KR20190099492A - 3-치환된 5-아미노-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 화합물의 제조 방법 - Google Patents
3-치환된 5-아미노-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 화합물의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190099492A KR20190099492A KR1020197021399A KR20197021399A KR20190099492A KR 20190099492 A KR20190099492 A KR 20190099492A KR 1020197021399 A KR1020197021399 A KR 1020197021399A KR 20197021399 A KR20197021399 A KR 20197021399A KR 20190099492 A KR20190099492 A KR 20190099492A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- solvent
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- -1 3-substituted 5-amino-6H-thiazolo [4,5-d] pyrimidine-2,7-dione compound Chemical class 0.000 title description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 142
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 26
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 18
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 14
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 11
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229940075963 (-)- camphor Drugs 0.000 claims description 6
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 6
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 claims description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 6
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- MDTJPQIKAOCNPC-BFPLXYTGSA-N [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]propyl] acetate 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.C(C)(=O)O[C@@H](CC)[C@H]1O[C@H]([C@@H](C1)O)N1C(SC2=C1N=C(N=C2)N)=O MDTJPQIKAOCNPC-BFPLXYTGSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 abstract 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 9
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 4
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N Methylcyclohexane Natural products CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical group [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 3
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 3
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical group [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical class CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDWRPBIUDIYAOX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3,4-dihydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1SC(=O)N2 YDWRPBIUDIYAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGLJYFPRPQWKTN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC=C2SC(=O)NC2=N1 CGLJYFPRPQWKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNXDVOZROEQPB-LCVSCUNMSA-N CC[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C[C@@H](O)C(OC(C)=O)O1 Chemical compound CC[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C[C@@H](O)C(OC(C)=O)O1 BDNXDVOZROEQPB-LCVSCUNMSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- OJEUDXXMKNXHST-JDVQERKKSA-N [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]propyl] acetate Chemical compound CC[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](O1)N1C(=O)SC2=CN=C(N)N=C12 OJEUDXXMKNXHST-JDVQERKKSA-N 0.000 description 1
- GDTPRRWYKUPSGS-KZWBYHQPSA-N [(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-acetyloxypropyl]-2-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](O1)N1C(=O)SC2=CN=C(N)N=C12 GDTPRRWYKUPSGS-KZWBYHQPSA-N 0.000 description 1
- BXOLBJUMJPAVPB-CMOBGSAGSA-N [(3R,5S)-2-acetyloxy-5-(1-acetyloxypropyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound CCC(OC(C)=O)[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)C(OC(C)=O)O1 BXOLBJUMJPAVPB-CMOBGSAGSA-N 0.000 description 1
- FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003883 substance clean up Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
본 발명은 B형 간염의 감염과 관련된 환자의 바이러스성 질환 또는 B형 간염에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 하기 화학식 Ia의 화합물, 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1- 6알킬이고;
R2는 H 또는 하이드록시이다.
화학식 I의 화합물의 합성 접근법은 WO 2016091698에 개시되어 있으나, 하기 문제들에 기인하여 상업적 제조 방법에 적합하지 않다:
(a) 전체 수율이 매우 낮음(0.2 내지 0.5%);
(b) 컬럼 정제가 3개의 중간체, 예컨대 (1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥소l-5-일]프로판-1-올, [(3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-3-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]아세테이트 및 [(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일]아세테이트를 필요로 함; 및
(c) 최종 화합물을 위한 효율적인 단리 및 정제 방법이 없고, 현행 제조 방법은 화학식 I의 화합물의 저조한 결정성에 기인하여 고품질의 최종 화합물의 수득을 위해서는 분취 HPLC에 의존하여야 함.
상기 문제들을 근거로 하여, 이에 따라 본 발명의 하나의 목적은 기술적 규모에 적용될 수 있는 효율적인 합성 접근법을 밝히는 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 하기 화학식 XV 및/또는 XVa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 XV]
[화학식 XVa]
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 하이드록시이다.
화학식 XV 및 XVa의 화합물은 본원에 기재되는 화학식 I 또는 Ia의 약학적 활성 화합물의 합성 및 제조에서 주요한 중간체이다.
화학식 I의 화합물의 제조에 대한 고도로 단축된 제조 방법에 기인하여, 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물의 직접적 단리는 상기 반응 혼합물로부터 자유로운 단리이기에 직접적 결정화를 야기하지 않는다. 화학식 XV의 화합물의 형성은 화합물 정제 및 단리에 실용적이고 효율적인 방법인 것으로 검증되었다.
본원에 사용되는 용어 "C1- 6알킬"은 1 내지 6개, 특히 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸 및 tert-부틸 등을 지칭한다. 특히, C1- 6알킬은 메틸 또는 에틸이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 지칭한다.
용어 "거울상 이성질체"는 서로 중첩 불가능한 거울상인 화합물의 2개 입체 이성질체 화합물을 지칭한다.
용어 "부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고 적합한 비독성 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 산-부가 염은, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도되는 것, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산 및 푸마르산 등으로부터 유도되는 것을 포함한다. 염기-부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드로부터 유도되는 것을 포함한다. 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 얻기 위한 약학적 화합물의 염으로의 화학적 개질은 당업자에게 주지되어 있다. 이는 예를 들어, 문헌[Bastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435]; 또는 문헌[Ansel, H., et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 기재되어 있다.
약어
MeCN: 아세토니트릴
API: 활성 약학 성분
BSA: N,O-비스(트라이메틸실릴)트라이플루오로아세트아미드
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
eq: 당량
IPA: iso-프로판올
IPAc: iso-프로필 아세테이트
EtOAc 또는 EA: 에틸 아세테이트
MeCy2N: N,N-다이사이클로헥실메틸아민
2-MeTHF: 2-메틸테트라하이드로퓨란
MSA: 메탄설폰산
MTBE: 메틸 tert-부틸 에터
NMM: N-메틸모르폴린
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
TMPH: 테트라메틸 피페리딘 하이드라이드
v/v: 부피비
중량%: 중량 백분율
본 발명은 하기 반응식 1에 요약된 화학식 X의 화합물 및 하기 반응식 2에 요약된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[반응식 1]
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
상기 합성은 하기 단계 중 하나 이상을 포함한다:
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 하기 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계;
(d) 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계;
(e) 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계;
(f) 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계;
(g) 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계;
(h) 하기 화학식 X의 화합물을 형성하는 단계;
(i) 하기 화학식 XII의 화합물을 형성하는 단계;
(j) 하기 화학식 I의 화합물의 가수분해를 통해 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
(k) 하기 화학식 XV의 화합물을 형성하는 단계; 및
(l) 하기 화학식 XV의 화합물로부터의 해리를 통해 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I]
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 VI]
[화학식 VII]
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
[화학식 X]
[화학식 XII]
[화학식 XV]
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 하이드록시이고;
상기 산은 D-글루탐산, L-만델산, 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산, 마뇨산, 말론산, 글루타르산, 옥살산, 푸마르산, 숙신산, 4-아미노벤조산, 2,5-다이하이드록시벤조산, L-말산, 살리실산, 말레산, (1S,3R)-(-)-캄퍼산, 파모산, 점액산, 팔미트산, 올레산 및 락토바이오닉산으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 Ia의 화합물이 라세미 출발 물질에 의해 반응식 1과 유사하게 합성될 수 있는 것이다.
본 발명의 제조 단계의 상세한 설명은 하기와 같다.
단계 (a): 화학식 III의 화합물의 형성
화학식 III의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재하에 설폰화 시약에 의해 합성된다.
상기 적합한 용매는 DCM, CHCl3, 벤젠, THF, 2-MeTHF, 플루오로벤젠, 피리딘, 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 톨루엔이다.
