CN114685510A - 一种托法替布中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种托法替布中间体IV及其制备方法，通过在惰性气体保护下，在有机溶剂中，将托法替布中间体II和托法替布中间体III在无机碱的存在下进行缩合反应，制备得到托法替布中间体Ⅳ；中间体IV还可以通过在酸和钯碳催化下氢化，后与氰基乙酸乙酯进行氨基化反应得到托法替布。本发明提供的制备方法简单易行，反应条件温和，生产过程稳定，经济环保，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及托法替布的合成，特别涉及一种托法替布中间体IV及其制备方法。
发明背景
托法替布是由美国辉瑞制药公司开发的一种治疗类风湿关节炎药物。商品名Xeljanz，是一种Janus激酶抑制剂，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。2012年11月6日，美国食品药品管理局(FDA)和辉瑞公司联合宣布，枸椽酸托法替布获准用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。Xeljanz可作为单一治疗或与氨甲喋呤或其他非生物疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)联合使用。其结构式如下：
目前报道托法替布的合成方法有很多，其中化合物专利CN 1729192公开托法替布的合成方法，具体合成路线如下：
该方法将(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺及其盐与4-氯吡咯并嘧啶对接耦合，再还原，最后酰化得到托法替布，其中耦合步骤需要加热回流90小时，收率为54％。该工艺反应时间长且收率低，大大限制了规模化生产。
之后辉瑞公司申请专利CN101233138(WO 2007012953)提供了两种合成托法替布的合成路线，该路线是在化合物专利路线的基础上进行改进，分别以4-氯-7H吡咯[2,3-d]嘧啶和2,4-二氯-7H吡咯[2,3-d]嘧啶为原料经取代、氢化、胺酯交换和成盐过程，制备得到枸椽酸托法替布，具体过程如下：
路线一：
路线二：
该专利路线一在缩合步骤中使用(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺二-对甲苯酰基-L-酒石酸盐参与反应，反应温度为95-105℃。而对甲苯酰基-L-酒石酸与碳酸钾在高温下容易分解生成二氧化碳，这在放大生产中会有较大的安全隐患；另外7位氮上没有进行保护，反应过程中有杂质生成，导致产物质量下降。
该专利路线二在7位氮上使用了对甲苯磺酰基进行保护，在缩合反应结束后，需要分两步完成脱保护，并且在脱对甲苯磺酰基时需要使用强碱，该反应步骤繁琐，增加了成本和反应周期，不适合商业化生产。
专利WO2014102826公开一种托法替布的制备方法，该方法是以2,4-二氯-7-[(4-甲苯)磺酰基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶和(3R,4R)-(1-三苯甲基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺为起始原料进行缩合反应，之后两步水解反应和一步氢化还原反应得到托法替布中间体，最后经过胺酯交换和成盐过程，制备得到枸椽酸托法替布，具体过程如下：
该反应起始物料中2,4-二氯-7-[(4-甲苯)磺酰基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶2位使用氯，7位使用对甲苯磺酸基进行保护，(3R,4R)-(1-三苯甲基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺使用三苯甲基进行保护，进行缩合反应之后，需要经历3步脱保护反应，反应步骤繁琐，增加了成本和反应周期，不适合商业化生产。
中国专利CN108358930A公开一种托法替布的制备方法，以4-氯-7-吡咯并[2,3-d]嘧啶、(Boc)2O、(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐为原料，经氨基保护反应、缩合反应、脱苄基反应、氨基化反应和脱保护反应得到托法替布，具体过程如下：
该反应不能同时脱掉苄基和BOC保护基团，需要增加反应步骤，也增加了反应周期；另外缩合反应的温度在80℃左右进行，由于对甲苯酰基-L-酒石酸在高温下容易分解成二氧化碳，这在放大生产中会有较大的安全隐患，因此该工艺不适合商业化生产。
