TW202317514A - 新穎方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於可用於製備1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺及其鹽之中間體及方法。本發明進一步關於藉由此類方法製備時之1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺及其鹽,以及用於治療及預防醫學病症及疾病,最特別是藉由NLRP3抑制來治療及預防醫學病症及疾病之相關醫藥組合物及用途。
Description
本發明係關於可用於製備1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺及其鹽之中間體及方法。本發明進一步關於藉由此類方法製備時之1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺及其鹽,以及用於治療及預防醫學病症及疾病,最特別是藉由NLRP3抑制來治療及預防醫學病症及疾病之相關醫藥組合物及用途。
1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺作為NLRP3抑制劑揭示於WO 2019/008025 A1中(參見實例6)。然而,需要提供用於製備1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺及其鹽之改進的方法。特別地,需要提供適用於大規模合成,且例如避免昂貴的層析或高溫技術、避免或盡量減少昂貴試劑之使用及/或避免有害副產物之產生的有效方法。與先前技術方法相比,尤其是在大規模上,還需要以更高的產率及/或更高的純度提供1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺及其鹽。本發明解決了上述問題。
本發明之第一態樣提供一種製備1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺或其鹽之方法,其包含在溶劑存在下使1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)與1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)接觸,獲得1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(C)或其鹽之步驟:
其中X為脫離基。
在本發明第一態樣之一個實施例中,X為Cl、Br、I、OR
1、SR
1、N(R
1)
2、OP(=O)(R
1)
2或OP(R
1)
3 +,其中每個R
1獨立地選自C
1-C
20烴基,其中每個C
1-C
20烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中每個C
1-C
20烴基可視情況經一或多個側氧基(=O)及/或一或多個鹵基取代,且其中每個C
1-C
20烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子,或者其中任何兩個R
1與它們所連接之氮或磷原子一起可形成3至16員雜環狀基團,其中該雜環狀基團可為單環狀、雙環狀或三環狀的,且其中該雜環狀基團可視情況經一或多個鹵基及/或一或多個基團R
X取代,其中每個R
X獨立地選自-CN、-OH、-NH
2、側氧基(=O)、=NH或C
1-C
6烴基,其中每個C
1-C
6烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中每個C
1-C
6烴基可視情況經一或多個鹵基取代,且其中每個C
1-C
6烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子。
在本說明書之上下文中,「烴基」取代基基團或取代基基團中之烴基部分僅包括碳原子及氫原子,但是除非另外說明,否則在其碳骨架中不包括任何雜原子諸如N、O或S。烴基基團/部分可為飽和或不飽和的(包括芳族),且可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括環狀基團,其中除非另外說明,否則該環狀基團在其碳骨架中不包括任何雜原子諸如N、O或S。烴基之實例包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基及芳基基團/部分以及所有這些基團/部分之組合。通常,烴基為C
1-C
20烴基。更通常,烴基為C
1-C
15烴基。更通常,烴基為C
1-C
10烴基。「伸烴基」類似地定義為二價烴基。
「烷基」取代基或取代基中之烷基部分可為線性(亦即,直鏈)或具支鏈的。烷基基團/部分之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基及正戊基基團/部分。除非另外說明,否則術語「烷基」不包括「環烷基」。通常,烷基為C
1-C
12烷基。更通常,烷基為C
1-C
6烷基。「伸烷基」類似地定義為二價烷基。
「烯基」取代基或取代基中之烯基部分係指具有一或多個碳-碳雙鍵之不飽和烷基基團或部分。烯基基團/部分之實例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基及1,4-己二烯基基團/部分。除非另外說明,否則術語「烯基」不包括「環烯基」。通常,烯基為C
2-C
12烯基。更通常,烯基為C
2-C
6烯基。「伸烯基」類似地定義為二價烯基。
「炔基」取代基或取代基中之炔基部分係指具有一或多個碳-碳參鍵之不飽和烷基基團或部分。炔基基團/部分之實例包括乙炔基、丙炔基、丁-1-炔基及丁-2-炔基基團/部分。通常,炔基為C
2-C
12炔基。更通常,炔基為C
2-C
6炔基。「伸炔基」類似地定義為二價炔基。
「環狀」取代基或取代基中之環狀部分係指任何烴基環,其中該烴基環可為飽和或不飽和的(包括芳族)且可在其碳骨架中包括一或多個雜原子(例如N、O或S)。環狀基團之實例包括如下文所討論之環烷基、環烯基、雜環狀基團、芳基及雜芳基。環狀基團可為單環狀、雙環狀(例如,橋聯、稠合或螺)或多環狀的。通常,環狀基團為3至12員環狀基團,意指其含有3至12個環原子。更通常,環狀基團為3至7員單環狀基團,意指其含有3至7個環原子。
「雜環狀」取代基或取代基中之雜環狀部分係指在環結構中包括一或多個碳原子及一或多個(諸如一、二、三或四個)雜原子(例如N、O或S)之環狀基團或部分。雜環狀基團之實例包括如下文所討論之雜芳基及非芳族雜環狀基團諸如氮環丁烯基、吖呾基、氧呾基、噻呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、二氧戊環基、氧硫雜環戊基、哌啶基、四氫哌喃基、噻烷基、哌嗪基、二噁烷基、嗎啉基及硫嗎啉基。
「環烷基」取代基或取代基中之環烷基部分係指含有例如3至7個碳原子之飽和烴基環,其實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。除非另外說明,否則環烷基取代基或部分可包括單環狀、雙環狀或多環狀烴基環。
「環烯基」取代基或取代基中之環烯基部分係指具有一或多個碳-碳雙鍵且含有例如3至7個碳原子之非芳族不飽和烴基環,其實例包括環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基及環己-1,3-二烯-1-基。除非另外說明,否則環烯基取代基或部分可包括單環狀、雙環狀或多環狀烴基環。
「芳基」取代基或取代基中之芳基部分係指芳族烴基環。術語「芳基」包括單環狀芳族烴及多環狀稠環芳族烴,其中所有稠環系統(不包括作為視情況選用之取代基之一部分或由視情況選用之取代基形成的任何環系統)為芳族。芳基基團/部分之實例包括苯基、萘基、蒽基及菲基。除非另外說明,否則術語「芳基」不包括「雜芳基」。
「雜芳基」取代基或取代基中之雜芳基部分係指芳族雜環狀基團或部分。術語「雜芳基」包括單環狀芳族雜環及多環狀稠環芳族雜環,其中所有稠環系統(不包括作為視情況選用之取代基之一部分或由視情況選用之取代基形成的任何環系統)為芳族。雜芳基基團/部分之實例包括以下:
其中G = O、S或NH。
出於本說明書之目的,在將部分之組合稱為一個基團例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基的情況下,最後提及之部分含有該基團與該分子之其餘部分連接的原子。芳基烷基之實例為苄基。
術語「鹵基」包括氟基、氯基、溴基及碘基。
除非另外說明,否則在基團之前綴為術語「鹵基」的情況下,諸如鹵烷基或鹵甲基,應理解所討論之基團經一或多個獨立地選自氟基、氯基、溴基及碘基之鹵基取代。通常,最大鹵基取代基數僅受可供不具有鹵基前綴之對應基團上之取代的氫原子之數目限制。例如,鹵甲基可含有一個、兩個或三個鹵基取代基。鹵乙基或鹵苯基可含有一個、兩個、三個、四個或五個鹵基取代基。類似地,除非另外說明,否則在基團之前綴為具體鹵基的情況下,應理解所討論之基團經一或多個具體鹵基取代。例如,術語「氟甲基」係指經一個、兩個或三個氟基取代之甲基。
類似地,除非另外說明,否則在稱基團為「經鹵基取代」的情況下,應理解所討論之基團經一或多個獨立地選自氟基、氯基、溴基及碘基之鹵基取代。通常,最大鹵基取代基數僅受可供稱為經鹵基取代的基團上之取代使用的氫原子數限制。例如,經鹵基取代之甲基可含有一個、兩個或三個鹵基取代基。經鹵基取代之乙基或經鹵基取代之苯基可含有一個、兩個、三個、四個或五個鹵基取代基。
除非另外說明,否則對元素之任何提及應視為對該元素之所有同位素之提及。因此,例如,除非另外說明,否則對氫之任何提及應視為涵蓋氫之所有同位素,包括氘及氚。
除非另外說明,否則對化合物或基團之任何提及應視為對該化合物或基團之所有互變異構物之提及。
在提及烴基或其他基團在其碳骨架中包括一或多個雜原子N、O及S的情況下,或在提及烴基或其他基團之碳原子由N、O或S原子置換情況下,意欲:
;
–CH
2–由–NH-、-O-或-S-置換;
–CH
3由–NH
2、-OH或-SH置換;
-CH=由-N=置換;
CH
2=由NH=、O=或S=置換;或
CH≡由N≡置換;
限制條件為,所得基團包含至少一個碳原子。例如,甲氧基、二甲胺基及胺乙基視為在其碳骨架中包括一或多個雜原子N、O或S之烴基。
如本文所用,在指出諸如烴基之基團經側氧基(=O)取代的情況下,應理解任何兩個連接至同一原子之氫原子都可由π鍵合之=O取代基置換,或在基團含有氮或硫原子的情況下,可改變氮或硫原子之氧化態以允許π鍵合之=O取代基之連接,視情況從氮原子、硫原子或相鄰原子損失一或多個氫原子以允許電荷中和。因此,例如,-CH
2CHO、-CH
2NO
2及-CH
2SO
3H係分別經一個(-CH
2CHO、-CH
2NO
2)或兩個(
–CH
2SO
3H)側氧基取代之-CH
2CH
3、-CH
2NHOH及-CH
2-S-OH基團。
在本說明書上下文中,除非另外說明,否則C
x-C
y基團定義為含有x至y個碳原子之基團。例如,C
1-C
4烷基定義為含有1至4個碳原子之烷基。當計算經視情況選用之取代基取代及/或含有視情況選用之部分的親體基團中碳原子之總數時,不考慮視情況選用之取代基及部分。為避免存疑,當計算C
x-C
y基團中之碳原子數時,不將置換雜原子例如N、O或S考慮為碳原子。例如,嗎啉基視為C
4雜環狀基團,而非C
6雜環狀基團。
在本發明第一態樣之一個實施例中,X為Cl、Br或I。通常在此一實施例中,X為Cl。
在本發明第一態樣之另一個實施例中,X為OR
1或SR
1,其中R
1為C
1-C
20烴基,其中C
1-C
20烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中C
1-C
20烴基可視情況經一或多個側氧基(=O)及/或一或多個鹵基取代,且其中C
1-C
20烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子。
通常,在此一實施例中,X為OR
1。
例如,X可為OR
1,其中R
1選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基,其中R
1可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO
2、-NH
2、側氧基(=O)、=NH、-R
10、-OR
10、-NHR
10、-N(R
10)
2、-N(O)(R
10)
2或=NR
10之取代基取代,其中每個R
10獨立地選自C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基、C
3-C
4環烷基或C
3-C
4鹵環烷基,或任何兩個直接連接至同一氮原子之R
10可一起形成C
2-C
5伸烷基或C
2-C
5鹵伸烷基,且其中R
1,包括任何視情況選用之取代基,含有1至20個碳原子。
更通常,X為OR
1,其中R
1選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基,其中R
1可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO
2、-NH
2、側氧基(=O)、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)
2、-N(Me)Et或-N(Et)
2之取代基取代,其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可視情況經一或多個鹵基取代,且其中R
1,包括任何視情況選用之取代基,含有1至12個碳原子。
在一個實施例中,X為OR
1,其中R
1選自芳基或雜芳基,其中該芳基或雜芳基為單環狀、雙環狀或三環狀的,其中R
1可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO
2、-NH
2、-R
10、-OR
10、-NHR
10、-N(R
10)
2或-N(O)(R
10)
2之取代基取代,其中每個R
10獨立地選自C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基、C
3-C
4環烷基或C
3-C
4鹵環烷基,或任何兩個直接連接至同一氮原子之R
10可一起形成C
2-C
5伸烷基或C
2-C
5鹵伸烷基,且其中R
1,包括任何視情況選用之取代基,含有1至20個碳原子。
更通常,X為OR
1,其中R
1選自苯基或單環狀雜芳基,其中R
1可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO
2、-NH
2、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)
2、-N(Me)Et或-N(Et)
2之取代基取代,其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可視情況經一或多個鹵基取代,且其中R
1,包括任何視情況選用之取代基,含有1至12個碳原子。
仍更通常,X為OR
1,其中R
1為苯基,其中苯基視情況經一或多個氟基、氯基或-NO
2基團取代。最通常,R
1為未經取代之苯基,亦即,X為OPh。
當R
1為未經取代之苯基時,提供一種製備1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺或其鹽之方法,其包含在溶劑存在下使1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)與4-(苯氧基羰基胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯(B')接觸,獲得1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(C)或其鹽之步驟:
在本發明第一態樣之另一個實施例中,X為N(R
1)
2,其中每個R
1獨立地選自C
1-C
20烴基,其中每個C
1-C
20烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中每個C
1-C
20烴基可視情況經一或多個側氧基(=O)及/或一或多個鹵基取代,且其中每個C
1-C
20烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子,或者其中任何兩個R
1與它們所連接之氮原子一起可形成3至16員雜環狀基團,其中雜環狀基團可為單環狀、雙環狀或三環狀的,且其中雜環狀基團可視情況經一或多個鹵基及/或一或多個基團R
X取代,其中每個R
X獨立地選自-CN、-OH、-NH
2、側氧基(=O)、=NH或C
1-C
6烴基,其中每個C
1-C
6烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中每個C
1-C
6烴基可視情況經一或多個鹵基取代,且其中每個C
1-C
6烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子。
通常,在此一實施例中,X為N(R
1)
2,其中兩個R
1與它們所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基,其中雜芳基可為單環狀、雙環狀或三環狀的,其中R
1可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO
2、-NH
2、-R
10、-OR
10、-NHR
10、-N(R
10)
2或-N(O)(R
10)
2之取代基取代,其中每個R
10獨立地選自C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基、C
3-C
4環烷基或C
3-C
4鹵環烷基,或任何兩個直接連接至同一氮原子之R
10可一起形成C
2-C
5伸烷基或C
2-C
5鹵伸烷基,且其中R
1,包括任何視情況選用之取代基,含有1至20個碳原子。
更通常,在X為N(R
1)
2的情況下,兩個R
1與它們所連接之氮原子一起形成5至10員雜芳基,其中雜芳基可為單環狀或雙環狀的,其中R
1可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO
2、-NH
2、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)
2、-N(Me)Et或-N(Et)
2之取代基取代,其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可視情況經一或多個鹵基取代,且其中R
1,包括任何視情況選用之取代基,含有1至12個碳原子。
通常,在X為N(R
1)
2且兩個R
1與它們所連接之氮原子一起形成5至14員或5至10員雜芳基的情況下,包括N(R
1)
2之氮原子之環為5員環。
在本發明第一態樣之另一個實施例中,X為OP(=O)(R
1)
2或OP(R
1)
3 +,其中每個R
1獨立地選自C
1-C
20烴基,其中每個C
1-C
20烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中每個C
1-C
20烴基可視情況經一或多個側氧基(=O)及/或一或多個鹵基取代,且其中每個C
1-C
20烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子,或者其中任何兩個R
1與它們所連接之磷原子一起可形成3至16員雜環狀基團,其中雜環狀基團可為單環狀、雙環狀或三環狀的,且其中雜環狀基團可視情況經一或多個鹵基及/或一或多個基團R
X取代,其中每個R
X獨立地選自-CN、-OH、-NH
2、側氧基(=O)、=NH或C
1-C
6烴基,其中每個C
1-C
6烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中每個C
1-C
6烴基可視情況經一或多個鹵基取代,且其中每個C
1-C
6烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子。
通常,在此一實施例中,X為OP(=O)(R
1)
2或OP(R
1)
3 +,其中每個R
1獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基,其中每個R
1可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO
2、-NH
2、側氧基(=O)、=NH、-R
10、-OR
10、-NHR
10、-N(R
10)
2、-N(O)(R
10)
2或=NR
10之取代基取代,其中每個R
10獨立地選自C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基、C
3-C
4環烷基或C
3-C
4鹵環烷基,或任何兩個直接連接至同一氮原子之R
10可一起形成C
2-C
5伸烷基或C
2-C
5鹵伸烷基,且其中每個R
1,包括任何視情況選用之取代基,含有1至20個碳原子。
更通常,在X為OP(=O)(R
1)
2或OP(R
1)
3 +的情況下,每個R
1獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基,其中每個R
1可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO
2、-NH
2、側氧基(=O)、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)
2、-N(Me)Et或-N(Et)
2之取代基取代,其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可視情況經一或多個鹵基取代,且其中每個R
1,包括任何視情況選用之取代基,含有1至12個碳原子。
仍更通常,在X為OP(=O)(R
1)
2或OP(R
1)
3 +的情況下,每個R
1獨立地選自C
1-C
4烷基或苯基。
在本發明第一態樣之一個實施例中,溶劑為極性非質子性溶劑,諸如二甲亞碸、
N,N-二甲基甲醯胺、
N,N'-二甲基伸丙基脲、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷醯胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、
N-甲基吡咯啶酮或其混合物。通常,溶劑不包含酯。更通常,溶劑不包含羰基。通常,溶劑未經鹵化。例如,溶劑可選自二甲亞碸、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、六甲基磷醯胺、硝基甲烷或其混合物。仍更通常,溶劑不包含羰基、C=N或C≡N基團。通常,在溶劑不包含羰基、C=N或C≡N基團的情況下,溶劑未經鹵化。例如,溶劑可選自二甲亞碸、四氫呋喃、1,4-二噁烷、六甲基磷醯胺、硝基甲烷或其混合物。最通常,溶劑為二甲亞碸。
在本發明第一態樣之一個實施例中,使1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)與1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或(B')接觸之步驟在鹼存在下進行。通常,鹼為醇鹽鹼,諸如鹼金屬或鹼土金屬醇鹽。更通常,鹼為三級丁醇鹽鹼,諸如鹼金屬或鹼土金屬三級丁醇鹽。合適之鹼之實例包括三級丁醇鉀及三級丁醇鈉。通常,鹼為三級丁醇鉀。