상기 적합한 염기는, TEA, DIPEA, TMPH, MeCy2N, NMM, 피리딘, K2CO3, Na2CO3 및 Cs2CO3으로부터 선택되고, 특히 적합한 염기는 피리딘이다.
상기 설폰화 시약은 알킬설폰산 무수물, 알킬설폰산 클로라이드, 알릴설폰산 무수물 및 아릴설폰산 클로라이드, 특히 메탄설폰산 무수물, 4-메틸벤젠설폰산 무수물 및 Tf2O로부터 선택되고, 특히 적합한 설폰화 시약은 Tf2O로부터 선택된다.
반응은 -40 내지 25℃, 특히 0 내지 10℃에서 수행된다.
단계 (b): 화학식 IV의 화합물의 형성
화학식 IV의 화합물은 적합한 용매 중 환원성 시약에 의해 합성된다.
상기 적합한 용매는 벤젠, THF, 2-MeTHF, 플루오로벤젠, 자일렌 및 톨루엔으로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 톨루엔이다.
상기 환원성 시약은 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 테트라알킬 암모늄 보로하이드라이드(예컨대 nBu4NBH4), LAH, 레드-Al, Pd/C 및 레이니 니켈(수소화)로부터 선택되고, 특히 환원성 시약은 nBu4NBH4이다.
반응은 -20 내지 100℃, 특히 65 내지 75℃에서 수행된다.
본 발명에서, 톨루엔은 단계 (a) 및 (b)를 단축시키기 위한 용매로서 사용된다. 톨루엔 용액 중 화학식 III의 화합물의 Bu4NBH4로의 첨가 절차는 높은 수율로 부생성물이 적게 단계 (b)의 반응 온도를 조절하기에 용이하도록 설계된다.
단계 (c): 화학식 V의 화합물의 형성
화학식 V의 화합물은 적합한 산 및 적합한 용매의 존재하에 합성된다.
상기 적합한 용매는 물, 메탄올과 물의 혼합물, 에탄올과 물의 혼합물 및 CAN과 물의 혼합물로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 메탄올과 물의 혼합물이다.
상기 적합한 산은 HCl, H2SO4, H3PO4, MSA, TFA, HCOOH, 아세트산 및 루이스 산(예컨대 요오드)으로부터 선택되고, 특히 적합한 산은 H2SO4이다.
반응은 -5 내지 50℃, 특히 5 내지 15℃에서 수행된다.
단계 (d): 화학식 VI의 화합물의 형성
화학식 VI의 화합물은 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매 중 적합한 아실화 시약 및 촉매에 의해 합성된다.
상기 적합한 아실화 시약은 알킬아실 무수물, 알킬아실 클로라이드, 아릴아실 클로라이드, 특히 iso-부티릴 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 메틸벤조일 클로라이드 및 벤조일 클로라이드로부터 선택되고, 특히 적합한 아실화 시약은 벤조일 클로라이드이다. 아실화 시약의 양은 1.0 내지 2.0 당량, 특히 1.4 내지 1.5 당량이다.
상기 적합한 촉매는 DMAP, MgCl2 및 Bu2SnO로부터 선택되고, 특히 적합한 촉매는 Bu2SnO이다. 촉매의 양은 0.001 내지 0.2 당량, 특히 0.05 당량이다.
선행기술(예를 들어 문헌[Carbohydrate Research; 261 (1994); 149-156])에서, 피리딘은 고도로 독성이고 후처리가 어려운 용매로서 사용된다. 본 단계에서 사용되는 DCM은 규모 확대에 있어서 보다 환경 무해성이고 공정 친화적이다.
촉매 선택은 단계 (d)에서 높은 전환율 및 높은 선택성을 성취하는데 매우 중요하다. 단지 염기, 예컨대 TEA가 본 단계에 존재하는 경우, 반응은 낮은 전환율 및 저조한 선택성(목적하는 생성물:비스-보호된 부생성물 = 11:1)을 야기할 것이다. 촉매로서 DMAP는 전환율을 향상시키지만(90% 초과), 저조한 선택성(목적하는 생성물:비스-보호된 부생성물 = 3:2)가 여전히 예상된다. 놀랍게도, 촉매로서 사용되는 Bu2SnO가 거의 완전한 전환률과 함께 상당히 증가된 선택성(목적하는 생성물:비스-보호된 부생성물 > 97:3)을 성취하는 것으로 밝혀졌다.
상기 적합한 용매는 DCM, CHCl3, THF, 2-MeTHF, 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 DCM이다.
상기 적합한 염기는 TEA, DIPEA, NMM, 피리딘, Na2CO3 및 K2CO3으로부터 선택되고, 특히 적합한 염기는 DCM이다.
상기 반응은 -20 내지 45℃, 특히 0 내지 10℃에서 수행된다.
단계 (e): 화학식 VII의 화합물의 형성
화학식 VII의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 설폰화 시약 및 적합한 염기의 존재하에 합성된다.
상기 설폰화 시약은 알킬설폰산 무수물, 알킬설폰산 클로라이드, 아릴설폰산 무수물 및 아릴설폰산 클로라이드, 특히 메탄설폰산 무수물, 4-메틸벤젠설폰산 무수물, MsCl 및 Tf2O로부터 선택되고, 특히 설폰화 시약은 MsCl이다.
상기 적합한 용매는 DCM, CHCl3, 벤젠, THF, 2-MeTHF, 플루오로벤젠, 피리딘 및 톨루엔으로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 톨루엔으로부터 선택된다.
상기 적합한 염기는 TEA, DIPEA, TMPH, MeCy2N, NMM, 피리딘, K2CO3, Na2CO3 및 Cs2CO3으로부터 선택되고, 특히 적합한 염기는 TEA로부터 선택된다.
상기 반응은 -10 내지 25℃, 특히 0 내지 5℃에서 수행된다.
단계 (f): 화학식 VIII의 화합물의 형성
화학식 VIII의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재하에 합성된다.
상기 적합한 염기는 NaOH, KOH, MeONa, MeOK, t-BuOK 및 t-BuONa로부터 선택되고, 특히 적합한 염기는 MeONa이다.
상기 적합한 용매는 DCM과 메탄올의 혼합물, DCM과 에탄올의 혼합물 및 THF와 메탄올의 혼합물로부터 선택되고, 특히 용매는 DCM과 메탄올의 혼합물이다.
상기 반응은 -10 내지 25℃, 특히 10 내지 15℃에서 수행된다.
단계 (g): 화학식 IX의 화합물의 형성
화학식 IX의 화합물은 적합한 그리냐르(Grignard) 시약의 존재하에 촉매에 의해 합성된다.
상기 그리냐르 시약은 MeMgCl, MeMgBr 및 MeMgI로부터 선택되고, 특히 그리냐르 시약은 MeMgCl이다. 상기 그리냐르 시약은 -70 내지 30℃, 특히 -5 내지 0℃의 온도에서 첨가된다.
상기 적합한 촉매는 CuCl, CuI 및 CuBr로부터 선택되고, 특히 적합한 촉매는 CuCl이고, 0.05 내지 0.5 당량, 특히 0.05 당량의 양으로 선택된다.
단계 (h): 화학식 X의 화합물의 합성
화학식 X의 화합물은 아실화 시약의 존재하에 용매 중 적합한 산에 의해 합성된다.
상기 적합한 아실화 시약은 알킬아실 무수물, 알킬아실 클로라이드 및 아릴아실 클로라이드, 특히 AcCl 및 Ac2O로부터 선택되고, 특히 적합한 아실화 시약은 Ac2O이다.
상기 산은 TfOH, MSA, TFA, H2SO4 및 AcOH와 H2SO4의 혼합물로부터 선택되고, 특히 산은 AcOH와 H2SO4의 혼합물이고, 이는 AcOH 중 1 내지 10 중량%의 H2SO4, 특히 AcOH 용액 중 4 중량%의 H2SO4이다.
