CN117263850A - 一种雷芬那辛的合成方法 - Google Patents

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CN117263850A CN202311228989.7A CN202311228989A CN117263850A CN 117263850 A CN117263850 A CN 117263850A CN 202311228989 A CN202311228989 A CN 202311228989A CN 117263850 A CN117263850 A CN 117263850A
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罗浩
田玉林
汤伟
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Abstract

本发明公开了一种雷芬那辛的合成方法，基于对氯甲基苯甲酸、4‑哌啶甲酰胺分两步合成中间体SS‑2，基于N‑苄基‑4‑羟基哌啶和三乙胺经多步合成中间体SS‑5，再基于中间体SS‑2和SS‑5反应得到雷芬那辛；所述合成方法避免以价格昂贵且不稳定的异氰酸2‑联苯酯为起始原料，且避免了氢气的使用，安全可靠，成本较低，适合工业化生产。

Description

一种雷芬那辛的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体为一种雷芬那辛的合成方法。
背景技术
雷芬那辛(Revefenacin，CAS号：864750-70-9)是一种长效毒蕈碱类拮抗剂，通常被称为抗胆碱能药。它与毒蕈碱受体M1至M5亚型具有相似的亲和力。在气道中，它通过抑制平滑肌的M3受体导致支气管扩张而表现出药理学作用。拮抗的竞争性和可逆性在人和动物源受体和分离器官中均有表现。在临床前体外和体内模型中，对甲胆碱和乙酰胆碱诱导的支气管收缩效应的预防是剂量依赖性的，持续时间超过24小时。
雷芬那辛的现有合成方法如下：
中国专利文献CN1930125A报道了原研化合物的合成方法，由异氰酸2-联苯酯、N-苄基-4-羟基哌啶作为起始物料，反应生成氨基酯化合物，后和N-苄基-N-甲基氨基乙醛先形成希夫氏碱、再还原胺化，脱苄基，和4-甲酰基苯甲酸缩合反应，和哌啶-4-甲酰胺先形成希夫氏碱、再还原胺化制得雷芬那辛。该路线在脱苄基保护时使用了钯碳氢气脱保护，起始物料异氰酸2-联苯酯价格高，稳定性差，不易获得且具有较高毒性，且需采用两次三乙酰氧基硼氢化钠还原，不利于工业化生产。
中国专利文献CN102958916A公开了合成雷芬那辛的优化路线，与文献CN1930125A路线不同之处是N-苄基-N-甲基氨基乙醛为Cbz保护，另外该路线在中间体和4-甲酰基苯甲酸缩合反应中采用DMTMM为耦合剂进行酰胺反应，其他步骤基本一致。
美国专利文献US20050203133A公开了一种以异氰酸2-联苯酯为起始物料，先与1-苄基哌啶-4-醇反应后经“一锅法”脱除苄基，得到哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯，与N-苄氧羰基-N-甲基氨基乙醛经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化，然后脱去苄氧羰基，生成1-[2-(甲胺基)乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯，再与对甲酰基苯甲酸反应，制得[1,1'-联苯]-2-基-氨基甲酸1-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)甲基氨基]乙基]哌啶-4-基酯，最后与哌啶-4-甲酰胺经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得到雷芬那辛。此法虽避免了氢气的使用，但依然以异氰酸2-联苯酯为起始物料，不利于工业化生产。
因此，有必要提出一条合成雷芬那辛的新方法，避免使用价格昂贵且不稳定的异氰酸2-联苯酯为起始原料，且避免氢气的使用，安全稳定，成本较低，适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种雷芬那辛的合成方法，至少解决现有技术成本高、安全稳定性低等诸多缺陷之一。
为实现上述目的，本发明的方案如下：
一种雷芬那辛的合成方法，包括如下步骤：
中间体SS-2的制备：由对氯甲基苯甲酸、4-哌啶甲酰胺与碱在第一溶剂中发生取代反应得到中间体SS-1；中间体SS-1再与甲氨基乙醛缩二甲醇、缩合剂DMTMM在第二溶剂中反应得到中间体SS-2；
中间体SS-5的制备：向加入有N-苄基-4-羟基哌啶和三乙胺的第三溶剂体系中滴加氯甲酸苯酯或对硝基氯甲酸苯酯反应得到中间体SS-3；中间体SS-3再与邻氨基联苯在第四溶剂中反应得到中间体SS-4；中间体SS-4进行脱苄基反应得到中间体SS-5；