本發明第一態樣之一個實施例提供一種製備1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺之鹽諸如陽離子鹽之方法。通常,鹽係醫藥學上可接受的。
出於本發明之目的,1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺之「陽離子鹽」為在藉由質子損失之化合物之質子酸官能性(諸如脲質子)與合適之陽離子之間形成之鹽。合適之陽離子包括但不限於鋰、鈉、鉀、鎂、鈣及銨。鹽可為單鹽、二鹽、三鹽或多鹽。較佳的是,鹽為單或二鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或銨鹽。更佳的是,鹽為單或二鈉鹽或單或二鉀鹽。更佳的是,鹽為單或二鉀鹽,仍更佳的是,鹽為單鉀鹽。
有利的是,在1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(C)之陽離子鹽係所需的情況下,藉由鹼之共軛酸提供鹽之陽離子。例如,本發明第一態樣之一個實施例提供一種製備1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(C)之鹼金屬或鹼土金屬鹽之方法,其包含在溶劑及鹼金屬或鹼土金屬醇鹽存在下使1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)與1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或(B')接觸,獲得1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)-胺甲醯基)-哌啶-4-磺醯胺之鹼金屬或鹼土金屬鹽之步驟,其中鹽之鹼金屬或鹼土金屬與醇鹽之鹼金屬或鹼土金屬相同。通常,在此一實施例中,鹼金屬或鹼土金屬醇鹽為鹼金屬或鹼土金屬三級丁醇鹽。
本發明第一態樣之另一個實施例提供一種製備1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(C)之鉀鹽之方法,其包含在溶劑及三級丁醇鉀存在下使1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)與4-(苯氧基羰基胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯(B')接觸,獲得1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(C)之鉀鹽之步驟。通常,在此一實施例中,鉀鹽為單鉀鹽。
在本發明第一態樣之一個實施例中,使1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)與1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或(B')接觸,獲得1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(C)或其鹽之步驟係在-10至60℃範圍內之溫度下進行。通常,該步驟在0至50℃範圍內,更通常在10至40℃範圍內,且最通常在20至30℃範圍內之溫度下進行。
通常,根據本發明之第一態樣,相對於反應混合物中使用之溶劑之總體積,1-乙基-4-哌啶-磺醯胺(A)以0.1至15 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。更通常,1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)以0.5至5.0 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。最通常,1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)以1.0至1.5 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。
通常,根據本發明之第一態樣,相對於反應混合物中使用之溶劑之總體積,1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或(B')以0.1至15 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。更通常,1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或(B')以0.5至5.0 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。最通常,1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或(B')以1.0至1.5 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。
通常,相對於1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)之初始量,本發明第一態樣之方法使用0.8至1.4莫耳當量之1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或(B')。更通常,該方法使用1.0至1.2莫耳當量之1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或(B')。最通常,該方法使用1.05至1.15莫耳當量之1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或(B')。
通常,在使用鹼的情況下,相對於1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)之初始量,本發明第一態樣之方法使用1.0至2.0莫耳當量之鹼。更通常,該方法使用1.05至1.5莫耳當量之鹼。仍更通常,該方法使用1.1至1.2莫耳當量之鹼。
在本發明第一態樣之一個實施例中,該方法包含以下步驟:
(i) 將1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)溶解在溶劑中;
(ii) 將鹼添加至步驟(i)中形成之溶液中;及
(iii) 將1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或(B')添加至步驟(ii)中形成之混合物中。
在本發明第一態樣之一個實施例中,藉由結晶或沉澱,自反應混合物中分離出1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(C)或其鹽。例如,在反應中使用之溶劑為二甲亞碸(DMSO)的情況下,可將其他溶劑諸如水、乙腈(MeCN)及視情況其他DMSO添加至反應混合物中以產生沉澱混合物,視情況在冷卻下,自該沉澱混合物中沉澱出1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(C)或其鹽。通常,藉由結晶或沉澱自反應混合物中分離出1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(C)之鹽。通常,鹽為鹼金屬或鹼土金屬鹽,諸如鉀鹽。
在本發明第一態樣之一個實施例中,沉澱混合物包含DMSO、MeCN及水,其中沉澱混合物之溶劑由以下組成:
(i) 30-50 wt.% DMSO (相對於溶劑之總重量);
(ii) 50-70 wt.% MeCN (相對於溶劑之總重量);及
(iii) 1-10 wt.% H
2O (相對於溶劑之總重量)。
通常,結晶或沉澱發生在-10至20℃範圍內之溫度下。更通常,結晶或沉澱發生在-5至10℃範圍內,且最通常在0至5℃範圍內之溫度下。
在本發明第一態樣之一個實施例中,藉由重結晶或再沉澱純化1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(C)之鹽。例如,可將粗品的1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(C)之鹽溶解在第一溶劑中以獲得第一混合物,視情況可過濾混合物,且可視情況在冷卻之情況下,藉由添加第二溶劑來使1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)-胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(C)之鹽沉澱出來。通常,第一溶劑為極性質子性溶劑,諸如甲醇。通常,第二溶劑為極性非質子性溶劑,諸如乙腈。
本發明之第二態樣提供1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺或其鹽,其藉由或可藉由本發明之第一態樣的方法製備。
在一個實施例中,本發明之第二態樣提供1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺之鹼金屬或鹼土金屬鹽。通常,本發明之第二態樣提供1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺之鉀鹽。最通常,本發明之第二態樣提供1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺之單鉀鹽。
在本發明第二態樣之一個實施例中,1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺或其鹽具有如藉由
1H NMR所量測的≥ 97.0%之純度。更通常,1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺或其鹽具有如藉由
1H NMR所量測的≥ 98.0%、或≥ 99.0%、或≥ 99.5%之純度。
在本發明第二態樣之另一個實施例中,1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺或其鹽具有≥ 95.0%之HPLC純度。更通常,1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺或其鹽具有≥ 98.0%、或≥ 99.0%、或≥ 99.5%、或≥ 99.8%、或≥ 99.9%之HPLC純度。
在本發明第一態樣之一個實施例中,1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或(B')係藉由根據本發明之第三態樣的方法來製備。
在本發明第一態樣之一個實施例中,1-乙基-4-哌啶-磺醯胺(A)係藉由根據本發明之第五態樣的方法來製備。
本發明之第三態樣提供一種製備1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或其鹽之方法,該方法將1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)轉化為1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或其鹽之步驟:
其中X為脫離基。
在本發明之第三態樣中,X可如根據本發明第一態樣之任何實施例所定義。
在本發明第三態樣之一個實施例中,X'為Cl、Br、I、OR
1、SR
1、N(R
1)
2、OP(=O)(R
1)
2或OP(R
1)
3 +,其中每個R
1如根據本發明之第一態樣所定義。通常,X'為Cl、Br或I。更通常,X'為Cl或Br。最通常,X'為Cl。
X與X'可相同或不同。通常,X與X'不同。通常,X及X'經選擇使得X'比X更容易置換。
在本發明第三態樣之一個實施例中,X'為Cl、Br或I,且X為OR
1、SR
1、N(R
1)
2、OP(=O)(R
1)
2或OP(R
1)
3 +。更通常,X'為Cl或Br,且X為OR
1、SR
1或N(R
1)
2。
在本發明第三態樣之一個實施例中,X'為Cl、Br或I,且X為OR
1,其中R
1選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基,其中R
1可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO
2、-NH
2、側氧基(=O)、=NH、-R
10、-OR
10、-NHR
10、-N(R
10)
2、-N(O)(R
10)
2或=NR
10之取代基取代,其中每個R
10獨立地選自C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基、C
3-C
4環烷基或C
3-C
4鹵環烷基,或任何兩個直接連接至同一氮原子之R
10可一起形成C
2-C
5伸烷基或C
2-C
5鹵伸烷基,且其中R
1,包括任何視情況選用之取代基,含有1至20個碳原子。
更通常,X'為Cl或Br,且X為OR
1,其中R
1選自芳基或雜芳基,其中該芳基或雜芳基為單環狀、雙環狀或三環狀的,其中R
1可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO
2、-NH
2、-R
10、-OR
10、-NHR
10、-N(R
10)
2或-N(O)(R
10)
2之取代基取代,其中每個R
10獨立地選自C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基、C
3-C
4環烷基或C
3-C
4鹵環烷基,或任何兩個直接連接至同一氮原子之R
10可一起形成C
2-C
5伸烷基或C
2-C
5鹵伸烷基,且其中R
1,包括任何視情況選用之取代基,含有1至20個碳原子。
仍更通常,X'為Cl,且X為OR
1,其中R
1為苯基,其中苯基視情況經一或多個氟基、氯基或-NO
2基團取代。最通常,X'為Cl,且X為OPh。
因此,在本發明第三態樣之一個實施例中,提供一種製備4-(苯氧基羰基胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯(B')的方法,該方法包含視情況在溶劑及/或鹼存在下使1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)與氯甲酸苯酯(E')接觸之步驟:
通常,在溶劑存在下使1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)與試劑(E)或(E')接觸。在一個實施例中,溶劑為極性非質子性溶劑,諸如二甲亞碸、
N,N-二甲基甲醯胺、
N,N'-二甲基伸丙基脲、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷醯胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、
N-甲基吡咯啶酮或其混合物。通常,溶劑不包含酯。更通常,溶劑不包含羰基。通常,溶劑未經鹵化。例如,溶劑可選自二甲亞碸、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、六甲基磷醯胺、硝基甲烷或其混合物。仍更通常,溶劑不包含羰基、C=N或C≡N基團。通常,在溶劑不包含羰基、C=N或C≡N基團的情況下,溶劑未經鹵化。例如,溶劑可選自二甲亞碸、四氫呋喃、1,4-二噁烷、六甲基磷醯胺、硝基甲烷或其混合物。最通常,溶劑為四氫呋喃。
通常,在鹼存在下使1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)與試劑(E)或(E')接觸。通常,鹼為空間位阻(sterically hindered)鹼。例如,鹼可為三級胺,諸如
N,
N-二異丙基乙胺(DIPEA)、三甲胺、三乙胺(TEA)、三丙胺或三丁胺。最通常,鹼為
N,
N-二異丙基乙胺。
通常,根據本發明之第三態樣,1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或(B')以非鹽形式製備。
在本發明第三態樣之一個實施例中,1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)在-10至40℃範圍內之溫度下與試劑(E)或(E')合併。通常,1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)在0至25℃範圍內,更通常在0至10℃範圍內之溫度下與試劑(E)或(E')合併。
在本發明第三態樣之一個實施例中,在1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)與試劑(E)或(E')合併之後,使反應混合物升溫至在5至50℃範圍內之溫度。通常,使反應混合物升溫至在10至30℃範圍內,更通常在15至25℃範圍內之溫度。
通常,根據本發明之第三態樣,相對於反應混合物中使用之溶劑之總體積,1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)以0.01至10 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。更通常,1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)以0.1至1.0 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。最通常,1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)以0.4至0.5 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。
通常,相對於1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)之初始量,本發明第三態樣之方法使用0.9至1.5莫耳當量之試劑(E)或(E')。更通常,該方法使用1.0至1.2莫耳當量之試劑(E)或(E')。最通常,該方法使用1.05至1.15莫耳當量之試劑(E)或(E')。
通常,相對於1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)之初始量,本發明第三態樣之方法使用0.8至2.0莫耳當量之鹼。更通常,該方法使用1.0至1.5莫耳當量之鹼。最通常,該方法使用1.1至1.3莫耳當量之鹼。
在本發明第三態樣之一個實施例中,該方法包含以下步驟:
(i) 將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)溶解在第一部分溶劑中;
(ii) 將鹼溶解在第二部分溶劑中,且將所得溶液添加至步驟(i)中形成之溶液中;及
(iii) 將試劑(E)或(E')溶解在第三部分溶劑中,且將所得溶液添加至步驟(ii)中形成之混合物中。
在本發明第三態樣之一個實施例中,在反應結束時,該方法進一步包含以下步驟:
(i) 在真空下濃縮反應混合物;接著
(ii) 視情況添加共溶劑且在真空下濃縮所得混合物。
步驟(ii)可重複一或多次。通常,共溶劑為醇,諸如甲醇或乙醇。最通常,共溶劑為乙醇。
在本發明第三態樣之一個實施例中,藉由結晶或沉澱純化及/或分離1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或其鹽。例如,可將沉澱溶劑添加至濃縮的反應混合物中以產生沉澱混合物,視情況在冷卻之情況下,自該沉澱混合物沉澱出1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或其鹽。通常,沉澱溶劑為醇,諸如甲醇或乙醇。最通常,沉澱溶劑為乙醇。
通常,藉由結晶或沉澱分離非鹽形式的1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)。最通常,藉由結晶或沉澱分離非鹽形式的4-(苯氧基羰基胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯(B')。
通常,結晶或沉澱發生在-10至20℃範圍內之溫度下。更通常,結晶或沉澱發生在-5至10℃範圍內,且最通常在0至5℃範圍內之溫度下。
在本發明之第四態樣中,X可如根據本發明第一態樣之任何實施例所定義。
1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或其鹽,或4-(苯氧基羰基胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯(B')或其鹽可以係藉由或可藉由本發明之第三態樣之方法製備。
通常,本發明之第四態樣之1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或4-(苯氧基-羰基胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯(B')為非鹽形式。
在本發明第四態樣之一個實施例中,1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或其鹽具有≥ 96.0%之HPLC純度。更通常,1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或其鹽具有≥ 98.0%、或≥ 99.0%、或≥ 99.5%、或≥ 99.6%之HPLC純度。
在本發明第四態樣之另一個實施例中,4-(苯氧基-羰基胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯(B')或其鹽具有≥ 96.0%之HPLC純度。更通常,4-(苯氧基羰基胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯(B')或其鹽具有≥ 98.0%、≥ 99.0%、或≥ 99.5%、或≥ 99.6%之HPLC純度。
在本發明第三態樣之一個實施例中,1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)藉由包含選自以下的一或多個步驟之方法製備:
(i) 使2,3-二氫-
1H-茚(L)與YCH
2CH
2C(O)Z (M)接觸,獲得經取代之1-(2,3-二氫-
1H-茚-5-基)丙-1-酮(N),其中Y及Z為脫離基:
;
(ii) 使經取代之1-(2,3-二氫-
1H-茚-5-基)丙-1-酮(N)與酸接觸,獲得1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(P):
;
(iii) 將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(P)轉化為8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(Qa)及/或4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(Qb):
;
及
(iv) 還原8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(Qa)及/或4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(Qb),獲得1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D):