상기 용액은 DCM, CHCl3, 2-MeTHF, 톨루엔, IPAc 및 EtOAc로부터 선택되고, 특히 용액은 EtOAc이다.
상기 반응은 -10 내지 50℃, 특히 0 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
선행기술(예를 들어 US 2016/0194350)에서는, 상기 전환이 2개-단계 과정을 통해 성취되었다. 제1 단계는 비보호된 제2 알콜의 보호이고, 제2 단계는 비스-알콜의 탈보호에 이은 아세틸 기에 의한 제자리(in-situ) 보호이다. 본 발명의 단계 (h)에서 용매로서 사용되는 EtOAc는 놀랍게도, 상기 문제를 해결하고, 보다 깔끔한 반응 및 용이한 후처리를 야기한다.
단계 (i): 화학식 XII의 화합물의 형성
화학식 XII의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 산의 존재하에 합성된다.
상기 적합한 루이스 산은 TMSOTf, TMSI 및 HI로부터 선택되고, 특히 산은 TMSOTf이고, 0.05 내지 1.2 당량, 특히 0.05 당량의 양이다.
상기 적합한 용매는 DCM, CHCl3, 벤젠, THF, 2-MeTHF, 플루오로벤젠, 자일렌, 2,4-다이옥산 및 톨루엔으로부터 선택되고, 특히 용매는 톨루엔이다.
단계 (j): 화학식 I의 화합물의 가수분해를 통한 화학식 I의 화합물의 형성
화학식 I의 화합물은 적합한 용액 중 적합한 염기의 존재하에 상간 이동 촉매에 의하거나 의함 없이 합성된다.
상기 적합한 염기는 NaOH, KOH, MeONa, MeOK, K2CO3 및 NH3ㆍH2O로부터 선택되고, 특히 염기는 K2CO3이다.
상기 반응은 메탄올, 에탄올, 메탄올과 에탄올의 혼합물, THF와 메탄올의 혼합물 및 2-MeTHF와 메탄올의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에서 수행되고, 특히 상기 용매는 2-MeTHF와 메탄올의 혼합물로부터 선택된다. 혼합물의 비는 2-MeTHF 대 메탄올 1:1, 1:2, 1: 5, 1: 10, 10:1, 5:1 및 2:1로부터 선택되고, 특히 혼합물의 비는 5:1이다.
상간 이동 촉매는 PEG-200, PEG-400 및 PEG-600으로부터 선택되고, 특히 상간 이동 촉매는 PEG-400이다.
상기 반응은 0 내지 45℃, 특히 25 내지 35℃에서 수행된다.
단계 (k): 화학식
XV의
화합물의 형성
화학식 XV의 화합물은 적합한 유기 용매 중 적합한 산의 존재하에 합성된다.
상기 적합한 산은 D-글루탐산, L-만델산, 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산, 마뇨산, 말론산, 글루타르산, 옥살산, 푸마르산, 숙신산, 4-아미노벤조산, 2,5-다이하이드록시벤조산, L-말산, 살리실산, 말레산, (1S,3R)-(-)-캄퍼산, 파모산, 점액산, 팔미트산, 올레산 및 락토바이오닉산, 특히 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산 및 2,5-다이하이드록시벤조산으로부터 선택되고, 보다 특히 적합한 산은 시트르산이다.
상기 적합한 용매는 MeOH, EtOH, n-프로판올, IPA, MeCN, 아세톤, THF 및 톨루엔으로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 MeCN이다. 화학식 XV의 순도를 향상시키기 위해, 첨가제가 상기 용매에 첨가될 수 있되, 첨가제는 0.005 내지 0.015, 특히 0.005의 용매 대비 부피비(V물/V용매)에 의한 물이다.
단계 (k)는 순도를 향상시킴에 있어서 전체 과정에서 매우 중요하다. 본 발명에서, 단계 (h), (i) 및 (j)는 고체 단리 없이 단축된다. 화학식 I의 미정제 화합물의 전형적인 순도는 약 75 내지 90%이다. 상이한 순도 및 단리 방법이 시도되었다. 화학식 I의 미정제 화합물의 직접적인 결정화는 침전이 없거나, 낮은 수율로 침전을 생성하는 다양한 조건하에 시도되었다. 미정제 화합물의 순도를 90 내지 95%로 상승시키기 위한 실리카겔 컬럼 정제에 이은 결정화는 허용가능한 수율을 제공하였으나 기술적 규모의 생산에 적합하지 않다. 최종적으로, 신중하게 선택된 삼(예컨대 시트르산) 및 용매계(예컨대 물 및 CH3CN, V물/VMeCN = 0.005)에 의한 화학식 XV의 화합물의 형성은 기술적 규모의 생산에 대해 효율적이고 신뢰성 있는 방법을 제공하였다. 본 발명의 단계 (k)에서 설계된 용매계는 높은 수율 및 불순물에 대한 우수한 제거 효과를 제공한다.
단계 (l): 화학식
XV의
화합물로부터의 해리를 통한 화학식 I의 화합물의 형성
본 단계에서 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재하에 해리 반응에 이은 재결정화 절차를 통해 합성된다.
상기 해리 반응에 사용되는 적합한 염기는 Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, NaOH 및 KOH로부터 선택되고, 특히 염기는 Na2CO3이다.
상기 해리 반응에 사용되는 적합한 용매는 IPAc, EtOAc, MTBE, 톨루엔, THF 및 2-MeTHF로부터 선택되고, 특히 용매는 IPAc이다.
재결정화는 적합한 용매 중 20 내지 70℃, 특히 40 내지 50℃에서 2 내지 48시간, 특히 19시간 동안 수행된다.
재결정화 절차에 사용되는 적합한 용매는 물과 유기 용매의 화합물이되, 상기 유기 용매는 MeOH, EtOH 및 n-프로판올로부터 선택되고, 특히 유기 용매는 EtOH이다. 물 중 유기 용매의 적합한 중량 백분율(중량%)은 0 내지 30 중량%, 특히 7.8 중량%이다.
또 다른 양태에서, 재결정화 절차에 사용되는 적합한 용매는 극성 용매와 무극성 용매의 혼합물이되, 상기 극성 용매는 MeOH, EtOH, n-프로판올 및 n-부탄올로부터 선택되고, 특히 재결정화 절차에 사용되는 용매는 n-프로판올과 n-헵탄의 혼합물이다. 용매 혼합물 중 극성 용매의 적합한 중량 백분율은 0 내지 80 중량%, 특히 60 내지 75 중량%, 보다 특히 60 중량%이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 충실히 이해될 것이다. 그러나, 이는 본 발명의 범주를 한정하지 않는 것으로서 여겨져야 한다.
