶液。历经至少60分钟(目标60至90分钟)将叔丁醇钾(5.1Kg)以至少六份装入至容器，保持温度在20至30℃(目标20至25℃)。将混合物调节至20至25℃并且在20至25℃下搅拌至少30分钟(目标30至60分钟)。
将4-(苯氧基羰基氨基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯(13)(12.55Kg)历经至少30分钟以至少六份装入至容器(目标30至90分钟)保持温度在20至30℃。将反应混合物在20至30℃下搅拌至少60分钟或直至反应完成。通过1H NMR分析样品的完整性。通过标准≤5.0mol％1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)，连续取样通过。
将反应混合物在单独的容器中称重，然后使用二甲基亚砜(17.2Kg)的管线冲洗转移回容器。搅拌混合物并且调节至20至25℃。通过KF分析水含量。
历经至少30分钟将乙腈(62.0Kg)装入至容器，保持温度在20至25℃。历经2-3小时将水(3.00Kg)装入至容器，保持温度在20至25℃。将乙腈(19.4Kg)装入至容器，保持温度在20至25℃。将混合物在20至25℃下搅拌至少1小时(目标1至3小时)。历经至少1小时(目标1至2小时)将混合物冷却至0至5℃，在0至5℃下搅拌至少1小时(目标1至4小时)，在0至5℃下用1至2μm布过滤，并且在0至5℃下用预混合的(6:13:0.4)二甲基亚砜/乙腈/水(5.34Kg:8.32Kg:0.31Kg)洗涤滤饼。
将固体在真空下干燥约2小时直至适合处理并且通过KF分析滤饼的水含量。通过标准≤5.5％w/w。
将滤饼用乙腈(62.3Kg)在15至25℃下浆洗30至60分钟，然后在15至25℃下过滤。在15至25℃下用乙腈(19.6Kg)洗涤滤饼。在15至25℃下用乙腈(61.9Kg)浆洗滤饼至少30分钟(目标30至60分钟)，然后在15至25℃下过滤。在15至25℃下用乙腈(19.2Kg)洗涤滤饼。在15至25℃下用乙腈(62.0Kg)浆洗滤饼至少30分钟(目标30至60分钟)，然后在15至25℃下过滤。在15至25℃下用乙腈(18.5Kg)洗涤滤饼。
将固体在氮气流下在高达50℃下干燥并且通过KF分析残余水含量。通过标准≤2.8％w/w水。通过1H NMR分析固体的残余DMSO水平。通过标准≤12.2％w/w DMSO。通过1HNMR分析固体的残余乙腈水平。通过标准≤2.0％w/w MeCN。使用1H NMR光谱和HPLC测量、识别和分析粗固体的干燥重量。
最终产物：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(钾盐)(14)
输出：13.95Kg
收率：80％
NMR纯度：97.3％
1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺(钾盐)(14)的纯化
将粗1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(钾盐)(14)(14.71Kg)装入至反应容器。将甲醇(116.4Kg)装入至容器，根据需要将温度调节至15至25℃，同时搅拌10至20分钟(直至形成不存在固体块的均匀混浊溶液)。在15至25℃下将溶液通过1μm过滤器过滤。在15至25℃下用甲醇(11.3Kg)洗涤过滤器。在25至35℃下将溶液浓缩至约44L。将乙腈(116.6Kg)装入至混合物，并且在25至35℃下将溶液浓缩至约74L。将乙腈(58.7Kg)装入至混合物，并且在≤35℃下将混合物浓缩至约74L。通过1H NMR分析混合物的残余甲醇含量。通过标准≤3.0％w/w甲醇。
将乙腈(58.8Kg)装入至容器并且将温度调节至15至25℃。将浆料在15至25℃下老化至少1小时(目标1至2小时)，然后在15至25℃下用20μm布过滤。将滤饼在15至25℃下用乙腈(23.9Kg，23.6Kg)洗涤两次。
通过HPLC分析潮湿滤饼的残留苯酚。通过标准：≤0.20％面积苯酚。将固体在高达50℃的氮气流下干燥至少2小时，并且使用KF分析残余水含量。通过标准≤2.0％w/w。在分析样品的同时继续干燥。
通过1H NMR分析固体的残余乙腈。通过标准≤0.2％w/w MeCN。通过1H NMR分析固体的残余DMSO。通过标准≤0.4％w/w DMSO。通过GC分析固体的残余溶剂水平。通过标准≤3750ppm DMSO、≤2250ppm MeOH和≤308ppm MeCN。
最终产物：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(钾盐)(14)
输出：14.42Kg
收率：98％
HPLC纯度：99.5％。

Claims (32)

1.一种制备1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：在溶剂的存在下使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)与1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)接触以获得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(C)或其盐：
其中X为离去基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其中X为Cl、Br、I、OR1、SR1、N(R1)2、OP(＝O)(R1)2或OP(R1)3 +，其中每个R1独立地选自C1-C20烃基基团，其中每个C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个C1-C20烃基基团可任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中每个C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，或者其中任何两个R1与它们所连接的氮原子或磷原子一起可形成3元至16元杂环基团，其中所述杂环基团可为单环的、双环的或三环的，并且其中所述杂环基团可任选地被一个或多个卤代基团和/或一个或多个基团RX取代，其中每个RX独立地选自-CN、-OH、-NH2、氧代(＝O)、＝NH或C1-C6烃基基团，其中每个C1-C6烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个C1-C6烃基基团可任选地被一个或多个卤代基团取代，并且其中每个C1-C6烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中X为OR1，其中R1选自芳基或杂芳基基团，其中所述芳基或杂芳基基团为单环的、双环的或三环的，其中R1可任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-R10、-OR10、-NHR10、-N(R10)2或-N(O)(R10)2的取代基取代，其中每个R10独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团，或直接连接至相同氮原子的任何两个R10可以一起形成C2-C5亚烷基或C2-C5卤代亚烷基基团，并且其中包括任何任选的取代基的R1含有1至20个碳原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中X为OPh。