雷芬那辛的制备：将中间体SS-5与SS-2加入第六溶剂体系中，分批加入NaBH(OAc)3，在低温搅拌条件下还原胺化，再经后处理得到雷芬那辛；
所述中间体SS-1～SS-5结构式依次为：
可选地，所述中间体SS-1合成过程中，对氯甲基苯甲酸、4-哌啶甲酰胺与碱的摩尔比为1:(1～2):(1～5)，反应温度为50～82℃。
作为优选的方案，所述碱为为碳酸钾，碳酸铯或碳酸钠中的一种或多种。
可选地，所述中间体SS-2合成过程中反应温度为室温；和/或，所述中间体SS-1、甲氨基乙醛缩二甲醇和缩合剂DMTMM按摩尔比为(1～2):(1～2):(1～5)。
可选地，所述中间体SS-3合成过程中，所述N-苄基-4-羟基哌啶、三乙胺与氯甲酸苯酯或对硝基氯甲酸苯酯按摩尔比为1:(2～5):(1～3)；和/或，所述合成过程反应温度在0℃以下。
可选地，所述中间体SS-4合成过程中，中间体SS-3与邻氨基联苯的摩尔比为1:(0.5～2)。
可选地，所述中间体SS-5合成过程中，中间体SS-4与甲酸铵在钯/碳的催化作用下脱苄基得到中间体SS-5。
作为优选的方案，所述中间体SS-4、甲酸铵的摩尔比为1:(1～5)；所述合成过程中反应溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇或乙腈中的一种或多种。
作为优选的方案，所述钯/碳的含量为10％，用量为所述中间体SS-4摩尔数的1％以上。
可选地，所述雷芬那辛的制备过程中，中间体SS-5、中间体SS-2与NaBH(OAc)3的摩尔比为1:(0.5～2):(0.5～2)；和/或，所述合成过程反应温度在0℃以下。
可选地，所述第一溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种；
和/或，所述第二溶剂、第三溶剂、第四溶剂及第六溶剂分别独立地选自二氯甲烷、乙腈或氯仿中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具备以下有益效果：
本发明提供的雷芬那辛的制备方法，基于对氯甲基苯甲酸、4-哌啶甲酰胺经两步合成中间体SS-2；基于N-苄基-4-羟基哌啶和三乙胺经多步合成中间体SS-5，基于中间体SS-2和SS-5反应得到雷芬那辛；避免以价格昂贵且不稳定的异氰酸2-联苯酯为起始原料，且避免了氢气的使用，安全可靠，成本较低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合优选的实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在一个实施例中，提出一种雷芬那辛的制备方法，以对氯甲基苯甲酸(SM1)和4-哌啶甲酰胺(SM2)为起始物料发生氯的胺取代反应得到中间体SS-1，然后与甲氨基乙醛缩二甲醇酰胺缩合并与盐酸反应得中间体SS-2；以N-苄基-4-羟基哌啶(SM3)和氯甲酸苯酯反应得的中间体SS-3，SS-3再与邻氨基联苯反应得中间体SS-4，经Pd/C，甲酸铵脱苄基得中间体SS-5，最后与SS-2还原胺化得雷芬那辛。
上述实施例中，反应路线如下：
上述实施例中：
中间体SS-2的核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.70(t,J＝4.2Hz,1H),7.90-7.84(m,2H),7.34-7.30(m，2H)，5.62(s,1H),4.29(d,J＝4.4Hz,2H),3.65(t,J＝0.9Hz,2H),3.13(s,3H),2.77(ddd,J＝12.2,7.8,5.6Hz,2H),2.65(ddd,J＝12.1,7.9,5.6Hz,2H),2.37(q,J＝5.2Hz,1H),2.00-1.85(m,4H)。
中间体SS-5的核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.82-8.80(m,1H),7.42-7.39(m,2H),7.36-7.27(m,7H),4.67-4.64(m,1H),3.33(brs,1H),3.02-3.00(m,2H),2.96-2.30(m,2H),1.90-1.88(m,2H),1.66-1.63(m,2H)。
产物雷芬那辛的核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.60(s,1H),7.25～7.40(m,13H),7.19(s,1H),6.70(s,1H),4.44～4.36(m,1H),3.50～3.25(m,7H),2.94～2.89(m,3H),2.85(d,J＝10.8Hz,2H),2.67(brs,1H),2.35(brs,2H),2.19(s,1H),2.05～2.01(m,1H),1.92～1.88(m,2H),1.70(s,1H),1.65～1.50(m,4H),1.43～1.30(m,2H)；MSm/z:[M+H+]598.7。
