KR101115412B1

KR101115412B1 - 하이드록시클로로퀸의 신규 제조방법

Info

Publication number: KR101115412B1
Application number: KR1020080088070A
Authority: KR
Inventors: 민연식; 조현성; 모길웅
Original assignee: 주식회사 대희화학
Priority date: 2008-09-08
Filing date: 2008-09-08
Publication date: 2012-06-12
Also published as: KR20100029332A; WO2010027150A2; WO2010027150A3

Abstract

본 발명은 4,7-디클로로퀴놀린과 N'에틸-N'β-히드록시에틸-1,4-펜타디아민을 고압하에서 반응시켜 하이드록시클로로퀸을 제조하는 방법을 제공한다.

하이드록시클로로퀸, 말라리아치료제

Description

하이드록시클로로퀸의 신규 제조방법 {New preparation of Hydroxychloroquine}

본 발명은 말라리아 치료제인 하이드록시클로로퀸의 제조방법에 관한 것이다.

하이드록시클로로퀸 (hydroxychloroquine)은, 하기의 화학식1의 구조를 가지며, 그 화학명은2-[[4-[7-클로로-4-퀴놀린일]아미노]펜틸]-에틸아미노]에탄올{2-[[4-[7-chloro-4-quinolinyl]amino]pentyl]-ethylamino]ethanol}로 미국특허US 2,546,658에 최초로 개시되었다. 상기 미국특허에는 하기 화학식2의 4,7-디클로로퀴놀린{4,7-dichloroquinoline}과 화학식 3의 N'에틸-N'β-히드록시에틸-1,4-펜타디아민{N'ethyl-N'β -hydroxyethyl-1,4-pentadiamine}을 포타시움 아이오다이드(KI) 및 페놀 용매 하에 125-130℃, 18시간 이상 반응시켜 조하이드록시클로로퀸(crude hydroxychloroquine)을 제조하고 이에 디포스페이트염을 붙여 하이드록시클로로퀸 디포스페이트염을 35%의 수득율로 얻은 것이 개시되어 있다(반응식 1 참고).

반응식 1

또한 미국특허US 5,314,894 에서는 4,7-디클로로퀴놀린과 (S)-N'에틸-N' β -히드록시에틸-1,4-펜타디아민을 N,N-디이소프로필에틸아민(b.p 127?)과 함께 48 시간 가열환류하여 46%의 수득율로 (S)-(+)-히드록시클로퀸{(S)-(+)-hydroxychloroquine}을 제조하는 방법을 개시하고 있다.

캐나다 특허CA 2,561,987 에서는 4,7-디클로로퀴놀린(2)과 N'에틸-N'b-히드록시에틸-1,4-펜타디이민(3)을 120-130℃, 20-24시간 반응시킨후, 불순물 제거를 용이하게 하기 위하여 반응 생성물에 하기와 같이 보호기를 도입한 후, 보호기를 가수분해시켜 하이드록시클로로퀸을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

(화학식 A, B, C에서 PG 는 protecting group을 의미함)

그러나, 현재까지 공지된 하이드록시클로로퀸 및 그의 산부가염 제조 방법으로는 유독성의 페놀과 같은 용매를 사용하거나 끓는점이 높고 최종생성물과 유사 한 형태의 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 시약을 사용함으로써 산부가염 제조시 부산물의 제거가 어렵다. 또한, 무엇보다 고온에서의 긴 반응시간은 생산비용을 증가시키고 부산물의 생성 증가를 야기하므로, 산업 현장에서는 효율성이 보다 높은 하이드록시클로로퀸 및 디셀페이트염 합성 방법이 요구되고 있다.

따라서, 상기 기술한 여러 가지 단점을 극복하고 높은 순도와 수율을 나타내는 하이드록시클로로퀸의 새로운 합성법 개발이 필요하다.

본 발명의 목적은 촉매 및 반응용매를 사용하지 않고, 압력을 이용하여 반응온도와 반응시간을 현저하게 저하시켜서 부산물의 생성을 억제하며 생산비용을 감소시키는 하이드록시클로로퀸의 신규한 제조방법을 제공하고자 함이다.