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述溶剂为二甲基亚砜。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)与所述1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)接触的所述步骤在碱诸如叔丁醇碱的存在下进行。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中：
(i)所述1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)是通过根据权利要求30所述的方法制备的；且/或
(ii)所述1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)是通过根据权利要求9至15中任一项所述的方法制备的。
8.一种1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐，所述1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐通过根据权利要求1至7中任一项所述的方法制备或是通过所述方法可制备的。
9.一种制备1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或其盐的方法，所述方法包括将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)转化为1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或其盐的步骤：
其中X为离去基团。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述方法包括使1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(D)与试剂(E)任选地在碱和/或溶剂的存在下接触的步骤：
其中X和X'为离去基团。
11.根据权利要求10所述的方法，其中：
(i)所述溶剂为四氢呋喃；且/或
(ii)所述碱为叔胺，诸如N,N-二异丙基乙胺。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中X为Cl、Br、I、OR1、SR1、N(R1)2、OP(＝O)(R1)2或OP(R1)3 +，其中每个R1独立地选自C1-C20烃基基团，其中每个C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个C1-C20烃基基团可任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中每个C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，或者其中任何两个R1与它们所连接的氮原子或磷原子一起可形成3元至16元杂环基团，其中所述杂环基团可为单环的、双环的或三环的，并且其中所述杂环基团可任选地被一个或多个卤代基团和/或一个或多个基团RX取代，其中每个RX独立地选自-CN、-OH、-NH2、氧代(＝O)、＝NH或C1-C6烃基基团，其中每个C1-C6烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中每个C1-C6烃基基团可任选地被一个或多个卤代基团取代，并且其中每个C1-C6烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中X为OR1，其中R1选自芳基或杂芳基基团，其中所述芳基或杂芳基基团为单环的、双环的或三环的，其中R1可任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-R10、-OR10、-NHR10、-N(R10)2或-N(O)(R10)2的取代基取代，其中每个R10独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团，或直接连接至相同氮原子的任何两个R10可以一起形成C2-C5亚烷基或C2-C5卤代亚烷基基团，并且其中包括任何任选的取代基的R1含有1至20个碳原子。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中X为OPh。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的方法，其中X'为Cl或Br。
16.一种方法，其包括选自以下的一个或多个步骤：
(a)将4-羟基哌啶(F)转化为N-保护的-4-羟基哌啶(G)：
其中R2为氮保护基团；
(b)将N-保护的-4-羟基哌啶(G)转化为N-保护的-4-衍生的哌啶
其中R2为氮保护基团，并且R3为离去基团；
(c)将N-保护的-4-衍生的哌啶(H)转化为N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)：
其中R2为氮保护基团，R3为离去基团，并且R4为C1-C20烃基基团，其中所述C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中所述C1-C20烃基基团可任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中所述C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子；
(d)将N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)转化为N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)：