上述实施例中，雷芬那辛制备过程包括对各中间体后处理的步骤，后处理步骤包括但不限于过滤、浓缩、萃取、分层获取有机相、水洗及干燥等除去溶剂或杂质的手段，基于本领域技术人员对反应体系及产物物理化学性质的掌握，可以适应性设计合理的后处理步骤，得到较高纯度的产物或中间体。
以下作为制备雷芬那辛的优选实施实验例，除文中具体限定的方法外，反应过程涉及的手段为本领域人员掌握的手段，采用的试剂均为市售工业标准品。
实施例1
1)SS-1的合成
室温下，依次将对氯甲基苯甲酸(170.6g，1.00mol)、4-哌啶甲酰胺(128.2g，1.00mol)和碳酸钾(276.0g，2.00mol)加入乙腈(2L)中，升温至65～70℃反应6小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，残留物中加入1mol/L盐酸(1L)，二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体235.2g，收率89.7％，纯度95.2％。
2)SS-2的合成
室温下，依次将SS-1(200.0g，0.76mol)、甲氨基乙醛缩二甲醇(90.6g，0.76mol)和DMTMM(4-(4,6-二甲氧基-2-均三嗪基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物，247.6g，0.84mol)加入二氯甲烷(3L)中，室温反应8-10小时，加入乙腈(1L)搅拌均匀后过滤。滤液加入3mol/L盐酸水溶液(1L),室温搅拌反应8小时，反应完毕后减压蒸馏，除去乙腈，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体193.5g，收率80.2％，纯度93.4％。经核磁共振氢谱验证为目标结构。
3)SS-3的合成
将N-苄基-4-羟基哌啶(SM3)(191.3g，1.00mol)、三乙胺(303.6g，3.00mol)加入到二氯甲烷(1L)中，0℃下，滴加氯甲酸苯酯(250.5g，1.60mol)，控温25～30℃反应2小时，反应完毕后，加入纯化水(5L)，盐酸调PH至2，分液，用二氯甲烷萃取水相2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得中间体SS-3(297.4g)，收率95.5％，纯度99.1％。
4)SS-4的合成
将中间体SS-3(280.2g，0.9mol)、邻氨基联苯(167.5g，0.99mol)依次加入到二氯甲烷(2L)中，控温30～35℃反应5小时。反应完毕后，反应液减压浓缩。用二氯甲烷-甲醇混合溶剂重结晶制得中间体SS-4(342.6g)，收率98.5％，纯度99.3％。
5)SS-5的合成
将中间体SS-4(309.2g，0.8mol)溶于乙醇(2.5L)中，加6mol/L盐酸调pH至1～2，加入10％钯炭(42.6g)和甲酸铵(100.9g，1.6mol),于50℃反应2h。反应完毕后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩至剩约200mL，加入2L纯化水，氢氧化钠溶液调pH至11～12，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体SS-5(214.8g)，收率90.6％，纯度99.0％。经核磁共振氢谱验证为目标结构。
6)雷芬那辛的合成
将中间体SS-5(163.0g，0.55mol)、SS-2(158.7g，0.5mol)依次加入到二氯甲烷(1L)中，搅拌溶解后，降温至0℃，分批加入NaBH(OAc)3(116.6g，0.55mol)，反应液室温搅拌4小时后，加入1N HCl(400mL)并剧烈搅拌。静置分层，有机相依次用1N NaOH水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙腈重结晶得目标产物雷芬那辛(286.3g)，收率95.8％，HPLC纯度>98.5％。经核磁共振氢谱验证为目标结构。
实施例2
1)SS-1的合成
室温下，依次将对氯甲基苯甲酸(170.6g，1.00mol)、4-哌啶甲酰胺(192.3g，1.50mol)和碳酸铯(325.8g，1.00mol)加入异丙醇(2L)中，升温至60～65℃反应7小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，残留物中加入1mol/L盐酸(1L)，二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体234.7g，收率89.5％，纯度95.0％。