실시예
1: [(3aR,5R,6S,6aR)-5-[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥소l-6-일]트라이플로로메탄설포네이트(화학식 III의 화합물)
유리로 라이닝(lining)된 1500 L 들이 반응기에 (3aR,5S,6S,6aR)-5-[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥소l-6-올(화학식 II의 화합물, 60.0 kg, 231 mol), 톨루엔(600 L) 및 피리딘(36.4 kg, 460 mol)을 5 내지 15℃에서 투입하였다. 0 내지 10℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 Tf2O(78.0 kg, 276 mol)로 0 내지 10℃에서 2시간에 걸쳐 적가하고 0 내지 10℃에서 다시 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을, 물(180 L)을 0 내지 10℃에서 서서히 첨가하여 급냉각(quenching)하였다. 상 분리 후, 유기 상을 10% AcOH(240 L, 3회), 포화 NaHCO3(240 L, 2회) 및 물(180 L)로 세척하고 Na2SO4(60 kg)로 4시간 동안 건조시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 습윤성 케이크(wet cake)를 톨루엔(30 L)으로 세척하였다. 합친 유기 층(용액 A)을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예
2: (
3aR,5S,6aR
)-5-[(4R)-2,2-
다이메틸
-1,3-
다이옥솔란
-4-일]-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔(화학식 IV의 화합물)
유리로 라이닝된 3000 L 들이 반응기에 nBu4NBH4(119 kg, 462 mol) 및 톨루엔(240 L)을 5 내지 15℃에서 투입하였다. 65 내지 75℃로 가열한 후, 반응 온도를 65 내지 75℃로 제어하는 동안, 반응 혼합물을 선행 단계로부터의 용액 A에 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 65 내지 75℃에서 8시간 동안 교반한 후, 혼합물 온도를 0 내지 10℃로 제어하는 동안, 물(600 L)을 서서히 첨가하여 0 내지 10℃로 급냉각하였다. 이어서, 생성되는 혼합물을 0 내지 10℃에서 다시 1시간 동안 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 1:1 톨루엔/n-헵탄(600 L, 2회)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 20% NaCl 수용액(200 L)으로 세척한 후, 농축하여 오일(64.0 kg, 분석 결과에 근거하여 50.4 kg의 화학식 IV의 화합물)을 형성하였다.
실시예
3: (1R)-1-[(
3aR,5S,6aR
)-2,2-
다이메틸
-
3a,5
,6,6a-
테트라하이드로퓨
로[2,3-d][1,3]다이옥소l-5-일]에탄-1,2-다이올(화학식 V의 화합물)
유리로 라이닝된 3000 L 들이 반응기에 (3aR,5S,6aR)-5-[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔(화학식 IV의 화합물, 64.0 kg의 미정제 생성물, 중량 분석에 의해 50.4 kg, 206 mol) 및 메탄올(830 L)을 5 내지 15℃에서 투입하였다. 이어서, 반응 온도를 5 내지 15℃로 제어하는 동안, 반응 혼합물에 0.8% H2SO4 수용액(224 L)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 가열하고, 상기 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 10 내지 20℃로 냉각하고 2N NaOH 용액(약 20 kg)을 첨가함으로써 급냉각하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 농축하여 모든 휘발성 물질을 제거하고, 남은 잔류물을 DCM(900 kg)으로 채우고, 생성되는 유기 용액을 Na2SO4(250 kg)로 8시간 동안 건조시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 용액(중량 분석에 의해 34.1 kg의 화학식 V의 화합물)을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예
4: [(2R)-2-[(
3aR,5S,6aR
)-2,2-
다이메틸
-
3a,5
,6,6a-
테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥소l
-5-일]-2-하이드록시-에틸]벤조에이트(화학식 VI의 화합물)
유리로 라이닝된 1500 L 들이 반응기에 DCM 용액 중 (1R)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥소l-5-일]에탄-1,2-다이올(화학식 V의 화합물, 중량 분석으로 63.9 kg, 313 mol), TEA(47.5 kg, 318 mol) 및 Bu2SnO(3.9 kg, 15.7 mol, 0.05 eq)을 투입하였다. -10 내지 0℃로 냉각 후, 반응 혼합물에 BzCl(61.8 kg, 440 mol, 1.4 eq)을 -10 내지 0℃에서 적가하여 채운 후, 0 내지 10℃로 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 물(50 L)을 -10 내지 15℃에서 서서히 첨가함으로써 급냉각한 후, 2N 수성 HCl(약 9 L)로 -10 내지 15℃에서 중화시켜 pH를 6 내지 7로 조정하고 20분 동안 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 포화 NaHCO3(100 L) 및 20% NaCl(100 L)로 세척하였다. 생성되는 유기 상을 Na2SO4(25 kg)로 8시간 동안 건조시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(20 kg) 패드를 통해 여과하고, 유기 용액을 진공하에 농축하여 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 생성되는 미정제 혼합물을 15 내지 25℃에서 EtOAc(128 L) 및 n-헵탄(512 L) 중에 현탁시킨 후, 50℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10 내지 20℃로 2시간 동안 냉각하고 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 현탁액을 원심분리를 통해 분리하고, 습윤성 케이크를 진공 오븐(30 mmHg, 50℃)에서 18시간 동안 건조시켜 화학식 V의 화합물(66.5 kg, 69.0% 수율)을 수득하였다.
화학식 VI의 화합물: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 8.05-8.08 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 5.85 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 4.20 Hz, 1H), 4.47-4.52 (dd, J = 11.40, 3.60 Hz, 1H), 4.32-4.39 (m, 2H), 4.21-4.26 (m, 1H), 2.53 (br.s., 1H), 2.11-2.17 (dd, J = 13.20, 4.50 Hz, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예
5: [(2R)-2-[(
3aR,5S,6aR
)-2,2-
다이메틸
-
3a,5
,6,6a-
테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥소l
-5-일]-2-하이드록시-에틸]벤조에이트(화학식 VII의 화합물)
유리로 라이닝된 300 L 들이 반응기에 [(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥소l-5-일]-2-하이드록시-에틸]벤조에이트(화학식 VI의 화합물, 25 kg, 81.1 mol), DCM(250 L), DMAP(198 g, 1.62 mol) 및 TEA(12.3 kg, 82.4 mol)를 투입하였다. 0 내지 5℃로 냉각한 후, 반응 혼합물에 MsCl(11.2 kg, 97.8 mol)을 0 내지 5℃에서 2시간에 걸쳐 가하고 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 kg)을 0 내지 10℃에서 첨가함으로써 급냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물에 1 N HCl(약 12 L)을 가해 pH를 5 내지 6으로 조정하고 20분 동안 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 수성 NaHCO3(50 L) 및 20% NaCl(50 L)로 세척하였다. 생성되는 유기 상을 Na2SO4(20 kg)로 2시간 동안 건조시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 유기 용액을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예
6: (
3aR,5S,6aR
)-2,2-
다이메틸
-5-[(2S)-
옥시란
-2-일]-
3a,5
,6,6a-
테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]
다이옥솔(화학식 VIII의 화합물)
유리로 라이닝된 300 L 들이 반응기에 MeOH(50 L) 및 NaOMe(9.8 kg, 181 mol)를 투입하였다. 5 내지 10℃로 냉각한 후, 반응 혼합물에 DCM 중 상기 단계로부터의 [(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥소l-5-일]-2-하이드록시-에틸]벤조에이트(화학식 VII의 화합물)을 5 내지 10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물(100 L)을 첨가함으로써 급냉각하였다. 상 분리 후, 수성 상을 DCM(50 L)으로 추출하고, 합친 유기 상을 20% NaCl(50 L)로 세척한 후, 진공하에 농축하여 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 이어서, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 VIII의 미정제 화합물(8.4 kg)을 수득하였다. 이어서, 상기 화학식 VIII의 미정제 화합물을 n-헵탄(5 L) 중에 현탁시켰다. 진공 여과하고, 습윤성 케이크를 진공하에 8시간 동안 건조시켜 화학식 VIII의 화합물(7.76 kg, 51% 수율)을 수득하였다. 에폭사이드의 메톡시 부가물을 형성하는 과반응이 일어날 수 있기 때문에, 반응 시간 및 온도가 본 단계에서 매우 중요하다.