其中R2为氮保护基团，R4为C1-C20烃基基团，其中所述C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中所述C1-C20烃基基团可任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中所述C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，并且Hal为Cl或Br；
(e)将N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)转化为N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)：
其中R2为氮保护基团并且Hal为Cl或Br；以及
(f)将N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)转化为1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)：
其中R2为氮保护基团。
17.根据权利要求16所述的方法，其中R2为可通过催化氢解去除的氮保护基团。
18.根据权利要求17所述的方法，其中反应步骤(f)包括使所述N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)与乙腈或乙醛在催化剂和氢气的存在下接触，以获得1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)。
19.根据权利要求17所述的方法，其中反应步骤(f)包括以下步骤：
(i)使所述N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)与第一催化剂在氢气和溶剂的存在下接触以形成包含哌啶-4-磺酰胺和所述溶剂的中间混合物；以及
(ii)使包含哌啶-4-磺酰胺和所述溶剂的所述中间混合物与乙腈或乙醛在第二催化剂和氢气的存在下接触以获得1-乙基-4-哌啶-磺酰胺(A)。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中R2为-CH2R20或-COOCH2R20，其中R20为芳基或杂芳基基团，其中所述芳基或杂芳基基团为单环的、双环的或三环的，其中所述芳基或杂芳基基团可任选地被一个或多个独立地选自卤代、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-R21、-OR21、-NHR21、-N(R21)2或-N(O)(R21)2的取代基取代，其中每个R21独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团，或直接连接至相同氮原子的任何两个R21可以一起形成C2-C5亚烷基或C2-C5卤代亚烷基基团，并且其中包括任何任选的取代基的R20含有1至20个碳原子。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中R2为-COOCH2Ph。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中R3是磺酸根离去基团，诸如-OMs。
23.根据权利要求22所述的方法，其中反应步骤(b)包括使N-保护的-4-羟基哌啶(G)与磺酰卤或磺酸酐在碱的存在下接触以形成N-保护的-4-衍生的哌啶(H)。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的方法，其中R4为甲基。
25.根据权利要求16至24中任一项所述的方法，其中Hal为Cl。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的方法，其中反应步骤(a)包括使所述4-羟基哌啶(F)与氮保护基团前体在碱的存在下接触。
27.根据权利要求16至26中任一项所述的方法，其中反应步骤(c)包括使所述N-保护的-4-衍生的哌啶(H)与R4COS-接触。
28.根据权利要求16至27中任一项所述的方法，其中反应步骤(d)包括使所述N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)与卤化剂在酸和水性溶剂的存在下接触。
29.根据权利要求16至28中任一项所述的方法，其中反应步骤(e)包括使所述N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)与氨接触以形成所述N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)。
30.根据权利要求16至29中任一项所述的方法，其中所述方法是制备1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)或其盐的方法：
31.一种化合物，其选自由以下项组成的组：
(i)1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(B)或其盐：
其中X为离去基团；或
(ii)N-保护的-4-羟基哌啶(G)或其盐：
其中R2为氮保护基团；或
(iii)N-保护的-4-衍生的哌啶(H)或其盐：
其中R2为氮保护基团并且R3为离去基团；或
(iv)N-保护的-4-(酰硫基)-哌啶(I)或其盐：
其中R2为氮保护基团并且R4为C1-C20烃基基团，其中所述C1-C20烃基基团可为直链的或支链的，或者可为或可包括一个或多个环状基团，其中所述C1-C20烃基基团可任选地被一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个卤代基团取代，并且其中所述C1-C20烃基基团在其碳骨架中可任选地包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子；或
(v)N-保护的-4-(卤代磺酰基)-哌啶(J)或其盐：
其中R2为氮保护基团并且Hal为Cl或Br；或
(vi)N-保护的-4-哌啶磺酰胺(K)或其盐：
其中R2为氮保护基团；或
(vii)1-乙基-4-哌啶磺酰胺(A)或其盐：
32.一种药物组合物，其包含：根据权利要求8所述的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺或其盐，以及药用赋形剂。
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