2)SS-2的合成
室温下，依次将SS-1(200.0g，0.76mol)、甲氨基乙醛缩二甲醇(135.9g，1.14mol)和DMTMM(672.0g，2.28mol)加入氯仿(3L)中，室温反应8-10小时，加入乙腈(1L)搅拌均匀后过滤。滤液加入3mol/L盐酸水溶液(1L),室温搅拌反应8小时，反应完毕后减压蒸馏，除去乙腈，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体194.1g，收率80.4％，纯度93.6％。经核磁共振氢谱验证为目标结构。
3)SS-3的合成
将N-苄基-4-羟基哌啶(SM3)(191.3g，1.00mol)、三乙胺(202.4g，2.00mol)加入到乙腈(1L)中，0℃下，滴加氯甲酸苯酯(313.1g，2.00mol)，控温25～30℃反应2小时，反应完毕后，加入纯化水(5L)，盐酸调PH至2，分液，用二氯甲烷萃取水相2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得中间体SS-3(296.2g)，收率95.1％，纯度99.0％。
4)SS-4的合成
将中间体SS-3(280.2g，0.9mol)、邻氨基联苯(304.5g，1.8mol)依次加入到乙腈(2L)中，控温30～35℃反应5小时。反应完毕后，反应液减压浓缩。用二氯甲烷-甲醇混合溶剂重结晶制得中间体SS-4(343.6g)，收率98.8％，纯度99.4％。
5)SS-5的合成
将中间体SS-4(309.2g，0.8mol)溶于异丙醇(2.5L)中，加6mol/L盐酸调pH至1～2，加入10％钯炭(8.5g)和甲酸铵(201.8g，3.2mol)，于50℃反应2.5h。反应完毕后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩至剩约200mL，加入2L纯化水，氢氧化钠溶液调pH至11～12，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体SS-5(215.7g)，收率91.0％，纯度99.4％。经核磁共振氢谱验证为目标结构。
6)雷芬那辛的合成
将中间体SS-5(200.0g，0.68mol)、SS-2(158.7g，0.5mol)依次加入到乙腈(1L)中，搅拌溶解后，降温至0℃，分批加入NaBH(OAc)3(212.0g，1mol)，反应液室温搅拌4小时后，加入1N HCl(400mL)并剧烈搅拌。静置分层，有机相依次用1N NaOH水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙腈重结晶得目标产物雷芬那辛286.6g，收率95.9％，HPLC纯度>98.6％。经核磁共振氢谱验证为目标结构。
实施例3
1)SS-1的合成
室温下，依次将对氯甲基苯甲酸(170.6g，1.00mol)、4-哌啶甲酰胺(256.4g，2.00mol)和碳酸钠(318.0g，3.00mol)加入乙醇(2L)中，升温至65～70℃反应6小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，残留物中加入1mol/L盐酸(1L)，二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体235.0g，收率89.6％，纯度95.3％。
2)SS-2的合成
室温下，依次将SS-1(200.0g，0.76mol)、甲氨基乙醛缩二甲醇(60.4g，0.51mol)和DMTMM(224.0g，0.76mol)加入二氯甲烷(3L)中，室温反应8-10小时，加入乙腈(1L)搅拌均匀后过滤。滤液加入3mol/L盐酸水溶液(1L),室温搅拌反应8小时，反应完毕后减压蒸馏，除去乙腈，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体192.1g，收率79.6％，纯度93.0％。经核磁共振氢谱验证为目标结构。
3)SS-3的合成
将N-苄基-4-羟基哌啶(SM3)(191.3g，1.00mol)、三乙胺(506.0g，5.00mol)加入到乙腈(1L)中，0℃下，滴加氯甲酸苯酯(469.7g，3.00mol)，控温25～30℃反应2小时，反应完毕后，加入纯化水(5L)，盐酸调PH至2，分液，用二氯甲烷萃取水相2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得中间体SS-3 298.0g，收率95.7％，纯度99.2％。
4)SS-4的合成
将中间体SS-3(280.2g，0.9mol)、邻氨基联苯(84.6g，0.5mol)依次加入到氯仿(2L)中，控温30～35℃反应5小时。反应完毕后，反应液减压浓缩。用二氯甲烷-甲醇混合溶剂重结晶制得中间体SS-4 340.5g，收率97.9％，纯度99.1％。