文献报道了托法替布及其关键中间体的合成方法，但这些方法存在反应时间过长、反应步骤繁琐、收率低、副反应较多、存在安全隐患等问题，急需开发一种路线简短、操作简便，适合规模化生产的制备方法。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种托法替布关键中间体、制备方法及其使用该中间体制备托法替布的方法，本发明提供的托法替布中间体合成工艺路线简单易行，反应条件温和，生产过程稳定，经济环保，适合大规模工业化生产。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种托法替布中间体IV，其结构如下：
该托法替布中间体IV通过如下步骤进行制备：在惰性气体保护下，在有机溶剂中，将托法替布中间体II和托法替布中间体III在无机碱的存在下进行缩合反应，制备得到托法替布中间体Ⅳ；反应式如下：
优选地，所述有机性溶剂选自乙腈、二氧六环、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇的一种或其组合；
进一步优选地，所述有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
优选地，所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、碳酸钙、碳酸氢钙；
进一步优选地，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
优选地，所述缩合反应温度为20～50℃；进一步优选为25-40℃；
优选地，所述缩合反应时间为5-30小时；优选为10-20小时；
优选地，所述托法替布中间体II、托法替布中间体III和无机碱的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～4.0；托法替布中间体II与有机溶剂的质量体积比为3:1～6:1。
本发明另外提供了一种通过托法替布中间体Ⅳ制备托法替布的方法，避免了7位保护基需要单独工艺步骤的操作，具有路线缩短、收率提高、操作简化、适合大规模工业化生产的特点；该方法包括如下步骤：
1)将托法替布中间体IV溶解在有机溶剂1中，在酸和钯碳催化下通入氢气，进行脱保护反应得到式V化合物；
2)再将托法替布中间体V与氰基乙酸乙酯在有机溶剂2中，在DBU催化下，进行氨基化反应得到托法替布；
反应式如下：
优选地，所述有机溶剂1和有机溶剂2各自独立选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、水、乙腈、四氢呋喃、二氧六环的一种或多种；有机溶剂1和有机溶剂2可以相同也可以不同；所述的酸选自盐酸、硫酸、甲酸和磷酸的一种或多种。
优选地，所述步骤1)的反应的温度为20-50℃，反应时间为1～10小时；
优选地，所述步骤2)的反应温度为10-30℃，所述反应时间为10-30小时；
本发明相对现有技术所取得的有益技术效果：
1.通过引入托法替布中间体Ⅳ，不需要额外增加脱保护基过程，在合成过程中反应条件温和，不需要高温条件且反应时间短，所得产物杂质含量少，纯化方法简便。
2.托法替布中间体IV再经还原、氨基化反应得到托法替布，合成过路线简化，各中间体质量易于控制，总收率提高，更加的经济环保，适合于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更佳清楚明白，以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。文中所述的较佳实施例与材料仅作示范之用。
实施例1：
步骤1：
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入中间体I2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶(30.0g)，甲苯(300mL)，DMAP(0.5g)，DIPEA(24.75g)，氮气置换。将Boc2O(38.0g)溶于甲苯20ml中，于0-20℃滴加至三口烧瓶中，滴加完成后在20-30℃搅拌反应3小时，依次向反应液中加入300ml甲苯，5％盐酸水溶液(300ml)，分出有机相，用水(300mL)洗涤一次，有机相置换成正庚烷、析晶，过滤、减压干燥，得到中间体II重量43.84g，纯度99.0％，收率95.3％。
步骤2：