。
在一個實施例中,該方法包含步驟(i)至(v)中之一個、兩個、三個或全部四個。
用於製備1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺之方法可如WO 2020/079207 A1中所述,其內容以引用方式整體併入本文。
在一個實施例中,在步驟(i)中,脫離基Y獨立地選自Cl、Br、I或磺酸酯脫離基,諸如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯脫離基。
在一個實施例中,在步驟(i)中,脫離基Z獨立地選自Cl、Br、I、OR
1、SR
1、N(R
1)
2、OP(=O)(R
1)
2或OP(R
1)
3 +,其中R
1如關於本發明之第一實施例所定義。
Y與Z可相同或不同。通常,Y及Z各自獨立地選自Cl、Br和I。通常,Y及Z中之至少一個為Cl。更通常,Y及Z皆為Cl。當Y及Z皆為Cl時,在步驟(i)中,使2,3-二氫-
1H-茚(L)與3-氯丙醯氯接觸,獲得3-氯-1-(2,3-二氫-
1H-茚-5-基)丙-1-酮。
在一個實施例中,步驟(i)之反應在諸如路易斯酸諸如氯化鋁之催化劑存在下進行。
步驟(i)可在溶劑存在下進行。在一個實施例中,溶劑為非質子性溶劑。在一個實施例中,溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯或其混合物。通常,溶劑為二氯甲烷。
在一個實施例中,步驟(i)之反應在-20至50℃範圍內之溫度下進行。通常,步驟(i)之反應在-15至25℃範圍內,更通常在-10至15℃範圍內之溫度下進行。
在一個實施例中,在步驟(ii)中,酸為硫酸、鹽酸、伊頓試劑(Eaton's reagent)、多聚磷酸或其混合物。通常,酸為硫酸或鹽酸。更通常,酸為硫酸。通常,不使用額外的溶劑。
在一個實施例中,步驟(ii)之反應在10至90℃範圍內之溫度下進行。通常,步驟(ii)之反應在40至80℃範圍內,更通常在65至70℃範圍內之溫度下進行。
在一個實施例中,在步驟(iii)中,藉由用硫酸及硝酸處理將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(P)轉化為8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(Qa)、或4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(Qb)、或其混合物。通常,不使用額外的溶劑。
在一個實施例中,步驟(iii)之反應在0至20℃範圍內之溫度下進行。通常,步驟(iii)之反應在0至10℃範圍內,更通常在0至5℃範圍內之溫度下進行。
在一個實施例中,步驟(ii)及(iii)之反應在不分離1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(P)之情況下進行。
在一個實施例中,步驟(iv)之還原係使用催化劑及氫氣來進行。通常,催化劑為包含鉑、鈀、銠、釕或鎳之金屬催化劑。通常,催化劑為Pd/C、Pd(OH)
2/C、Pt/C、PtO
2、鉑黑或雷氏鎳。更通常,催化劑為Pd/C或Pd(OH)
2/C。最通常,催化劑為Pd(OH)
2/C。通常,氫氣以80-120 Psi,通常約100 Psi之壓力提供。催化劑及氫氣可在諸如硫酸或磺酸(諸如甲磺酸或對甲苯磺酸(PTSA))之酸存在下使用。最通常,Pd(OH)
2/C及氫氣在甲磺酸存在下使用。
在一個實施例中,步驟(iv)之還原在溶劑存在下進行。通常,溶劑為極性溶劑,諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、正丁醇、THF、水、乙酸或其混合物。通常,溶劑為極性質子性溶劑。更通常,溶劑為醇,諸如甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇。最通常,溶劑為甲醇。
在一個實施例中,步驟(iv)之還原在10至80℃範圍內之溫度下進行。通常,步驟(iv)之還原在20至60℃範圍內之溫度下進行。
在本發明第三態樣之一個具體實施例中,提供一種製備4-(苯氧基羰基胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(B')或其鹽之方法:
(B')
其包含以下步驟:
(i) 在路易斯酸存在下使2,3-二氫-
1H-茚(L)與3-氯丙醯氯(M')接觸,獲得3-氯-1-(2,3-二氫-
1H-茚-5-基)丙-1-酮(N'):
;
(ii) 使3-氯-1-(2,3-二氫-
1H-茚-5-基)丙-1-酮(N')與酸接觸,獲得1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(P):
;
(iii) 藉由用硫酸及硝酸處理將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(P)轉化為8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(Qa)及/或4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(Qb):
;
(iv) 還原8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(Qa)及/或4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(Qb),獲得1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D):
;
及
v) 藉由使1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺與PhOC(O)L接觸,將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(D)轉化為4-(苯氧基羰基胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯(B'):
;
其中L選自Cl及Br。
本發明之第五態樣提供一種方法,其包含一或多個選自以下之步驟:
(a) 將4-羥基哌啶(F)轉化為N-保護之4-羥基哌啶(G):
其中R
2為氮保護基;
(b) 將N-保護之4-羥基哌啶(G)轉化為N-保護之4-衍生哌啶(H):
其中R
2為氮保護基,且R
3為脫離基;
(c) 將N-保護之4-衍生哌啶(H)轉化為N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I):
其中R
2為氮保護基,R
3為脫離基,且R
4為C
1-C
20烴基,其中該C
1-C
20烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中該C
1-C
20烴基可視情況經一或多個側氧基(=O)及/或一或多個鹵基取代,且其中該C
1-C
20烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子;
(d) 將N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)轉化為N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J):
其中R
2為氮保護基,R
4為C
1-C
20烴基,其中該C
1-C
20烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中該C
1-C
20烴基可視情況經一或多個側氧基(=O)及/或一或多個鹵基取代,且其中該C
1-C
20烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子,且Hal為Cl或Br;
(e) 將N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)轉化為N-保護之4-哌啶磺醯胺(K):
其中R
2為氮保護基,且Hal為Cl或Br;及
(f) 將N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)轉化為1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A):
其中R
2為氮保護基。
在本發明第五態樣之一個實施例中,該方法包含步驟(a)至(f)中之一個、兩個、三個、四個、五個或全部六個。
通常,在本發明之第五態樣的方法為用於製備1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)或其鹽之方法的情況下,該方法至少包含步驟(f)。在一個實施例中,該方法包含步驟(e)及(f)。在另一個實施例中,該方法包含步驟(d)、(e)及(f)。在另一個實施例中,該方法包含步驟(c)、(d)、(e)及(f)。在另一個實施例中,該方法包含步驟(b)、(c)、(d)、(e)及(f)。在另一個實施例中,該方法包含步驟(a)、(b)、(c)、(d)、(e)及(f)中之全部六個。
如將理解的,在本發明之第五態樣的方法包含選自步驟(a)至(f)中之兩或更多個連續步驟的情況下,在每個連續步驟中,R
2相同。類似地,在本發明之第五態樣的方法包含步驟(b)及(c)的情況下,在每個步驟中,R
3相同。同樣,在本發明之第五態樣的方法包含步驟(c)及(d)的情況下,在每個步驟中,R
4相同。
如所述,R
2為氮保護基。合適之氮保護基可藉由參考例如Wuts, 『Greene's Protective Groups in Organic Synthesis』,第5版,2014來鑑定,其內容以引用方式整體併入本文。
在本發明第五態樣之一個實施例中,R
2係在鹼性條件下穩定之氮保護基。通常,R
2在弱親核條件(諸如暴露於MeCOS
-)下亦穩定。例如,R
2可選自由以下組成之群:芐氧基羰基(CBz)、4-甲氧基-芐氧基羰基、芐基、三級丁氧羰基(Boc)、2-(4-聯苯基)-異丙氧基羰基(Bpoc)、三苯基甲基(Trt)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)保護基。
在本發明第五態樣之一個實施例中,R
2為可藉由催化氫解除去之氮保護基。通常,R
2係在鹼性條件下穩定且可藉由催化氫解除去之氮保護基。更通常,R
2係在鹼性及弱親核條件下穩定且可藉由催化氫解除去之氮保護基。例如,R
2可選自由以下組成之群:芐氧基羰基(CBz)、4-甲氧基-芐氧基羰基、芐基、2-(4-聯苯基)-異丙氧基羰基(Bpoc)或三苯基甲基(Trt)基團。
在本發明第五態樣之另一個實施例中R
2為-CH
2R
20或-COOCH
2R
20,其中R
20為芳基或雜芳基,其中該芳基或雜芳基為單環狀、雙環狀或三環狀的,其中該芳基或雜芳基可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO
2、-NH
2、-R
21、-OR
21、-NHR
21、-N(R
21)
2或-N(O)(R
21)
2之取代基取代,其中每個R
21獨立地選自C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基、C
3-C
4環烷基或C
3-C
4鹵環烷基,或任何兩個直接連接至同一氮原子之R
21可一起形成C
2-C
5伸烷基或C
2-C
5鹵伸烷基,且其中R
20,包括任何視情況選用之取代基,含有1至20個碳原子。
在本發明第五態樣之一個實施例中,R
2為-COOCH
2R
20。
在本發明第五態樣之一個實施例中,R
20選自苯基或單環狀雜芳基,其中R
20可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO
2、-NH
2、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)
2、-N(Me)Et或-N(Et)
2之取代基取代,其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可視情況經一或多個鹵基取代,且其中R
20,包括任何視情況選用之取代基,含有1至12個碳原子。
通常,R
20為苯基,其中苯基視情況經一或多個氟基、氯基、-OMe、-OEt或-NO
2基團取代。
更通常,R
20為苯基。例如,R
2可為-CH
2Ph或-COOCH
2Ph。
最通常,R
2為-COOCH
2Ph (亦即,芐氧基羰基(CBz)基團)。
如所述,R
3為脫離基。在本發明第五態樣之一個實施例中,R
3選自Cl、Br、I或磺酸酯脫離基,諸如甲苯磺酸酯(toluenesulfonate)(甲苯磺酸酯(tosylate)或-OTs)、甲磺酸酯(methanesulfonate)(甲磺酸酯(mesylate)或-OMs)或三氟甲磺酸酯(trifluoromethanesulfonate)(三氟甲磺酸酯(triflate)或-OTf)脫離基。通常,R
3為磺酸酯脫離基。最通常,R
3為-OMs。
在本發明第五態樣之一個實施例中,R
4選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基,其中R
4可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO
2、-NH
2、側氧基(=O)、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)
2、-N(Me)Et或-N(Et)
2之取代基取代,其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可視情況經一或多個鹵基取代,且其中R
4,包括任何視情況選用之取代基,含有1至12個碳原子。更通常,R
4為C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基,諸如甲基、三氟甲基、乙基或異丙基。最通常,R
4為甲基。
如所述,Hal為Cl或Br。通常,Hal為Cl。
在本發明第五態樣之一個實施例中,反應步驟(a)包含使4-羥基哌啶(F)與氮保護基前驅物接觸。在一個實施例中,氮保護基前驅物為X
2-R
2,其中X
2為脫離基。例如,X
2-R
2可為X
2-CH
2R
20,其中R
20如上所定義,且X
2選自Cl、Br、I或磺酸酯脫離基,諸如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯脫離基。通常,在此一實施例中,X
2選自Cl或Br。在此一實施例中之一個態樣中,X
2-R
2為Br-CH
2R
20,諸如Br-CH
2Ph。替代地,X
2-R
2可為X
2-COOCH
2R
20,其中R
20如上所定義,且X
2選自Cl、Br、I、OR
1、SR
1、N(R
1)
2、OP(=O)(R
1)
2或OP(R
1)
3 +,其中R
1如關於本發明之第一實施例所定義。通常,在X
2-R
2為X
2-COOCH
2R
20的情況下,X
2選自Cl、Br或I。更通常,在此一實施例中,X
2-R
2為Cl-COOCH
2R
20,最通常為Cl-COOCH
2Ph。
通常,反應步驟(a)在溶劑存在下進行。通常,溶劑為極性溶劑或極性溶劑及非極性溶劑之混合物。例如,溶劑可包含一或多種極性質子性溶劑、及/或一或多種極性非質子性溶劑、及/或一或多種非極性溶劑。合適之極性質子性溶劑包括水及醇,諸如甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇。合適之極性非質子性溶劑包括二甲亞碸、
N,N-二甲基甲醯胺、
N,N'-二甲基伸丙基脲、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷醯胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯及
N-甲基吡咯啶酮。合適之非極性溶劑包括戊烷、環戊烷、己烷、環己烷、乙醚及甲苯。
在一個實施例中,反應步驟(a)在極性質子性溶劑諸如水、極性非質子性溶劑諸如1,4-二噁烷及非極性溶劑諸如甲苯存在下進行。通常,在此一實施例中,溶劑混合物包含30至50 vol%極性質子性溶劑、30至50 vol%極性非質子性溶劑及10至30 vol%非極性溶劑。
通常,反應步驟(a)包含在鹼存在下使4-羥基哌啶(F)與氮保護基前驅物(例如,X
2-R
2或 Cl-COOCH
2Ph)接觸。在一個實施例中,鹼選自碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物或醇鹽鹼。通常,鹼為氫氧化物或醇鹽鹼,諸如鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬醇鹽或鹼土金屬醇鹽。更通常,鹼為氫氧化物,諸如鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物。仍更通常,鹼為鹼金屬氫氧化物,諸如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。最通常,鹼為氫氧化鈉。
通常,在此一實施例中,在氫氧化鈉及溶劑存在下使4-羥基哌啶(F)與氯甲酸芐酯接觸。
在本發明第五態樣之一個實施例中,反應步驟(a)在0至60℃範圍內之溫度下進行。通常,步驟(a)之反應在10至50℃範圍內之溫度下進行。更通常,步驟(a)之反應在20至40℃範圍內之溫度下進行。
通常,根據本發明之第五態樣,在步驟(a)中,相對於反應混合物中使用之溶劑之總體積,4-羥基哌啶(F)以0.01至10 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。更通常,4-羥基哌啶(F)以0.5至1.0 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。最通常,4-羥基哌啶(F)以0.7至0.8 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。
通常,相對於4-羥基哌啶(F)之初始量,本發明第五態樣的步驟(a)之方法使用0.5至2.0莫耳當量之氮保護基前驅物(例如,X
2-R
2或Cl-COOCH
2Ph)。更通常,該方法使用0.8至1.1莫耳當量之氮保護基前驅物。最通常,該方法使用0.9至1.0莫耳當量之氮保護基前驅物。
通常,相對於4-羥基哌啶(F)之初始量,本發明第五態樣的步驟(a)之方法使用0.8至1.5莫耳當量之鹼。更通常,該方法使用0.9至1.2莫耳當量之鹼。最通常,該方法使用1.0至1.1莫耳當量之鹼。
在本發明第五態樣之一個實施例中,步驟(a)之方法包含以下步驟:
(i) 將4-羥基哌啶(F)與第一部分溶劑合併以形成第一混合物;
(ii) 將鹼溶解在第二部分溶劑中,且將所得溶液添加至步驟(i)中形成之混合物中以形成第二混合物;及
(iii) 將氮保護基前驅物溶解在第三部分溶劑中,且將所得溶液添加至步驟(ii)中形成之混合物中以形成第三混合物。
通常,第一部分溶劑為或包含極性非質子性溶劑,諸如1,4-二噁烷。通常,第二部分溶劑為或包含極性質子性溶劑,諸如水。通常,第三部分溶劑為或包含非極性溶劑,諸如甲苯。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在反應結束時,步驟(a)之方法進一步包含將反應混合物在一或多種水相與一或多種有機相之間分配之步驟,其中將N-保護之4-羥基哌啶(G)或(G')萃取至一或多種有機相中。通常,一或多種有機相包含醚,諸如MTBE。
視情況,一或多種包含N-保護之4-羥基哌啶(G)或(G')之有機相:
(i) 用鹽水溶液諸如NaCl溶液洗滌,及/或
(ii) 經諸如硫酸鎂或硫酸鈉之硫酸鹽乾燥。
通常,在萃取及任何洗滌或乾燥步驟之後,在真空下除去包含N-保護之4-羥基哌啶(G)或(G')的有機相之部分或全部溶劑。
在本發明之第六態樣中,R
2可如根據本發明第五態樣之任何實施例所定義。
N-保護之4-羥基哌啶(G)或其鹽,或N-羧基芐基-4-羥基哌啶(G')或其鹽,可以係藉由或可藉由本發明第五態樣之步驟(a)之方法製備。
通常,本發明第六態樣之N-保護之4-羥基哌啶(G)或N-羧基芐基-4-羥基哌啶(G')為非鹽形式。
在本發明第五態樣之一個實施例中,反應步驟(b)包含使N-保護之4-羥基哌啶(G)諸如N-羧基芐基-4-羥基哌啶(G')與磺醯鹵或磺醯酐接觸以形成N-保護之4-衍生哌啶(H),其中R
3為磺酸酯脫離基。
如將理解的,所使用之磺醯鹵或磺醯酐將對應於磺酸酯脫離基R
3。例如,在R
3為甲苯磺酸酯脫離基的情況下,將使用甲苯磺醯鹵或甲苯磺醯酐。類似地,在R
3為甲磺酸酯脫離基的情況下,將使用甲磺醯鹵或甲磺醯酐,且當R
3為三氟甲磺酸酯脫離基時,將使用三氟甲磺酸鹵或三氟甲磺酸酐。
通常,使用磺醯鹵。在一個實施例中,磺醯鹵選自磺醯氯、磺醯溴或磺醯碘。通常,磺醯鹵為磺醯氯或磺醯溴。更通常,磺醯鹵為磺醯氯。
在本發明第五態樣之典型實施例中,反應步驟(b)包含使N-保護之4-羥基哌啶(G)與甲磺醯鹵或甲磺醯酐接觸以形成N-保護之4-衍生哌啶(H),其中R
3為甲磺酸酯脫離基。最通常,在此一實施例中,反應步驟(b)包含使N-保護之4-羥基哌啶(G)與甲磺醯氯接觸。
通常,反應步驟(b)在溶劑存在下進行。在一個實施例中,溶劑為極性非質子性溶劑,諸如二甲亞碸、
N,N-二甲基甲醯胺、
N,N'-二甲基伸丙基脲、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷醯胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、
N-甲基吡咯啶酮或其混合物。通常,溶劑不包含酯。更通常,溶劑不包含羰基。例如,溶劑可選自二甲亞碸、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷醯胺、硝基甲烷或其混合物。仍更通常,溶劑不包含羰基、C=N或C≡N基團。例如,溶劑可選自二甲亞碸、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、六甲基磷醯胺、硝基甲烷或其混合物。最通常,溶劑為二氯甲烷。
在本發明第五態樣之一個實施例中,反應步驟(b)在鹼存在下進行。通常,鹼為空間位阻鹼。例如,鹼可為三級胺,諸如
N,
N-二異丙基乙胺(DIPEA)、三甲胺、三乙胺(TEA)、三丙胺或三丁胺。最通常,鹼為三乙胺(TEA)。
通常,在此一實施例中,在三級胺鹼諸如三乙胺及極性非質子性溶劑諸如二氯甲烷存在下使N-羧基芐基-4-羥基哌啶(G')與甲磺醯氯接觸。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在步驟(b)中,將N-保護之4-羥基哌啶(G)或(G')與磺醯鹵或磺醯酐在-20至20℃範圍內之溫度下合併。通常,將N-保護之4-羥基哌啶(G)或(G')與磺醯鹵或磺醯酐在-10至10℃範圍內,更通常在-5至5℃範圍內之溫度下合併。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在步驟(b)中,在將N-保護之4-羥基哌啶(G)或(G')與磺醯鹵或磺醯酐合併之後,使反應混合物升溫至在10至50℃範圍內之溫度。通常,使反應混合物升溫至在20至40℃範圍內之溫度,更通常在25至30℃範圍內之溫度。