5)SS-5的合成
将中间体SS-4(309.2g，0.8mol)溶于乙腈(2.5L)中，加6mol/L盐酸调pH至1～2，加入10％钯炭(85.1g)和甲酸铵(50.4g，0.8mol)，于50℃反应2h。反应完毕后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩至剩约200mL，加入2L纯化水，氢氧化钠溶液调pH至11～12，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体SS-5 212.9g，收率89.8％，纯度98.7％。经核磁共振氢谱验证为目标结构。
6)雷芬那辛的合成
将中间体SS-5(148.2g，0.50mol)、SS-2(174.6g，0.55mol)依次加入到氯仿(1L)中，搅拌溶解后，降温至0℃，分批加入NaBH(OAc)3(116.6g，0.55mol)，反应液室温搅拌4小时后，加入1N HCl(400mL)并剧烈搅拌。静置分层，有机相依次用1N NaOH水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙腈重结晶得目标产物雷芬那辛286.0g，收率95.7％，HPLC纯度>98.3％。经核磁共振氢谱验证为目标结构。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种雷芬那辛的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
中间体SS-2的制备：由对氯甲基苯甲酸、4-哌啶甲酰胺与碱在第一溶剂中发生取代反应得到中间体SS-1；中间体SS-1再与甲氨基乙醛缩二甲醇、缩合剂DMTMM在第二溶剂中反应得到中间体SS-2；
中间体SS-5的制备：向加入有N-苄基-4-羟基哌啶和三乙胺的第三溶剂体系中滴加氯甲酸苯酯或对硝基氯甲酸苯酯反应得到中间体SS-3；中间体SS-3再与邻氨基联苯在第四溶剂中反应得到中间体SS-4；中间体SS-4进行脱苄基反应得到中间体SS-5；
雷芬那辛的制备：将中间体SS-5与SS-2加入第六溶剂体系中，分批加入NaBH(OAc)3，在低温搅拌条件下还原胺化，再经后处理得到雷芬那辛；
所述中间体SS-1～SS-5结构式依次为：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体SS-1合成过程中，对氯甲基苯甲酸、4-哌啶甲酰胺与碱的摩尔比为1:(1～2):(1～5)，反应温度为50～82℃。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱为碳酸钾，碳酸铯或碳酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体SS-2合成过程中反应温度为室温；和/或，所述中间体SS-1、甲氨基乙醛缩二甲醇和缩合剂DMTMM按摩尔比为(1～2):(1～2):(1～5)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体SS-3合成过程中，所述N-苄基-4-羟基哌啶、三乙胺与氯甲酸苯酯或对硝基氯甲酸苯酯按摩尔比为1:(2～5):(1～3)；和/或，所述合成过程反应温度在0℃以下。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体SS-4合成过程中，中间体SS-3与邻氨基联苯的摩尔比为1:(0.5～2)。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体SS-5合成过程中，中间体SS-4与甲酸铵在钯/碳的催化作用下脱苄基得到中间体SS-5。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述中间体SS-4、甲酸铵的摩尔比为1:(1～5)；所述合成过程中反应溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇或乙腈中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述雷芬那辛的制备过程中，中间体SS-5、中间体SS-2与NaBH(OAc)3的摩尔比为1:(0.5～2):(0.5～2)；和/或，所述合成过程反应温度在0℃以下。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种；
和/或，所述第二溶剂、第三溶剂、第四溶剂及第六溶剂分别独立地选自二氯甲烷、乙腈或氯仿中的一种或多种。
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