본 발명은 압력을 이용하여 하이드록시클로로퀸을 제조하는 신규한 방법에 관한 것으로, 4,7-디클로로퀴놀린과 N'에틸-N' β -히드록시에틸-1,4-펜타디아민을 고압하에서 반응시켜 하기의 화학식1의 하이드록시클로로퀸을 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 1]

즉, 본 발명의 방법은 촉매와 용매를 사용하지 않고 4,7-디클로로퀴놀린과 N'에틸-N' β -히드록시에틸-1,4-펜타디아민을 반응시켜 하이드록시클로로퀸 을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명에서 고압은 대기압보다 1atm(약 1bar) 보다 초과되는 압력을 의미하 며, 5bar 내지 30bar가 바람직하며, 10 내지 20 bar가 보다 바람직하다.

본 발명에서 고압은 질소 가스, 아르곤 가스와 같은 비활성기체 또는 수분(moisture)이 없는 공기(air)에 의한 것이다.

본 발명에서 반응시간은 10시간 이내가 바람직하며, 6시간 이내인 것이 보다 바람직하다.

본 발명에서 반응온도는 다양하게 변화될 수 있으나, 80 내지 150℃가 바람직하며, 100 내지 120 ℃이 보다 바람직하다.

본 발명에서 4,7-디클로로퀴놀린과 N'에틸-N' β -히드록시에틸-1,4-펜타디아민의 반응 몰비는 다양하게 사용할 수 있으나, 1: 1.05 내지1.5 인 것이 바람직하며, 1: 1.05 내지 1.1이 보다 바람직하다.

본 발명은 또한 (a)4,7-디클로로퀴놀린과 N'에틸-N' β -히드록시에틸-1,4-펜타디아민을 고압하에서 반응시켜 하기의 화학식1의 하이드록시클로로퀸을 제조하는 단계 및 (b) (a)단계에서 제조된 하이드록시클로로퀸과 황산(H₂SO₄)을 반응시켜 하이드록시클로로퀸 설페이트를 제조하는 단계를 포함하는 하이드록시클로로퀸 설 페이트 제조방법을 제공한다.

여기서 (a) 단계의 반응 조건은 상기에서 설명한 바와 같다.

본 발명에 따른 하이드록시클로로퀸 제조하는 방법을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 하이드록시클로로퀸 제조방법은 4,7-디클로로퀴놀린과 N'에틸-N' β -히드록시에틸-1,4-펜타디아민을 1: 1.1몰비로 넣고 고압 반응기에 투입하고 질소 압력으로 5bar ~ 20bar 바람직하기로는 10bar~15bar 를 맞춘다. 온도를 4,7-디클로로퀴놀린이 녹을 때까지 80℃에서 30분 동안 교반 후 100℃ ~120℃에서 4시간 내지 6시간 교반 하여 수행한다.

본 발명은 촉매 및 반응용매를 사용하지 않고, 압력을 이용하여 반응온도와 반응시간을 현저하게 저하시켜서 부산물의 생성을 억제하고, 하이드록시클로로퀸을 고순도 고수율로 제조하며, 생산비용을 감소시키는 효과가 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

또한, 이하에서 사용되는 시약은 대희화학에서 직접 제조한 것이거나, Aldrich에서 구입한 것이며, 모든 용매는 삼성정밀화학에서 구입하여 사용하였다.

< 실시예 1> 20 bar 압력을 이용한 하이드록시클로로퀸의 제조

4,7-디클로로퀴놀린10Kg과 N'에틸-N' β -히드록시에틸-1,4-펜타디아민 11.4Kg(1.0eq)을 고압 반응기에 투입하고 질소 가스로 20bar를 충진한 다음 80℃ 에서 30분 동안 교반한 후 100℃ ~ 110℃에서 4시간 교반하였다. 온도를 약 70~80℃로 냉각시킨 후 3N HCl 수용액 30Kg 및 클로로포름 20Kg을 투입한 후 상온으로 냉각시켜 1시간 교반시킨후 정치시켜 수득물을 수층으로, 나머지 부산물을 클로로포름층으로 이동시켰다. 이 과정을 3회 반복하고, 목적하는 화합물이 있는 수층을 수집하였다. 수집한 수층을 다시 2N NaOH 40Kg수용액과 클로로포름 용매로 추출하여 수층을 제거한 다음 활성탄5Kg과 알루미나 5Kg 을 넣고 40℃에서 6시간 교반후 여과하였다. 여과액을 감압농축하고 EDC(Ethylene di chloride) 60Kg을 투입하여 결정화시킨 후, 여과한 후 40℃에서 진공 건조하여 표제의 화합물을 14Kg(수율 78.2%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz): δ(CDCl₃) 7.47(d), 7.92(d), 7.72(d), 7.33(dd)6.38(d), 5.09(d), 3.50~3.80(m), 2.40~2.70(m), 1.50~1.80(m), 1.30(d), 1.00(t)