通常,根據本發明之第五態樣,在步驟(b)中,相對於反應混合物中使用之溶劑之總體積,N-保護之4-羥基哌啶(G)或(G')以0.01至10 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。更通常,N-保護之4-羥基哌啶(G)或(G')以0.5至1.5 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。最通常,N-保護之4-羥基哌啶(G)或(G')以0.7至0.9 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。
通常,相對於N-保護之4-羥基哌啶(G)或(G')之初始量,本發明第五態樣的步驟(b)之方法使用0.9至2.0莫耳當量之磺醯鹵或磺醯酐。更通常,該方法使用1.0至1.5莫耳當量之磺醯鹵或磺醯酐。最通常,該方法使用1.2至1.4莫耳當量之磺醯鹵或磺醯酐。
通常,相對於N-保護之4-羥基哌啶(G)或(G')之初始量,本發明第五態樣的步驟(b)之方法使用1.0至3.0莫耳當量之鹼。更通常,該方法使用1.5至2.5莫耳當量之鹼。最通常,該方法使用1.8至2.2莫耳當量之鹼。
在本發明第五態樣之一個實施例中,步驟(b)之方法包含以下步驟:
(i) 將N-保護之4-羥基哌啶(G)或(G')與溶劑合併以形成第一混合物;
(ii) 將鹼添加至步驟(i)中形成之混合物中以形成第二混合物;及
(iii) 將磺醯鹵或磺醯酐添加至步驟(ii)中形成之混合物中以形成第三混合物。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在反應結束時,步驟(b)之方法進一步包含以下後處理步驟:
(i) 視情況從反應混合物中過濾出固體以提供濾液;
(ii) 用一或多種水性洗液洗滌反應混合物或濾液,其中N-保護之4-衍生哌啶(H)或(H')保留在有機相中;
(iii) 視情況經諸如硫酸鎂或硫酸鈉之硫酸鹽乾燥有機相;及
(iv) 視情況在真空下從有機相中除去溶劑。
通常,步驟(b)之方法包含後處理步驟(i)至(iv)中之所有四個。
在一個實施例中,一或多種水性洗液包含具有(i)碳酸氫鈉水溶液、(ii)水及(iii)氯化鈉水溶液之洗液。
視情況,藉由沉澱或結晶從結晶溶劑中分離出N-保護之4-衍生哌啶(H)或(H')。通常,結晶溶劑包含極性非質子性溶劑及非極性溶劑之混合物,諸如乙酸乙酯及己烷。
在本發明之第七態樣中,R
2及R
3可如根據本發明第五態樣之任何實施例所定義。
N-保護之4-衍生哌啶(H)或其鹽,或4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸卞酯(H')或其鹽,可以係藉由或可藉由本發明第五態樣之步驟(b)之方法製備。
通常,本發明第七態樣之N-保護之4-衍生哌啶(H)或4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸卞酯(H')為非鹽形式。
在本發明第七態樣之一個實施例中,N-保護之4-衍生哌啶(H)或其鹽具有≥ 90%之HPLC純度。更通常,N-保護之4-衍生哌啶(H)或其鹽具有≥ 94%之HPLC純度。
在本發明第七態樣之另一個實施例中,4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸卞酯(H')或其鹽具有≥ 90%之HPLC純度。更通常,4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸卞酯(H')或其鹽具有≥ 94%之HPLC純度。
在本發明第五態樣之一個實施例中,步驟(c)之反應包含使N-保護之4-衍生哌啶(H)與R
4COS
-接觸,其中R
4如上所定義。最通常,反應步驟(c)包含使N-保護之4-衍生哌啶(H)與MeCOS
-接觸。
R
4COS
-或MeCOS
-可以鹽形式提供,或者可藉由對應酸R
4COSH或MeCOSH與鹼之反應原位生成。通常,R
4COS
-或MeCOS
-經原位生成。在R
4COS
-或MeCOS
-經原位生成的情況下,通常在添加鹼之後將R
4COSH或MeCOSH添加至反應混合物中。
在R
4COS
-或MeCOS
-以鹽形式提供的情況下,通常,鹽為鹼金屬鹽,諸如鈉鹽、鉀鹽、銣鹽或銫鹽,或鹼土金屬鹽,諸如鎂鹽或鈣鹽。更通常,鹽為鹼金屬鹽。最通常,鹽為銫鹽。
在R
4COS
-或MeCOS
-經原位生成的情況下,通常,鹼為碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物鹼,諸如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或者鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物。通常,鹼為碳酸鹽。在一個實施例中,鹼選自碳酸銫、碳酸氫銫或氫氧化銫。最通常,鹼為碳酸銫。
通常,反應步驟(c)在溶劑存在下進行。在一個實施例中,溶劑為極性非質子性溶劑,諸如二甲亞碸、
N,N-二甲基甲醯胺、
N,N'-二甲基伸丙基脲、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷醯胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、
N-甲基吡咯啶酮或其混合物。通常,溶劑不包含酯。通常,溶劑未經鹵化。例如,溶劑可選自二甲亞碸、
N,N-二甲基甲醯胺、
N,N'-二甲基伸丙基脲、四氫呋喃、1,4-二噁烷、丙酮、乙腈、六甲基磷醯胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、
N-甲基吡咯啶酮或其混合物。最通常,溶劑為
N,N-二甲基甲醯胺。
通常,在此一實施例中,MeCOS
-藉由MeCOSH與鹼諸如碳酸銫之反應原位生成。通常,在此一實施例中,溶劑為
N,N-二甲基甲醯胺。
在本發明第五態樣之一個實施例中,反應步驟(c)在0至70℃範圍內之溫度下進行。通常,步驟(c)之反應在10至60℃範圍內之溫度下進行。更通常,步驟(c)之反應在15至50℃範圍內之溫度下進行。
通常,根據本發明之第五態樣,在步驟(c)中,相對於反應混合物中使用之溶劑之總體積,N-保護之4-衍生哌啶(H)或(H')以0.01至10 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。更通常,N-保護之4-衍生哌啶(H)或(H')以0.1至2.0 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。最通常,N-保護之4-衍生哌啶(H)或(H')以0.5至0.8 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。
通常,相對於N-保護之4-衍生哌啶(H)或(H')之初始量,本發明第五態樣的步驟(c)之方法使用0.9至3.0莫耳當量之R
4COS
-或MeCOS
-。更通常,該方法使用1.0至2.0莫耳當量之R
4COS
-或MeCOS
-。最通常,該方法使用1.4至1.6莫耳當量之R
4COS
-或MeCOS
-。
通常,在本發明第五態樣之步驟(c)的方法使用鹼的情況下,相對於N-保護之4-衍生哌啶(H)或(H')之初始量,該方法使用0.9至3.0莫耳當量之鹼。更通常,該方法使用1.0至2.0莫耳當量之鹼。最通常,該方法使用1.4至1.6莫耳當量之鹼。
在本發明第五態樣之一個實施例中,步驟(c)之方法包含以下步驟:
(i) 將N-保護之4-衍生哌啶(H)或(H')與溶劑合併以形成第一混合物;
(ii) 將鹼添加至步驟(i)中形成之混合物中以形成第二混合物;及
(iii) 將R
4COSH或MeCOSH添加至步驟(ii)中形成之混合物中以形成第三混合物。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在反應結束時,步驟(c)之方法進一步包含以下後處理步驟:
(i) 視情況從反應混合物中過濾出固體以提供濾液;
(ii) 用一或多種水性洗液洗滌反應混合物或濾液,視情況添加另一種水不互溶溶劑諸如乙酸乙酯,其中N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)或(I')保留在有機相中;
(iii) 視情況經諸如硫酸鎂或硫酸鈉之硫酸鹽乾燥有機相;及
(iv) 視情況在真空下從有機相中除去溶劑。
通常,步驟(c)之方法包含後處理步驟(i)至(iv)中之所有四個。
在一個實施例中,一或多種水性洗液包含具有(i)水、(ii)碳酸氫鈉水溶液及(iii)氯化鈉水溶液之洗液。
本發明之第八態樣提供N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)或其鹽:
(I)
其中R
2為氮保護基,且R
4為C
1-C
20烴基,其中該C
1-C
20烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中該C
1-C
20烴基可視情況經一或多個側氧基(=O)及/或一或多個鹵基取代,且其中該C
1-C
20烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子。
在本發明之第八態樣中,R
2及R
4可如根據本發明第五態樣之任何實施例所定義。
N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)或其鹽,或4-(乙醯基硫基)哌啶-1-甲酸卞酯(I')或其鹽,可以係藉由或可藉由本發明第五態樣之步驟(c)之方法製備。
通常,本發明第八態樣之N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)或4-(乙醯基硫基)哌啶-1-甲酸卞酯(I')為非鹽形式。
在本發明第五態樣之一個實施例中,反應步驟(d)包含使N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)與鹵化劑接觸以形成N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)。
在一個實施例中,鹵化劑選自n-氯琥珀醯亞胺、1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲、三氯異三聚氰酸、Cl
2、n-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、三溴異三聚氰酸及Br
2。通常,鹵化劑選自N-氯琥珀醯亞胺、1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲、三氯異三聚氰酸、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲及三溴異三聚氰酸。更通常,鹵化劑選自N-氯琥珀醯亞胺及N-溴琥珀醯亞胺。最通常,鹵化劑為N-氯琥珀醯亞胺。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在酸及水溶劑存在下使N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)與鹵化劑接觸。在一個實施例中,酸選自HCl、HBr或羧酸,諸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、順丁烯二酸或反丁烯二酸。通常,酸為羧酸,更通常為單羧酸,諸如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸。最通常,酸為乙酸。
在本發明第五態樣之一個實施例中,反應步驟(d)之水溶劑為水或水與一或多種水互溶溶劑(諸如乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、二噁烷或四氫呋喃)之混合物。通常,水溶劑為水。
通常,在此一實施例中,氯化劑為N-氯琥珀醯亞胺。通常,在此一實施例中,在乙酸及水存在下使4-(乙醯基硫基)哌啶-1-甲酸卞酯(I')與氯化劑接觸。
在本發明第五態樣之一個實施例中,反應步驟(d)在0至50℃範圍內之溫度下進行。通常,步驟(d)之反應在10至40℃範圍內之溫度下進行。更通常,步驟(d)之反應在15至30℃範圍內之溫度下進行。
通常,根據本發明之第五態樣,在步驟(d)中,相對於反應混合物中使用之酸及溶劑之合併的總體積,N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)或(I')以0.01至2 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。更通常,N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)或(I')以0.05至0.5 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。最通常,N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)或(I')以0.1至0.3 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。
通常,相對於N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)或(I')之初始量,本發明第五態樣的步驟(d)之方法使用1.0至5.0莫耳當量之鹵化劑。更通常,該方法使用2.0至4.0莫耳當量之鹵化劑。最通常,該方法使用2.5至3.0莫耳當量之鹵化劑。
通常,在本發明第五態樣的步驟(d)之方法使用酸及水溶劑的情況下,酸佔酸及溶劑之合併的總體積之50至99%。更通常,酸佔酸及溶劑之合併的總體積之75至98%。仍更通常,酸佔酸及溶劑之合併的總體積之85至95%。
通常,在本發明第五態樣的步驟(d)之方法使用酸及水溶劑的情況下,水佔酸及溶劑之合併的總體積之1至50%。更通常,水佔酸及溶劑之合併的總體積之2至25%。仍更通常,水佔酸及溶劑之合併的總體積之5至15%。
在本發明第五態樣之一個實施例中,步驟(d)之方法包含以下步驟:
(i) 將N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)或(I')與酸合併以形成第一混合物;
(ii) 將水溶劑諸如水添加至步驟(i)中形成之混合物中以形成第二混合物;及
(iii) 將鹵化劑添加至步驟(ii)中形成之混合物中以形成第三混合物。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在反應結束時,步驟(d)之方法進一步包含以下後處理步驟:
(i) 將N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)或(J')萃取至水不互溶有機溶劑諸如二氯甲烷中,以形成有機萃取物;
(ii) 視情況用一或多種水性洗液洗滌有機萃取物,其中N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)或(J')保留在有機相中;及
(iii) 視情況經諸如硫酸鎂或硫酸鈉之硫酸鹽乾燥有機萃取物。
通常,步驟(d)之方法包含後處理步驟(i)至(iii)中之所有三個。
在一個實施例中,一或多種水性洗液包含具有(i)水及(ii)碳酸氫鈉水溶液之洗液。
在本發明之第九態樣中,R
2及Hal可如根據本發明第五態樣之任何實施例所定義。
N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)或其鹽,或4-(氯磺醯基)-1-哌啶甲酸卞酯(J')或其鹽,可以係藉由或可藉由本發明第五態樣之步驟(d)之方法製備。
通常,本發明第九態樣之N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)或4-(氯磺醯基)-1-哌啶甲酸卞酯(J')為非鹽形式。
在本發明第五態樣之一個實施例中,反應步驟(e)包含使N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)與氨接觸以形成N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)。
通常,在溶劑存在下使N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)與氨接觸。通常,反應步驟(e)包含用氨氣吹掃N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)之溶液。通常,溶劑為極性非質子性溶劑,諸如二甲亞碸、
N,N-二甲基甲醯胺、
N,N'-二甲基伸丙基脲、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷醯胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、
N-甲基吡咯啶酮或其混合物。通常,溶劑不包含酯。更通常,溶劑不包含羰基。例如,溶劑可選自二甲亞碸、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷醯胺、硝基甲烷或其混合物。仍更通常,溶劑不包含羰基、C=N或C≡N基團。例如,溶劑可選自二甲亞碸、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、六甲基磷醯胺、硝基甲烷或其混合物。最通常,溶劑為二氯甲烷。
通常,在此一實施例中,在極性非質子性溶劑諸如二氯甲烷存在下使4-(氯磺醯基)-1-哌啶甲酸卞酯(J')與氨接觸。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在步驟(e)中,將N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)或(J')與氨在-70至0℃範圍內之溫度下合併。通常,將N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)或(J')與氨在-50至-20℃範圍內,更通常在-40至-30℃範圍內之溫度下合併。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在步驟(e)中,在將N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)或(J')與氨合併之後,使反應混合物升溫至在10至50℃範圍內之溫度。通常,使反應混合物升溫至在20至40℃範圍內之溫度,更通常在25至30℃範圍內之溫度。
通常,根據本發明之第五態樣,在步驟(e)中,相對於反應混合物中使用之溶劑之總體積,N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)或(J')以0.01至10 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。更通常,N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)或(J')以0.1至1.0 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。最通常,N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)或(J')以0.2至0.4 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在反應結束時,步驟(e)之方法進一步包含以下後處理步驟:
(i) 從反應混合物中過濾出固體以提供濾液;
(ii) 視情況經諸如硫酸鎂或硫酸鈉之硫酸鹽乾燥濾液;及
(iii) 視情況在真空下從濾液中除去溶劑。
通常,步驟(e)之方法包含後處理步驟(i)至(iii)中之所有三個。
視情況,藉由沉澱或結晶從結晶溶劑中分離出N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')。通常,結晶溶劑包含極性非質子性溶劑及非極性溶劑之混合物,諸如乙酸乙酯及己烷。
視情況,N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')經歷一或多個選自以下之純化步驟:
(i) 用中性氧化鋁處理N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')之溶液;及
(ii) 從重結晶溶劑中沉澱或結晶出N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')。
通常,N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')之純化包含純化步驟(i)及(ii)。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在純化步驟(i)中,溶劑為極性非質子性溶劑及極性質子性溶劑之混合物,諸如二氯甲烷及甲醇之混合物。
通常,在處理後藉由過濾除去中性氧化鋁。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在純化步驟(ii)中,重結晶溶劑為極性非質子性溶劑、極性質子性溶劑及非極性溶劑之混合物,諸如二氯甲烷、甲醇及己烷之混合物。通常,在純化包含步驟(i)及(ii)的情況下,藉由將非極性溶劑添加至來自步驟(i)之濾液中來形成重結晶溶劑。
在本發明之第十態樣中,R
2可如根據本發明第五態樣之任何實施例所定義。
N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或其鹽,或1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(K')或其鹽,可以係藉由或可藉由本發明第五態樣之步驟(e)之方法製備。
通常,本發明第十態樣之N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(K')為非鹽形式。
在本發明第十態樣之一個實施例中,N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或其鹽具有≥ 90%之HPLC純度。更通常,N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或其鹽具有≥ 95%之HPLC純度。仍更通常,N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或其鹽具有≥ 96%之HPLC純度。
在本發明第十態樣之另一個實施例中,1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(K')或其鹽具有≥ 90%之HPLC純度。更通常,1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(K')或其鹽具有≥ 95%之HPLC純度。仍更通常,1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(K')或其鹽具有≥ 96%之HPLC純度。