向反应瓶中依次加入中间体III盐酸盐(100.0g)，K2CO3(82.5g)，DMSO(500mL)，在20-30℃下搅拌2h，加入中间体II(99.0g)，升温至30-40℃反应15-20h，反应完成后依次加入甲苯(500mL)、水(1.0L)，水相使用甲苯(500mL)萃取两次，合并有机相使用水(2L)洗涤两次，将有机相溶剂置换成乙醇，置换过程中的大量固体析出，过滤后干燥，得到中间体IV重量134.3g，纯度98.9％，收率83.2％。熔点：145-146℃，MS(EI)m/z 4670.2[M+H]。1H NMR(DMSO,400MHz)δ7.45(1H,d),7.32(4H,m),7.24(1H,d),6.83(1H,d),5.04(1H,d),3.48(5H,m),2.82(1H,dd),2.67(1H,d),2.55(1H,d),2.10(2H,t),2.58(11H,m),0.85(3H,d)。
步骤3：
向反应瓶中依次加入中间体IV(200.0g)，甲醇(800mL)，盐酸(50mL)，Pd/C(20g)，在氢气压力0.3MPa，温度40-50℃反应4-6小时，过滤回收Pd/C，水相用NaOH溶液调pH至10，加入2-甲基四氢呋喃(1L)萃取分层，有机相使用甲苯进行置换，置换过程中析出大量固体，过滤干燥后得到中间体V重量96.5g，纯度99.41％，收率92.7％。
步骤4：
向反应瓶中依次加入中间体V(60.0g)，甲醇(300ml)、中间体VI(110.7g)，DBU(111.7g)，加料完成后在20-30℃反应15-25小时，反应完成后过滤，滤饼用30ml甲醇淋洗，固体减压干燥得白色或类白色中间体VII，重量75.1g，纯度97.34％，收率98.3％。
步骤5：
向反应瓶中依次加入中间体VII(50g)、水(100ml)、无水柠檬酸(36.9g)，加热升温至70-80℃，反应1-2小时，降温至10-20℃，降温过程中有大量固体析出，过滤，固体减压干燥，得白色固体枸椽酸托法替布71.3g，收率88.3％，纯度99.6％
实施例2：
步骤1：
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入中间体I2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶(30.0g)，甲苯(300mL)，DMAP(0.5g)，DIPEA(24.75g)，氮气置换。将Boc2O(45.3g)溶于甲苯20ml中，于0-20℃滴加至三口烧瓶中，滴加完成后在20-30℃搅拌反应3小时，依次向反应液中加入300ml甲苯，5％柠檬酸水溶液(300ml)，分出有机相，用水(300mL)洗涤一次，有机相置换成正庚烷、析晶，过滤、减压干燥，得到中间体II重量43.15g，纯度98.5％，收率93.8％。
步骤2：
向反应瓶中依次加入中间体III(100.0g)，KHCO3(137.5g)，DMF(500mL)，在20-30℃下搅拌2h，加入中间体II(99.0g)，升温至30-40℃反应10-15h，反应完成后依次加入甲苯(500mL)、水(1.0L)，水相使用甲苯(500mL)萃取两次，合并有机相使用水(2L)洗涤两次，将有机相溶剂置换成乙醇，置换过程中的大量固体析出，过滤后干燥，得到中间体IV重量130.4g，纯度99.2％，收率80.8％。
步骤3：
向反应瓶中依次加入中间体IV(200.0g)，异丙醇(800mL)，盐酸(100mL)，Pd/C(20g)，在氢气压力0.3MPa，温度40-50℃反应6-8小时，过滤回收Pd/C，水相用NaOH溶液调pH至10，加入2-甲基四氢呋喃(2L)萃取分层，有机相使用甲苯进行置换，置换过程中析出大量固体，过滤干燥后得到中间体V重量93.7g，纯度99.39％，收率89.7％。
步骤4：
向反应瓶中依次加入中间体V(60.0g)，无水乙醇(300ml)、中间体VI(110.7g)，DBU(111.7g)，加料完成后在20-30℃反应20-30小时，反应完成后过滤，滤饼用30ml无水乙醇淋洗，固体减压干燥，得白色或类白色中间体VII重量76.26g，纯度97.34％，收率99.8％。
步骤5：
向反应瓶中依次加入中间体VII(50g)、异丙醇(250ml)、无水柠檬酸(36.9g)，加热升温至70-80℃，反应1-2小时，降温至10-20℃，降温过程中有大量固体析出，过滤，固体减压干燥，得白色固体枸椽酸托法替布73.3g，纯度99.4％，收率90.7％。
实施例3：
步骤1：
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入中间体I(30.0g)，四氢呋喃(300mL)，DMAP(0.5g)，TEA(18.6g)，氮气置换。将Boc2O(39.7g)溶于甲苯20ml中，于10-30℃滴加至三口烧瓶中，滴加完成后在20-30℃搅拌反应3小时，依次向反应液中加入300ml甲苯，5％硫酸水溶液(300ml)，分出有机相，用水(300mL)洗涤一次，有机相置换成正己烷、析晶，过滤、减压干燥，得到中间体II重量42.60g，纯度98.9％，收率92.6％。