< 실시예 2> 10 bar 압력을 이용한 하이드록시클로로퀸(화학식1)의 제조

4,7-디클로로퀴놀린 10Kg과 N'에틸-N' β -히드록시에틸-1,4-펜타디아민 11.4Kg(1.0eq)을 고압 반응기에 투입하고 질소 가스로 10bar 충진한 다음 80℃에서 30분 동안 교반 후 100℃ ~ 110℃에서 6시간 교반하였다. 온도를 약 70~80℃로 냉각시킨 후 3N HCl 수용액 30Kg과 클로로포름20Kg을 투입한 후 상온으로 냉각시켜 교반후 정치시켜 수득물을 수층으로, 나머지 부산물을 클로로포름층으로 이동시켰다. 이 과정을 3회 반복하고, 목적하는 화합물이 있는 수층을 수집하였다. 수집한 수층을 다시 2N NaOH 40Kg수용액과 클로로포름 용매 20Kg로 추출하여 수층을 제거한 다음 활성탄5Kg과 알루미나 5Kg 을 넣고 40℃에서 6시간 교반후 여과하였다. 여과액을 감압농축하고 EDC 60Kg 을 투입하여 결정화시킨 후 여과하고 40℃에서 진공 건조하여 표제의 화합물을 14.5g(수율 75.5%)을 수득하였다.

수득된 화합물의 ¹H NMR (500 MHz) 값은 실시예1과 동일하였다.

< 실시예 3> 하이드록시클로로퀸 설페이트의 제조

실시예1에서 제조한 하이드록시클로로퀸 10Kg을 에탄올 100Kg에 녹인후, 10℃로 냉각시킨 후, 그 용액에 진한 황산 1.58Kg(1.0eq)을 에탄올 50Kg에 녹인 용액을 천천히 첨가시키면서 12시간 교반하였다. 이후 여과하여 백색의 표제의 화합물을 11.0Kg(85.2%) 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz): δ(D₂O) 8.08(d), 7.95(d), 7.53(d), 7.35(dd) 6.64(d), 3.94(d), 3.60~3.70(m), 2.90~3.30(m), 1.50~1.80(m), 1.23(d), 1.09(t)

< 실시예 4> 하이드록시클로로퀸 설페이트의 제조

실시예1에서 제조한 하이드록시클로로퀸 10Kg을 에틸아세테이트 100Kg에 녹인 후, 30℃ 에서 그 용액에 진한 황산 1.58Kg(1.0eq)을 에틸아세테이트 50Kg에 녹인 용액을 천천히 첨가시키면서 교반하였다. 이후, 0℃에서 12시간 교반한 후 여과하여 백색의 표제의 화합물 10.0Kg(77.5%) 수득하였다.

수득된 화합물의 ¹H NMR (500 MHz) 값은 실시예3과 동일하였다.

Claims

4,7-디클로로퀴놀린과 N'에틸-N' β -히드록시에틸-1,4-펜타디아민을 5bar 내지 30bar의 고압하에서 반응시켜 하기의 화학식1의 하이드록시클로로퀸을 제조하는 방법.

[화학식 1]
제1항에 있어서, 촉매와 용매의 부존재하에서 반응이 진행되는 제조방법.
삭제
제 1항에 있어서, 고압이 10bar 내지 20bar인 제조방법.
제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 5bar 내지 30bar의 고압은 질소가스, 아르곤 가스 또는 수분이 없는 공기(air)에 의한 것인 제조방법.
제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반응시간이 6시간 이내인 제조방법.
제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반응온도가 100 내지 120 ℃인 제조방법.
(a)4,7-디클로로퀴놀린과 N'에틸-N' β -히드록시에틸-1,4-펜타디아민을 5bar 내지 30bar의 고압의 질소 가스하에서 반응시켜 하기의 화학식1의 하이드록시클로로퀸을 제조하는 단계 및 (b) (a)단계에서 제조된 하이드록시클로로퀸과 황산(H₂SO₄)을 반응시켜 하이드록시클로로퀸 설페이트를 제조하는 단계를 포함하는 하이드록시클로로퀸 설페이트 제조방법.

[화학식 1]
삭제
제 8항에 있어서, 고압이 10bar 내지 20bar인 제조방법.
제8항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 5bar 내지 30bar의 고압은 질소가스, 아르곤 가스 또는 수분이 없는 공기(air)에 의한 것인 제조방법.