화학식 VIII의 화합물: 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.87 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 5.00, 2.80 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 12.00, 4.00 Hz, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예
7: (1S)-1-[(
3aR,5S,6aR
)-2,2-
다이메틸
-
3a,5
,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥소l-5-일]프로판-1-올(화학식 IX의 화합물)
유리로 라이닝된 300 L 들이 반응기에 CuCl(520 g, 5.25 mol. 0.05 eq) 및 THF(71 kg)를 투입하였다. -5 내지 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물에 THF 중 3N MeMgCl 용액(46 kg)을 -5 내지 0℃에서 적가한 후, 30분 동안 -5 내지 0℃에서 교반하였다. 이어서, THF(71 kg) 중 (3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-5-[(2S)-옥시란-2-일]-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔(화학식 VIII의 화합물, 19.3 kg, 104 mol) 용액을 0 내지 10℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 내지 10℃에서 교반한 후, NH4Cl(121.15 kg 물 중 13.5 kg) 수용액을 함유하는 유리로 라이닝된 1000 L 들이 반응기에 0 내지 5℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하고, EtOAc(90 kg)로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 5% NH3 .H2O 수용액(7.5 kg), 5% NH3 .H2O 수용액(2.5 kg) 및 15.6% NaCl 수용액(30 kg)으로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 진공하에 농축하여 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 이어서, 잔사에 n-헵탄(5.13 kg)을 가하고, 생성되는 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하여 투명한 용액을 형성하고, 이를 20 내지 30℃로 4시간 동안 서서히 냉각시킨 후, 0 내지 5℃로 2시간에 걸쳐 추가로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 습윤성 케이크를 진공 오븐(약 30 mmHg, 50℃)에서 6시간 동안 건조시켜 화학식 IX의 화합물(4.77 kg, 87.8% 수율)을 수득하였다.
화학식 IX의 화합물: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.83 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.53 Hz, 3H).
실시예
8: [(
3R,5S
)-5-[(1S)-1-
아세톡시프로필
]-3-
하이드록시
-
테트라하이드로퓨란
-2-일]아세테이트(화학식 Xa의 화합물)
유리로 라이닝된 500 L 들이 반응기에 (1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥소l-5-일]프로판-1-올(14.8 kg, 73.2 mol) 및 EtOAc(72.3 kg)를 투입하였다. 반응 혼합물을 30 내지 35℃로 30분 동안 교반한 후, 0 내지 10℃로 60분에 걸쳐 냉각하였다. 이어서, Ac2O(26.9 kg, 263 mol) 및 예비 혼합된 AcOH 중 H2SO4 용액(8.90 kg AcOH 중 0.356 kg H2SO4, 또는 AcOH 중 4 중량%의 H2SO4)을 0 내지 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10℃로 다시 30분 동안 교반한 후, 35 내지 40℃로 가열하고 상기 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각하고, 상기 혼합물 온도를 10 내지 20℃로 제어하는 동안 20% Na2CO3 수용액(50 L)을 서서히 첨가함으로써 급냉각하였다. 상 분리 후, 수성 상을 EtOAc(15 L, 2회)로 추출하였다. 합친 유기 상을 15.6% NaCl 수용액(10 L, 2회)으로 추출한 후, 농축하여 오일(7.0 kg(분석에 의해 5.74 kg의 화학식 Xa의 화합물))을 형성하고, 이를 후속 추가 정제 없이 단계에 사용하였다.
실시예
9: [(
2R,3R,5S
)-5-[(1S)-1-
아세톡시프로필
]-2-(5-아미노-2-옥소-
티아졸로[4,5-d]피리미딘
-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일]아세테이트(화학식
XIIa의
화합물)
유리로 라이닝된 500 L 들이 반응기에 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온(8.74 kg, 52.0 mol, 0.94 eq) 및 톨루엔(75.7 kg)을 투입하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 일부의 톨루엔(37.9 kg)을 제거하였다. 75 내지 80℃로 냉각 후, 반응 혼합물에 BSA(25.6 kg, 126 mol, 2.3 eq)를 40분에 걸쳐 투입하였다. 반응 혼합물을 75 내지 80℃에서 교반한 후, TMSOTf(1.12 kg, 5.04 mol, 0.05 eq)를 첨가한 후, 온도를 75 내지 80℃로 유지하는 동안, 톨루엔(47 kg) 중 [(3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-3-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]아세테이트(15.97 kg, 55.4 mol)를 54분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 내지 80℃에서 6.5시간 동안 교반한 후, 0 내지 10℃로 냉각하고 물(152.4 kg)을 0 내지 10℃에서 첨가함으로써 급냉각한 후, IPAc(77.4 kg)를 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 다시 IPAc(38.7 kg)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(42.6 kg), 15.6% NaCl 수용액(42.6 kg)으로 추출하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 2-MeTHF(10.0 kg) 중에 용해시킨 후, 다시 농축하고, 본 과정을 1회 더 반복하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예
10: [(1S)-1-[(
2S,4R,5R
)-5-(5-아미노-2-옥소-
티아졸로[4,5-d]피리미딘
-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(화학식
Ib의
화합물)
유리 재킷(jacket) 100 L 들이 반응기에 2-MeTHF(6.12 kg) 중 상기 단계로부터의 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(화학식 XII의 화합물, 8.80 kg, 22.2 mol), 2-MeTHF(35.66 kg), K2CO3(12.47 kg, 90.2 mol) 분말, PEG-400(0.895 kg) 및 MeOH(6.97 kg)를 투입하였다. 반응 혼합물을 30 내지 35℃에서 11시간 동안 교반하고, 고체를 진공 여과를 통해 제거하였다. 습윤성 케이크를 IPAc(20.2 kg)에 의해 세척하고, 합친 여과물을 물(10 kg), 15.6% NaCl 수용액(10 kg)으로 세척하였다. 유기 상을 진공하에 농축하여 모든 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 MeCN(69.5 kg)에 용해시켰다. 생성되는 혼합물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예
11: [(1S)-1-[(
2S,4R,5R
)-5-(5-아미노-2-옥소-
티아졸로[4,5-
d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트 시트르산(화학식 XVa의 화합물)
실시예 10의 상기 단계로부터의 혼합물을 45 내지 52℃로 가열하고 45 내지 52℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 시트르산 일수화물(4.67 kg, 22.2 mol) 및 물(0.440 kg, V물/VMeCN=0.005)을 투입하였다. 생성되는 혼합물을 45 내지 52℃로 4시간 동안 교반한 후, 0℃로 10시간 동안 냉각하였다. 고체를 원심분리를 통해 분리하고, 습윤성 케이크를 MeCN(1.0 kg)으로 세척하고 진공 오븐(30 mmHg, 40℃)에서 32시간 동안 건조시켜 화학식 XVa의 화합물(9.04 kg, 74.5% 수율)을 수득하였다. 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 VX의 시트르산의 비는 NMR 데이터 기준 1:1이었다.
화학식 XVa의 화합물: 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm: 8.34 (s, 1H), 6.91 (br. s., 2H), 5.82 (s, 1H), 5.46-5.58 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.34-1.49 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 355.
실시예
12: 화학식
XV의
화합물의 선별
화학식 XV 또는 XVa의 화합물의 형성은 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 규모 확대 및 품질 제어에 필수적이고, 이는 최적화된 화합물 회수율 및 품질을 성취하기 위한 산 및 용매의 선정에 대한 포괄적인 설계를 요한다.
초기 선별
2 mL 들이 크리스탈-16(테크노비스 크리스탈-16(Technobis Crystal-16)) 바이알에 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필](20 mg, 0.056 mmol), 산(1.0 eq) 및 유기 용매(200 μL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가열한 후, 0.2℃/분의 일정한 냉각 속도로 10℃로 서서히 냉각하였다. 현탁액을 원심분리에 의해 분리하였다. 결과를 하기 표 1에 정리하였다.
상기 데이터를 근거로, 반응 혼합물은 아세톤에 보다 큰 용해도를 갖는다. 따라서, MeCN 중 시트르산 및 MeCN 중 1-하이드록시-2-나프토산에 의한 화학식 XVa의 형성을 순도 분석에 의한 추가 규모 확대를 위해 선정하였다.