步骤2：
向反应瓶中依次加入中间体III(100.0g)，Na2CO3(121.6g)，乙腈(500mL)，在20-30℃下搅拌2h，加入中间体II(99.0g)，升温至30-40℃反应15-20h，反应完成后依次加入甲苯(500mL)、水(1.0L)，水相使用甲苯(500mL)萃取两次，合并有机相使用水(2L)洗涤两次，将有机相溶剂置换成乙醇，置换过程中的大量固体析出，过滤后干燥，得到中间体IV重量134.4g，纯度99.3％，收率83.3％。
步骤3：
向反应瓶中依次加入中间体IV(200.0g)，乙醇(800mL)，盐酸(100mL)，Pd/C(20g)，在氢气压力0.2MPa，温度50-60℃反应3-5小时，过滤回收Pd/C，水相用NaOH溶液调pH至10，加入2-甲基四氢呋喃(2L)萃取分层，有机相使用甲苯进行置换，置换过程中析出大量固体，过滤干燥后得到中间体V重量97.3g，纯度99.5％，收率93.1％。
步骤4：
向反应瓶中依次加入中间体V(60.0g)，异丙醇(300ml)、中间体VI(110.7g)，DBU(111.7g)，加料完成后在20-30℃反应20-30小时，反应完成后过滤，滤饼用30ml无水乙醇淋洗，固体减压干燥，得白色或类白色中间体VII重量76.0g，纯度97.8％，收率99.5％。
步骤5：
向反应瓶中依次加入中间体VII(50g)、乙醇(250ml)、无水柠檬酸(36.9g)，加热升温至60-70℃，反应1-2小时，降温至5-15℃，降温过程中有大量固体析出，过滤，固体减压干燥，得白色固体枸椽酸托法替布74.2g，纯度99.5％，收率91.8％。
需要说明的是，以上所述实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。
Claims (9)
1.一种托法替布中间体Ⅳ，其结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的托法替布中间体Ⅳ，其特征在于，所述中间体Ⅳ制备方法包括如下步骤：在惰性气体保护下，在有机溶剂中，将托法替布中间体II和托法替布中间体III在无机碱的存在下进行缩合反应，制备得到托法替布中间体Ⅳ；
反应式如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、二氧六环、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和甲醇一种或其组合；优选为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、碳酸钙、碳酸氢钙；优选为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应温度为20～50℃，优选为25～40℃；缩合反应时间为5～30小时，优选为10～20小时。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述托法替布中间体II、托法替布中间体III和无机碱的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～4.0；托法替布中间体II与有机溶剂的质量体积比为3:1～6:1。
7.一种制备托法替布的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)将权利要求1所述的托法替布中间体IV溶解在有机溶剂1中，在酸和钯碳催化下通入氢气，进行脱保护反应得到托法替布中间体V；
2)再将托法替布中间体V与氰基乙酸乙酯在有机溶剂2中，在DBU催化下，进行氨基化反应得到托法替布；
反应式如下：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂1和有机溶剂2各自独立选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、水、乙腈、四氢呋喃和二氧六环的一种或多种，有机溶剂1和有机溶剂2可以相同也可以不相同；所述的酸选自盐酸、硫酸、甲酸和磷酸的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的反应的温度20-50℃，反应时间为1～10小时；步骤2)的反应温度10-30℃，反应时间10-30小时。
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