在本發明第五態樣之一個實施例中,反應步驟(f)包含以下步驟:
(i) 將N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)去保護以形成哌啶-4-磺醯胺;及
(ii) 將哌啶-4-磺醯胺烷基化以形成1-乙基-4-哌啶-磺醯胺(A)。
如將理解的,去保護步驟(i)之反應條件將對應於被除去的氮保護基。例如,在R
2為芐氧基羰基(CBz)、4-甲氧基-芐氧基羰基、芐基、-CH
2R
20或-COOCH
2R
20基團的情況下,它可藉由催化氫解或藉由用羧酸(諸如乙酸或三氟乙酸)中之HBr處理來除去。在R
2為三級丁氧羰基(Boc)的情況下,它可在酸性條件下(例如藉由用三氟乙酸處理)除去。在R
2為2-(4-聯苯基)-異丙氧基羰基(Bpoc)或三苯基甲基(Trt)的情況下,它可在酸性條件下(例如藉由用三氟乙酸處理)或藉由催化氫解除去。在R
2為2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)的情況下,它可藉由用乙酸中之鋅處理除去。適用於去保護之條件可藉由參考例如Wuts, 『Greene's Protective Groups in Organic Synthesis』, 第5版, 2014來找到,其內容以引用方式整體併入本文。
通常,根據本發明之第五態樣,R
2為可藉由催化氫解除去之氮保護基。在藉由催化氫解除去氮保護基的情況下,通常,步驟(i)之方法包含在氫氣存在下使N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)與催化劑接觸。合適之催化劑包括雷氏鎳及鈀催化劑。在一個實施例中,催化劑為鈀催化劑,例如鈀碳或氫氧化鈀碳。通常,催化劑為氫氧化鈀碳。通常,氫氣在0.1至5巴範圍內之壓力下使用。在一個實施例中,氫氣在0.5至2巴範圍內,且更通常在0.8至1.2巴範圍內之典型壓力下使用。在另一個實施例中,氫氣在2至4巴範圍內,且更通常在2.5至3.5巴範圍內之典型壓力下使用。
通常,在氫氣及溶劑存在下使N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)與催化劑接觸。通常,溶劑為極性質子性溶劑、或極性非質子性溶劑、或其混合物。例如,溶劑可選自四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或其混合物。
通常,步驟(i)之催化氫解在0至70℃範圍內之溫度下進行。在本發明第五態樣之一個實施例中,反應步驟(f)之步驟(i)之催化氫解在0至50℃範圍內之溫度下進行。通常,在此一實施例中,步驟(i)之催化氫解在10至35℃範圍內之溫度下進行。更通常,步驟(i)之催化氫解在15至25℃範圍內之溫度下進行。在本發明第五態樣之另一個實施例中,反應步驟(f)之步驟(i)之催化氫解在10至50℃範圍內之溫度下進行。通常,在此一實施例中,步驟(i)之催化氫解在15至30℃範圍內之溫度下進行。
反應步驟(f)之烷基化步驟(ii)可在多種條件下進行。
在一個實施例中,烷基化步驟(ii)包含使哌啶-4-磺醯胺與Et-X
f接觸,其中X
f為脫離基。通常,在此一實施例中,X
f選自Cl、Br、I或磺酸酯脫離基,諸如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯脫離基。更通常,X
f選自Cl、Br或I。
在一個實施例中,在溶劑及視情況鹼存在下使哌啶-4-磺醯胺與Et-X
f接觸。通常,溶劑為極性非質子性溶劑,諸如二甲亞碸、
N,N-二甲基甲醯胺、
N,N'-二甲基伸丙基脲、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、六甲基磷醯胺、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、
N-甲基吡咯啶酮或其混合物。通常,鹼為碳酸鹽鹼,諸如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽。
在另一個實施例中,哌啶-4-磺醯胺藉由還原烷基化進行烷基化。例如,可在氫化物源諸如NaCNBH
3存在下使哌啶-4-磺醯胺與乙腈或乙醛接觸。
替代地,可在催化劑及氫氣存在下使哌啶-4-磺醯胺與乙腈或乙醛接觸。通常,在催化劑及氫氣存在下使哌啶-4-磺醯胺與乙腈接觸。合適之催化劑包括雷氏鎳及鈀催化劑。在一個實施例中,催化劑為鈀催化劑,例如鈀碳或氫氧化鈀碳。通常,催化劑為氫氧化鈀碳。在另一個實施例中,催化劑為雷氏鎳。通常,氫氣在0.1至5巴範圍內之壓力下使用。在一個實施例中,氫氣在0.5至2巴範圍內,且最通常在0.8至1.2巴範圍內之典型壓力下使用。在另一個實施例中,氫氣在2至4巴範圍內,且更通常在2.5至3.5巴範圍內之典型壓力下使用。
在哌啶-4-磺醯胺與乙腈或乙醛接觸的情況下,在一個實施例中,乙腈、或乙醛、或乙腈或乙醛與水之混合物用作溶劑。
在另一個實施例中,在哌啶-4-磺醯胺與乙腈或乙醛接觸的情況下,該接觸在溶劑存在下進行。通常,溶劑為極性質子性溶劑、或極性非質子性溶劑(乙腈或乙醛除外)、或其混合物。例如,溶劑可選自四氫呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或其混合物。更通常,溶劑為極性質子性溶劑,諸如水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或其混合物。最通常,溶劑為乙醇及水之混合物。通常,在此一實施例中,相對於哌啶-4-磺醯胺之量,使用1至10莫耳當量之乙腈或乙醛。更通常,使用1.2至5莫耳當量之乙腈或乙醛。最通常,使用1.5至3.5莫耳當量之乙腈或乙醛。
在本發明第五態樣之一個實施例中,步驟(ii)之烷基化在0至50℃範圍內之溫度下進行。通常,步驟(ii)之烷基化在10至35℃範圍內之溫度下進行。更通常,步驟(ii)之烷基化在15至25℃範圍內之溫度下進行。
在本發明第五態樣之另一個實施例中,步驟(ii)之烷基化在0至60℃範圍內之溫度下進行。通常,在此一實施例中,步驟(ii)之烷基化在10至50℃範圍內之溫度下進行。在此一實施例之一個態樣中,步驟(ii)之烷基化在35至45℃範圍內之溫度下進行。在此一實施例之另一個態樣中,步驟(ii)之烷基化在15至30℃範圍內之溫度下進行。
如將理解的,有利的是,在R
2為可藉由催化氫解除去之氮保護基的情況下,以下步驟:
(i) 將N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)去保護以形成哌啶-4-磺醯胺;及
(ii) 將哌啶-4-磺醯胺烷基化以形成1-乙基-4-哌啶-磺醯胺(A),
可在一鍋反應中同時或依次進行。
因此,在本發明第五態樣之一個實施例中,在R
2為可藉由催化氫解除去之氮保護基的情況下,反應步驟(f)包含在催化劑及氫氣存在下使N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)與乙腈或乙醛接觸,以獲得1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)。通常,在此一實施例中,反應步驟(f)包含在催化劑及氫氣存在下使N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)與乙腈接觸。合適之催化劑包括雷氏鎳及鈀催化劑。在一個實施例中,催化劑為鈀催化劑,例如鈀碳或氫氧化鈀碳。通常,催化劑為氫氧化鈀碳。
通常,在此一實施例中,在催化劑及氫氣存在下使1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(K')與乙腈接觸。通常,催化劑為鈀催化劑,諸如氫氧化鈀碳。
在上述兩個實施例中之任一個中,在催化劑為鈀碳或氫氧化鈀碳的情況下,通常使用5-35 wt.%鈀碳或氫氧化鈀碳。更通常,使用10-30 wt.%鈀碳或氫氧化鈀碳。最通常,使用15-25 wt.%鈀碳或氫氧化鈀碳。
在反應步驟(f)包含在催化劑及氫氣存在下使N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')與乙腈或乙醛接觸的情況下,通常,氫氣在0.1至5巴範圍內,更通常在0.5至2巴範圍內,且最通常在0.8至1.2巴範圍內之壓力下使用。
在反應步驟(f)包含在催化劑及氫氣存在下使N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')與乙腈或乙醛接觸的情況下,反應步驟(f)可在0至50℃範圍內之溫度下進行。通常,反應步驟(f)在10至35℃範圍內之溫度下進行。更通常,反應步驟(f)在15至25℃範圍內之溫度下進行。
在N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')與乙腈或乙醛接觸的情況下,通常,乙腈、或乙醛、或乙腈或乙醛與水之混合物用作溶劑。在一個實施例中,乙腈或乙腈及水之混合物用作溶劑。通常,乙腈及水之混合物用作溶劑。
在乙腈及水之混合物用作步驟(f)中的溶劑的情況下,通常,基於溶劑之總重量,溶劑混合物包含25至50 wt.%之水。更通常,溶劑混合物包含30至45 wt.%之水。最通常,溶劑混合物包含35至40 wt.%之水。
通常,根據本發明之第五態樣,在步驟(f)中,相對於反應混合物中使用之溶劑之總體積,N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')以0.01至10 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。更通常,N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')以0.1至1.0 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。最通常,N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')以0.3至0.5 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在反應步驟(f)包含在催化劑及氫氣存在下使N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')或哌啶-4-磺醯胺與乙腈或乙醛接觸的情況下,在反應結束時,步驟(f)之方法進一步包含以下後處理步驟:
(i) 除去氫氣;
(ii) 除去催化劑,例如藉由過濾;
(iii) 視情況使用活性炭使反應混合物脫色;
(iv) 視情況使反應混合物與金屬清除劑諸如SiliaMetS硫醇接觸;及
(v) 視情況在真空下除去反應溶劑,例如藉由與醇諸如正丁醇共蒸發,以獲得1-乙基-4-哌啶-磺醯胺(A)。
通常,步驟(f)之方法包含後處理步驟(i)至(v)中之所有五個。
在本發明第五態樣之另一個實施例中,在R
2為可藉由催化氫解除去之氮保護基的情況下,反應步驟(f)包含以下步驟:
(i) 在氫氣及溶劑存在下使N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)與第一催化劑接觸以形成包含哌啶-4-磺醯胺及該溶劑之中間體混合物;及
(ii) 在第二催化劑及氫氣存在下使包含哌啶-4-磺醯胺及該溶劑之該中間體混合物與乙腈或乙醛接觸,以獲得1-乙基-4-哌啶-磺醯胺(A)。
在本發明第五態樣之一個示範性實施例中,反應步驟(f)包含以下步驟:
(i) 在氫氣及溶劑存在下使1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(K')與第一催化劑接觸以形成包含哌啶-4-磺醯胺及溶劑之中間體混合物;及
(ii) 在第二催化劑及氫氣存在下使包含哌啶-4-磺醯胺及溶劑之中間體混合物與乙腈或乙醛接觸,以獲得1-乙基-4-哌啶-磺醯胺(A)。
在上述兩個實施例中之任一個中,第一催化劑與第二催化劑可相同或不同。合適之催化劑包括雷氏鎳及鈀催化劑。
在一個實施例中,第一催化劑與第二催化劑不同。在此一實施例中之一個態樣中,第一催化劑為鈀催化劑,例如鈀碳或氫氧化鈀碳。通常,在此一實施例中,第一催化劑為鈀碳。通常,在此一實施例中,第二催化劑為雷氏鎳。
本申請案之發明人已經發現,使用鈀催化劑諸如鈀碳作為第一催化劑且使用雷氏鎳作為第二催化劑可能是有利的,因為這令人驚訝地允許使用較少量及/或較低碳負載水準之更昂貴的鈀催化劑。通常,與兩個步驟皆使用鈀催化劑相比,如果雷氏鎳用作第二催化劑,則僅需要約一半量之鈀催化劑或一半負載水準。此外,使用較少量之鈀催化劑使得從反應混合物中除去該催化劑更輕鬆。
在鈀碳或氫氧化鈀碳用作第一催化劑且雷氏鎳用作第二催化劑的情況下,通常,2-30 wt.%鈀碳或氫氧化鈀碳用作第一催化劑。更通常,3-20 wt.%鈀碳或氫氧化鈀碳用作第一催化劑。最通常,5-10 wt.%鈀碳或氫氧化鈀碳用作第一催化劑。
在第一催化劑與第二催化劑不同的情況下,在一個實施例中,在使中間體混合物與乙腈或乙醛及第二催化劑接觸之前,例如藉由過濾及/或離心除去第一催化劑。如將理解的,哌啶-4-磺醯胺可保留在中間體混合物中,通常在溶液中,從而避免哌啶-4-磺醯胺之分離。
替代地,在使中間體混合物與乙腈或乙醛及第二催化劑接觸之前,可將第一催化劑保留在反應混合物中。因此,在此一實施例中,可將第二催化劑及乙腈或乙醛添加至包含哌啶-4-磺醯胺、溶劑及第一催化劑之中間體混合物中。
在另一個實施例中,第一催化劑與第二催化劑相同。在此一實施例中之一個態樣中,第一催化劑及第二催化劑為鈀催化劑,例如鈀碳或氫氧化鈀碳。通常,在此一實施例中,第一催化劑及第二催化劑為氫氧化鈀碳。在第一催化劑與第二催化劑相同的情況下,可在步驟(i)之前將第一部分催化劑添加至反應混合物中,且可在步驟(i)之後、步驟(ii)之前將第二部分催化劑添加至中間體混合物中。替代地,可在步驟(i)之前將單一部分催化劑添加至反應混合物中並用於步驟(i)及(ii)。
在鈀碳或氫氧化鈀碳用作第一催化劑及第二催化劑的情況下,通常使用5-35 wt.%鈀碳或氫氧化鈀碳。更通常,使用10-30 wt.%鈀碳或氫氧化鈀碳。最通常,使用15-25 wt.%鈀碳或氫氧化鈀碳。
通常,在反應步驟(f)包含上文所討論之步驟(i)及(ii)的情況下,反應步驟(f)之步驟(ii)包含在第二催化劑及氫氣存在下使包含哌啶-4-磺醯胺及溶劑之中間體混合物與乙腈接觸。
在反應步驟(f)之步驟(i)包含在氫氣及溶劑存在下使N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')與第一催化劑接觸的情況下,通常,氫氣在0.1至5巴範圍內,更通常在2至4巴範圍內,且最通常在2.5至3.5巴範圍內之壓力下使用。
在反應步驟(f)之步驟(ii)包含在第二催化劑及氫氣存在下使包含哌啶-4-磺醯胺及溶劑之中間體混合物與乙腈或乙醛接觸的情況下,通常,氫氣在0.1至5巴範圍內,更通常在2至4巴範圍內,且最通常在2.5至3.5巴範圍內之壓力下使用。
反應步驟(f)之步驟(i)及(ii)中使用之氫氣壓力可相同或不同。通常,反應步驟(f)之步驟(i)及(ii)中使用之氫氣壓力相同。
在反應步驟(f)包含在氫氣及溶劑存在下使N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')與第一催化劑接觸的情況下,反應步驟(f)之步驟(i)可在0至70℃範圍內之溫度下進行。通常,反應步驟(f)之步驟(i)在10至50℃範圍內之溫度下進行。更通常,反應步驟(f)之步驟(i)在15至30℃範圍內之溫度下進行。
在反應步驟(f)包含在第二催化劑及氫氣存在下使包含哌啶-4-磺醯胺及溶劑之中間體混合物與乙腈或乙醛接觸的情況下,反應步驟(f)之步驟(ii)可在0至60℃範圍內之溫度下進行。通常,反應步驟(f)之步驟(ii)在10至50℃範圍內之溫度下進行。在一個實施例中,例如當雷氏鎳用作第二催化劑時,反應步驟(f)之步驟(ii)在35至45℃範圍內之溫度下進行。在另一個實施例中,例如當鈀催化劑用作第二催化劑時,反應步驟(f)之步驟(ii)在15至30℃範圍內之溫度下進行。
用於反應步驟(f)之步驟(i)及(ii)之溫度範圍可相同或不同。通常,在第一催化劑與第二催化劑相同的情況下,用於反應步驟(f)之步驟(i)及(ii)之溫度範圍相同。
通常,用於反應步驟(f)之步驟(i)及(ii)之溶劑為極性質子性溶劑、或極性非質子性溶劑(乙腈或乙醛除外)、或其混合物。例如,溶劑可選自四氫呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或其混合物。更通常,溶劑為極性質子性溶劑,諸如水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或其混合物。仍更通常,溶劑為醇(溶劑,諸如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)及水之混合物。最通常,溶劑為乙醇及水之混合物。
在溶劑為醇及水之混合物,諸如乙醇及水之混合物的情況下,通常,醇:水比為90:10至10:90 (v/v)。更通常,醇:水比為80:20至30:70 (v/v)。仍更通常,醇:水比為80:20至40:60 (v/v)。
在一個實施例中,在溶劑為醇及水之混合物的情況下,諸如乙醇及水之混合物,在步驟(i)之後、步驟(ii)之前將額外的水添加至溶劑中。例如,可添加額外的水,使得在步驟(i)中,醇:水比為80:20至60:40 (v/v),且在步驟(ii)中,醇:水比為65:35至45:55 (v/v)。
在反應步驟(f)包含在第二催化劑及氫氣存在下使包含哌啶-4-磺醯胺及溶劑之中間體混合物與乙腈或乙醛接觸之步驟(ii)的情況下,通常,相對於哌啶-4-磺醯胺的量,使用1至10莫耳當量之乙腈或乙醛。更通常,使用1.2至5莫耳當量之乙腈或乙醛。最通常,使用1.5至3.5莫耳當量之乙腈或乙醛。
本申請案之發明人驚奇地發現,使用此類少量之乙醛或更尤其乙腈,還原烷基化反應成功地進行。這與上面概述之同時一鍋程序相反,在該程序中乙腈或乙醛用作反應溶劑,且因此大量過度地存在。例如,使用少量乙腈避免生成大量胺及/或氨。此外,使用低界定量之乙腈或乙醛允許經由分析氫消耗量來監測反應。
通常,在反應步驟(f)包含步驟(i)及(ii)的情況下,在步驟(i)中,相對於步驟(i)之反應混合物中使用之溶劑之總體積,N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')以0.01至10 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。更通常,N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')以0.1至1.0 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。最通常,N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或(K')以0.4至0.6 mol/L之初始濃度存在於或添加至溶劑中。
通常,在反應步驟(f)包含步驟(i)及(ii)的情況下,在步驟(ii)中,相對於步驟(ii)之反應混合物中使用之溶劑之總體積,哌啶-4-磺醯胺以0.01至10 mol/L之初始濃度存在於溶劑中。更通常,哌啶-4-磺醯胺以0.1至1.0 mol/L之初始濃度存在於溶劑中。最通常,哌啶-4-磺醯胺以0.3至0.5 mol/L之初始濃度存在於溶劑中。
在本發明第五態樣之一個實施例中,在反應步驟(f)包含步驟(i)及(ii)的情況下,反應步驟(f)進一步包含以下後處理步驟:
(iii) 除去氫氣;
(iv) 除去催化劑,例如藉由過濾;
(v) 視情況使用活性炭使反應混合物脫色;
(vi) 視情況使反應混合物與金屬清除劑諸如SiliaMetS硫醇接觸;及
(vii) 視情況在真空下除去反應溶劑,例如藉由與醇諸如正丁醇共蒸發,以獲得1-乙基-4-哌啶-磺醯胺(A)。
通常,在反應步驟(f)包含步驟(i)及(ii)的情況下,反應步驟(f)進一步包含以下後處理步驟:
(iii) 除去氫氣;
(iv) 除去催化劑,例如藉由過濾;
(v) 視情況使用活性炭使反應混合物脫色;及
(vi) 在真空下除去反應溶劑,例如藉由與醇諸如正丁醇共蒸發,以獲得1-乙基-4-哌啶-磺醯胺(A)。
視情況,藉由步驟(f)之任何方法產生之1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)藉由從結晶溶劑中沉澱或結晶來純化。通常,結晶溶劑包含極性非質子性溶劑,諸如乙酸乙酯,或極性質子性溶劑及極性非質子性溶劑之混合物,諸如正丁醇及乙酸乙酯之混合物。
1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)或其鹽可以係藉由或可藉由本發明第五態樣之步驟(f)之方法製備。
通常,本發明第十一態樣之1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)為非鹽形式。
在本發明第十一態樣之一個實施例中,1-乙基-4-哌啶-磺醯胺(A)或其鹽具有≥ 95%之
1H NMR純度。更通常,1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)或其鹽具有≥ 98.5%之
1H NMR純度。
在本發明第十一態樣之一個實施例中,1-乙基-4-哌啶-磺醯胺(A)或其鹽具有≥ 95%之GC純度。更通常,1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)或其鹽具有≥ 99%之GC純度。
仍更通常,1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)或其鹽具有≥ 99.5%或≥ 99.7%之GC純度。
在本發明第五態樣之一個具體實施例中,提供一種製備1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)或其鹽之方法:
(A)
其包含以下步驟:
(a) 將4-羥基哌啶(F)轉化為N-羧基芐基-4-羥基哌啶(G'):
(b) 將N-羧基芐基-4-羥基哌啶(G')轉化為4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸卞酯(H'):
(c) 將4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸卞酯(H')轉化為4-(乙醯基硫基)哌啶-1-甲酸卞酯(I'):
(d) 將4-(乙醯基硫基)哌啶-1-甲酸卞酯(I')轉化為4-(氯磺醯基)-1-哌啶甲酸卞酯(J'):
(e) 將4-(氯磺醯基)-1-哌啶甲酸卞酯(J')轉化為1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(K'):
(f) 及將1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(K')轉化為1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A):
。