10 mL 들이 이지-맥스(Easy-Max) 튜브 반응기(메틀러-톨레도 이지맥스(Mettler-Toledo EasyMax))에 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필](250 mg, 91.66% 순도, 0.80 mmol), 산(1.0 eq) 및 MeCN(2.5 mL)을 투입하였다. 혼합물을 50℃로 가열한 후, 0.2℃/분의 일정한 냉각 속도로 -10℃로 서서히 냉각시켰다. 현탁액이 형성되는 경우, 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, 순도를 UPLC에 의해 시험하였다. 결과를 하기 표 2에 요약하였다.
상기 표 2의 데이터를 근거로, MeCN 중 시트르산에 의한 화학식 XV의 화합물을 형성하는 실험 조건을 증가된 용매량으로 다시 시험하였다.
250 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필](5.10 g, 16.3 mmol, 91.66% 순도), 시트르산 일수화물(2.82 g, 14.7 mmol) 및 MeCN(102 mL)을 투입하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 습윤성 케이크를 진공 오븐에서 40℃로 밤새 건조시켜 8.9 g의 고체(68.8% 수율, 97.31% 순도)를 수득하였다.
상기 결과를 근거로, 생성물 순도를 추가로 향상시키는데 초점을 두어 추가의 최적화를 수행하였다. 보조 용매로서 물의 첨가를 사용하여 생성물 순도 및 회수율에 영향을 주었고, 또 다른 연구를 수행하여 상이한 물 함량의 제조법에 대한 효과를 분석하였다.
500 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필](10.0 g, 86.72% 순도, 32.0 mmol), 시트르산 일수화물(5.83 g, 27.8 mmol), MeCN(200 mL) 및 물(하기 표 3 참고)을 투입하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가열한 후, 0.2℃/분의 일정한 냉각 속도로 -10℃로 서서히 냉각하였다. 현탁액이 형성되는 경우, 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 습윤성 케이크를 진공 오븐에서 50℃로 24시간 동안 건조시켜 생성물을 수득하였다. 결과를 하기 표 3에 정리하였다.
하기 단계들에서 재결정화 시행이 2회 더 존재하기 때문에, 보다 큰 회수율이 본 단계에서 보다 바람직하다. 상기 결과를 근거로, 화학식 VXa의 화합물을 20 부피의 MeCN 및 0.1 부피의 물 중 0.9 eq의 시트르산 일수화물을 첨가함에 의한 화학식 XVa의 화합물의 형성을 규모 확대를 위해 선택하였다.
실시예
13: [(1S)-1-[(
2S,4R,5R
)-5-(5-아미노-2-옥소-
티아졸로[4,5-
d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(화학식
XVa의
화합물의 해리로부터의 화학식 Ib의 화합물)의 제조
유리 재킷 50 L 들이 반응기에 Na2CO3(0.819 kg, 7.73 mol) 및 물(19.8 kg)을 투입하였다. 혼합물을 20 내지 30℃에서 30분 동안 교반한 후, IPAc(18.2 kg) 및 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트 시트르산(3.0 kg, 5.49 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 3시간 동안 20 내지 30℃로 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 Na2CO3 수용액(20.2 kg), 물(20.0 kg), NaCl 수용액(21.7 kg)으로 세척하였다. 상기 추출을 2회 반복하였다. 유기 용액을 진공하에 농축하여 미정제 용액(13.04 kg)을 수득한 후, 이를 IPAc(6.05 g)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반한 후, n-헵탄(8.05 kg)을 서서히 첨가하고, 생성되는 혼합물을 40 내지 50℃로 다시 12시간 동안 교반하였다. 0 내지 10℃로 4시간에 걸쳐 서서히 냉각하고 0 내지 10℃로 30분 동안 교반한 후, n-헵탄(10.1 kg)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 0 내지 10℃에서 2시간 동안 유지하였다. 현탁액을 진공 여과에 의해 분리하고, 습윤성 케이크를 n-헵탄(6 kg)으로 세척하였다. 습윤성 케이크를 진공 오븐(30 mmHg, 45℃)하에 19시간 동안 건조시켜 화학식 Ib의 미정제 화합물(3.15 kg)을 수득하였다.
유리 재킷 50 L 들이 반응기에 물(35.65 kg), EtOH(3.00 kg, 물 에 대해 7.8 중량%) 및 화학식 Ib의 미정제 화합물(3.15 kg)을 투입하였다. 혼합물을 40 내지 50℃로 가열하고 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 0 내지 10℃로 4시간 동안 냉각하고, 생성된 현탁액을 진공 여과를 통해 분리하고, 습윤성 케이크를 물(5.00 kg)로 2회 세척하였다. 습윤성 케이크를 진공 오븐(30 mmHg, 50℃)에서 24시간 동안 건조시켜 -[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(2.76 kg, 99.43% 순도, 47.3% 수율)을 수득하였다.
화학식 Ib의 화합물: 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm: 8.34 (s, 1H), 6.91 (br. s., 2H), 5.82 (s, 1H), 5.46-5.58 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.34-1.49 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 355.
실시예
14: [(1S)-1-[(
2S,4R,5R
)-5-(5-아미노-2-옥소-
티아졸로[4,5-d]피리미딘
-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(화학식
XVa의
화합물의 해리로부터의 화학식
Ib의
화합물)의 대체적 제조
유리 재킷 1 L 들이 반응기에 나트륨 카보네이트(16.5 g, 155.1 mmol) 및 물(395 g)을 투입하였다. 혼합물을 20 내지 30℃로 30분 동안 교반한 후, EtOAc(317.3 g) 및 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트 시트르산(50 g, 91.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 2시간 동안 35 내지 45℃로 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 NaCl 수용액(185.5 g)으로 세척하였다. 제2의 상 분리 후, 유기 상에 대해 진공하 증류를 수행하였다. 상기 증류 동안, 액면을 일정하게 유지하는 동안, n-프로판올(325 g)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 총 질량이 140 g에 도달할 때까지 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 대기압에서, 반응 혼합물을 60 내지 65℃로 가열하고 예비-가열된(60 내지 65℃) n-헵탄(76.0 kg)을 첨가하였다. 투명한 용액을 50 내지 55℃로 냉각한 후, [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(0.51 g)를 첨가하고, 이를 시드(seed) 물질로서 사용하였다. 온도를 50 내지 55℃로 4시간 동안 유지하였다. 이어서, 현탁액을 0 내지 5℃로 5시간 이내로 냉각하고 0 내지 5℃로 다시 12시간 동안 유지하였다. 현탁액을 진공 여과에 의해 분리하고, 습윤성 케이크를 n-프로판올(45.1 g)과 n-헵탄(30.2 g)의 혼합물로 세척한 후, 진공 오븐(25 mbar, 50℃)에서 16시간 동안 건조시켜 화학식 Ib의 화합물(26.3 g, 99.8% 순도, 80.6% 수율)을 수득하였다.