本發明中使用及藉由本發明提供之化合物可以其遊離鹼形式及其酸加成鹽形式使用。出於本發明之目的,本發明之化合物之「鹽」包括酸加成鹽。酸加成鹽較佳為與合適之酸之醫藥學上可接受之非毒性加成鹽,該等酸包括但不限於:無機酸,諸如氫鹵酸(例如,氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)或其他無機酸(例如,硝酸、過氯酸、硫酸或磷酸);或有機酸,諸如有機羧酸(例如,丙酸、丁酸、乙醇酸、乳酸、苦杏仁酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、柳酸、琥珀酸、蘋果酸或羥基琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、黏液酸或半乳糖二酸、葡萄糖酸、泛酸或撲酸)、有機磺酸(例如,甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘-2-磺酸或樟腦磺酸)或胺基酸(例如,鳥胺酸、麩胺酸或天冬胺酸)。酸加成鹽可為單酸加成鹽、二酸加成鹽、三酸加成鹽或多酸加成鹽。較佳鹽為氫鹵酸、磺酸、磷酸或有機酸加成鹽。較佳鹽為鹽酸加成鹽。
在本發明之化合物包括四級銨基團的情況下,通常該化合物以其鹽形式使用。四級銨基團之相對離子可為任何醫藥學上可接受之非毒性相對離子。合適之相對離子之實例包括上文關於酸加成鹽所討論之質子酸之共軛鹼。
本發明中使用及藉由本發明提供之化合物亦可以其遊離酸形式及其酸鹽形式使用。出於本發明之目的,本發明之化合物之「鹽」包括在本發明之化合物之質子酸官能性(諸如羧酸基團或脲基團)與合適之陽離子之間形成之鹽。合適之陽離子包括但不限於鋰、鈉、鉀、鎂、鈣及銨。鹽可為單鹽、二鹽、三鹽或多鹽。較佳的是,鹽為單或二鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或銨鹽。更佳的是,鹽為單或二鈉鹽或單或二鉀鹽。
較佳的是,任何鹽為醫藥學上可接受之非毒性鹽。然而,除醫藥學上可接受之鹽之外,本發明中包括其他鹽,因為其有可能充當其他例如醫藥學上可接受之鹽之純化或製備中之中間體,或可用於遊離酸或鹼之鑑別、表徵或純化。
本發明中使用及藉由本發明提供之化合物及/或鹽可為無水的或為水合物(例如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物)或其他溶劑合物之形式。此類其他溶劑合物可用普通有機溶劑形成,普通有機溶劑包括但不限於醇類溶劑,例如甲醇、乙醇或異丙醇。
本發明中使用及藉由本發明提供之化合物、鹽及溶劑合物可含有任何穩定同位素,包括但不限於
12C、
13C、
1H、
2H (D)、
14N、
15N、
16O、
17O、
18O、
19F及
127I,以及任何放射性同位素,包括但不限於
11C、
14C、
3H (T)、
13N、
15O、
18F、
123I、
124I、
125I及
131I。
除非另外說明,否則本發明中使用及藉由本發明提供之化合物、鹽及溶劑合物可為任何多形或非晶形式。
本發明之第二十態樣提供一種醫藥組合物,其包含本發明第二態樣之1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺或其鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
合適之醫藥調配物之選擇及製備之習知程序描述於例如「Aulton's Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines」, M. E. Aulton及K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 第4版, 2013。醫藥學上可接受之賦形劑包括可用於本發明醫藥組合物中的佐劑、稀釋劑或載劑,為習知用於醫藥調配物領域之彼等賦形劑。
本發明之第十三態樣提供用於醫藥及/或用於治療或預防疾病、病症或疾患的本發明之第二態樣的1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺或其鹽,或本發明之第十二態樣的醫藥組合物。
最特別的是,在1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)-胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺用於治療或預防疾病、病症及疾患的情況下,1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)-胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺充當NLRP3抑制劑。
在一個實施例中,待治療或預防之疾病、病症或疾患選自:
(i) | 發炎; |
(ii) | 自體免疫疾病; |
(iii) | 癌症; |
(iv) | 感染; |
(v) | 中樞神經系統疾病; |
(vi) | 代謝疾病; |
(vii) | 心血管疾病; |
(viii) | 呼吸疾病; |
(ix) | 肝病; |
(x) | 腎病; |
(xi) | 眼部疾病; |
(xii) | 皮膚疾病; |
(xiii) | 淋巴疾患; |
(xiv) | 心理病症; |
(xv) | 疼痛;及 |
(xvi) | 已確定個體攜帶NLRP3之生殖系或體細胞非緘默突變的任何疾病。 |
通常,治療或預防疾病、病症或疾患包含向個體投與本發明之第二態樣的1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺或其鹽,或本發明之第十二態樣的醫藥組合物。
本發明中所用之任何藥品可藉由口服、腸胃外(包括靜脈內、皮下、肌肉內、皮內、氣管內、腹膜內、關節內、顱內及硬膜外)、氣道(氣溶膠)、直腸、陰道或局部(包括經皮、頰、黏膜及舌下)投與來投與。
通常,所選擇之投與方式為最適於待治療或預防之病症、疾病或疾患的方式。
本發明之第十四態樣提供一種抑制NLRP3之方法,該方法包含使用本發明之第二態樣的1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)-胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺或其鹽,或本發明之第十二態樣的醫藥組合物抑制NLRP3。
為避免疑問,只要可實行,本發明既定態樣之任何實施例可與本發明同一態樣之任何其他實施例組合出現。另外,只要可實行,應理解本發明任一態樣之任何較佳、典型或視情況可選的實施例亦應視為本發明任一其他態樣之較佳、典型或視情況可選的實施例。
實例
購買所有溶劑、試劑及化合物且除非另外陳述,否則其未經進一步純化即使用。
縮寫
Cbz: | 羧基芐基/芐氧基羰基 |
SAc: | 乙醯基硫基 |
GC: | 氣相層析 |
HPLC: | 高效液相層析 |
THF: | 四氫呋喃 |
RBF: | 圓底燒瓶 |
MTBE: | 甲基三級丁基醚 |
DCM: | 二氯甲烷 |
DMFL | 二甲基甲醯胺 |
TEA: | 三乙胺 |
HDPE: | 高密度聚乙烯 |
NMT: | 不超過 |
Vol: | 體積 |
AKX試劑: | AQUAMICRON ®AKX |
% a/a: | (化合物(a)之峰下面積)/(化合物(a)及所有其他組分之峰下總面積) x 100 |
如本文所用,除非另有說明,否則對以巴為單位之壓力之所有提及皆指絕對壓力。
實驗方法 NMR方法:
NMR光譜係在室溫(25℃)下操作之Bruker AV 400MHz光譜儀(型號:Advance IIID)上獲得。
GC方法:
GC分析在以下機器之一上進行:Agilent 7890、6890或帶有ALS進樣器之Agilent 6890N。
HPLC方法:
在Agilent 1100、1200或1260上使用在水中之乙酸銨:MeCN (用於兩種流動相)運行反應方案3中之HPLC。
反應方案1之步驟(i)及(ii)及反應方案2之步驟(i)-(iv)中之HPLC在帶有PDA偵測器之Waters Alliance e2695 HPLC上,使用10 Mm於水中之碳酸氫銨作為流動相-A且使用乙腈作為流動相-B來運行。
KF方法:
在Mitsubishi CA-20或Predicta OM1000上使用AKX試劑運行庫侖式KF (卡爾費雪,Karl Fischer)滴定。
合成實例 1-乙基-4-哌啶磺醯胺(7)
在氮氣氛下,將甲醇(138.0 L)裝入潔淨且乾燥的四頸RBF (配備有機械攪拌器、氮氣入口、熱袋及回流冷凝器)中,且在60至65℃下加熱至回流20-30 min。將溫度降低至25至30℃,卸載回流的甲醇,且將RBF用甲醇(23.0 L)沖洗並在氮氣及真空下乾燥。
在25至30℃下將4-羥基哌啶(1) (46.0 Kg)裝入RBF。在25至30℃下將1,4-二噁烷(226.0 L)裝入RBF。將反應混合物攪拌5-10分鐘,接著冷卻至15至20℃。在15至25℃下,將2N NaOH溶液(藉由在25至30℃下將NaOH (18.4 Kg)與冷的純化水(230.0 L)在單獨RBF中混合製備)緩慢裝入反應混合物中。將反應混合物攪拌5-10分鐘。在1-2小時的時間段內將甲苯中之50%氯甲酸芐酯(147.2 L)緩慢添加至反應混合物中。使溫度上升至25至30℃且攪拌1-2小時。
藉由GC分析反應混合物樣品中是否存在4-羥基哌啶(1)。GC,% a/a: 極限:NMT 10%。取樣程序:
取 2 mL 反應物質,添加 4 ml 水、 2 ml 乙酸乙酯,攪拌 2 min ,分離頂部有機層 ( 乙酸乙酯 ) 且對其進行 GC , % a/a 。
將純化水(230.0 L)添加至反應混合物中且將反應混合物在25至30℃下攪拌10-15分鐘。在30至35℃下將MTBE (230.0 L)裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘,接著使其沉降20-30分鐘。將有機層(OL-1)及水層(AL-1)分離至不同的容器中,且將AL-1裝回RBF。在25至30℃下將MTBE (230.0 L)裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘,接著使其沉降20-30分鐘。將有機層(OL-2)及水層(AL-2)分離至不同的容器中。在25至30℃下將OL-1及OL-2合併且裝入RBF。在25至30℃下將純化水(138.0 L)裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘,接著使其沉降20-30分鐘。將水層(AL-3)與有機層(OL-3)分離。
在25至30℃下,將10% NaCl溶液(藉由在25至30℃下,在攪拌下將NaCl (13.80 Kg)添加至RBF中之純化水(138.0 L)中製備)裝入OL-3。將反應混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘,接著使其沉降20-30分鐘。將有機層(OL-4)及水層(AL-4)分離至不同的容器中。將OL-4用硫酸鈉(23.0 Kg)乾燥。將OL-4通過布氏漏斗過濾且用MTBE (46.0 L)洗滌。在40至45℃下,在真空(650 mmHg)下將OL-4蒸餾至46-92 L。釋放真空且將DCM (138.0 L)裝入混合物,且將混合物在35至40℃、真空下共蒸餾至46-92 L。將混合物冷卻至25至30℃且釋放真空。在25至30℃下將DCM (552.0 L)裝入混合物且將混合物攪拌5-10分鐘。將反應混合物冷卻至20至25℃。在20至25℃下添加TEA (127.8 L)。將反應混合物冷卻至-5至5℃。
在-5至5℃下,在1-2小時的時間段內緩慢裝入甲磺醯氯(67.62 Kg)。使反應混合物上升至25至30℃且在25至30℃下攪拌1-2小時。
藉由HPLC分析反應混合物樣品中是否存在4-羥基-1-哌啶甲酸芐酯(2)。HPLC,% a/a: (極限:NMT 3.0%)。取樣程序:
取 5 mL 反應物質,添加 5 ml 水,分離底部有機層 (DCM) 且對其進行 HPLC , % a/a 。
過濾掉不需要的鹽,在25至30℃下用DCM (92.0 L)洗滌,且在25至30℃、真空下完全吸乾。在25至30℃下將濾液裝入RBF。在25至30℃下將10%碳酸氫鈉溶液(藉由在25至30℃下將碳酸氫鈉(23.0 Kg)添加至純化水(230.0 L)中製備)裝入濾液。將反應混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘,接著使其沉降20-30分鐘。將有機層(OL-5)及水層(AL-5)分離至不同的容器中,且在25至30℃下將OL-5裝回RBF。
在25至30℃下將純化水(230.0 L)裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘,接著使其沉降20-30分鐘。將有機層(OL-6)及水層(AL-6)分離至不同的容器中,且在25至30℃下將OL-6裝回RBF。在25至30℃下將10%氯化鈉溶液(藉由在25至30℃下將氯化鈉(11.50 Kg)添加至純化水(230.0 L)中製備)裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘,接著使其沉降20-30分鐘。
將有機層(OL-7)及水層(AL-7)分離至不同的容器中。將OL-7用硫酸鈉(23.0 Kg)乾燥。將OL-7通過布氏漏斗過濾且用DCM (46.0 L)洗滌。在40至45℃下,在真空(650 mmHg)下將OL-7蒸餾至46-92 L。釋放真空且將乙酸乙酯(92.0 L)裝入混合物,且將混合物在40至45℃、真空下共蒸餾至46-92 L。將混合物冷卻至30至40℃且釋放真空。在30至40℃下將乙酸乙酯(115.0 L)裝入混合物且將混合物在30至35℃下攪拌10-15分鐘。在30至35℃下將己烷(1150.0 L)緩慢裝入混合物且將混合物在25至30℃下攪拌2-3小時。在真空下在吸濾器上過濾固體,在25至30℃下用己烷(92.0 L)洗滌且在25至30℃、真空下完全吸乾。將固體材料在30至35℃真空烘箱中乾燥6-8小時,每3-4小時對材料進行一次解團聚(delumping)。
藉由GC (極限:NMT 10%)分析4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸卞酯(3)之乾燥樣品之累積溶劑含量(己烷,乙酸乙酯)。將乾燥材料卸載至潔淨的HDPE容器中以進行稱重。將產物在2-8℃、氮氣氛下儲存。將樣品送去分析。
最終產物:4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸芐酯
灰白色(固體)
產量:121.87 Kg
產率:85.5%
HPLC純度:94.7%
1H NMR: (CDCl
3400MHz): δ 1.82-1.86(m, 2H), δ 1.96-1.97(m, 2H), δ 3.03(s, 3H), δ 3.41-3.45(m, 2H) δ 3.72-3.78(m, 2H), δ 4.88-4.92(m, 1H) δ 5.13(s, 2H), δ 7.26-7.37(m, 5H)
反應方案1 – 步驟(ii)
在氮氣氛下,將DMF (藉由KF分析之水含量(
極限: NMT 0.2%w/v))裝入潔淨且乾燥的四頸RBF (配備有機械攪拌器、氮氣入口、熱袋及回流冷凝器)中,且在60至65℃下加熱至回流20-30 min。將溫度降低至25至30℃,卸載回流的DMF (藉由KF (
極限: NMT 0.5%w/v)分析之水含量),且將RBF在氮氣及真空下乾燥。
在25至30℃下將4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸芐酯(3) (29.0 Kg)裝入RBF。在25至30℃下將DMF (145.0 L)裝入RBF。將反應混合物攪拌5-10分鐘,冷卻至15至20℃,接著使其沉降20-30分鐘。
在15至25℃下將44.95 Kg碳酸銫裝入RBF。將反應混合物攪拌5-10分鐘。在15至25℃下裝入10.56 Kg硫代乙酸(排氣口連接至鹼洗滌器/KMnO
4水溶液)。使反應混合物上升至45至50℃且攪拌24小時。
藉由HPLC,% a/a: (極限:NMT 3%)分析反應混合物樣品之4-((甲基磺醯基)氧基)-哌啶-1-甲酸芐酯(3)含量。取樣程序:
取 2 mL 反應物質,添加 4 ml 水、 2 ml 乙酸乙酯,攪拌 2 min ,分離頂部有機層 ( 乙酸乙酯 ) 且對其進行 HPLC , % a/a 。
將反應混合物冷卻至25至30℃。在25至30℃、真空下通過布氏漏斗過濾掉不需要的鹽,用乙酸乙酯(145.0 L)洗滌且在25至30℃、真空下完全吸乾。在25至30℃下將濾液裝回RBF且冷卻至15至20℃。在15-25℃下將純化水(145.0 L)裝入RBF且將反應混合物攪拌5-10分鐘。在25至30℃下將乙酸乙酯(145.0 L)裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘,且使其沉降20-30分鐘。
將有機層(OL-1)及水層(AL-1)分離至不同的容器中。在25至30℃下將AL-1裝入RBF。在25至30℃下裝入乙酸乙酯(145.0 L)。將反應混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘,且使其沉降20-30分鐘。
將有機層(OL-2)及水層(AL-2)分離至不同的容器中。在25至30℃下將OL-1及OL-2合併且裝入RBF。
在25至30℃下,將10% NaHCO
3溶液(藉由在25至30℃下將碳酸氫鈉(14.50 Kg)添加至純化水(145.0 L)中且充分攪拌以混合來製備)裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘,且使其沉降20-30分鐘。
將有機層(OL-3)及水層(AL-3)分離至不同的容器中。在25至30℃下,將OL-3裝入RBF。在25至30℃下,將10% NaCl溶液(藉由在25至30℃下將NaCl (14.50 Kg)添加至純化水(145 L)中且充分攪拌以混合來製備)裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘,且使其沉降20-30分鐘。
將有機層(OL-4)及水層(AL-4)分離至不同的容器中。將OL-4用硫酸鈉(14.50 Kg)乾燥,通過布氏漏斗過濾且用乙酸乙酯(29.0 L)洗滌。將濾液在RBF中完全蒸餾,直到在45至50℃、真空(650 mmHg)下無液滴。釋放真空且將混合物冷卻至25至30℃。藉由GC (極限:NMT 20%w/w)分析樣品之乙酸乙酯含量。取樣程序:
取 2 mL 粗樣品,送去進行 HPLC , % a/a 。
在25至30℃下將乙酸(377.0 L)裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘。在25至30℃下裝入純化水(37.7 L)。將反應混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘,接著冷卻至17至25℃。在18至25℃下,緩慢分批添加N-氯琥珀醯亞胺(33.64 Kg)達1-2小時。將反應混合物在25至30℃下攪拌1小時。
藉由HPLC,% a/a: (極限:NMT 3%)分析樣品之4-(乙醯基硫基)哌啶-1-甲酸卞酯(4)含量。取樣程序:
取 2 mL 反應物質,添加 4 ml 水、 2 ml DCM ,攪拌 2 min ,分離底部有機層 (DCM) 且對其進行 HPLC , % a/a 。
將反應混合物冷卻至15至20℃。在15至20℃下,將純化水(377.0 L)添加至反應混合物中且將反應混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘。在25至30℃下將DCM (145.0 L)裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌10-15分鐘,且使其沉降20-30分鐘。將有機層(OL-5)及水層(AL-5)分離至不同的容器中。將AL-5裝入RBF。在25至30℃下將DCM (145.0 L)裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌10-15分鐘,且使其沉降20-30分鐘。
將有機層(OL-6)及水層(AL-6)分離至不同的容器中。在25至30℃下將OL-5及OL-6合併且裝入RBF。在25至30℃下將純化水(145.0 L)裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘,且使其沉降25-30分鐘。
將有機層(OL-7)及水層(AL-7)分離至不同的容器中。將OL-7裝入RBF。在25至30℃下,將2%碳酸氫鈉溶液之第一部分(藉由添加碳酸氫鈉(8.70 Kg)及純化水(435.0 L)且分成三個等體積部分來製備)裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘,且使其沉降25-30分鐘。
將有機層(OL-8)及水層(AL-8)分離至不同的容器中。將OL-8裝入RBF。在25至30℃下,將以上2%碳酸氫鈉溶液之第二部分裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘,且使其沉降25-30分鐘。
將有機層(OL-9)及水層(AL-9)分離至不同的容器中。將OL-9裝入RBF。在25至30℃下,將以上2%碳酸氫鈉溶液之第三部分裝入RBF。將反應混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘,且使其沉降25-30分鐘。
將有機層(OL-10)及水層(AL-10)分離至不同的容器中。將OL-10用硫酸鈉(14.50 Kg)乾燥,在25至30℃下過濾,且用DCM (29.0 L)洗滌。在25至30℃下將濾液裝入RBF。
將反應混合物冷卻至-40至-30℃且用氨氣吹掃2-3小時。使溫度上升至25至30℃且在25至30℃下攪拌10-12小時。藉由HPLC,% a/a: (極限:NMT 3%)分析反應混合物樣品之樣品之1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(5)含量。取樣程序:
取 2 mL 反應物質,添加 4 ml 水,分離底部有機層 (DCM) 且對其進行 HPLC , % a/a。
在25至30℃、真空下過濾掉不需要的鹽,用DCM (14.50 L)洗滌且完全吸乾。在25至30℃下將濾液裝入至潔淨且乾燥的RBF中,且用硫酸鈉(14.50 Kg)乾燥。在25至30℃下過濾混合物且將硫酸鈉用DCM (14.50 L)洗滌。將混合物通過0.2微米濾筒裝入潔淨且乾燥的RBF中,且在35至40℃、真空下蒸餾至29-58 L。
釋放真空且將反應混合物冷卻至25至30℃。在25至30℃下將乙酸乙酯(58.0 L)裝入RBF,且在35至40℃、真空下將混合物蒸餾至29-58 L。釋放真空且將反應混合物冷卻至25至30℃。在25至30℃下將乙酸乙酯(72.5 L)裝入RBF且將混合物在25至30℃下攪拌30 min。在25至30℃下將己烷(36.25 L)裝入RBF且將混合物在25至30℃下攪拌1-2小時。在25至30℃、真空下過濾固體,用己烷(58.0 L)洗滌且完全吸乾。分析濕樣品之HPLC純度,% a/a。
產量:11.0 Kg
產率:39.85%
HPLC純度:90.5%
純化
在25至30℃下,將來自反應方案1之步驟(ii)之四個批次之濕材料(53.95 Kg)裝入潔淨且乾燥的RBF中。在25至30℃下裝入DCM (580 L)且將混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘。在25至30℃下裝入甲醇(25.0 L)且將混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘。在25至30℃下裝入中性氧化鋁(174.0 Kg)且將混合物在25至30℃下攪拌1小時。在25至30℃下過濾中性氧化鋁。將鹽用DCM (150.0 L)洗滌。在25至30℃下將濾液裝入潔淨且乾燥的RBF。在25至30℃下裝入己烷(1050 L)且將混合物在25至30℃下攪拌1-2小時。在25至30℃、真空下過濾沉澱物,用己烷(116.0 L)洗滌且完全吸乾(直至無液滴)。將濕材料在30至35℃、真空下乾燥6-8小時,每3小時進行一次解團聚)。將乾燥材料卸載至潔淨的HDPE容器中且進行稱重。將產物在2-8℃、氮氣氛下儲存。將樣品送去分析。
最終產物:1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺
白色(固體粉末)
產量:41.60 Kg
產率:41.80%
HPLC純度:96.1%
1H NMR: (DMSO 400MHz): δ 1.41-1.51(m, 2H), δ 1.99-2.01(m, 2H), δ 2.50-286(m, 2H), δ 3.022-3.05(m, 1H) δ 4.08-4.11(m, 2H), δ 5.75(s, 2H) δ 6.78(s, 2H), δ 7.40-7.30(m, 5H)
反應方案1 – 步驟(iii)
將1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(6) (21.85 Kg)裝入容器中,接著用氮氣吹掃該容器。將乙腈(不含丙腈)(109.8 Kg)及純化水(65.0 L)裝入容器,且將溫度調整至15至25℃。在15至25℃下將容器真空/氮氣吹掃三次,接著裝入氫氧化鈀碳(20 wt%,50%水) (0.455 Kg)。在15至25℃下將容器真空/氮氣吹掃三次。在15至25℃下將容器真空/氮氣吹掃三次,且維持在氫氣氛(約1巴絕對壓力)下。攪拌反應混合物直至完成。在大約1.5小時反應時間後,用真空/氫氣吹掃容器以除去CO
2。藉由
1H NMR分析量測完成,通過標準≤10.0 mol% 1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(6)。
在15至25℃下將容器真空/氮氣吹掃三次,接著在15至25℃下裝入氫氧化鈀碳(20 wt%,50%水) (2.265 Kg)。在15至25℃下將容器真空/氮氣吹掃三次。在15至25℃下將容器真空/氮氣吹掃三次,且維持在氫氣氛(約1巴絕對壓力)下。
將反應混合物在15至25℃下攪拌直至完全。在大約1.5小時反應時間後,用真空/氫氣吹掃容器以除去氨。藉由
1H NMR分析量測完成,通過標準≤5.0 mol% 4-哌啶磺醯胺。
一旦滿足藉由
1H NMR分析之通過標準,便在15至25℃下攪拌反應混合物直至藉由GC分析為完成。通過標準≤0.05% 4-哌啶磺醯胺加中間體在相對保留時間之總面積:0.939中間體。
一旦藉由GC認為反應完成,便用氮氣吹掃容器且在15至25℃下將反應混合物通過1 µm過濾器過濾以除去催化劑。在15至25℃下,將濾餅用預混合的純化水及乙腈(17.5 Kg:22.0 Kg及17.2 Kg:21.9 Kg)洗滌兩次。
向濾液中裝入脫色炭(活性炭) (4.40 Kg)且在15至25℃下攪拌至少60分鐘(目標為60至120分鐘)。在15至25℃下通過1 µm過濾器過濾混合物以除去炭。在15至25℃下將濾餅用預混合的純化水及乙腈(17.4 Kg:22.0 Kg及17.0 Kg:22.0 Kg)洗滌兩次。向濾液中裝入SiliaMetS硫醇40-63 µm 60Å (4.515 Kg)且在15至25℃下攪拌至少60分鐘(目標為60至120分鐘)。在15至25℃下通過0.6 µm過濾器過濾混合物以除去SiliaMetS硫醇。在15至25℃下,將濾餅用預混合的純化水及乙腈(18.2 Kg:22.0 Kg及18.1 Kg:22.0 Kg)洗滌兩次。
將濾液裝入容器且調整至50至60℃,在50至60℃、減壓下濃縮至約110 L。在50至60℃下裝入正丁醇(89.8 Kg)且將混合物在50至60℃、減壓下濃縮至約110 L。在50至60℃下裝入正丁醇(86.9 Kg),且將混合物在50至60℃、減壓下濃縮至約110 L。在50至60℃下裝入正丁醇(88.4 Kg),且將混合物在50至60℃、減壓下濃縮至約90 L。藉由KF分析來分析濃縮混合物之上清液之水含量,通過標準≤0.5%w/w水。
將溫度調整至15至25℃且在15至25℃下裝入乙酸乙酯(98.6 Kg)。在至少60分鐘內(目標為60至120分鐘)將反應混合物冷卻至-2至+2℃。將混合物在-2至2℃下攪拌至少4小時(目標為4至6小時)。在-2至2℃下在20 μm濾布上過濾固體且在-2至2℃下用乙酸乙酯(38.1 Kg及39.9 Kg)洗滌兩次。
在高達60℃、氮氣流下將固體乾燥,直到正丁醇含量為≤0.5%w/w且乙酸乙酯含量為≤0.5%w/w (藉由
1H NMR光譜法量測)。使用
1H NMR光譜法量測且分析固體1-乙基-4-哌啶磺醯胺(7)之乾重。
最終產物:1-乙基-4-哌啶磺醯胺
產量:12.00 Kg
產率:85%
GC純度:99.7%
NMR純度:98.7%
1H NMR: (DMSO) 0.95 (t), 1.55(dq), 1.80 (app t), 1.95 (app d), 2.30 (q), 2.75 (m), 2.90 (app d)
反應方案1 – 步驟(iii) – 替代程序A
將1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(6) (20 g)裝入容器且在室溫下懸浮在乙醇(78.9 g)及純化水(40.0 g)之混合物中。用輕的氬氣流吹掃容器且裝入10% Pd/C Evonik型Noblyst
®P1070 (1.00 g,53.9%水含量),並在室溫下用氬氣(8巴)吹掃三次,接著在室溫下用氫氣(6巴)吹掃五次。將容器加熱至25 ± 2℃且維持在氫氣氛(約3巴)下。攪拌反應混合物直至完成(通常1至2小時),如藉由經偵測之氫氣消耗量所判斷。接著藉由GC分析量測反應完成,通過標準≤1.0相對面積% 1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(6)。
在25 ± 2℃下用氬氣(8巴)吹掃容器三次,接著裝入呈在水(60.0 mL)中之漿料的Raney Nickel (Johnson Matthey Type A-5000) (2.0 g)。添加乙腈(8.26 g)且在25 ± 2℃下用氬氣(8巴)吹掃容器三次。在25 ± 2℃下用氫氣(6巴)吹掃容器五次,接著加熱至40 ± 2℃且維持在氫氣氛(約3巴)下。
在40 ± 2℃下攪拌反應混合物直至完成(通常12至18小時),如藉由經偵測之氫氣消耗量所判斷。藉由GC分析量測反應完成,通過標準≤0.05相對面積% 4-哌啶磺醯胺(6a)。
一旦藉由GC分析認為反應完成,便用氬氣吹掃容器且在應用低真空的玻璃纖維過濾器(Macherey-Nagel MN GF‑5,孔隙率0.4 µm)上過濾反應混合物。在25 ± 2℃下將濾餅用預混合的純化水及乙醇(100 g:78.9 g)洗滌二至三次。
將濾液裝入容器且在減壓下濃縮。裝入正丁醇(81.0 g)且將混合物在減壓下濃縮成殘餘物。在室溫下裝入正丁醇(64.8 g),之後裝入乙酸乙酯(90.2 g),且在至少4小時內將混合物從室溫冷卻至0 ± 5℃。
將所得固體經由具有燒結玻璃盤(孔隙率3)的布氏漏斗過濾且在0℃下用乙酸乙酯(90.2 g)洗滌。
將固體產物在高達50℃、氮氣流下乾燥至多24小時。
最終產物:1-乙基-4-哌啶磺醯胺(7)
產量:9.36 g
產率:71.3%
GC純度:98.3%
反應方案1 – 步驟(iii) – 替代程序B
將1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(6) (21.85 Kg)裝入容器中,接著用氮氣吹掃該容器。將乙醇(85.2 Kg)及純化水(43.7 L)裝入容器,且將溫度調整至15至25℃。在15至25℃下將容器真空/氮氣吹掃三次,接著裝入氫氧化鈀碳(20 wt%,50%水) (0.66 Kg)。在15至25℃下將容器真空/氮氣吹掃三次。在15至25℃下將容器真空/氮氣吹掃三次,且維持在氫氣氛(約3巴)下。攪拌反應混合物直至完成。藉由
1H NMR分析量測完成,通過標準≤5.0 mol% 1-(芐氧基羰基)-4-哌啶磺醯胺(6)。
在15至25℃下將容器真空/氮氣吹掃三次,接著在15至25℃下裝入呈在水(21.85 Kg)及乙腈(9.2 Kg)中之漿料的氫氧化鈀碳(20 wt%,50%水) (1.09 Kg)。將容器加熱至35至45℃且在15至25℃下真空/氮氣吹掃三次。在15至25℃下將容器真空/氮氣吹掃三次,且維持在氫氣氛(約3巴)下。
將反應混合物在15至25℃下攪拌直至完全。以大約6小時的間隔,用真空/氫氣吹掃反應容器以除去氨。藉由
1H NMR分析量測完成,通過標準≤5.0 mol% 4-哌啶磺醯胺。
一旦滿足藉由
1H NMR分析之通過標準,便在15至25℃下攪拌反應混合物直至藉由GC分析為完成。通過標準≤0.05% 4-哌啶磺醯胺加中間體在相對保留時間之總面積:0.939中間體。
一旦藉由GC認為反應完成,便用氮氣吹掃容器且將反應混合物冷卻至15至25℃並在15至25℃下通過1 µm過濾器過濾以除去催化劑。在15至25℃下,將濾餅用預混合的純化水及乙醇(13.1Kg:10.9 Kg及13.1 Kg:10.9 Kg)洗滌兩次。
向濾液中裝入脫色炭(活性炭) (4.37 Kg)且在15至25℃下攪拌至少60分鐘(目標為60至120分鐘)。在15至25℃下通過1 µm過濾器過濾混合物以除去炭。在15至25℃下將濾餅用預混合的純化水及乙醇(13.1Kg:10.9 Kg及13.1Kg:10.9 Kg)洗滌兩次。
將濾液裝入容器且調整至50至60℃,在50至60℃、減壓下濃縮至約110 L。在50至60℃下裝入正丁醇(89.8 Kg)且將混合物在50至60℃、減壓下濃縮至約110 L。在50至60℃下裝入正丁醇(86.9 Kg),且將混合物在50至60℃、減壓下濃縮至約110 L。在50至60℃下裝入正丁醇(88.4 Kg),且將混合物在50至60℃、減壓下濃縮至約90 L。藉由KF分析來分析濃縮混合物之上清液之水含量,通過標準≤0.5%w/w水。
將溫度調整至15至25℃且在15至25℃下裝入乙酸乙酯(98.6 Kg)。在至少60分鐘內(目標為60至120分鐘)將反應混合物冷卻至-2至+2℃。將混合物在-2至2℃下攪拌至少4小時(目標為4至6小時)。在-2至2℃下在20 μm濾布上過濾固體且在-2至2℃下用乙酸乙酯(38.1 Kg及39.9 Kg)洗滌兩次。
在高達60℃、氮氣流下將固體乾燥,直到正丁醇含量為≤0.5%w/w,乙醇含量為≤0.5%w/w,且乙酸乙酯含量為≤0.5%w/w (藉由
1H NMR光譜法量測)。使用
1H NMR光譜法量測且分析固體1-乙基-4-哌啶磺醯胺(7)之乾重。
最終產物:1-乙基-4-哌啶磺醯胺
產量:10.98 Kg
產率:78%
4-(苯氧基羰基胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯(13)
試劑具有藉由GC不超過0.5%之甲醇含量。
在25至30℃、氮氣氛下將DCM (385 L)及AlCl
3(99.86 Kg)裝入2.0 KL潔淨且乾燥的玻璃襯反應器中。將反應混合物冷卻至-10℃。
在-10至-5℃、氮氣氛下緩慢添加3-氯丙醯氯(90.99 Kg)。將反應混合物在-10℃、氮氣氛下維持30分鐘。接著在-10至-5℃、氮氣氛下將2,3-二氫
-1H-茚(8) (77.00 Kg)緩慢添加至反應混合物中。
將反應混合物在10至15℃下維持2小時。藉由HPLC (極限:
<5.0%)證實不存在2,3-二氫-
1H-茚(8)。
反應完成後,在0至10℃下將反應混合物緩慢添加至6 N鹽酸溶液(自水(308 L)及濃鹽酸(308 L)製備)中。添加DCM (231 L)且使反應混合物溫度上升至30至35℃。將反應混合物在30至35℃下攪拌30分鐘且在30至35℃下使其沉降30分鐘。分離各層且將有機層(OL-1)放在一邊。在25至30℃下將DCM (231 L)裝入水層。將反應混合物在25至30℃下攪拌30分鐘且在25至30℃下使其沉降30分鐘。分離各層(水層(AL-1)及有機層(OL-2))且將AL-1放在一邊。在25至30℃下將OL-1與OL-2合併。將去礦質水(385 L)添加至合併之有機層中。將反應混合物在25至30℃下攪拌30分鐘且在25至30℃下使其沉降30分鐘。分離各層(水層(AL-2)及有機層(OL-3))且將AL-2放在一邊。
在25至30℃下將10%飽和碳酸氫鈉溶液(自水(385 L)及碳酸氫鈉(38.5 Kg)製備)裝入OL-3。將反應混合物在25至30℃下攪拌30分鐘且在25至30℃下使其沉降30分鐘。分離各層(水層(AL-3)及有機層(OL-4))且將AL-3放在一邊。將OL-4經無水Na
2SO
4(38.5 Kg)乾燥且在25至30℃下用DCM (150 L)洗滌無水Na
2SO
4。
在低於35至40℃、真空下蒸餾溶劑直至維持5%。在35至40℃下將正己烷(308 L)裝入反應混合物,且在35至40℃下完全蒸餾溶劑直至不形成冷凝液滴。在35至40℃下將正己烷(150 L)裝入反應混合物,且將反應混合物冷卻至5至10℃並在5至10℃維持30分鐘。
過濾固體產物,用冷卻之己烷(77 L)洗滌,且在40至45℃下於熱空氣烘箱中乾燥6小時,得到產物。
最終產物:3-氯-1-(2,3-二氫-
1H-茚-5-基)丙-1-酮(9)
產量:120.5 Kg
產率:88.63%
HPLC純度:99.3%
含水率:0.09%
1H NMR: (500 MHz, CDCl3): δ 7.81 (S, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.31(d, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.97 (t, 4H), 2.15 (q, 2H)
反應方案2 – 步驟(ii)及步驟(iii)
在25至30℃下將硫酸(300.0 L)裝入2.0 KL潔淨且乾燥的玻璃襯反應器中。在25至30℃下分批裝入3-氯-1-(2,3-二氫-
1H-茚-5-基)丙-1-酮(9) (60.0 Kg)且在25至30℃下將反應混合物維持30分鐘。將反應混合物緩慢加熱至65至70℃且在65至70℃下維持24小時。藉由HPLC (極限:
<1.0%)證實不存在3-氯-1-(2,3-二氫-
1H-茚-5-基)丙-1-酮(9)。
接著將反應混合物冷卻至0至5℃。在0至5℃下緩慢添加硝化混合物
*1且將反應混合物在0至5℃下維持1小時。藉由HPLC (極限:
<1.0%)證實不存在1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(10)。將反應混合物維持在0至5℃。
在25至30℃下將去礦質水(900.0 L)裝入2.0 KL潔淨且乾燥的玻璃襯反應器中。將水冷卻至0至5℃。在0至5℃下將反應混合物緩慢添加至反應器中。添加甲苯(480.0 L)且使溫度上升至30至35℃。將反應混合物在30至35℃下維持30分鐘且在30至35℃下使其沉降30分鐘。將反應混合物通過Celite
®床(用Celite
®(6.0 Kg)及甲苯(30.0 L)製備)過濾。用甲苯(60.0 L)洗滌Celite
®床。將固體過濾且吸乾30分鐘。
將反應混合物裝入2.0 KL潔淨且乾燥的玻璃襯反應器中。使反應混合物在30至35℃下沉降30分鐘。分離各層(水層(AL-1)及有機層(OL-1))且將OL-1放在一邊。將甲苯(60.0 L)裝入AL-1。將反應混合物在35至40℃下攪拌30分鐘且在35至40℃下使其沉降30分鐘。分離各層(水層(AL-2)及有機層(OL-2))且將OL-2放在一邊。將OL-1及OL-2合併以形成OL-3。
在30至35℃下將5%飽和碳酸氫鈉溶液(自水(300.0 L)及碳酸氫鈉(15.0 Kg)製備)緩慢裝入OL-3。將反應混合物在35至40℃下攪拌30分鐘且在35至40℃下使其沉降30分鐘。將反應混合物通過Celite
®床(用Celite
®(6.0 Kg)及去礦質水(60.0 L)製備)過濾。用甲苯(60.0 L)洗滌Celite
®床。
將反應混合物裝入3.0 KL潔淨且乾燥的玻璃襯反應器中。使反應混合物在30至35℃下沉降30分鐘。分離各層(水層(AL-3)及有機層(OL-4))且將OL-4放在一邊。
將甲苯(60.0 L)裝入AL-3。分離各層(水層(AL-4)及有機層(OL-5))且將OL-5放在一邊。將OL-4及OL-5合併以形成OL-6。在25至30℃下的鹽水溶液(自去礦質水(300.0 L)及氯化鈉(12.0 Kg)製備)。將反應混合物在30至35℃下攪拌30分鐘且在30至35℃下使其沉降30分鐘。分離各層(水層(AL-5)及有機層(OL-7))且將OL-7放在一邊。將OL-7經無水Na
2SO
4(9.0 Kg)乾燥且在25至30℃下用甲苯(30.0 L)洗滌無水Na
2SO
4。在低於40至45℃、真空下蒸餾溶劑直至維持5%。在40至45℃下將甲醇(60.0 L)裝入反應混合物且降至60 L反應物質。
在40至45℃下將甲醇(120.0 L)裝入反應混合物且將反應混合物冷卻至5至10℃並在5至10℃維持30分鐘。過濾固體產物,用冷卻之甲醇(30.0 L)洗滌,且在40至45℃熱空氣烘箱中乾燥6小時,得到產物。
*1:為製備硝化混合物,在25至30℃下將硫酸(27.0 L)裝入160 L潔淨且乾燥的玻璃襯反應器中。將反應混合物冷卻至0至5℃。在0至5℃下緩慢添加硝酸(27.0 L)且將反應混合物在0至5℃下維持30分鐘,得到硝化混合物。
最終產物:8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(11a)及4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(11b)
組合產量(11a+11b):38.87 Kg
組合產率(11a+11b):62.24%
重量比(11a:11b):9:1
HPLC純度:95.9%
含水率:0.19%
1H NMR: (500 MHz, CDCl
3):δ7.44(S, 1H), 2.21(m, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.02 (m, 4H), 3.13 (t, 2H)
反應方案 2 – 步驟 (iv)
在25至30℃下將8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(11a)與4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(11b)之混合物(9:1比率;27.0 Kg)裝入600 L潔淨且乾燥的壓力反應器中。
在25至30℃下裝入甲醇(270 L)。在25至30℃下緩慢裝入甲磺酸(14.3 Kg),且將反應混合物維持30分鐘。添加15% Pd(OH)
2漿料(60%濕)
*2。
反應混合物在真空下脫氣且填充氬氣氛(0.5 Kg)三次。反應混合物在真空下脫氣且填充氫氣氛(0.5 Kg)三次。接著在室溫、氫氣壓力(100 Psi)下將反應混合物攪拌32小時。溫度逐漸上升至55℃。藉由HPLC (極限:
<1.0%)證實不存在8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(11a)及4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(11b)。
反應完成後,將反應混合物冷卻至25至30℃。反應混合物在真空下脫氣且填充氮氣氛(0.5 Kg)三次。
將反應混合物通過糖果過濾器過濾(candy filter)以除去Pd(OH)
2,之後經由微濾器過濾,且用甲醇(54 L)洗滌床。在低於45至50℃、真空下蒸餾掉95%之溶劑。在25至30℃下將去礦質水(135 L)裝入反應混合物中且維持30分鐘。將反應混合物冷卻至5-10℃。用2 N NaOH水溶液(自NaOH (6.48 Kg)及去礦質水(81 L)製備)將pH調整至約9-10且將反應混合物攪拌30分鐘。接著將甲苯(135 L)裝入反應混合物且將反應混合物攪拌30分鐘。反應混合物又攪拌30分鐘,同時使溫度達到25至30℃。使反應混合物沉降30分鐘,同時將溫度維持在25至30℃。
將反應混合物通過Celite
®床(用Celite
®(5.4 Kg)及甲苯(13.5 L)製備)過濾。用甲苯(54 L)洗滌Celite
®床。
分離各層(水層(AL-1)及有機層(OL-1))且將OL-1放在一邊。在25至30℃下將甲苯(54 L)添加至AL-1。將反應混合物在25至30℃下攪拌30分鐘且在25至30℃下使其沉降30分鐘。分離各層(水層(AL-2)及有機層(OL-2))且將AL-2放在一邊。在25至30℃下將甲苯(54 L)添加至AL-1。在25至30℃下將鹽水溶液(用去礦質水(135 L)及氯化鈉(54 Kg)製備)裝入合併之有機層(OL-1及OL-2)中。將反應混合物在25至30℃下攪拌30分鐘且在25至30℃下使其沉降30分鐘。
分離各層(水層(AL-3)及有機層(OL-3))且將AL-3放在一邊。將炭(1.3 Kg)添加至OL-3且使溫度上升至35-40℃並在35-40℃下維持30分鐘。在35-40℃下將反應混合物通過Celite
®床(用Celite
®(5.4 Kg)及甲苯(54 L)製備)過濾。用甲苯(54 L)洗滌Celite
®床。將有機層經無水Na
2SO
4(13.5 Kg)乾燥。用甲苯(27 L)洗滌Na
2SO
4。
在低於35至40℃、真空下蒸餾溶劑直至維持5%。在35至40℃下將甲醇(40.5 L)裝入反應混合物且蒸餾直至保持5%。在35至40℃下將甲醇(97.2 L)及水(10.8 L)裝至反應混合物中。將反應混合物加熱至50至55℃,在50至55℃下攪拌1小時,緩慢冷卻至0至5℃且在0至5℃下維持30分鐘。
過濾固體產物,且用冷甲醇(13.5 L)洗滌,且在40至45℃熱空氣烘箱中乾燥6小時,得到產物。
*2:為製備15% Pd(OH)
2漿料,將20%碳上Pd(OH)
2(60%濕;4.05 Kg)添加至甲醇(27 L)中。
最終產物: 1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺 (12)產量:11.3 Kg
產率:41.85%
HPLC純度:98.1%
含水率:0.10
1H NMR: (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 6.38 (S, 1H), 4.45 (S, 2H), 2.75 (t, 4H), 2.58 (t, 4H), 1.98 (t, 4H)。