실시예
15: [(
2R,3R,5S
)-5-[(1S)-1-아세톡시
프로필
]-2-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일]아세테이트(화학식
XVII의
화합물)
250 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 5-아미노-3,6-다이하이드로티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온(4.3 g, 22.9 mmol) 및 톨루엔(80.5 g)을 투입하였다. 반응 혼합물을 110℃로 유지하고, 일부의 톨루엔(50 g)을 제거하였다. 75 내지 80℃로 냉각한 후, 반응 혼합물에 BSA(13.9 g, 68.6 mmol)를 30분에 걸쳐 투입하였다. 이어서, 반응 혼합물을 75 내지 80℃로 2시간 동안 교반한 후, TMSOTf(0.254 g, 1.14 mmol, 0.05 eq)를 첨가한 후, 온도를 75 내지 80℃로 유지하는 동안, 톨루엔(37.2 g) 중 [(3R,5S)-2-아세톡시-5-(1-아세톡시프로필)테트라하이드로퓨란-3-일]아세테이트(7.91 g, 27.4 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 75 내지 80℃로 6.5시간 동안 교반한 후, 0 내지 10℃로 냉각하고 물(38 g)을 0 내지 10℃에서 첨가함으로써 급냉각하고, IPAc(35.0 g)를 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 IPAc(35.0 g)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(38.0 g), 15.6% NaCl 수용액(40.5 g)으로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 2-MeTHF(20.6 g)에 용해시킨 후, 다시 농축하고, 본 과정을 한번 더 반복하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예
16: [(1S)-1-[(
2S,4R,5R
)-5-(5-아미노-2,7-
다이옥소
-6H-
티아졸로[4,5-d]피리미딘
-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(화학식 XVIII의 화합물)
250 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 2-MeTHF(20.6 g) 중 상기 단계로부터의 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(6.0 g, 14.4 mmol), 2-MeTHF(32.6 g),K2CO3(2.58 g, 18.7 mmol) 분말, PEG-400(0.06 g) 및 MeOH(9.5 g)를 투입하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 20시간 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과를 통해 제거하였다. 습윤성 케이크를 IPAc(28.0 g)로 세척하고, 조합된 여과물을 물(45.0 g), 15.6% NaCl 수용액(40.0 g)으로 세척하였다. 유기 상을 진공하에 농축하여 모든 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼(DCM/MeOH 30/1(v/v)로 용리)으로 정제하였다. 채집된 분획을 진공 하에 농축하여 모든 용매를 제거하여 화학식 XVIII의 화합물(2.5 g, 46.3% 수율)을 수득하였다.
Claims (19)
- (a) 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 하기 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계;
(d) 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계;
(e) 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계;
(f) 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계;
(g) 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계;
(h) 하기 화학식 X의 화합물을 형성하는 단계;
(i) 하기 화학식 XII의 화합물을 형성하는 단계;
(j) 하기 화학식 I의 화합물의 가수분해를 통해 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
(k) 하기 화학식 XV의 화합물을 형성하는 단계; 및
(l) 하기 화학식 XV의 화합물로부터의 해리를 통해 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
중 하나 이상을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 제조 방법:
[화학식 I]
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 VI]
[화학식 VII]
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
[화학식 X]
[화학식 XII]
[화학식 XV]
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1- 6알킬이고;
R2는 H 또는 하이드록시이고;
산은 D-글루탐산, L-만델산, 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산, 마뇨산, 말론산, 글루타르산, 옥살산, 푸마르산, 숙신산, 4-아미노벤조산, 2,5-다이하이드록시벤조산, L-말산, 살리실산, 말레산, (1S,3R)-(-)-캄퍼산, 파모산, 점액산, 팔미트산, 올레산 및 락토바이오닉산으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
단계 (a) 내지 단계 (l)로 이루어지는 제조 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 메틸인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 합성을 위한 제조 방법:
[화학식 XV]
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 하이드록시이고;
산은 D-글루탐산, L-만델산, 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산, 마뇨산, 말론산, 글루타르산, 옥살산, 푸마르산, 숙신산, 4-아미노벤조산, 2,5-다이하이드록시벤조산, L-말산, 살리실산, 말레산, (1S,3R)-(-)-캄퍼산, 파모산, 점액산, 팔미트산, 올레산 및 락토바이오닉산, 특히 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산 및 2,5-다이하이드록시벤조산으로부터 선택되고, 보다 특히 시트르산이다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (d)의 화학식 VI의 화합물의 형성이 염기의 존재하에 아실화 시약, 및 DMAP, MgCl2 및 Bu2SnO로부터 선택되고, 특히 Bu2SnO인 촉매에 의해 수행되는, 제조 방법. - 제6항에 있어서,
촉매의 양이 0.001 내지 2 당량, 특히 0.05 당량인, 제조 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (h)에서 화학식 X의 화합물의 형성이 아실화 시약의 존재하에 DCM, CHCl3, 2-MeTHF, 톨루엔, IPAc 및 EtOAc로부터 선택되고, 특히 EtOAc인 용매 중 산에 의해 수행되는, 제조 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (k)에서 화학식 XV의 화합물의 형성이 유기 용매 중, D-글루탐산, L-만델산, 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산, 마뇨산, 말론산, 글루타르산, 옥살산, 푸마르산, 숙신산, 4-아미노벤조산, 2,5-다이하이드록시벤조산, L-말산, 살리실산, 말레산, (1S,3R)-(-)-캄퍼산, 파모산, 점액산, 팔미트산, 올레산 및 락토바이오닉산, 특히 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산 및 2,5-다이하이드록시벤조산으로부터 선택되고, 보다 특히 시트르산인 산의 존재하에 수행되는, 제조 방법. - 제9항에 있어서,
용매가 MeOH, EtOH, n-프로판올, IPA, MeCN, 아세톤, THF 및 톨루엔으로부터 선택되고, 특히 MeCN인, 제조 방법. - 제10항에 있어서,
용매가 첨가제와 함께 첨가되되, 상기 첨가제가 물인, 제조 방법. - 제11항에 있어서,
첨가제 대 용매의 부피비(V물/V용매)가 0.005 내지 0.015, 특히 0.005인, 제조 방법. - 제12항에 있어서,
물 대 MeCN의 부피비(V물/VMeCN)가 0.005 내지 0.015, 특히 0.005인, 제조 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (l)에서 화학식 XV의 화합물로부터의 해리를 통한 화학식 I의 화합물의 형성이 용매 중 염기의 존재하에 수행된 후 재결정화 절차가 수행되되, 상기 재결정화 절차에 사용되는 용매가 물과 유기 용매의 혼합물이고, 상기 유기 용매가 MeOH, EtOH 및 n-프로판올로부터 선택되고, 특히 EtOH인, 제조 방법. - 제14항에 있어서,
물 중 유기 용매의 중량%가 0 내지 30중량%, 특히 7.8중량%인, 제조 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (l)에서 화학식 XV의 화합물로부터의 해리를 통한 화학식 I의 화합물의 형성이 용매 중 염기의 존재하에 수행된 후 재결정화 절차가 수행되되, 상기 재결정화 절차에 사용되는 용매가 극성 유기 용매와 무극성 유기 용매의 혼합물이고, 상기 극성 유기 용매가 MeOH, EtOH, n-프로판올 및 n-부탄올로부터 선택되고, 상기 무극성 유기 용매가 n-헵탄 및 n-헥산으로부터 선택되고, 특히 상기 재결정화 절차에 사용되는 용매가 n-프로판올과 n-헵탄의 혼합물인, 제조 방법. - 제16항에 있어서,
용매 혼합물 중 극성 용매의 중량%가 0 내지 80 중량%, 특히 60 내지 75 중량%, 보다 특히 60 중량%인, 제조 방법. - 하기 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
[화학식 XV]
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1- 6알킬이고;
R2는 H 또는 하이드록시이고;
산은 D-글루탐산, L-만델산, 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산, 마뇨산, 말론산, 글루타르산, 옥살산, 푸마르산, 숙신산, 4-아미노벤조산, 2,5-다이하이드록시벤조산, L-말산, 살리실산, 말레산, (1S,3R)-(-)-캄퍼산, 파모산, 점액산, 팔미트산, 올레산 및 락토바이오닉산, 특히 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산 및 2,5-다이하이드록시벤조산으로부터 선택되고, 보다 특히 시트르산이다. - [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트 시트르산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2017/070437 | 2017-01-06 | ||
CN2017070437 | 2017-01-06 | ||
CNPCT/CN2017/112149 | 2017-11-21 | ||
CN2017112149 | 2017-11-21 | ||
PCT/EP2018/050159 WO2018127525A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-01-04 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-SUBSTITUTED 5-AMINO-6H-THIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINE-2,7-DIONE COMPOUNDS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20190099492A true KR20190099492A (ko) | 2019-08-27 |
KR102602328B1 KR102602328B1 (ko) | 2023-11-16 |
Family
ID=60953862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197021399A KR102602328B1 (ko) | 2017-01-06 | 2018-01-04 | 3-치환된 5-아미노-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 화합물의 제조 방법 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11142534B2 (ko) |
EP (1) | EP3568400A1 (ko) |
JP (2) | JP7201598B2 (ko) |