1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺 (12) 之純化 (A)
在25至30℃下將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(12) (54.5 Kg)裝入250 L潔淨且乾燥的反應器中。在25至30℃下裝入甲苯(27.2 L)且將反應混合物在25至30℃下攪拌30分鐘。在25至30℃下將甲醇(163 L)裝入反應混合物。將反應混合物在25至30℃下攪拌30分鐘,冷卻至-5至0℃,且在-5至0℃下攪拌30分鐘。過濾固體產物,用冷甲醇(54.5 L)洗滌且在40至45℃下乾燥6小時。
最終產物: 1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺 (12)產量:40.5 Kg
產率:74.31%
HPLC純度:99.5%
含水率:0.3%
1H NMR: (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 6.33 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.72 (t, 4H), 2.57 (t, 4H), 1.98 (t, 4H)。
1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺 (12) 之批量純化 (Crop Purification) (B)
將來自反應方案2之步驟(iv)之五個批次之過濾母液合併且濃縮,得到粗1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(12) (25 Kg)且通過100-200目矽膠柱純化。將柱用己烷(658 L)中之5至10%乙酸乙酯(42 L)溶析。
在40至45℃、減壓(600 mm Hg)下濃縮純級分,得到粗1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(12) (15 Kg)。
在25至30℃下添加甲苯(7.5 L),且將反應混合物在25至30℃下攪拌30分鐘。在25至30℃下添加甲醇(45 L),且將反應混合物在25至30℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至-5至10℃且攪拌30分鐘。使用HPLC (極限98%,單一最大純度:NMT:1%)檢查純度。
過濾固體,用冷甲醇(15 L)洗滌且在40至45℃下在真空盤式乾燥器中乾燥6小時。
最終產物: 1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺 (12)產量:10.2 Kg
產率:9.36%
HPLC純度:99.3%
含水率:0.12%
1H NMR: (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 6.33 (S, 1H), 4.51 (S, 2H), 2.72 (t, 4H), 2.59 (t, 4H), 1.99 (t, 4H)。
將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(12) (7.50 Kg)裝入潔淨且乾燥的反應器中。將THF (60.05 Kg)添加至反應器中且將溫度調整至0與10℃之間以形成澄清的棕色溶液。將溶解在THF (6.78 Kg)中之N,N'-二異丙基乙胺(6.66 Kg)裝入反應器中,同時將溫度維持在0與10℃之間(在0至10℃下用THF (6.78 Kg)進行線式沖洗(line rinse))。將溫度維持在0至5℃。
在至少1小時內將溶解在THF (6.74 Kg)中之氯甲酸苯酯(7.44 Kg)裝入反應器,同時將溫度維持在0與10℃之間以形成漿料(在0至10℃下用THF (6.66 Kg)進行線式沖洗)。使反應混合物之溫度上升至15與25℃之間且攪拌直至完成。藉由
1H NMR分析量測完成。通過標準≤1.0 mol% 1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(12)。
將反應混合物之溫度提高至30與40℃之間。將反應混合物在減壓下濃縮至約37.5 L。在30與40℃之間將無水乙醇(31.50 Kg)裝入反應混合物。將反應混合物在減壓下濃縮至約37.5 L。在30與40℃之間將無水乙醇(29.60 Kg)裝入反應混合物。將反應混合物在減壓下濃縮至約37.5 L。在30與40℃之間將無水乙醇(29.74 Kg)裝入反應混合物。將反應混合物在減壓下濃縮至約37.5 L。重複裝入無水乙醇且濃縮直至反應混合物之樣品通過藉由
1H NMR之分析。通過標準為相對於產物≤0.5% w/w THF。
在15與40℃之間將無水乙醇(30.12 Kg)裝入反應混合物。將反應混合物冷卻至0與5℃之間且攪拌45至90分鐘。在0至5℃下在20 µm濾布上過濾固體。在0至5℃下用無水乙醇(11.72 Kg及12.00 Kg)洗滌固體且在氮氣吹掃下將其吸入過濾器30至90分鐘。
藉由HPLC鑑定且分析固體。通過標準為相對於產物≤0.5% DIPEA.HCl。將固體在高達50℃、氮氣流下真空乾燥,直到乙醇含量≤0.5%w/w。
最終產物: 4-( 苯氧基羰基胺基 )-1,2,3,5,6,7- 六氫 -
s-
二環戊二烯并苯 (13)產量:11.78 Kg
產率:93%
HPLC純度:99.6%
1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(鉀鹽) (14)
反應方案3
將1-乙基-4-哌啶磺醯胺(7) (7.85 Kg)裝入容器。將二甲亞碸(33.5 Kg)裝入容器且將混合物調整至20至25℃。將混合物在20至25℃下攪拌至少60分鐘(目標為60至90分鐘)直至獲得完全溶液。在至少60分鐘(目標為60至90分鐘)內將三級丁醇鉀(5.1 Kg)以至少六份裝入容器,將溫度維持在20至30℃ (目標為20至25℃)。將混合物調整至20至25℃且在20至25℃下攪拌至少30分鐘(目標為30至60分鐘)。
在至少30分鐘(目標為30至90分鐘)內將4-(苯氧基羰基胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫-
s-二環戊二烯并苯(13) (12.55 Kg)以至少六份裝入容器,將溫度維持在20至30℃。將反應混合物在20至30℃下攪拌至少60分鐘或直至反應完成。藉由
1H NMR分析樣品之完成。通過標準≤5.0 mol% 1-乙基-4-哌啶磺醯胺(7),取連續通過之樣品。
將反應混合物在單獨的容器中稱重,接著使用二甲亞碸(17.2 Kg)之線式沖洗將其轉移回容器中。攪拌混合物且調整至20至25℃。藉由KF分析水含量。
在至少30分鐘內將乙腈(62.0 Kg)裝入容器,將溫度維持在20至25℃。在2-3小時內將水(3.00 Kg)裝入容器,將溫度維持在20至25℃。將乙腈(19.4 Kg)裝入容器,將溫度維持在20至25℃。將混合物在20至25℃下攪拌至少1小時(目標為1至3小時)。在至少1小時(目標為1至2小時)內將混合物冷卻至0至5℃,在0至5℃下攪拌至少1小時(目標為1至4小時),在0至5℃下經1至2 μm布過濾,在0至5℃下將濾餅用預混合的(6:13:0.4)二甲亞碸/乙腈/水(5.34 Kg:8.32 Kg:0.31 Kg)洗滌。
固體在真空下乾燥約2小時直到適合處理,且藉由KF分析濾餅之水含量。通過標準≤ 5.5% w/w。
在15至25℃下將濾餅用乙腈(62.3 Kg)漿洗30至60分鐘,然後在15至25℃下過濾。在15至25℃下用乙腈(19.6 Kg)洗滌濾餅。在15至25℃下將濾餅用乙腈(61.9 Kg)漿洗至少30分鐘(目標為30至60分鐘),然後在15至25℃下過濾。在15至25℃下用乙腈(19.2 Kg)洗滌濾餅。在15至25℃下將濾餅用乙腈(62.0 Kg)漿洗至少30分鐘(目標為30至60分鐘),然後在15至25℃下過濾。在15至25℃下用乙腈(18.5 Kg)洗滌濾餅。
將固體在高達50℃、氮氣流下乾燥且藉由KF分析殘餘水含量。通過標準≤2.8% w/w水。藉由
1H NMR分析固體之殘餘DMSO水準。通過標準≤12.2% w/w DMSO。藉由
1H NMR分析固體之殘餘乙腈水準。通過標準≤2.0% w/w MeCN。使用
1H NMR光譜法及HPLC量測、鑑定且分析粗固體之乾重。
最終產物:1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(鉀鹽) (14)
產量:13.95 Kg
產率:80%
NMR純度:97.3%
1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(鉀鹽) (14)之純化
將粗1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(鉀鹽) (14) (14.71 Kg)裝入反應容器。將甲醇(116.4 Kg)裝入容器,根據需要在攪拌下將溫度調整至15至25℃達10至20分鐘(直至形成不存在固體塊之均勻混濁溶液)。在15至25℃下通過1 μm過濾器過濾溶液。在15至25℃下用甲醇(11.3 Kg)洗滌過濾器。在25至35℃下將溶液濃縮至約44 L。將乙腈(116.6 Kg)裝入混合物,且在25至35℃下將溶液濃縮至約74 L。將乙腈(58.7 Kg)裝入混合物,且在≤ 35℃下將混合物濃縮至約74 L。藉由
1H NMR分析混合物之殘餘甲醇含量。通過標準≤ 3.0% w/w甲醇。
將乙腈(58.8 Kg)裝入容器且將溫度調整至15至25℃。在15至25℃下將漿料老化至少1小時(目標為1至2小時),接著在15至25℃下經20 µm布過濾。在15至25℃下用乙腈(23.9Kg,23.6 Kg)洗滌濾餅兩次。
藉由HPLC分析濕濾餅之殘餘苯酚。通過標準:≤0.20%面積苯酚。將固體在高達50℃、氮氣流下乾燥至少2小時,且使用KF分析殘餘水含量。通過標準≤2.0% w/w。繼續乾燥,同時分析樣品。
藉由
1H NMR分析固體之殘餘乙腈。通過標準≤ 0.2% w/w MeCN。藉由
1H NMR分析固體之殘餘DMSO。通過標準≤0.4% w/w DMSO。藉由GC分析固體之殘餘溶劑水準。通過標準≤ 3750 ppm DMSO,≤ 2250 ppm MeOH且≤ 308 ppm MeCN。
最終產物:1-乙基-
N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺(鉀鹽) (14)
產量:14.42 Kg
產率:98%
HPLC純度:99.5%
Claims (32)
- 如請求項1之方法,其中X為Cl、Br、I、OR 1、SR 1、N(R 1) 2、OP(=O)(R 1) 2或OP(R 1) 3 +,其中每個R 1獨立地選自C 1-C 20烴基,其中每個C 1-C 20烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中每個C 1-C 20烴基可視情況經一或多個側氧基(=O)及/或一或多個鹵基取代,且其中每個C 1-C 20烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子,或者其中任何兩個R 1與它們所連接之氮或磷原子一起可形成3至16員雜環狀基團,其中該雜環狀基團可為單環狀、雙環狀或三環狀的,且其中該雜環狀基團可視情況經一或多個鹵基及/或一或多個基團R X取代,其中每個R X獨立地選自-CN、-OH、-NH 2、側氧基(=O)、=NH或C 1-C 6烴基,其中每個C 1-C 6烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中每個C 1-C 6烴基可視情況經一或多個鹵基取代,且其中每個C 1-C 6烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子。
- 如請求項1或請求項2之方法,其中X為OR 1,其中R 1選自芳基或雜芳基,其中該芳基或雜芳基為單環狀、雙環狀或三環狀的,其中R 1可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、-R 10、-OR 10、-NHR 10、-N(R 10) 2或-N(O)(R 10) 2之取代基取代,其中每個R 10獨立地選自C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 3-C 4環烷基或C 3-C 4鹵環烷基,或任何兩個直接連接至同一氮原子之R 10可一起形成C 2-C 5伸烷基或C 2-C 5鹵伸烷基,且其中R 1,包括任何視情況選用之取代基,含有1至20個碳原子。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中X為OPh。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中該溶劑為二甲亞碸。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中使1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)與該1,2,3,5,6,7-六氫- s-二環戊二烯并苯衍生物(B)接觸之步驟在鹼諸如三級丁醇鹽鹼存在下進行。
- 如請求項1至6中任一項之方法,其中: (i) 該1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)係藉由根據請求項30之方法製備;及/或 (ii) 該1,2,3,5,6,7-六氫- s-二環戊二烯并苯衍生物(B)係藉由根據請求項9至15中任一項之方法製備。
- 1-乙基- N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺或其鹽,其係藉由或可藉由根據請求項1至7中任一項之方法製備。
- 如請求項10之方法,其中: (i) 該溶劑為四氫呋喃;及/或 (ii) 該鹼為三級胺,諸如 N, N-二異丙基乙胺。
- 如請求項9至11中任一項之方法,其中X為Cl、Br、I、OR 1、SR 1、N(R 1) 2、OP(=O)(R 1) 2或OP(R 1) 3 +,其中每個R 1獨立地選自C 1-C 20烴基,其中每個C 1-C 20烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中每個C 1-C 20烴基可視情況經一或多個側氧基(=O)及/或一或多個鹵基取代,且其中每個C 1-C 20烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子,或者其中任何兩個R 1與它們所連接之氮或磷原子一起可形成3至16員雜環狀基團,其中該雜環狀基團可為單環狀、雙環狀或三環狀的,且其中該雜環狀基團可視情況經一或多個鹵基及/或一或多個基團R X取代,其中每個R X獨立地選自-CN、-OH、-NH 2、側氧基(=O)、=NH或C 1-C 6烴基,其中每個C 1-C 6烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中每個C 1-C 6烴基可視情況經一或多個鹵基取代,且其中每個C 1-C 6烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子。
- 如請求項9至12中任一項之方法,其中X為OR 1,其中R 1選自芳基或雜芳基,其中該芳基或雜芳基為單環狀、雙環狀或三環狀的,其中R 1可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、-R 10、-OR 10、-NHR 10、-N(R 10) 2或-N(O)(R 10) 2之取代基取代,其中每個R 10獨立地選自C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 3-C 4環烷基或C 3-C 4鹵環烷基,或任何兩個直接連接至同一氮原子之R 10可一起形成C 2-C 5伸烷基或C 2-C 5鹵伸烷基,且其中R 1,包括任何視情況選用之取代基,含有1至20個碳原子。
- 如請求項9至13中任一項之方法,其中X為OPh。
- 如請求項9至14中任一項之方法,其中X'為Cl或Br。
- 一種方法,其包含一或多個選自以下之步驟: (a) 將4-羥基哌啶(F)轉化為N-保護之4-羥基哌啶(G): 其中R 2為氮保護基; (b) 將N-保護之4-羥基哌啶(G)轉化為N-保護之4-衍生哌啶(H): 其中R 2為氮保護基,且R 3為脫離基; (c) 將N-保護之4-衍生哌啶(H)轉化為N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I): 其中R 2為氮保護基,R 3為脫離基,且R 4為C 1-C 20烴基,其中該C 1-C 20烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中該C 1-C 20烴基可視情況經一或多個側氧基(=O)及/或一或多個鹵基取代,且其中該C 1-C 20烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子; (d) 將N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)轉化為N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J): 其中R 2為氮保護基,R 4為C 1-C 20烴基,其中該C 1-C 20烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中該C 1-C 20烴基可視情況經一或多個側氧基(=O)及/或一或多個鹵基取代,且其中該C 1-C 20烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子,且Hal為Cl或Br; (e) 將N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)轉化為N-保護之4-哌啶磺醯胺(K): 其中R 2為氮保護基,且Hal為Cl或Br;及 (f) 將N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)轉化為1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A): 其中R 2為氮保護基。
- 如請求項16之方法,其中R 2為可藉由催化氫解除去之氮保護基。
- 如請求項17之方法,其中反應步驟(f)包含在催化劑及氫氣存在下使該N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)與乙腈或乙醛接觸,以獲得1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)。
- 如請求項17之方法,其中反應步驟(f)包含以下步驟: (i) 在氫氣及溶劑存在下使該N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)與第一催化劑接觸以形成包含哌啶-4-磺醯胺及該溶劑之中間體混合物;及 (ii) 在第二催化劑及氫氣存在下使包含哌啶-4-磺醯胺及該溶劑之該中間體混合物與乙腈或乙醛接觸,以獲得1-乙基-4-哌啶-磺醯胺(A)。
- 如請求項16至19中任一項之方法,其中R 2為-CH 2R 20或-COOCH 2R 20,其中R 20為芳基或雜芳基,其中該芳基或雜芳基為單環狀、雙環狀或三環狀的,其中該芳基或雜芳基可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、-R 21、-OR 21、-NHR 21、-N(R 21) 2或-N(O)(R 21) 2之取代基取代,其中每個R 21獨立地選自C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 3-C 4環烷基或C 3-C 4鹵環烷基,或任何兩個直接連接至同一氮原子之R 21可一起形成C 2-C 5伸烷基或C 2-C 5鹵伸烷基,且其中R 20,包括任何視情況選用之取代基,含有1至20個碳原子。
- 如請求項16至20中任一項之方法,其中R 2為-COOCH 2Ph。
- 如請求項16至21中任一項之方法,其中R 3為磺酸酯脫離基,諸如-OMs。
- 如請求項22之方法,其中反應步驟(b)包含在鹼存在下使該N-保護之4-羥基哌啶(G)與磺醯鹵或磺醯酐接觸以形成該N-保護之4-衍生哌啶(H)。
- 如請求項16至23中任一項之方法,其中R 4為甲基。
- 如請求項16至24中任一項之方法,其中Hal為Cl。
- 如請求項16至25中任一項之方法,其中反應步驟(a)包含在鹼存在下使該4-羥基哌啶(F)與氮保護基前驅物接觸。
- 如請求項16至26中任一項之方法,其中反應步驟(c)包含使該N-保護之4-衍生哌啶(H)與R 4COS -接觸。
- 如請求項16至27中任一項之方法,其中反應步驟(d)包含在酸及水溶劑存在下使該N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)與鹵化劑接觸。
- 如請求項16至28中任一項之方法,其中反應步驟(e)包含使該N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)與氨接觸以形成該N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)。
- 一種化合物,其選自由以下組成之群: (i) 1,2,3,5,6,7-六氫- s-二環戊二烯并苯衍生物(B)或其鹽: (B) 其中X為脫離基;或 (ii) N-保護之4-羥基哌啶(G)或其鹽: (G) 其中R 2為氮保護基;或 (iii) N-保護之4-衍生哌啶(H)或其鹽: (H) 其中R 2為氮保護基,且R 3為脫離基;或 (iv) N-保護之4-(醯基硫基)-哌啶(I)或其鹽: (I) 其中R 2為氮保護基,且R 4為C 1-C 20烴基,其中該C 1-C 20烴基可為直鏈或具支鏈的,或者為或包括一或多個環狀基團,其中該C 1-C 20烴基可視情況經一或多個側氧基(=O)及/或一或多個鹵基取代,且其中該C 1-C 20烴基可視情況在其碳骨架中包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子;或 (v) N-保護之4-(鹵磺醯基)-哌啶(J)或其鹽: (J) 其中R 2為氮保護基,且Hal為Cl或Br;或 (vi) N-保護之4-哌啶磺醯胺(K)或其鹽: (K) 其中R 2為氮保護基;或 (vii) 1-乙基-4-哌啶磺醯胺(A)或其鹽: (A)。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項8之1-乙基- N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-磺醯胺或其鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
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