KR (1) | KR102602328B1 (ko) |
CN (1) | CN110139868B (ko) |
AU (2) | AU2018205994B2 (ko) |
BR (1) | BR112019013884A2 (ko) |
CA (1) | CA3048768A1 (ko) |
IL (1) | IL267801B2 (ko) |
MX (1) | MX2019008116A (ko) |
TW (1) | TWI808068B (ko) |
WO (1) | WO2018127525A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11230559B2 (en) * | 2017-01-06 | 2022-01-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Solid forms of [(1 S)-1 -[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-D]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-Yl]proptl] acetate |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016091698A1 (en) * | 2014-12-08 | 2016-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection |
WO2016146598A1 (en) * | 2015-03-16 | 2016-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5476659A (en) | 1982-11-09 | 1995-12-19 | The Scripps Research Institute | Cancerous B cell treatment using substituted nucleoside derivatives |
US5166141A (en) | 1983-11-01 | 1992-11-24 | Scripps Clinic And Research Foundation | Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals |
US5041426A (en) | 1987-12-21 | 1991-08-20 | Brigham Young University | Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides |
FR2668153B1 (fr) * | 1990-10-22 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant. |
CA2266889A1 (en) | 1996-10-16 | 1998-04-23 | Guangyi Wang | Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof |
EP1072607A3 (en) | 1996-10-16 | 2001-09-12 | ICN Pharmaceuticals, Inc. | Purine L-nucleosides, analogs and uses therof |
US20050004144A1 (en) | 2003-04-14 | 2005-01-06 | Regents Of The University Of California | Combined use of IMPDH inhibitors with toll-like receptor agonists |
GEP20084545B (en) | 2003-09-05 | 2008-11-25 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Introducing tlr7 ligands and prodrugs thereof for the treatment of hepatitis c viral infection |
ES2525567T3 (es) | 2004-12-17 | 2014-12-26 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos |
AU2006318260B2 (en) | 2005-11-21 | 2012-05-17 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of 5-amino-3H- thiazolo [4 , 5 -d] pyrimidin- 2 -one |
CL2007001427A1 (es) | 2006-05-22 | 2008-05-16 | Novartis Ag | Sal de maleato de 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de una infeccion po |
US7709448B2 (en) | 2006-06-22 | 2010-05-04 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 5-amino-3-(3′-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dione |
US7528115B2 (en) | 2006-07-18 | 2009-05-05 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Carbonate and carbamate prodrugs of thiazolo[4,5-d]pyrimidines |
BRPI0717741A2 (pt) | 2006-10-17 | 2014-04-08 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Compostos e respectivos método de preparação, método de redução de composto de sulfonil substituído, composição farmacêutica método de tratamento ou prevenção de doença |
US20110166092A1 (en) | 2007-08-20 | 2011-07-07 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Dosing methods for treating disease |
JP6806709B2 (ja) | 2015-05-12 | 2021-01-06 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ウイルス感染症の治療と予防のための新規置換アミノチアゾロピリミジンジオン |
EP3317289B1 (en) | 2015-06-30 | 2021-10-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection |
-
2018
- 2018-01-04 CA CA3048768A patent/CA3048768A1/en active Pending
- 2018-01-04 US US16/476,165 patent/US11142534B2/en active Active
- 2018-01-04 CN CN201880005928.5A patent/CN110139868B/zh active Active
- 2018-01-04 EP EP18700181.3A patent/EP3568400A1/en active Pending
- 2018-01-04 AU AU2018205994A patent/AU2018205994B2/en active Active
- 2018-01-04 BR BR112019013884-6A patent/BR112019013884A2/pt unknown
- 2018-01-04 JP JP2019536123A patent/JP7201598B2/ja active Active
- 2018-01-04 MX MX2019008116A patent/MX2019008116A/es unknown
- 2018-01-04 KR KR1020197021399A patent/KR102602328B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-04 WO PCT/EP2018/050159 patent/WO2018127525A1/en unknown
- 2018-01-05 TW TW107100418A patent/TWI808068B/zh active
-
2019
- 2019-07-02 IL IL267801A patent/IL267801B2/en unknown
-
2021
- 2021-10-29 AU AU2021258083A patent/AU2021258083A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-10-21 JP JP2022168922A patent/JP2023011699A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016091698A1 (en) * | 2014-12-08 | 2016-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection |
WO2016146598A1 (en) * | 2015-03-16 | 2016-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2020504126A (ja) | 2020-02-06 |
CA3048768A1 (en) | 2018-07-12 |
WO2018127525A1 (en) | 2018-07-12 |
JP2023011699A (ja) | 2023-01-24 |
US20200024287A1 (en) | 2020-01-23 |
AU2018205994B2 (en) | 2021-09-09 |
JP7201598B2 (ja) | 2023-01-10 |
KR102602328B1 (ko) | 2023-11-16 |
AU2018205994A1 (en) | 2019-06-13 |
TW201829419A (zh) | 2018-08-16 |
CN110139868A (zh) | 2019-08-16 |
AU2021258083A1 (en) | 2021-11-25 |
EP3568400A1 (en) | 2019-11-20 |
IL267801B2 (en) | 2023-07-01 |
CN110139868B (zh) | 2021-07-09 |
IL267801B1 (en) | 2023-03-01 |
MX2019008116A (es) | 2019-09-04 |
TWI808068B (zh) | 2023-07-11 |
BR112019013884A2 (pt) | 2020-03-03 |
IL267801A (en) | 2019-09-26 |
US11142534B2 (en) | 2021-10-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102255228B1 (ko) | 4-페닐-5-알콕시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-카복시산의 제조 방법 | |
KR20200057705A (ko) | 리보시클립 및 그의 염의 제조를 위한 개선된 방법 | |
JP2020523381A (ja) | 3’−デオキシアデノシン−5’−o−[フェニル(ベンジルオシキ−l−アラニニル)]ホスフェート(nuc−7738)の合成 | |
JP6901976B2 (ja) | キサンチンをベースとする化合物の調製方法 | |
JP2017522343A (ja) | ホスホルアミデート類の合成 | |
JP2019048806A (ja) | 7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
KR102477924B1 (ko) | 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법 | |
JP2023011699A (ja) | 3位置換5-アミノ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン化合物の製造法 | |
CA2839057A1 (en) | Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof | |
JP7379381B2 (ja) | リナグリプチンおよびその塩の製造のための中間体およびプロセス | |
JP2016172755A (ja) | 抗ウイルス化合物およびその有用な中間体の調製方法 | |
KR101628946B1 (ko) | 실로도신의 개선된 제조방법 | |
JP2020070296A (ja) | リナグリプチンの製造法 | |
KR20080104314A (ko) | L-핵산 유도체 및 그의 중간체의 제조 방법 | |
JP4238978B2 (ja) | ベンゾアゼピン化合物及びその製造法 | |
JP6051225B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の調製方法 | |
JPH09323960A (ja) | 3−アミノ−1,2−オキシランの製造方法 | |
WO2016001851A1 (en) | Preparation of ticagrelor | |
CN110963955A (zh) | 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体 | |
WO2021260498A1 (en) | An improved purification process for the preparation of ertugliflozin and ertugliflozin l-pyroglutamic acid co-crystal |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) |